INTELENCE 25 mg, comprimé

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

INTELENCE 25 mg comprimés INTELENCE 100 mg comprimés INTELENCE 200 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

INTELENCE 25 mg comprimés

Chaque comprimé contient 25 mg d’étravirine.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 40 mg de lactose (monohydraté). Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, et est essentiellement sans sodium.

INTELENCE 100 mg comprimés

Chaque comprimé contient 100 mg d’étravirine.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 160 mg de lactose (monohydraté). Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, et est essentiellement sans sodium.

INTELENCE 200 mg comprimés

Chaque comprimé contient 200 mg d’étravirine.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, et est essentiellement sans sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

INTELENCE 25 mg comprimés

Comprimé Comprimé ovale, sécable, blanc à blanc cassé, portant l’inscriptions « TMC » gravée sur une face. Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

INTELENCE 100 mg comprimés

Comprimé Comprimé ovale, blanc à blanc cassé portant les inscriptions « T125 » gravée sur une face et « 100 » gravée sur l’autre face.

INTELENCE 200 mg comprimés

Comprimé Comprimé biconvexe, oblong, blanc à blanc cassé, portant l’inscription « T200 » gravée sur une face.

2

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

INTELENCE, en association avec un inhibiteur de protéase boosté et d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux et chez les enfants et adolescents à partir de l’âge de 2 ans pré-traités par des antirétroviraux (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

INTELENCE doit toujours être utilisé en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

Adultes La dose recommandée d’étravirine chez les adultes est de 200 mg (un comprimé à 200 mg ou deux comprimés à 100 mg) à prendre par voie orale, deux fois par jour, après un repas (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (âgée de 2 ans à moins de 18 ans) La dose d’étravirine recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 10 kg) est fonction du poids corporel (voir tableau ci-dessous).Les comprimés d’INTELENCE doivent être pris par voie orale, après un repas (voir rubrique 5.2).

Tableau 1 : Dose d’étravirine recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à

moins de 18 ans Poids corporel Dose Comprimés ≥10 à < 20 kg 100 mg deux fois par jour

Oubli d’une dose

Si le patient oublie une dose d’INTELENCE dans les 6 heures qui suivent l’horaire de la prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée dès que possible après un repas et prendre ensuite la dose suivante à l’heure habituelle. Si le patient oublie une dose plus de 6 heures après l’horaire de la prise habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée et simplement poursuivre le schéma posologique habituel.

Si un patient vomit dans les 4 heures après avoir pris le médicament, une autre dose d’INTELENCE doit être prise le plus tôt possible après un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures après avoir pris le médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose avant la prochaine prise prévue.

3

Sujets âgés L’information disponible concernant l’utilisation d’INTELENCE chez les patients de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique 5.2), en conséquence des précautions doivent être prises dans cette population.

Insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B). INTELENCE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). En conséquence, INTELENCE n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale : Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (âgée de moins de 2 ans) INTELENCE ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Les données actuellement disponibles pour les enfants âgés de 1 à 2 ans sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 et suggèrent que, dans cette tranche d’âge, les bénéfices ne l’emportent pas sur les risques. Aucune donnée n’est disponible pour les enfants âgés de moins de 1 an.

Mode d’administration

Voie orale. Les patients doivent être informés qu’ils doivent avaler le(s) comprimé(s) en entier avec une boisson telle que de l’eau. Les patients qui ne peuvent pas avaler le(s) comprimé(s) en entier peuvent disperser le(s) comprimé(s) dans un verre d’eau (voir rubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la dispersion du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec elbasvir/grazoprevir (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

INTELENCE doit être associé de façon optimale à d’autres antirétroviraux qui sont actifs sur le virus du patient (voir rubrique 5.1).

Une diminution de la réponse virologique à l’étravirine a été observée chez les patients porteurs de souches virales présentant 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V et G190A/S (voir rubrique 5.1).

Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d’être modifiées en fonction de nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation en vigueur pour l’analyse des résultats des tests de résistance.

Hormis les données d’interaction médicamenteuse (voir rubrique 4.5) aucune donnée n’est disponible sur l’association de l’étravirine avec le raltégravir ou le maraviroc.

4

Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées avec l’étravirine. Dans les essais cliniques, la survenue de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythème polymorphe a rarement été rapportée (< 0,1 %). Le traitement avec INTELENCE doit être interrompu en cas de survenue de réaction cutanée sévère.

Les données cliniques sont limitées et une augmentation du risque de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées sous INNTI ne peut être exclue. La prudence est requise chez ces patients, spécialement en cas d’antécédent de réaction cutanée sévère.

Des cas sévères de syndromes d’hypersensibilité, dont des syndromes DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), d’évolution parfois fatale, ont été rapportés avec l’utilisation d’étravirine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques du syndrome DRESS se caractérisent par la survenue d’une éruption cutanée, de la fièvre, une éosinophilie et une atteinte systémique (incluant, mais non limitée à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de : fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et éosinophilie). Le délai d’apparition est généralement de 3 à 6 semaines et l’évolution est, dans la plupart des cas, favorable après arrêt du traitement et instauration d’une corticothérapie.

En cas de survenue d’une éruption cutanée sévère ou d’une réaction d’hypersensibilité sévère, les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin. Le traitement par INTELENCE doit être arrêté immédiatement en cas de diagnostic d’hypersensibilité.

Un retard dans l’arrêt du traitement par INTELENCE après l’apparition d’une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.

Chez les patients dont le traitement a été arrêté en raison de réactions d’hypersensibilité, le traitement par INTELENCE ne doit pas être réintroduit.

Eruptions cutanées

Des éruptions cutanées ont été rapportées avec l’étravirine. Le plus souvent, les éruptions cutanées ont été légères à modérées, apparaissant au cours de la deuxième semaine de traitement et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées régressaient spontanément et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement. Lors de la prescription d’INTELENCE chez une femme, les prescripteurs doivent être informés que l’incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler le ou les comprimés en entier, les comprimés peuvent être dispersés dans un liquide. Cela ne doit être envisagé que si l’enfant peut prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide (voir rubriques 4.2 et 6.6). L’importance de consommer la totalité de la dose doit être soulignée auprès de l’enfant et de son soignant pour éviter une exposition trop faible et un manque de réponse virologique. En cas de doute sur la capacité de l’enfant à prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide, un traitement par un autre médicament antirétroviral doit être envisagé.

Sujets âgés

L’expérience chez les patients âgés est limitée : dans les essais de phase III, 6 patients âgés de 65 ans ou plus et 53 patients âgés de 56 à 64 ans ont reçu de l’étravirine. Le type et l’incidence des effets indésirables chez les patients de plus de 55 ans ont été similaires à ceux des patients plus jeunes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

5

Grossesse

Etant donné l’augmentation de l’exposition à l’étravirine pendant la grossesse, des précautions doivent être prises chez les patientes enceintes qui doivent prendre d’autres médicaments associés ou qui ont des comorbidités pouvant augmenter davantage l’exposition à l’étravirine.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique L’étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie et fortement liée aux protéines plasmatiques. Des effets liés à l’exposition à la fraction libre peuvent être attendus (ils n’ont pas été étudiés) et en conséquence, la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’étravirine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et par conséquent son utilisation chez ce groupe de patients n’est pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Co-infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’hépatite C (VHC) La prudence est requise chez les patients co-infectés par les virus de l’hépatite B ou C car les données disponibles sont limitées. Une possible augmentation du risque d’élévation des enzymes hépatiques ne peut être exclue.

Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

6

Interactions avec d’autres médicaments

Il n’est pas recommandé d’associer l’étravirine et le tipranavir/ritonavir, en raison d’une forte interaction pharmacocinétique (diminution de l’ASC de l’étravirine de 76%) qui pourrait diminuer de façon significative la réponse virologique à l’étravirine.

L’association de l’étravirine avec le daclatasvir, l’atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Pour plus d’informations sur les interactions avec d’autres médicaments voir rubrique 4.5.

Intolérance au lactose et déficience en lactase

INTELENCE 25 mg comprimés Chaque comprimé contient 40 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

INTELENCE 100 mg comprimés Chaque comprimé contient 160 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments qui modifient l’exposition à l’étravirine

L’étravirine est métabolisée par CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 suivi par une glucuronoconjugaison des métabolites par l’uridine diphosphate glucuronosyl-transferase (UDPGT). Les médicaments inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent augmenter la clairance de l’étravirine, ce qui conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de l’étravirine. La co-administration d’étravirine avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut diminuer la clairance de l’étravirine et peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’étravirine.

Médicaments dont l’exposition est modifiée par l’utilisation de l’étravirine

L’étravirine est un faible inducteur du CYP3A4. La co-administration d’étravirine avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut diminuer ou raccourcir leurs effets thérapeutiques. L’étravirine est un faible inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C19. L’étravirine est aussi un faible inhibiteur de la glycoprotéine P. Sa co-administration avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19, ou transportés par la glycoprotéine P, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou modifier leur profil d’effets indésirables.

Les interactions connues et théoriques avec une sélection de médicaments anti-rétroviraux et non anti- rétroviraux sont décrites dans le tableau 2. Le tableau n’est pas exhaustif.

Tableau d’interactions Les interactions entre l’étravirine et les médicaments co-administrés sont décrits dans le tableau 2 (une augmentation est symbolisée par « ↑», une diminution par « ↓» et aucune modification par « ↔», non réalisé par « NR », intervalle de confiance par « IC »).

7

Tableau 2 : Interactions et recommandations de dose avec les autres médicaments Médicaments par classe thérapeutique

8

9

10

11

12

13

14

a Comparaison basée sur des données historiques. b L’étude a été conduite avec 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour Note : Au cours des études d’interactions, les différentes formulations et/ou doses d’étravirine utilisées ont conduit à des expositions similaires et, par conséquent, les données d’interactions applicables à une formulation le sont également aux autres.

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le fœtus.

Un passage transplacentaire a été observé chez des rates gravides, mais on ne sait pas s’il existe également un passage transplacentaire d’étravirine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Sur la base des données chez l’animal, le risque de malformations chez l’homme est peu probable. Les données cliniques ne soulèvent pas de problème de sécurité mais elles sont très limitées.

