ESBRIET 801 mg, comprimés pelliculés

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés Esbriet 534 mg comprimés pelliculés Esbriet 801 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 267 mg de pirfénidone. Chaque comprimé pelliculé contient 534 mg de pirfénidone. Chaque comprimé pelliculé contient 801 mg de pirfénidone. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Les comprimés pelliculés d’Esbriet à 267 mg sont jaunes, ovales, biconvexes, mesurent environ 1,3 x 0,6 cm et portent l’inscription « PFD ». Les comprimés pelliculés d’Esbriet à 534 mg sont oranges, ovales, biconvexes, mesurent environ 1,6 x 0,8 cm et portent l’inscription « PFD ». Les comprimés pelliculés d’Esbriet à 801 mg sont marrons, ovales, biconvexes, mesurent environ 2 x 0,9 cm et portent l’inscription « PFD ».

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Esbriet est indiqué chez l’adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Esbriet doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes ayant une expérience du diagnostic et du traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique. Posologie Adultes La mise en route du traitement comprend une phase d’initiation de 14 jours pendant laquelle la dose administrée sera augmentée progressivement par paliers successifs jusqu’à la dose quotidienne recommandée de 2403 mg par jour, selon le schéma suivant :

• jours 1 à 7 : une dose de 267 mg administrée trois fois par jour (soit 801 mg/jour) • jours 8 à 14 : une dose de 534 mg administrée trois fois par jour (soit 1602 mg/jour) • jour 15 et au-delà : une dose de 801 mg administrée trois fois par jour (soit 2403 mg/jour) La dose quotidienne d’entretien recommandée d’Esbriet est de 801 mg 3 fois par jour avec un aliment, soit au total 2403 mg/jour. Des doses supérieures à 2403 mg/jour ne sont pas recommandées, quel que soit l’état clinique du patient (voir rubrique 4.9). En cas d’interruption du traitement par Esbriet pendant 14 jours consécutifs ou plus, celui-ci sera repris en respectant une nouvelle phase d’ascension progressive de la dose selon le schéma préconisé

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lors de la mise en route initiale du traitement, en augmentant la dose progressivement par paliers successifs sur une période de 14 jours jusqu’à la dose quotidienne d’entretien recommandée. En cas d’interruption de moins de 14 jours consécutifs, le traitement peut être repris directement à la dose précédente quotidienne d’entretien, sans passer par une phase d’augmentation progressive de la dose. Ajustements posologiques et autres considérations pour une utilisation sûre Troubles gastro-intestinaux : en cas d’intolérance au traitement en raison d’effets indésirables gastro- intestinaux, il convient de rappeler aux patients de prendre le médicament au moment des repas. Si les symptômes persistent néanmoins, la dose quotidienne de pirfénidone pourra être réduite à 267 mg ou 534 mg, 2 à 3 fois par jour au cours des repas, en essayant, une fois que les symptômes ont régressé, de ré-augmenter la dose en fonction de la tolérance du patient. Si les symptômes subsistent, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement pendant 1 à 2 semaines, pour permettre leur résorption. Réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée : En cas de survenue de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d’intensité légère à modérée, il convient de rappeler au patient qu’il doit utiliser quotidiennement une protection écran solaire et éviter l’exposition au soleil (voir rubrique 4.4). Il peut être envisagé de réduire la dose quotidienne de pirfénidone à 801 mg par jour (267 mg trois fois par jour). Si l’éruption cutanée persiste malgré tout après 7 jours, le traitement devra être interrompu pendant 15 jours, en veillant à respecter une nouvelle phase de ré-augmentation de la posologie selon le schéma recommandé pour l’initiation de la dose lorsque le traitement sera réinstauré. En cas de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d’intensité sévère, le patient devra interrompre le traitement immédiatement et consulter un médecin (voir rubrique 4.4). Après disparition des lésions cutanées, il peut être envisagé de réinstaurer le traitement si le médecin le considère approprié, et en respectant de toute façon une phase d’ascension progressive de dose par paliers successifs selon le schéma préconisé pour l’initiation du traitement. Fonction hépatique : en cas d’augmentation importante des enzymes hépatiques : alanine et/ou aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT), avec ou sans augmentation de la bilirubinémie, le traitement devra être interrompu ou la posologie devra être diminuée selon les recommandations précisées à la rubrique 4.4. Populations spéciales Personnes âgées Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Il n’y a pas lieu d’envisager un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stades A et B selon le score de Child-Pugh). Cependant, compte tenu de la possibilité d’augmentation des taux plasmatiques de pirfénidone en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, la prudence est requise chez ces patients lors du traitement par Esbriet. Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30-50 mL/min). Le traitement par Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou une atteinte rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.3 et 5.2). Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Esbriet dans la population pédiatrique pour l’indication de la fibrose pulmonaire idiopathique.