Allaitement

L’étravirine est excrétée dans le lait maternel humain. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons, les femmes doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter si elles sont traitées par INTELENCE. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n’y a pas de donnée disponible chez l’Homme concernant l’effet de l’étravirine sur la fertilité. Chez le rat, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec le traitement par l’étravirine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

INTELENCE a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude sur les effets d’INTELENCE sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

15

utiliser des machines n’a été réalisée. Des effets indésirables tels que somnolence et vertiges ont été rapportés chez les patients traités par l’étravirine et doivent être pris en considération lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥10 %), tous grades confondus, pour l’étravirine ont été : éruptions cutanées, diarrhée, nausées et céphalées. Dans les études de phase III, les taux d’arrêt de traitement en raison d’effet indésirable ont été de 7,2 % chez les patients recevant de l’étravirine. L’effet indésirable ayant le plus fréquemment conduit à un arrêt du traitement a été les éruptions cutanées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par l’étravirine sont décrits dans le tableau 3. Les effets indésirables sont classés par classe système organe (CSO) et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Tableau 3 : Effets indésirables observés avec l’étravirine dans les essais cliniques et après la

mise sur le marché Classe de systèmes organes (CSO)

16

a Ces effets indésirables ont été observés dans d’autres essais cliniques que les essais DUET-1 et DUET-2. b Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché de l’étravirine.

Description des effets indésirables particuliers

Eruption cutanée Les éruptions cutanées ont été le plus souvent légères à modérées, généralement de type maculaire à maculo-papulaire ou érythémateux, survenant principalement au cours de la deuxième semaine de traitement, et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées régressaient spontanément et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement (voir rubrique 4.4). L’incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes dans le groupe étravirine dans les essais DUET (des éruptions cutanées de grade ≥2 ont été rapportées chez 9/60 [15,0%] femmes versus 51/539[9,5%] hommes ; des interruptions de traitement dues aux éruptions cutanées ont été rapportées chez 3/60 [5,0%] femmes versus 10/539 [1,9%] hommes) (voir rubrique 4.4). Aucune différence liée au sexe n’a été observée en termes de sévérité ou d’interruption du traitement dues à une éruption cutanée. Les données cliniques sont limitées et une augmentation du risque des réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d’éruptions cutanées liées aux INNTI ne peut être exclue (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, un stade avancé de la maladie ou une exposition à long terme à

17

l’association de traitements antirétroviraux. La fréquence de cet effet n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (âgée de 1 an à moins de 18 ans)

L’évaluation de la sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescents est basée sur deux essais à un seul bras. PIANO (TMC125-C213) est un essai de phase II dans lequel 101 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1, pré-traités par un antirétroviral, ont reçu INTELENCE en association avec d’autres agents antirétroviraux. TMC125-C234/IMPAACT P1090 est un essai de phase I/II dans lequel 26 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 6 ans, infectés par le VIH-1, pré-traités par un antirétroviral, ont reçu INTELENCE en association avec d’autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans PIANO et TMC125-C234/IMPAACT P1090, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques ont été comparables à ceux observés chez les adultes. Dans PIANO, les éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les sujets féminins que chez les sujets masculins (des éruptions cutanées de grade ≥2 ont été rapportées chez 13/64 [20,3%] sujets féminins versus 2/37 [5,4%] sujets masculins ; des interruptions de traitement dus aux éruptions cutanées ont été rapportées chez 4/64 [6,3%] sujets féminins versus 0/37 [0%] sujets masculins) (voir rubrique 4.4). Le plus souvent, les éruptions cutanées ont été légères à modérées, de type maculaire/papulaire et sont apparues au cours de la deuxième semaine de traitement. Dans la plupart des cas les éruptions cutanées régressaient spontanément et disparaissaient généralement en 1 semaine avec la poursuite du traitement.

Dans le cadre d’une étude de cohorte, rétrospective, post-commercialisation, visant à documenter le profil de sécurité à long terme de l’étravirine chez des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1, recevant de l’étravirine avec d’autres antirétroviraux du VIH-1 (N = 182), des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés avec une incidence plus élevée (1 %) que dans les essais cliniques menés chez les adultes (< 0,1 %).

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C Dans l’analyse compilée DUET-1 et DUET-2, l’incidence des évènements hépatiques avait tendance à être plus élevée chez les sujets co-infectés traités par l’étravirine comparativement aux sujets co- infectés du groupe placebo. INTELENCE doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir aussi rubriques 4.4 et 5.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas de donnée concernant les symptômes du surdosage avec l’étravirine, mais il est possible que les effets indésirables les plus fréquents de l’étravirine, que sont les éruptions cutanées, diarrhée, nausées et maux de tête, soient les symptômes constatés les plus courants. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec INTELENCE. Le traitement du surdosage par l’étravirine comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. L’étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative de la substance active.

18

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG04.

Mécanisme d’action

L’étravirine est un INNTI du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L’étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN- dépendantes de l’ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l’enzyme.

Activité antivirale in vitro

L’étravirine est active contre le VIH-1 de type sauvage sur des lignées lymphocytaires T et des cellules primaires avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM. L’étravirine a démontré une activité antivirale sur des isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises respectivement entre 0,3 et 1,7 nM d’une part et 11,5 et 21,7 nM d’autre part. Même si l’étravirine démontre in vitro une activité sur le VIH-2 de type sauvage avec des valeurs médianes CE50 comprises entre 5,7 et 7,2 µM, en l’absence de données cliniques, il n’est pas recommandé de traiter l’infection par le VIH-2 avec l’étravirine. L’étravirine reste active contre les souches virales VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et/ou aux inhibiteurs de la protéase. De plus, sur 60% de 6 171 isolats cliniques résistants aux INNTI, la valeur de la CE50 de l’étravirine a été multipliée d’un facteur ≤3.

Résistance

L’efficacité de l’étravirine en fonction de la résistance aux INNTI présente à l’inclusion a été principalement analysée alors que l’étravirine était donnée en association avec darunavir/ritonavir (DUET-1 et DUET-2). Les inhibiteurs de protéase boostés, tels que darunavir/ritonavir, présentent une plus haute barrière à la résistance que d’autres classes d’antirétroviraux. Les seuils de diminution de l’efficacité de l’étravirine (> 2 mutations parmi celles associées à une résistance à l’étravirine à l’inclusion, voir rubrique résultats cliniques) s’appliquent lorsque l’étravirine est associée à un inhibiteur de protéase boosté. Ce seuil pourrait s’abaisser dans le cas d’une association d’antirétroviraux n’incluant pas un inhibiteur de protéase boosté.

Dans les essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment développées chez les patients en échec virologique au traitement comportant de l’étravirine ont été : V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, lesquelles sont généralement apparues dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Dans tous les autres essais menés avec de l’étravirine chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.

Résistance croisée

Après échec virologique d’un traitement comportant l’étravirine il n’est pas recommandé de traiter les patients par l’éfavirenz et/ou la névirapine.

Efficacité et sécurité cliniques

Patients adultes prétraités Etudes pivots La démonstration de l’efficacité de l’étravirine repose sur les données à 48 semaines des 2 essais de Phase III DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire de

19

l’étravirine a été observée dans chacun des essais. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.

Caractéristiques de l’essai - Schéma : randomisé (1:1), double aveugle, contrôlé versus placebo. - Traitement : étravirine vs placebo, en plus d’un traitement de base (TB) incluant darunavir/ritonavir (DRV/rtv), des IN(t)TI sélectionnés par l’investigateur plus ou moins enfuvirtide (ENF). - Principaux critères d’inclusion :  Charge virale plasmatique VIH-1 > 5 000 copies/ml à la sélection des patients  1 mutation ou plus associée(s) à la résistance aux INNTI présente(s) à la sélection ou sur la base d’une analyse génotypique antérieure (résistance archivée)  3 mutations majeures ou plus aux IP présentes à la sélection  Traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines. - Stratification : la randomisation a été stratifiée selon l’intention de prise d’ENF dans le traitement de base (TB), l’utilisation antérieure de darunavir et la charge virale à la sélection. - La réponse virologique a été définie par l’obtention d’une charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml).

Résumé des résultats d’efficacité

Tableau 4 : Données à 48 semaines DUET-1 et DUET-2 compilées

20

a Imputations selon l’algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). b Imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs (NC = F) c Les différences entre les traitements sont basées sur la méthode des moindres carrés (LSM) d’un modèle ANCOVA comprenant les facteurs de stratification. Diminution moyenne de l’ARN du VIH-1 : p<0,0001; variation moyenne du taux de CD4 : p=0,0006. d Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p<0,0001 issu d’un modèle de régression logistique, incluant les facteurs de stratification. e Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p = 0,0408. f Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p (issu du test CMH prenant en compte les facteurs de stratification) = 0,0199 pour les de novo, et < 0,0001 pour les non de novo.

En raison de l’effet significatif de l’ENF sur le traitement, l’analyse principale a été réalisée pour 2 sous- groupes d’ENF (patients réutilisant ou n’utilisant pas l’ENF versus patients utilisant l’ENF de novo). Les résultats à 48 semaines de l’analyse compilée DUET-1 et DUET-2 ont démontré que le groupe étravirine était supérieur au groupe placebo que l’ENF soit utilisé de novo (p=0,0199) ou pas (p<0,0001). Les résultats de cette analyse (données à 48 semaines) par sous-groupe d’ENF sont décrits dans le tableau 4.

Dans le groupe étravirine un nombre significativement moins important de patients ont atteint un critère de jugement clinique (évènement classant SIDA et/ou décès) comparé au groupe placebo (p=0,0408).

Une analyse en sous-groupe de la réponse virologique (définie par une charge virale ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à 48 semaines en fonction de la charge virale à l’inclusion et du taux de CD4 à l’inclusion (données compilées DUET) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 : Données compilées DUET-1 et DUET-2

21,5% 47,6% 52,0% 50,8% Note : Imputations selon l’algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

Analyses génotypiques ou phénotypiques à l’inclusion et réponse virologique Dans DUET-1 et DUET-2, la présence à l’inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (mutations associées à une résistance à l’étravirine) a été associée à une diminution de la réponse virologique à l’étravirine (voir tableau 6). Ces mutations individuelles étaient présentes avec d’autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n’était jamais présente sans Y181C.

Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d’être modifiées en fonction des nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation en vigueur pour l’analyse des résultats des tests de résistance.

21

Tableau 6 : Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines en fonction

du nombre de mutations associées à une résistance à l’étravirine présentes à l’inclusion dans la population de patients des essais DUET-1 et DUET-2 compilés (analyse excluant les échecs non virologiques) Nombre de mutations

N=569 Réponse globale 37,1% (147/396) 64,1% (93/145) * Mutations associées à une résistance à l’étravirine = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Note : tous les patients dans les essais DUET ont reçu un traitement de base comprenant darunavir/rtv, des INTI sélectionnés par l’investigateur plus ou moins de l’ENF.

La mutation K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l’inclusion, n’a pas été identifiée, lorsqu’elle était présente seule, comme étant une mutation associée à une résistance à l’étravirine. De plus, la présence de cette mutation seule n’affecte pas la réponse observée dans le groupe étravirine. Des données complémentaires sont nécessaires afin de conclure sur l’impact de la mutation K103N lorsqu’elle est associée à d’autres mutations aux INNTI.

Les données des essais DUET suggèrent que la valeur du facteur dont est multipliée la CE50 à l’inclusion de l’étravirine, également appelé fold change (FC), était un facteur prédictif de la réponse virologique, avec des réponses graduellement décroissantes observées au-dessus d’un FC = 3 et d’un FC = 13. La détermination de ces FC repose sur la population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ces FC ne peuvent être considérés comme les seuils définitifs de sensibilité clinique pour l’étravirine.

Comparaison exploratoire versus un inhibiteur de protéase chez des patients naïfs d’inhibiteur de protéase (essai TMC125-C227) TMC125-C227 était un essai exploratoire, randomisé, contrôlé versus traitement actif, en ouvert, ayant investigué l’efficacité et la tolérance de l’étravirine au sein d’une association antirétrovirale qui ne correspond pas à son indication telle qu’actuellement approuvée. Dans l’étude TMC125-C227, l’étravirine (N=59) a été administrée avec deux INTI sélectionnés par les investigateurs (par conséquent, sans association à un IP boosté par le ritonavir) et comparé à une association comprenant un IP et 2 INTI sélectionnés par l’investigateur (N=57). La population de l’essai incluait des patients naïfs d’IP et prétraités par des INNTI avec une preuve de résistance aux INNTI.

A la semaine 12, la réponse virologique a été plus élevée dans le groupe contrôle IP (-2,2 log10 copies/ml par rapport à l’inclusion ; n=53) que dans le groupe étravirine (-1,4 log10 copies/ml par rapport à l’inclusion, n=40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative.

Sur la base des résultats de cette étude, il n’est pas recommandé d’associer l’étravirine avec uniquement des IN(t)TI chez les patients avec antécédent d’échec virologique sous traitement contenant des INNTI et des IN(t)TI.

22

Population pédiatrique

Patients pédiatriques pré-traités (âgés de 6 ans à moins de 18 ans) PIANO est un essai de phase II avec un seul bras de traitement, évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de l’étravirine chez 101 enfants et adolescents infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg. L’étude a inclus des patients ayant un traitement antirétroviral stable mais en échec virologique, avec une charge virale plasmatique confirmée ≥500 copies/ml d’ARN du VIH-1. Un test de sensibilité du virus à l’étravirine était nécessaire à l’inclusion.

A l’inclusion, le taux médian d’ARN du VIH-1 plasmatique était de 3,9 log10 copies/ml, et le taux médian de CD4 était de 385 x 106 cellules/l.

N = nombre de sujets avec des données; n = nombre d’observations.

A la semaine 48, 53,5% des patients pédiatriques avaient une charge virale indétectable confirmée < 50 copies/ml d’ARN du VIH-1 selon l’algorithme TLOVR. La proportion de patients pédiatriques avec une charge virale < 400 copies/ml d’ARN du VIH-1 était de 63,4%. La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 plasmatique entre l’inclusion et la semaine 48 était de -1.53 log10 copies/ml, et l’augmentation moyenne du taux de CD4 par rapport à l’inclusion était de 156 x 106 cellules/l.

Patients pédiatriques pré-traités(âgés de 1 an à moins de 6 ans)

TMC125 C234/IMPAACT P1090 est un essai de phase I/II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité d’INTELENCE chez 20 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 6 ans (cohorte I) infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, et 6 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 2 ans (cohorte II).infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux. Aucun patient n’a été inclus dans la cohorte III (âge compris entre ≥2 mois et < 1 an).

23

L’étude a inclus des patients en échec virologique après un traitement antirétroviral pendant au moins 8 semaines ou en interruption de traitement depuis au moins 4 semaines avec des antécédents d’échec virologique pendant un traitement antirétroviral, avec une charge virale plasmatique confirmée supérieure à 1 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 et sans preuve de résistance phénotypique à l’étravirine lors de la sélection.

Le ableau 8 résume les résultats de réponse virologique pour l’étude TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Tableau 8 : Réponses virologiques (Snapshot ITT-FDA*) à la semaine 48 dans l’étude TMC125- C234/IMPAACT P1090

0 106 cellules/l (-2,2 %) N = nombre de sujets par groupe de traitement. * Approche en intention de traiter-FDA Snapshot..

Les analyses de sous-groupes ont montré que pour les sujets âgés de 2 ans à moins de 6 ans, la réponse virologique [ARN du VIH < 400 copies/ml] était de 100,0 % [6/6] pour les sujets ayant avalé les comprimés d’étravirine en entier, 100 % [4/4] pour les sujets ayant pris à la fois de l’étravirine dispersée dans du liquide et en comprimé entier, et de 60 % [6/10] pour les sujets ayant pris de l’étravirine dispersée dans un liquide. Sur les 4 sujets qui n’ont pas obtenu de réponse virologique et qui ont pris de l’étravirine dispersée dans du liquide, 3 ont présenté un échec virologique et ont eu des problèmes d’observance, et un a arrêté avant la semaine 48 pour des raisons de tolérance.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec INTELENCE dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique dans l’indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Grossesse et période post-partum

Dans une étude ayant évalué l’étravirine (200 mg deux fois par jour) en association avec d’autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum, il a été démontré que l’exposition à l’étravirine totale était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum, et l’exposition à l’étravirine non-liée l’était moins (voir rubrique 5.2). Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée dans cet essai chez les mères ou chez les nouveaux-nés.

24

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine ont été évaluées chez des adultes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités. L’exposition à l’étravirine a été plus faible (35 à 50%) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques de population de l’étravirine 200 mg deux fois

par jour chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 (intégralité des données provenant des essais de phase III à la semaine 48)* Paramètre Etravirine 200 mg deux fois par jour.

Moyenne géométrique ± Déviation Standard 297 ± 391 Médiane (Intervalle) 298 (2 - 4,852) * Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les essais cliniques de Phase III ont reçu darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre de leur traitement de base. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques présentées dans le tableau prennent en compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine dues à la co-administration d’étravirine avec darunavir/ritonavir. Remarque : La CE50 médiane, ajustée en tenant compte de la liaison aux protéines plasmatiques, pour les cellules MT4 infectées par le VIH-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorption

Une forme intraveineuse de l’étravirine n’étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de l’étravirine est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l’étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures. Chez les sujets sains, l’absorption de l’étravirine n’est pas affectée par la co-administration de ranitidine ou d’oméprazole par voie orale, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.

Effet de la nourriture sur l’absorption L’exposition systémique (ASC) à l’étravirine a été diminuée d’environ 50% lorsque l’étravirine était prise à jeun, comparativement à l’administration après un repas. En conséquence, INTELENCE doit être pris après un repas.

Distribution

L’étravirine est liée à environ 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (99,6%) et à l’α1-glycoprotéine acide (97,66% à 99,02%) in vitro. La distribution de l’étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme.

Biotransformation

Les expériences menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains (MHH) indiquent que l’étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivi d’une glucuronoconjugaison.

Elimination

Après administration d’une dose de 14C-étravirine radiomarquée, respectivement 93,7% et 1,2% de la dose administrée de 14C-etravirine ont été éliminés dans les fèces et dans les urines. L’étravirine non modifiée représentait de 81,2% à 86,4% de la dose administrée retrouvée dans les fèces. L’étravirine non modifiée retrouvée dans les fèces est probablement de l’étravirine non absorbée. Aucune trace

25

d’étravirine non modifiée n’a été retrouvée dans l’urine. La demi-vie d’élimination de l’étravirine a été d’environ 30 à 40 heures.

Populations particulières

Population pédiatrique (âgée de 1 an à moins de 18 ans) La pharmacocinétique de l’étravirine chez 122 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités, a montré que les doses administrées en fonction du poids corporel, ont entraîné une exposition à l’étravirine comparable à celle retrouvée chez des adultes recevant l’étravirine 200 mg deux fois par jour (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les paramètres pharmacocinétiques de population de l’étravirine, ASC12h et C0h, sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analyse à la semaine 48 , PK intensive] et PIANO [analyse à la semaine 48, population PK]) Tranche d’âge (ans) ≥1 an à < 2 ans

Médiane (Intervalle) 147 (0a - 503) 180 (54 - 908) 287 (2 – 2 276) a Un sujet de la cohorte II présentait des concentrations avant la prise d’étravirine inférieures à la limite de détection lors de la visite de PK intensive.

Sujets âgés L’analyse des données de pharmacocinétique populationnelle chez des patients infectés par le VIH ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine ne varient pas de façon considérable dans la tranche d’âge étudiée (de 18 à 77 ans), avec 6 sujets âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sexe Aucune différence pharmacocinétique significative n’a été observée entre les hommes et les femmes. Un nombre limité de femmes ont été incluses dans les études.

Race L’analyse des données de pharmacocinétique populationnelle de l’étravirine chez des patients infectés par le VIH n’a montré aucune différence en termes d’exposition à l’étravirine entre les sujets caucasiens, hispaniques et noirs. La pharmacocinétique chez d’autres races n’a pas été suffisamment étudiée.