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Mode d’administration Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau sans être croqués, avec un aliment, pour réduire le risque de nausées et de vertiges (voir rubriques 4.8 et 5.2).

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients : voir rubrique 6.1. • Antécédent d’angio-œdème avec la pirfénidone (voir rubrique 4.4). • Traitement concomitant par fluvoxamine (voir rubrique 4.5). • Insuffisance hépatique sévère ou atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 4.4). • Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou atteinte rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Fonction hépatique Des élévations des transaminases ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par Esbriet. Un bilan de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) doit être réalisé préalablement à l’instauration du traitement par Esbriet, puis tous les mois pendant les 6 premiers mois et tous les 3 mois au-delà de cette période (voir rubrique 4.8). Si un patient présente une augmentation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN sans augmentation de la bilirubine et sans symptômes ou signes de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse après avoir débuté le traitement par Esbriet, il convient d’éliminer d'autres causes et de surveiller étroitement le patient. L'arrêt des autres médicaments pouvant entrainer une toxicité hépatique doit être envisagé. La dose d’Esbriet doit être réduite ou interrompue si la situation clinique le justifie. Après normalisation du bilan hépatique, le traitement par Esbriet pourra de nouveau être augmenté jusqu’à la dose quotidienne recommandée, si elle est tolérée par le patient. Lésions hépatiques d’origine médicamenteuse Des élévations des ASAT et ALAT ont été associées de manière peu fréquente à une augmentation concomitante de la bilirubine. Des cas de lésions hépatiques graves d’origine médicamenteuse, y compris des cas isolés dont l'issue était fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). En plus de la surveillance régulière du bilan hépatique recommandée, une évaluation clinique et un bilan de la fonction hépatique doivent être réalisés rapidement chez les patients présentant des symptômes pouvant évoquer une atteinte hépatique, notamment fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou ictère. Si un patient présente une augmentation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN, accompagnée d’une hyperbilirubinémie, ou de signes cliniques ou symptômes évoquant une atteinte hépatique, Esbriet doit être interrompu définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament. Si un patient présente une augmentation des aminotransférases ≥ 5 x LSN, Esbriet doit être interrompu définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament. Insuffisance hépatique Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon le score de Child- Pugh), l’exposition systémique à la pirfénidone était augmentée de 60 %. Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B du score de Child-Pugh), compte tenu de la possibilité d’une augmentation de l’exposition systémique à la pirfénidone. La tolérance du traitement devra être étroitement surveillée chez ces patients, notamment en cas de prise concomitante d’un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.5 et 5.2).