Insuffisance hépatique L’étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant d’une part 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 sujets contrôles appariés et d’autre part, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 sujets contrôles appariés, la pharmacocinétique de l’étravirine après des doses répétées n’a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, les concentrations d’étravirine libre n’ont pas été évaluées. On pourrait s’attendre à une augmentation de l’exposition d’étravirine libre. Aucune adaptation posologique n’est recommandée

26

mais la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. INTELENCE n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh classe C) et n’est, par conséquent, pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou par celui de l’hépatite C Les analyses pharmacocinétiques de population des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance de l’étravirine chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C (pouvant conduire à une augmentation de l’exposition et une modification du profil de tolérance). Compte tenu des données disponibles limitées chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C, des précautions particulières doivent être prises lorsqu’INTELENCE est utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance rénale Les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d’une étude de bilan massique menée avec de l’étravirine radiomarquée au 14C ont montré que moins de 1,2% de la dose d’étravirine administrée était éliminée dans les urines. Aucune trace d’étravirine non modifiée n’a été détectée dans les urines, par conséquent, l’impact attendu de l’insuffisance rénale sur l’élimination de l’étravirine est minimal. L’étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).

Grossesse et période post-partum L’étude TMC114HIV3015 a évalué l’étravirine 200 mg deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum. L’exposition à l’étravirine totale après la prise d’étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableau 11). Les différences étaient moins prononcées pour l’exposition à l’étravirine non-liée. Chez les femmes recevant de l’étravirine 200 mg deux fois par jour, des valeurs moyennes plus élevées pour la Cmax, l’ASC12h et la Cmin ont été observées pendant la grossesse par rapport à la période post-partum. Pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.

Tableau 11 : Résultats pharmacocinétiques de l’étravirine totale après une administration d’étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le 2ème trimestre de grossesse, le 3ème trimestre de grossesse et la période post-partum. Pharmacocinétique de l’étravirine Moyenne ± ET (médiane)

569 ± 261 (528) 5004 ± 2521 (5246) 774 ± 300 (828) 6617 ± 2766 (6836) 785 ± 238 (694) 6846 ± 1482 (6028) a n = 9 pour l’ASC12h

Chaque sujet était son propre témoin, et avec une comparaison intra-individuelle, les valeurs pour la Cmin, la Cmax et l’ASC12h de l’étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum, et respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été conduites avec l’étravirine chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Chez la souris, les organes cibles clés identifiés ont été le foie et le système de coagulation. Une cardiomyopathie hémorragique n’a été observée que chez la souris mâle et a été considérée comme secondaire à une coagulopathie sévère liée à la voie de la vitamine K. Chez le rat,

27

les organes cibles clés identifiés ont été le foie, la thyroïde et le système de coagulation. L’exposition chez la souris a été équivalente à l’exposition chez l’Homme, tandis que chez le rat, elle était inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l’Homme. Chez le chien, des modifications au niveau du foie et de la vésicule biliaire ont été observées à des expositions environ 8 fois supérieures à l’exposition observée chez l’Homme à la dose recommandée (200 mg deux fois par jour).

Dans une étude menée chez le rat, aucun effet n’a été observé sur l’accouplement ou la fertilité à des niveaux d’exposition équivalents à ceux observés chez l’Homme à la dose recommandée. Aucune tératogénicité n’a été observée avec l’étravirine chez le rat et le lapin à des expositions équivalentes à celles observées chez l’Homme à la dose recommandée. L’étravirine n’a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l’allaitement ou après le sevrage lorsque les niveaux d’exposition maternelle étaient équivalents à ceux observés à la dose recommandée chez l’Homme.

L’étravirine ne s’est pas révélée carcinogène chez le rat et la souris mâle. Une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris femelle. Les manifestations hépatocellulaires observées chez la souris femelle sont généralement considérées comme spécifiques aux rongeurs, associées à une induction enzymatique hépatique et d’une pertinence limitée pour l’Homme. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) à l’étravirine ont été 0,6 fois (chez la souris) et entre 0,2 et 0,7 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme à la dose thérapeutique recommandée (200 mg deux fois par jour). Les études in vitro et in vivo avec l’étravirine n’ont pas mis en évidence de risque mutagène.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

INTELENCE 25 mg comprimés

Hypromellose Cellulose microcristalline Silice colloïdale anhydre Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Lactose monohydraté

INTELENCE 100 mg comprimés

Hypromellose Cellulose microcristalline Silice colloïdale anhydre Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Lactose monohydraté

INTELENCE 200 mg comprimés

Hypromellose Cellulose microcristalline silicifiée Cellulose microcristalline Silice colloïdale anhydre Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

28

6.3 Durée de conservation

INTELENCE 25 mg comprimés

2 ans. 8 semaines après ouverture du flacon.

INTELENCE 100 mg comprimés

2 ans.

INTELENCE 200 mg comprimés

2 ans. 6 semaines après ouverture du flacon.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Ne pas enlever les sachets dessicants.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

INTELENCE 25 mg comprimés

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 120 comprimés et 2 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP). Chaque boîte contient un flacon.

INTELENCE 100 mg comprimés

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 120 comprimés et 3 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP). Chaque boîte contient un flacon.

INTELENCE 200 mg comprimés

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 60 comprimés et 3 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP). Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les patients qui ne peuvent pas avaler le(s) comprimé(s) en entier peuvent disperser le(s) comprimé(s) dans un verre d’eau. Les patients doivent être informés de procéder ainsi : - mettre le(s) comprimé(s) dans 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou dans au moins assez d’eau pour recouvrir le médicament, - bien mélanger jusqu’à ce que l’eau soit d’aspect laiteux, - si besoin, ajouter plus d'eau ou du jus d'orange ou du lait (les patients ne doivent pas mettre les comprimés dans du jus d'orange ou du lait sans avoir préalablement ajouté de l'eau), - boire immédiatement, - rincez plusieurs fois le verre avec de l’eau, du jus d’orange ou du lait et avalez à chaque fois complètement la boisson de rinçage pour être sûr de prendre la totalité de la dose.

Lorsqu’ils sont dispersés dans du liquide, les comprimés d’INTELENCE doivent être pris avant les autres antirétroviraux sous forme liquide qui peuvent devoir être pris en association.

29

Le patient et son soignant doivent être informés de contacter le médecin prescripteur si le patient n’est pas en mesure d’'avaler la totalité de la dose lorsqu’elle est dispersée dans du liquide (voir rubrique 4.4).

L’utilisation de boissons chaudes (> 40°C) ou gazeuses doit être évitée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

25 mg : EU/1/08/468/003 100 mg : EU/1/08/468/001 200 mg : EU/1/08/468/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 août 2008 Date du dernier renouvellement : 23 août 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

30

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

31

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen 04100 Borgo San Michele Latina Italie

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

Un PGR actualisé doit être soumis :  à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;  dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

32

33

34

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTE EN CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

INTELENCE 25 mg comprimés étravirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé contient 25 mg d’étravirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

120 comprimés

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Ne pas utiliser au-delà de 8 semaines après la première ouverture du flacon.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Ne pas enlever les sachets dessicants.

35

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/468/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

intelence 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

36

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

INTELENCE 25 mg comprimés étravirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé contient 25 mg d’étravirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

120 comprimés

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

37

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/468/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

38

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTE EN CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

INTELENCE 100 mg comprimés étravirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé contient 100 mg d’étravirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

120 comprimés

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Ne pas enlever les sachets dessicants.

39

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/468/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

intelence 100 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

40

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

INTELENCE 100 mg comprimés étravirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé contient 100 mg d’étravirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

120 comprimés

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

41

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/468/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

42

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTE EN CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

INTELENCE 200 mg comprimés étravirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé contient 200 mg d’étravirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 comprimés

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Ne pas utiliser au-delà de 6 semaines après la première ouverture du flacon.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Ne pas enlever les sachets dessicants.

43

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/468/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

intelence 200 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

44

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

INTELENCE 200 mg comprimés étravirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé contient 200 mg d’étravirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 comprimés

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

45

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/468/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

46

47

INTELENCE 25 mg comprimés

étravirine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce qu’INTELENCE et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre INTELENCE 3. Comment prendre INTELENCE 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver INTELENCE 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’INTELENCE et dans quel cas est-il utilisé ?

INTELENCE contient la substance active étravirine. INTELENCE appartient à la classe des médicaments anti-VIH appelés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).

INTELENCE est un médicament utilisé dans le traitement de l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH). INTELENCE agit en réduisant la quantité de virus VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire et diminuera le risque de développer des maladies liées à l’infection par le VIH.

INTELENCE est utilisé en association avec d’autres médicaments anti-VIH pour le traitement des adultes et des enfants âgés de 2 ans et plus, infectés par le VIH et qui ont déjà utilisé d’autres médicaments anti-VIH.

Votre médecin déterminera avec vous l’association de médicaments la plus adaptée à votre cas.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre INTELENCE ?

Ne prenez jamais INTELENCE - si vous êtes allergique à l’étravirine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) - si vous prenez de l’elbasvir/grazoprevir (un médicament utilisé pour traiter l’hépatite C).

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre INTELENCE.

INTELENCE ne guérit pas l’infection par le VIH. Il fait partie d’un traitement qui permet de diminuer la quantité de virus dans le sang.

Personnes âgées INTELENCE n’a été utilisé que chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter avec votre médecin de l’utilisation d’INTELENCE.

48

Poids et augmentation des taux des lipides et du glucose sanguins Une augmentation du poids et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de l’état de santé et du mode de vie, et l’augmentation des taux de lipides sanguins est parfois liée aux médicaments anti-VIH eux-mêmes. Votre médecin procédera à des analyses pour détecter ces changements.

Problèmes osseux Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, entre autres, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’une ostéonécrose sont une raideur articulaire, des arthralgies et des douleurs (notamment au niveau de la hanche, du genou ou de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Informez votre médecin de votre situation Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne. - Informez votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Si une éruption cutanée survient, elle apparaît généralement rapidement après le début du traitement anti-VIH par INTELENCE et disparaît souvent en 1 à 2 semaines, même lorsque le médicament continue à être pris. Dans de rares cas, au cours de votre traitement par INTELENCE, il est possible que vous développiez une éruption cutanée sévère avec des cloques ou un décollement de la peau, en particulier autour de la bouche ou des yeux, ou une réaction d’hypersensibilité (réaction allergique caractérisée par une éruption cutanée associée à de la fièvre mais aussi à un gonflement du visage, de la langue ou de la gorge, une difficulté à respirer ou à avaler) qui pourrait potentiellement mettre votre vie en danger. Veuillez prendre immédiatement contact avec votre médecin si vous développez ces symptômes. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes et vous indiquera si INTELENCE doit être arrêté. Si vous avez arrêté le traitement en raison d’une réaction d’hypersensibilité, vous ne devez pas reprendre le traitement par INTELENCE. - Informez votre médecin si vous avez ou avez eu des problèmes au niveau du foie, y compris une hépatite B et/ou C. Votre médecin évaluera la sévérité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre INTELENCE. - Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez des symptômes d’infections. Chez certains patients présentant un stade avancé d’infection par le VIH et des antécédents d’infection opportuniste, des signes et symptômes d’inflammation provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptôme apparent. - En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament à des enfants âgés de moins de 2 ans et pesant moins de 10 kg car les bénéfices et les risques potentiels n’ont pas été établis.

Autres médicaments et INTELENCE INTELENCE peut interagir avec d’autres médicaments. Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

49

Dans la plupart des cas, INTELENCE peut être associé à d’autres médicaments anti-VIH appartenant à une autre classe. Toutefois, certaines associations ne sont pas recommandées. Dans d’autres cas, une surveillance accrue et/ou une modification de la dose du médicament peut être nécessaire. Par conséquent, vous devez toujours indiquer à votre médecin quels autres médicaments anti-VIH vous prenez. De plus, il est important que vous lisiez attentivement les notices fournies avec ces médicaments. Suivez attentivement les instructions de votre médecin quant aux médicaments qui peuvent être associés.

Il n'est pas recommandé d'associer INTELENCE avec l’un des médicaments suivants : - tipranavir/ritonavir, éfavirenz, névirapine, rilpivirine, indinavir, atazanavir/cobicistat, darunavir/cobicistat (médicaments anti-VIH) - carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour prévenir les crises convulsives) - rifampicine, car elle est contre-indiquée avec les inhibiteurs de protéase boostés, et rifapentine (médicaments pour le traitement de certaines infections telles que la tuberculose) - produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (plante utilisée contre la dépression) - daclatasvir, (un médicament utilisé pour traiter l’hépatite C).

Si vous prenez l’un de ces médicaments, demandez l’avis de votre médecin.

Les effets d’INTELENCE ou d’autres médicaments peuvent être influencés par la prise d’INTELENCE avec l’un des médicaments suivants. Il se peut que les doses de certains médicaments doivent être modifiées car leur association avec INTELENCE peut influencer leur effet thérapeutique ou leurs effets secondaires. Informez votre médecin si vous prenez : - dolutégravir, maraviroc, amprénavir/ritonavir et fosamprénavir/ritonavir (médicaments anti-VIH) - amiodarone, bépridil, digoxine, disopyramide, flécaïnide, lidocaïne, mexilétine, propafénone et quinidine (médicaments traitant certains troubles cardiaques, par exemple un rythme cardiaque anormal) - warfarine (médicament utilisé pour réduire les caillots du sang). Votre médecin vous demandera de faire une analyse de sang. - fluconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole (médicaments pour le traitement des infections fongiques) - clarithromycine, rifabutine (antibiotiques) - artéméther/luméfantrine (une association de médicaments pour traiter le paludisme) - diazépam (médicament destiné à traiter les troubles du sommeil et/ou l’anxiété) - dexaméthasone (un corticostéroïde utilisé dans de nombreuses situations telles que l’inflammation et les réactions allergiques) - atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, rosuvastatine, simvastatine (médicaments destinés à diminuer le taux de cholestérol) - ciclosporine, sirolimus, tacrolimus (immunosuppresseurs – médicaments utilisés pour diminuer l’intensité de la réponse immunitaire) - sildénafil, vardénafil, tadalafil (médicaments contre les troubles de l’érection ou l’hypertension artérielle pulmonaire) - clopidogrel (un médicament pour éviter la formation de caillots sanguins).

Grossesse et allaitement Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte. Les femmes enceintes ne doivent pas prendre INTELENCE sauf indication spécifique de votre médecin.

En raison du risque d'effets secondaires chez les nourrissons allaités, il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter si elles sont traitées par INTELENCE.

L'allaitement n'est pas recommandé chez les femmes infectées par le VIH car l'infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Si vous allaitez, ou si vous envisagez d'allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.

50

Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous ne devez pas conduire de véhicule ou utiliser des machines si vous vous sentez somnolent ou si vous êtes pris de vertiges après avoir pris vos médicaments.

INTELENCE contient du lactose Les comprimés d’INTELENCE contiennent du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

INTELENCE contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est pratiquement « sans sodium ».

3. Comment prendre INTELENCE ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Utilisation chez les adultes D’autres formulations de ce médicament peuvent être mieux adaptées pour les adultes.

La dose recommandée d’INTELENCE est de 200 mg deux fois par jour. Le matin, prenez deux comprimés de 100 milligrammes d’INTELENCE après un repas. Le soir, prenez deux comprimés de 100 milligrammes d’INTELENCE après un repas.

Utilisation chez les enfants et les adolescents âgés de 2 ans et plus et pesant au moins 10 kg Le médecin déterminera la dose qui convient en tenant compte du poids de l’enfant. Le médecin vous indiquera exactement la quantité d’INTELENCE que l’enfant doit prendre.

Instructions pour prendre INTELENCE pour tous les patients Il est important que vous preniez INTELENCE après un repas. Si vous prenez INTELENCE alors que vous êtes à jeun, seule la moitié de la quantité d’INTELENCE sera absorbée. Suivez les conseils de votre médecin sur le type de repas que vous devez prendre avec INTELENCE.

Avalez le(s) comprimé(s) entier(s) d’INTELENCE avec un verre d’eau. Ne mâchez pas le(s) comprimé(s). Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

- Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés d’INTELENCE en entier, vous pouvez procéder ainsi : - mettre les comprimés dans 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou dans au moins assez d’eau pour recouvrir le médicament, - bien mélanger pendant environ 1 minute jusqu’à ce que l’eau soit d’aspect laiteux, - si vous le désirez, ajouter jusqu’à 30 ml (2 cuillères à soupe) supplémentaires d'eau ou du jus d'orange ou du lait (ne mettez pas les comprimés directement dans le jus d’orange ou le lait), - boire immédiatement, - rincer le verre plusieurs fois avec de l’eau, du jus d’orange ou du lait, et avaler à chaque fois complètement la boisson de rinçage pour être sûr de prendre la totalité de la dose.

Si vous mélangez le ou les comprimés d’INTELENCE avec un liquide, prenez-le en premier, avant de prendre les autres médicaments anti-VIH sous forme liquide que vous devez prendre en même temps.

Contactez votre médecin si votre enfant n’est pas en mesure d’avaler la totalité de la dose lorsqu’elle est mélangée avec un liquide.

Si votre enfant doit prendre un ou des comprimés d’INTELENCE mélangés à un liquide, il est très important qu'il prenne la totalité de la dose afin que la bonne quantité de médicament pénètre dans le

51

corps. Si la dose complète n'est pas prise, le risque que le virus développe une résistance est plus élevé. Contactez votre médecin si votre enfant n'est pas en mesure d'avaler la totalité de la dose lorsqu'elle est mélangée avec un liquide, car il pourrait envisager de donner un autre médicament pour traiter votre enfant.

Ne pas utiliser de boissons chaudes (40°C et plus) ou gazeuses lors de la prise du ou des comprimés d’INTELENCE.

Ouverture du bouchon de sécurité pour les enfants

Le flacon en plastique est muni d’un bouchon de sécurité pour les enfants et doit être ouvert de la manière suivante : - Appuyez sur le bouchon à vis en plastique tout en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. - Retirez le bouchon dévissé.

Si vous avez pris plus d’INTELENCE que vous n’auriez dû Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Les effets indésirables d’INTELENCE les plus fréquents sont les éruptions cutanées, la diarrhée, les nausées et les maux de tête (voir rubrique « 4. Effets indésirables éventuels »).

Si vous oubliez de prendre INTELENCE Si vous constatez l’oubli dans les 6 heures qui suivent l’heure habituelle de prise d’INTELENCE, prenez le(s) comprimé(s) dès que possible. Prenez toujours le(s) comprimé(s) après un repas. Puis prendre la dose suivante comme d’habitude. Si vous constatez l’oubli plus de 6 heures après l’heure habituelle, alors sautez cette prise et prenez les doses suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous vomissez moins de 4 heures après avoir pris INTELENCE, prenez une autre dose après un repas. Si vous vomissez plus de 4 heures après avoir pris INTELENCE, vous n’avez pas besoin de prendre une autre dose avant la prise prévue de votre dose.

Contactez votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez oublié de prendre une dose ou si vous avez vomis.

N’arrêtez pas de prendre INTELENCE sans en parler préalablement à votre médecin Le traitement du VIH peut accroître votre sensation de bien-être. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre INTELENCE ou vos autres médicaments anti-VIH. Ceci peut augmenter le risque de développement de résistance du virus. Parlez-en d’abord à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La fréquence des effets secondaires associés à INTELENCE est donnée ci-dessous.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) - éruption cutanée. L’éruption cutanée est généralement légère à modérée. Dans de rares cas, une éruption cutanée très grave pouvant potentiellement mettre la vie en danger a été rapportée. Il est donc important que vous contactiez immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes et vous indiquera si INTELENCE doit être arrêté ;

52

- maux de tête ; - diarrhée, nausée.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - réactions allergiques (hypersensibilité) ; - diabète, perte de l’appétit ; - anxiété, envie de dormir, insomnie, troubles du sommeil ; - picotements ou douleur dans les mains ou les pieds, engourdissement, perte de sensibilité de la peau, pertes de mémoire, fatigue ; - vue trouble ; - insuffisance rénale, hypertension, crise cardiaque, essoufflement à l’effort ; - vomissements, brûlures d’estomac, douleurs abdominales, distension de l’abdomen, inflammation de l’estomac, flatulences, constipation, inflammation buccale, sécheresse buccale ; - sueurs nocturnes, démangeaisons, peau sèche ; - changements dans certaines valeurs des cellules sanguines ou de la biochimie. Cela peut se voir aux résultats des analyses de sang et/ou d’urine. Votre médecin vous expliquera cela. Par exemple baisse du nombre de globules rouges.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - nombre de globules blancs diminué ; - symptômes d’infection (par exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre) ; - rêves anormaux, confusion, désorientation, nervosité, cauchemars ; - somnolence, tremblements, évanouissement, crises convulsives, trouble de l’attention ; - sensation de vertiges, apathie ; - angine de poitrine, rythme cardiaque irrégulier ; - respiration difficile ; - haut-le-coeur, inflammation du pancréas, vomissement de sang ; - problèmes au foie tels que hépatite, augmentation du volume du foie ; - transpiration excessive, gonflement du visage et/ou de la gorge ; - gonflement des seins chez les hommes.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) - accident vasculaire cérébral ; - éruption cutanée sévère avec des cloques ou un décollement de la peau, en particulier autour de la bouche ou des yeux ; cet effet peut survenir plus fréquemment chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) - réactions d’hypersensibilité sévères caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de fièvre et d’inflammation d’organes telle que hépatite.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver INTELENCE

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

53

Ne pas utiliser au-delà de 8 semaines après la première ouverture du flacon.