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Esbriet n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, Esbriet ne doit pas être utilisé dans cette population (voir rubrique 4.3). Réaction de photosensibilisation et éruption cutanée Une exposition directe aux rayons solaires (y compris les lampes solaires) doit être évitée ou minimisée pendant le traitement par Esbriet. Il doit être recommandé aux patients d’utiliser quotidiennement une protection écran solaire, de porter des vêtements qui les protègent de l’exposition au soleil et d’éviter de prendre d’autres médicaments connus pour provoquer une photosensibilisation. Il convient de bien informer les patients qu’ils doivent signaler les symptômes de réaction de photosensibilisation ou d’éruption cutanée à leur médecin. Des réactions de photosensibilisation graves sont peu fréquentes. Des ajustements de la dose ou une interruption temporaire du traitement peuvent s’avérer nécessaires en cas de réaction de photosensibilisation ou d’éruption cutanée modérées à sévères (voir rubrique 4.2). Réactions cutanées sévères Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, en relation avec le traitement par Esbriet ont été rapportés depuis sa mise sur le marché. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par Esbriet doit être immédiatement arrêté. Si le patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique ou une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques lors de l'utilisation d'Esbriet, le traitement par Esbriet ne doit pas être repris et doit être définitivement arrêté. Angio-œdème/Anaphylaxie Des cas d’angio-œdème (graves pour certains), se manifestant par un gonflement du visage, des lèvres et/ou de la langue pouvant être associés à des difficultés respiratoires ou une respiration sifflante, ont été rapportés chez des patients traités par Esbriet depuis sa commercialisation. Des cas de réaction anaphylactique ont également été rapportés. Par conséquent, en cas de survenue de signes ou symptômes d’angio-œdème ou de réaction allergique sévère suivant l’administration d’Esbriet, le traitement devra être immédiatement arrêté et un traitement adapté devra être instauré conformément aux recommandations en vigueur. Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d’angio-œdème ou d’hypersensibilité liés à la prise d’Esbriet (voir rubrique 4.3). Vertiges Des vertiges ont été rapportés chez des patients prenant Esbriet. Les patients doivent par conséquent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d’entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique 4.7). Dans les études cliniques, la majorité des patients qui ont ressenti des vertiges n’ont connu qu’un seul épisode et la plupart des événements se sont résorbés après une durée moyenne de 22 jours. Si les vertiges ne s’atténuent pas ou s’ils s’aggravent, un ajustement de la dose voire une interruption d’Esbriet peut se justifier. Fatigue De la fatigue a été signalée chez des patients prenant Esbriet. Les patients doivent par conséquent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d’entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique 4.7). Perte de poids Une perte de poids a été mentionnée chez des patients traités par Esbriet (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent surveiller le poids des patients et si nécessaire encourager une augmentation de l’apport calorique, si la perte de poids est considérée comme présentant une importance clinique.

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Hyponatrémie Des hyponatrémies ont été rapportées chez des patients traités par Esbriet (voir rubrique 4.8). Les symptômes d'hyponatrémie pouvant être discrets et masqués par la présence de comorbidités, il est recommandé de surveiller régulièrement les paramètres biologiques appropriés, en particulier en présence de signes et de symptômes évocateurs tels que nausées, maux de tête ou vertiges. Sodium Esbriet contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Environ 70-80 % de la pirfénidone sont métabolisés par l’enzyme CYP1A2 et la participation mineure d’autres isoenzymes CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. La consommation de jus de pamplemousse est associée à une inhibition de l’enzyme CYP1A2 et doit être évitée pendant le traitement par la pirfénidone. Fluvoxamine et inhibiteurs du CYP1A2 Dans une étude de phase 1, la coadministration d’Esbriet et de fluvoxamine (un puissant inhibiteur du CYP1A2 ayant des effets inhibiteurs sur d’autres isoenzymes CYP [CYP2C9, 2C19 et 2D6]) a entraîné une augmentation d’un facteur 4 de l’exposition à la pirfénidone chez des non-fumeurs. Esbriet est contre-indiqué chez les patients qui utilisent de façon concomitante la fluvoxamine (voir rubrique 4.3). Cette dernière doit être interrompue avant l’instauration du traitement par Esbriet et évitée pendant le traitement par Esbriet, en raison de la diminution de la clairance de la pirfénidone. D’autres traitements inhibiteurs à la fois du CYP1A2 et d’une ou de plusieurs autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (exemple : CYP2C9, 2C19 et 2D6) doivent être évités pendant le traitement par la pirfénidone. Les extrapolations à partir des données in vitro et in vivo révèlent que les inhibiteurs sélectifs et puissants du CYP1A2 (exemple : l’énoxacine) peuvent augmenter de 2 à 4 fois l’exposition systémique à la pirfénidone. Si l’administration concomitante d’Esbriet et d’un inhibiteur sélectif et puissant du CYP1A2 ne peut être évitée, la dose de pirfénidone devra être diminuée à 801 mg par jour (267 mg trois fois par jour). La tolérance du traitement devra être étroitement surveillée chez ces patients. Le traitement sera arrêté si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4). Lors de l’administration concomitante d’Esbriet et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré du CYP1A2), il a été observé une augmentation de 81 % de l’exposition à la pirfénidone. Si l’administration de ciprofloxacine à la dose de 750 mg deux fois par jour ne peut être évitée, la dose de pirfénidone devra être diminuée à 1602 mg par jour (534 mg trois fois par jour). Esbriet doit être utilisé avec précaution lorsque la ciprofloxacine est utilisée à une dose de 250 mg ou 500 mg une ou deux fois par jour. Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par d’autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (exemple : l’amiodarone, la propafénone). Il convient également de faire particulièrement attention si des inhibiteurs du CYP1A2 sont utilisés simultanément avec de puissants inhibiteurs d’une ou de plusieurs autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone, telles que le CYP2C9 (exemple : l’amiodarone, le fluconazole), 2C19 (exemple : le chloramphénicol) et 2D6 (exemple : la fluoxétine, la paroxétine). Consommation de cigarettes et inducteurs du CYP1A2 Une étude de phase I portant sur les interactions visait à évaluer l’effet de la consommation de cigarettes (effet inducteur du CYP1A2) sur les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone. L’exposition à la pirfénidone chez les fumeurs était égale à 50 % de celle observée chez les non-