Les comprimés d’INTELENCE doivent être conservés dans le flacon d’origine et conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Le flacon contient 2 petits sachets (dessicants) pour garder les comprimés secs. Ces sachets doivent toujours rester dans le flacon et ne doivent pas être mangés. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient INTELENCE - La substance active est l’étravirine. Chaque comprimé contient 25 mg d’étravirine. - Les autres excipients sont : hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et lactose (sous forme de monohydrate).

Comment se présente INTELENCE et contenu de l’emballage extérieur Ce médicament est présenté sous la forme d’un comprimé ovale, sécable, blanc à blanc cassé, portant l’inscription « TMC », gravée sur une face. Le comprimé peut être divisé en doses égales. Un flacon en plastique contenant 120 comprimés et 2 sachets pour garder les comprimés secs.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique

Fabricant Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04100 Borgo San Michele, Latina, Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com

54

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is

Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

55

INTELENCE 100 mg comprimés

étravirine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce qu’INTELENCE et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre INTELENCE 3. Comment prendre INTELENCE 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver INTELENCE 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’INTELENCE et dans quel cas est-il utilisé ?

INTELENCE contient la substance active étravirine. INTELENCE appartient à la classe des médicaments anti-VIH appelés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).

INTELENCE est un médicament utilisé dans le traitement de l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH). INTELENCE agit en réduisant la quantité de virus VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire et diminuera le risque de développer des maladies liées à l’infection par le VIH.

INTELENCE est utilisé en association avec d’autres médicaments anti-VIH pour le traitement des adultes et des enfants âgés de 2 ans et plus, infectés par le VIH et qui ont déjà utilisé d’autres médicaments anti-VIH.

Votre médecin déterminera avec vous l’association de médicaments la plus adaptée à votre cas.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre INTELENCE ?

Ne prenez jamais INTELENCE - si vous êtes allergique à l’étravirine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) - si vous prenez de l’elbasvir/grazoprevir (un médicament utilisé pour l’hépatite C).

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre INTELENCE.

INTELENCE ne guérit pas l’infection par le VIH. Il fait partie d’un traitement qui permet de diminuer la quantité de virus dans le sang.

Personnes âgées INTELENCE n’a été utilisé que chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter avec votre médecin de l’utilisation d’INTELENCE.

56

Poids et augmentation des taux des lipides et du glucose sanguins Une augmentation du poids et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de l’état de santé et du mode de vie, et l’augmentation des taux de lipides sanguins est parfois liée aux médicaments anti-VIH eux-mêmes. Votre médecin procédera à des analyses pour détecter ces changements.

Problèmes osseux Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, entre autres, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’une ostéonécrose sont une raideur articulaire, des arthralgies et des douleurs (notamment au niveau de la hanche, du genou ou de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Informez votre médecin de votre situation Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne. - Informez votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Si une éruption cutanée survient, elle apparaît généralement rapidement après le début du traitement anti-VIH par INTELENCE et disparaît souvent en 1 à 2 semaines, même lorsque le médicament continue à être pris. Dans de rares cas, au cours de votre traitement par INTELENCE, il est possible que vous développiez une éruption cutanée sévère avec des cloques ou un décollement de la peau, en particulier autour de la bouche ou des yeux, ou une réaction d’hypersensibilité (réaction allergique caractérisée par une éruption cutanée associée à de la fièvre mais aussi à un gonflement du visage, de la langue ou de la gorge, une difficulté à respirer ou à avaler) qui pourrait potentiellement mettre votre vie en danger. Veuillez prendre immédiatement contact avec votre médecin si vous développez ces symptômes. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes et vous indiquera si INTELENCE doit être arrêté. Si vous avez arrêté le traitement en raison d’une réaction d’hypersensibilité, vous ne devez pas reprendre le traitement par INTELENCE. - Informez votre médecin si vous avez ou avez eu des problèmes au niveau du foie, y compris une hépatite B et/ou C. Votre médecin évaluera la sévérité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre INTELENCE. - Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez des symptômes d’infections. Chez certains patients présentant un stade avancé d’infection par le VIH et des antécédents d’infection opportuniste, des signes et symptômes d’inflammation provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptôme apparent. - En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament à des enfants âgés de moins de 2 ans et pesant moins de 10 kg car les bénéfices et les risques potentiels n’ont pas été établis.

Autres médicaments et INTELENCE INTELENCE peut interagir avec d’autres médicaments. Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

57

Dans la plupart des cas, INTELENCE peut être associé à d’autres médicaments anti-VIH appartenant à une autre classe. Toutefois, certaines associations ne sont pas recommandées. Dans d’autres cas, une surveillance accrue et/ou une modification de la dose du médicament peut être nécessaire. Par conséquent, vous devez toujours indiquer à votre médecin quels autres médicaments anti-VIH vous prenez. De plus, il est important que vous lisiez attentivement les notices fournies avec ces médicaments. Suivez attentivement les instructions de votre médecin quant aux médicaments qui peuvent être associés.

Il n'est pas recommandé d'associer INTELENCE avec l’un des médicaments suivants : - tipranavir/ritonavir, éfavirenz, névirapine, rilpivirine, indinavir, atazanavir/cobicistat, darunavir/cobicistat (médicaments anti-VIH) - carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour prévenir les crises convulsives) - rifampicine, car elle est contre-indiquée avec les inhibiteurs de protéase boostés, et rifapentine (médicaments pour le traitement de certaines infections telles que la tuberculose) - produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (plante utilisée contre la dépression) - daclatasvir (un médicament utilisé pour traiter l’hépatite C).

Si vous prenez l’un de ces médicaments, demandez l’avis de votre médecin.

Les effets d’INTELENCE ou d’autres médicaments peuvent être influencés par la prise d’INTELENCE avec l’un des médicaments suivants. Il se peut que les doses de certains médicaments doivent être modifiées car leur association avec INTELENCE peut influencer leur effet thérapeutique ou leurs effets secondaires. Informez votre médecin si vous prenez : - dolutégravir, maraviroc, amprénavir/ritonavir et fosamprénavir/ritonavir (médicaments anti- VIH) - amiodarone, bépridil, digoxine, disopyramide, flécaïnide, lidocaïne, mexilétine, propafénone et quinidine (médicaments traitant certains troubles cardiaques, par exemple un rythme cardiaque anormal) - warfarine (médicament utilisé pour réduire les caillots du sang). Votre médecin vous demandera de faire une analyse de sang. - fluconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole (médicaments pour le traitement des infections fongiques) - clarithromycine, rifabutine (antibiotiques) - artéméther/luméfantrine (une association de médicaments pour traiter le paludisme) - diazépam (médicament destiné à traiter les troubles du sommeil et/ou l’anxiété) - dexaméthasone (un corticostéroïde utilisé dans de nombreuses situations telles que l’inflammation et les réactions allergiques) - atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, rosuvastatine, simvastatine (médicaments destinés à diminuer le taux de cholestérol) - ciclosporine, sirolimus, tacrolimus (immunosuppresseurs – médicaments utilisés pour diminuer l’intensité de la réponse immunitaire) - sildénafil, vardénafil, tadalafil (médicaments contre les troubles de l’érection ou l’hypertension artérielle pulmonaire) - clopidogrel (un médicament pour éviter la formation de caillots sanguins).

Grossesse et allaitement Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte. Les femmes enceintes ne doivent pas prendre INTELENCE sauf indication spécifique de votre médecin.

En raison du risque d'effets secondaires chez les nourrissons allaités, il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter si elles sont traitées par INTELENCE.

L'allaitement n'est pas recommandé chez les femmes infectées par le VIH car l'infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Si vous allaitez, ou si vous envisagez d'allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.

58

Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous ne devez pas conduire de véhicule ou utiliser des machines si vous vous sentez somnolent ou si vous êtes pris de vertiges après avoir pris vos médicaments.

INTELENCE contient du lactose Les comprimés d’INTELENCE contiennent du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

INTELENCE contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est pratiquement « sans sodium ».

3. Comment prendre INTELENCE ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Utilisation chez les adultes La dose recommandée d’INTELENCE est de deux comprimés deux fois par jour. Le matin, prenez deux comprimés de 100 milligrammes d’INTELENCE après un repas. Le soir, prenez deux comprimés de 100 milligrammes d’INTELENCE après un repas.

Utilisation chez les enfants et les adolescents âgés de 2 ans et plus et pesant au moins 10 kg Le médecin déterminera la dose qui convient en tenant compte du poids de l’enfant. Le médecin vous indiquera exactement la quantité d’INTELENCE que l’enfant doit prendre.

Instructions pour prendre INTELENCE pour tous les patients Il est important que vous preniez INTELENCE après un repas. Si vous prenez INTELENCE alors que vous êtes à jeun, seule la moitié de la quantité d’INTELENCE sera absorbée. Suivez les conseils de votre médecin sur le type de repas que vous devez prendre avec INTELENCE.

Avalez le(s) comprimé(s) entier(s) d’INTELENCE avec un verre d’eau. Ne mâchez pas le(s) comprimé(s). - Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés d’INTELENCE en entier, vous pouvez procéder ainsi : - mettre les comprimés dans 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou dans au moins assez d’eau pour recouvrir le médicament, - bien mélanger pendant environ 1 minute jusqu’à ce que l’eau soit d’aspect laiteux, - si vous le désirez, ajouter jusqu’à 30 ml (2 cuillères à soupe) supplémentaires d'eau ou du jus d'orange ou du lait (ne mettez pas les comprimés directement dans le jus d’orange ou le lait), - boire immédiatement, - rincer le verre plusieurs fois avec de l’eau, du jus d’orange ou du lait, et avaler à chaque fois complètement la boisson de rinçage pour être sûr de prendre la totalité de la dose.

Si vous mélangez le ou les comprimés d’INTELENCE avec un liquide, prenez-le en premier, avant de prendre les autres médicaments anti-VIH sous forme liquide que vous devez prendre en même temps.

Contactez votre médecin si vous n’êtes pas en mesure d’avaler la totalité de la dose lorsqu’elle est mélangée avec un liquide.

Si votre enfant doit prendre un ou des comprimés d’INTELENCE mélangés à un liquide, il est très important qu'il prenne la totalité de la dose afin que la bonne quantité de médicament pénètre dans le corps. Si la dose complète n'est pas prise, le risque que le virus développe une résistance est plus élevé. Contactez votre médecin si votre enfant n'est pas en mesure d'avaler la totalité de la dose

59

lorsqu'elle est mélangée avec un liquide, car il pourrait envisager de donner un autre médicament pour traiter votre enfant.

Ne pas utiliser de boissons chaudes (40°C et plus) ou gazeuses lors de la prise du ou des comprimés d’INTELENCE.

Ouverture du bouchon de sécurité pour les enfants

Le flacon en plastique est muni d’un bouchon de sécurité pour les enfants et doit être ouvert de la manière suivante : - Appuyez sur le bouchon à vis en plastique tout en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. - Retirez le bouchon dévissé.

Si vous avez pris plus d’INTELENCE que vous n’auriez dû Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Les effets indésirables d’INTELENCE les plus fréquents sont les éruptions cutanées, la diarrhée, les nausées et les maux de tête (voir rubrique « 4. Effets indésirables éventuels »).

Si vous oubliez de prendre INTELENCE Si vous constatez l’oubli dans les 6 heures qui suivent l’heure habituelle de prise d’INTELENCE, prenez le(s) comprimé(s) dès que possible. Prenez toujours le(s) comprimé(s) après un repas. Puis prendre la dose suivante comme d’habitude. Si vous constatez l’oubli plus de 6 heures après l’heure habituelle, alors sautez cette prise et prenez les doses suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous vomissez moins de 4 heures après avoir pris INTELENCE, prenez une autre dose après un repas. Si vous vomissez plus de 4 heures après avoir pris INTELENCE, vous n’avez pas besoin de prendre une autre dose avant la prise prévue de votre dose.

Contactez votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez oublié de prendre une dose ou si vous avez vomis.

N’arrêtez pas de prendre INTELENCE sans en parler préalablement à votre médecin Le traitement du VIH peut accroître votre sensation de bien-être. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre INTELENCE ou vos autres médicaments anti-VIH. Ceci peut augmenter le risque de développement de résistance du virus. Parlez-en d’abord à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La fréquence des effets secondaires associés à INTELENCE est donnée ci-dessous.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) - éruption cutanée. L’éruption cutanée est généralement légère à modérée. Dans de rares cas, une éruption cutanée très grave pouvant potentiellement mettre la vie en danger a été rapportée. Il est donc important que vous contactiez immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes et vous indiquera si INTELENCE doit être arrêté ; - maux de tête ; - diarrhée, nausée.

60

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - réactions allergiques (hypersensibilité) ; - diabète, perte de l’appétit ; - anxiété, envie de dormir, insomnie, troubles du sommeil ; - picotements ou douleur dans les mains ou les pieds, engourdissement, perte de sensibilité de la peau, pertes de mémoire, fatigue ; - vue trouble ; - insuffisance rénale, hypertension, crise cardiaque, essoufflement à l’effort ; - vomissements, brûlures d’estomac, douleurs abdominales, distension de l’abdomen, inflammation de l’estomac, flatulences, constipation, inflammation buccale, sécheresse buccale ; - sueurs nocturnes, démangeaisons, peau sèche ; - changements dans certaines valeurs des cellules sanguines ou de la biochimie. Cela peut se voir aux résultats des analyses de sang et/ou d’urine. Votre médecin vous expliquera cela. Par exemple baisse du nombre de globules rouges.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - nombre de globules blancs diminué ; - symptômes d’infection (par exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre) ; - rêves anormaux, confusion, désorientation, nervosité, cauchemars ; - somnolence, tremblements, évanouissement, crises convulsives, trouble de l’attention ; - sensation de vertiges, apathie ; - angine de poitrine, rythme cardiaque irrégulier ; - respiration difficile ; - haut-le-coeur, inflammation du pancréas, vomissement de sang ; - problèmes au foie tels que hépatite, augmentation du volume du foie ; - transpiration excessive, gonflement du visage et/ou de la gorge ; - gonflement des seins chez les hommes.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) - accident vasculaire cérébral ; - éruption cutanée sévère avec des cloques ou un décollement de la peau, en particulier autour de la bouche ou des yeux ; cet effet peut survenir plus fréquemment chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) - réactions d’hypersensibilité sévères caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de fièvre et d’inflammation d’organes telle que hépatite.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver INTELENCE

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

61

Les comprimés d’INTELENCE doivent être conservés dans le flacon d’origine et conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Le flacon contient 3 petits sachets (dessicants) pour garder les comprimés secs. Ces sachets doivent toujours rester dans le flacon et ne doivent pas être mangés. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient INTELENCE - La substance active est l’étravirine. Chaque comprimé contient 100 mg d’étravirine. - Les autres excipients sont : hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et lactose (sous forme de monohydrate).

Comment se présente INTELENCE et contenu de l’emballage extérieur Ce médicament est présenté sous la forme d’un comprimé ovale, blanc à blanc cassé, portant les inscriptions « T125 », gravée sur une face, et « 100 », gravée sur l’autre face. Un flacon en plastique contenant 120 comprimés et 3 sachets pour garder les comprimés secs.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique

Fabricant Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04100 Borgo San Michele, Latina, Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com

62

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is

Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

63

INTELENCE 200 mg comprimés

étravirine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce qu’INTELENCE et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre INTELENCE 3. Comment prendre INTELENCE 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver INTELENCE 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’INTELENCE et dans quel cas est-il utilisé ?

INTELENCE contient la substance active étravirine. INTELENCE appartient à la classe des médicaments anti-VIH appelés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).

INTELENCE est un médicament utilisé dans le traitement de l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH). INTELENCE agit en réduisant la quantité de virus VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire et diminuera le risque de développer des maladies liées à l’infection par le VIH.

INTELENCE est utilisé en association avec d’autres médicaments anti-VIH pour le traitement des adultes et des enfants âgés de 2 ans et plus, infectés par le VIH et qui ont déjà utilisé d’autres médicaments anti-VIH.

Votre médecin déterminera avec vous l’association de médicaments la plus adaptée à votre cas.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre INTELENCE ?

Ne prenez jamais INTELENCE - si vous êtes allergique à l’étravirine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) - si vous prenez de l’elbasvir/grazoprevir (un médicament utilisé pour traiter l’hépatite C).

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre INTELENCE.

INTELENCE ne guérit pas l’infection par le VIH. Il fait partie d’un traitement qui permet de diminuer la quantité de virus dans le sang.

Personnes âgées INTELENCE n’a été utilisé que chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter avec votre médecin de l’utilisation d’INTELENCE.

64

Poids et augmentation des taux des lipides et du glucose sanguins Une augmentation du poids et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de l’état de santé et du mode de vie, et l’augmentation des taux de lipides sanguins est parfois liée aux médicaments anti-VIH eux-mêmes. Votre médecin procédera à des analyses pour détecter ces changements.

Problèmes osseux Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, entre autres, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’une ostéonécrose sont une raideur articulaire, des arthralgies et des douleurs (notamment au niveau de la hanche, du genou ou de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Informez votre médecin de votre situation Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne. - Informez votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Si une éruption cutanée survient, elle apparaît généralement rapidement après le début du traitement anti-VIH par INTELENCE et disparaît souvent en 1 à 2 semaines, même lorsque le médicament continue à être pris. Dans de rares cas, au cours de votre traitement par INTELENCE, il est possible que vous développiez une éruption cutanée sévère avec des cloques ou un décollement de la peau, en particulier autour de la bouche ou des yeux, ou une réaction d’hypersensibilité (réaction allergique caractérisée par une éruption cutanée associée à de la fièvre mais aussi à un gonflement du visage, de la langue ou de la gorge, une difficulté à respirer ou à avaler) qui pourrait potentiellement mettre votre vie en danger. Veuillez prendre immédiatement contact avec votre médecin si vous développez ces symptômes. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes et vous indiquera si INTELENCE doit être arrêté. Si vous avez arrêté le traitement en raison d’une réaction d’hypersensibilité, vous ne devez pas reprendre le traitement par INTELENCE. - Informez votre médecin si vous avez ou avez eu des problèmes au niveau du foie, y compris une hépatite B et/ou C. Votre médecin évaluera la sévérité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre INTELENCE. - Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez des symptômes d’infections. Chez certains patients présentant un stade avancé d’infection par le VIH et des antécédents d’infection opportuniste, des signes et symptômes d’inflammation provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptôme apparent. - En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament à des enfants âgés de moins de 2 ans et pesant moins de 10 kg car les bénéfices et les risques potentiels n’ont pas été établis.

Autres médicaments et INTELENCE INTELENCE peut interagir avec d’autres médicaments. Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

65

Dans la plupart des cas, INTELENCE peut être associé à d’autres médicaments anti-VIH appartenant à une autre classe. Toutefois, certaines associations ne sont pas recommandées. Dans d’autres cas, une surveillance accrue et/ou une modification de la dose du médicament peut être nécessaire. Par conséquent, vous devez toujours indiquer à votre médecin quels autres médicaments anti-VIH vous prenez. De plus, il est important que vous lisiez attentivement les notices fournies avec ces médicaments. Suivez attentivement les instructions de votre médecin quant aux médicaments qui peuvent être associés.

Il n'est pas recommandé d'associer INTELENCE avec l’un des médicaments suivants : - tipranavir/ritonavir, éfavirenz, névirapine, rilpivirine, indinavir, atazanavir/cobicistat, darunavir/cobicistat (médicaments anti-VIH) - carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour prévenir les crises convulsives) - rifampicine, car elle est contre-indiquée avec les inhibiteurs de protéase boostés, et rifapentine (médicaments pour le traitement de certaines infections telles que la tuberculose) - produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (plante utilisée contre la dépression) - daclatasvir (un médicament utilisé pour traiter l’hépatite C).

Si vous prenez l’un de ces médicaments, demandez l’avis de votre médecin.

Les effets d’INTELENCE ou d’autres médicaments peuvent être influencés par la prise d’INTELENCE avec l’un des médicaments suivants. Il se peut que les doses de certains médicaments doivent être modifiées car leur association avec INTELENCE peut influencer leur effet thérapeutique ou leurs effets secondaires. Informez votre médecin si vous prenez : - dolutégravir, maraviroc, amprénavir/ritonavir et fosamprénavir/ritonavir (médicaments anti-VIH) - amiodarone, bépridil, digoxine, disopyramide, flécaïnide, lidocaïne, mexilétine, propafénone et quinidine (médicaments traitant certains troubles cardiaques, par exemple un rythme cardiaque anormal) - warfarine (médicament utilisé pour réduire les caillots du sang). Votre médecin vous demandera de faire une analyse de sang. - fluconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole (médicaments pour le traitement des infections fongiques) - clarithromycine, rifabutine (antibiotiques) - artéméther/luméfantrine (une association de médicaments pour traiter le paludisme) - diazépam (médicament destiné à traiter les troubles du sommeil et/ou l’anxiété) - dexaméthasone (un corticostéroïde utilisé dans de nombreuses situations telles que l’inflammation et les réactions allergiques) - atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, rosuvastatine, simvastatine (médicaments destinés à diminuer le taux de cholestérol) - ciclosporine, sirolimus, tacrolimus (immunosuppresseurs – médicaments utilisés pour diminuer l’intensité de la réponse immunitaire) - sildénafil, vardénafil, tadalafil (médicaments contre les troubles de l’érection ou l’hypertension artérielle pulmonaire) - clopidogrel (un médicament pour éviter la formation de caillots sanguins).

Grossesse et allaitement Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte. Les femmes enceintes ne doivent pas prendre INTELENCE sauf indication spécifique de votre médecin.

En raison du risque d'effets secondaires chez les nourrissons allaités, il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter si elles sont traitées par INTELENCE.

L'allaitement n'est pas recommandé chez les femmes infectées par le VIH car l'infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Si vous allaitez, ou si vous envisagez d'allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.

66

Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous ne devez pas conduire de véhicule ou utiliser des machines si vous vous sentez somnolent ou si vous êtes pris de vertiges après avoir pris vos médicaments.

INTELENCE contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est pratiquement « sans sodium ».

3. Comment prendre INTELENCE ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Utilisation chez les adultes La dose recommandée d’INTELENCE est d’un comprimé deux fois par jour. Le matin, prenez un comprimé de 200 milligrammes d’INTELENCE après un repas. Le soir, prenez un comprimé de 200 milligrammes d’INTELENCE après un repas.

Utilisation chez les enfants et les adolescents âgés de 2 ans et plus et pesant au moins 10 kg Le médecin déterminera la dose qui convient en tenant compte du poids de l’enfant. Le médecin vous indiquera exactement la quantité d’INTELENCE que l’enfant doit prendre.

Instructions pour prendre INTELENCE pour tous les patients Il est important que vous preniez INTELENCE après un repas. Si vous prenez INTELENCE alors que vous êtes à jeun, seule la moitié de la quantité d’INTELENCE sera absorbée. Suivez les conseils de votre médecin sur le type de repas que vous devez prendre avec INTELENCE.

Avalez le(s) comprimé(s) entier(s) d’INTELENCE avec un verre d’eau. Ne mâchez pas le(s) comprimé(s). - Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés d’INTELENCE en entier, vous pouvez procéder ainsi : - mettre les comprimés dans 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou dans au moins assez d’eau pour recouvrir le médicament, - bien mélanger pendant environ 1 minute jusqu’à ce que l’eau soit d’aspect laiteux, - si vous le désirez, ajouter jusqu’à 30 ml (2 cuillères à soupe) supplémentaires d'eau ou du jus d'orange ou du lait (ne mettez pas les comprimés directement dans le jus d’orange ou le lait), - boire immédiatement, - rincer le verre plusieurs fois avec de l’eau, du jus d’orange ou du lait, et avaler à chaque fois complètement la boisson de rinçage pour être sûr de prendre la totalité de la dose.

Si vous mélangez le ou les comprimés d’INTELENCE avec un liquide, prenez-le en premier, avant de prendre les autres médicaments anti-VIH sous forme liquide que vous devez prendre en même temps.

Contactez votre médecin si vous n’êtes pas en mesure d’avaler la totalité de la dose lorsqu’elle est mélangée avec un liquide.

Si votre enfant doit prendre un ou des comprimés d’INTELENCE mélangés à un liquide, il est très important qu'il prenne la totalité de la dose afin que la bonne quantité de médicament pénètre dans le corps. Si la dose complète n'est pas prise, le risque que le virus développe une résistance est plus élevé. Contactez votre médecin si votre enfant n'est pas en mesure d'avaler la totalité de la dose lorsqu'elle est mélangée avec un liquide, car il pourrait envisager de donner un autre médicament pour traiter votre enfant.

Ne pas utiliser de boissons chaudes (40°C et plus) ou gazeuses lors de la prise du ou des comprimés d’INTELENCE.

67

Ouverture du bouchon de sécurité pour les enfants

Le flacon en plastique est muni d’un bouchon de sécurité pour les enfants et doit être ouvert de la manière suivante : - Appuyez sur le bouchon à vis en plastique tout en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. - Retirez le bouchon dévissé.

Si vous avez pris plus d’INTELENCE que vous n’auriez dû Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Les effets indésirables d’INTELENCE les plus fréquents sont les éruptions cutanées, la diarrhée, les nausées et les maux de tête (voir rubrique « 4. Effets indésirables éventuels »).

Si vous oubliez de prendre INTELENCE Si vous constatez l’oubli dans les 6 heures qui suivent l’heure habituelle de prise d’INTELENCE, prenez le comprimé dès que possible. Prenez toujours le comprimé après un repas. Puis prendre la dose suivante comme d’habitude. Si vous constatez l’oubli plus de 6 heures après l’heure habituelle, alors sautez cette prise et prenez les doses suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous vomissez moins de 4 heures après avoir pris INTELENCE, prenez une autre dose après un repas. Si vous vomissez plus de 4 heures après avoir pris INTELENCE, vous n’avez pas besoin de prendre une autre dose avant la prise prévue de votre dose.

Contactez votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez oublié de prendre une dose ou si vous avez vomis.

N’arrêtez pas de prendre INTELENCE sans en parler préalablement à votre médecin Le traitement du VIH peut accroître votre sensation de bien-être. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre INTELENCE ou vos autres médicaments anti-VIH. Ceci peut augmenter le risque de développement de résistance du virus. Parlez-en d’abord à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La fréquence des effets secondaires associés à INTELENCE est donnée ci-dessous.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) - éruption cutanée. L’éruption cutanée est généralement légère à modérée. Dans de rares cas, une éruption cutanée très grave pouvant potentiellement mettre la vie en danger a été rapportée. Il est donc important que vous contactiez immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes et vous indiquera si INTELENCE doit être arrêté ; - maux de tête ; - diarrhée, nausée.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - réactions allergiques (hypersensibilité) ; - diabète, perte de l’appétit ; - anxiété, envie de dormir, insomnie, troubles du sommeil ;

68

- picotements ou douleur dans les mains ou les pieds, engourdissement, perte de sensibilité de la peau, pertes de mémoire, fatigue ; - vue trouble ; - insuffisance rénale, hypertension, crise cardiaque, essoufflement à l’effort ; - vomissements, brûlures d’estomac, douleurs abdominales, distension de l’abdomen, inflammation de l’estomac, flatulences, constipation, inflammation buccale, sécheresse buccale ; - sueurs nocturnes, démangeaisons, peau sèche ; - changements dans certaines valeurs des cellules sanguines ou de la biochimie. Cela peut se voir aux résultats des analyses de sang et/ou d’urine. Votre médecin vous expliquera cela. Par exemple baisse du nombre de globules rouges.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - nombre de globules blancs diminué ; - symptômes d’infection (par exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre) ; - rêves anormaux, confusion, désorientation, nervosité, cauchemars ; - somnolence, tremblements, évanouissement, crises convulsives, trouble de l’attention ; - sensation de vertiges, apathie ; - angine de poitrine, rythme cardiaque irrégulier ; - respiration difficile ; - haut-le-coeur, inflammation du pancréas, vomissement de sang ; - problèmes au foie tels que hépatite, augmentation du volume du foie ; - transpiration excessive, gonflement du visage et/ou de la gorge ; - gonflement des seins chez les hommes.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) - accident vasculaire cérébral ; - éruption cutanée sévère avec des cloques ou un décollement de la peau, en particulier autour de la bouche ou des yeux ; cet effet peut survenir plus fréquemment chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) - réactions d’hypersensibilité sévères caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de fièvre et d’inflammation d’organes telle que hépatite.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver INTELENCE

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne pas utiliser au-delà de 6 semaines après la première ouverture du flacon.

Les comprimés d’INTELENCE doivent être conservés dans le flacon d’origine et conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Le flacon contient 3 petits sachets (dessicants) pour garder les comprimés secs. Ces sachets doivent toujours rester dans le flacon et ne doivent pas être mangés.

69

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient INTELENCE - La substance active est l’étravirine. Chaque comprimé contient 200 mg d’étravirine. - Les autres excipients sont : hypromellose, cellulose microcristalline silicifiée, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.

Comment se présente INTELENCE et contenu de l’emballage extérieur Ce médicament est présenté sous la forme d’un comprimé biconvexe, oblong, blanc à blanc cassé, portant l’inscription « T200 » gravée sur une face. Un flacon en plastique contenant 60 comprimés et 3 sachets pour garder les comprimés secs.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique

Fabricant Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04100 Borgo San Michele, Latina, Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com

70

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is

Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

71