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fumeurs. Le tabagisme peut induire la production d’enzymes hépatiques et donc accroître la clairance du médicament et diminuer l’exposition systémique. L’administration concomitante de puissants inducteurs du CYP1A2, incluant la consommation de tabac, doit être évitée pendant le traitement par Esbriet, du fait de la relation observée entre la consommation de cigarettes et son effet potentiel d’induction du CYP1A2. Il faut encourager les patients à interrompre l’utilisation de puissants inducteurs du CYP1A2 et à arrêter de fumer avant et pendant le traitement par la pirfénidone. Dans le cas d’inducteurs modérés du CYP1A2 (exemple : l’oméprazole), l’utilisation concomitante peut théoriquement entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de pirfénidone. L’administration concomitante de médicaments qui agissent en tant que puissants inducteurs à la fois du CYP1A2 et d’autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (exemple : la rifampicine) peut entraîner une baisse importante des concentrations plasmatiques de pirfénidone. Ces médicaments doivent être évités dans la mesure du possible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données sur l'utilisation d’Esbriet chez la femme enceinte. Chez les animaux, il se produit un transfert placentaire de la pirfénidone et/ou de ses métabolites, avec une possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique. Des rats ayant reçu de hautes doses (≥ 1000 mg/kg/jour) d’Esbriet ont présenté une prolongation de la gestation et une réduction de la viabilité des fœtus. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Esbriet pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait, avec une possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par Esbriet, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement par Esbriet pour la mère. Fertilité Aucun effet indésirable sur la fécondité n’a été observé dans les études précliniques (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Esbriet peut provoquer des vertiges et de la fatigue, susceptibles d’avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Par conséquent, la prudence est requise si les patients présentant ces symptômes conduisent ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les réactions indésirables les plus fréquemment observées pendant les études cliniques avec Esbriet à la dose de 2403 mg/jour, versus placebo, étaient respectivement les suivantes : nausées (32,4 % contre 12,2 %), éruption cutanée (26,2 % contre 7,7 %), diarrhées (18,8 % contre 14,4 %), fatigue (18,5 % contre 10,4 %), dyspepsie (16,1 % contre 5,0 %), perte d’appétit (20,7 % contre 8,0 %), céphalées (10,1 % contre 7,7 %) et réaction de photosensibilisation (9,3 % contre 1,1 %).

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Liste tabulée des effets indésirables La sécurité d’Esbriet a été évaluée dans des études cliniques incluant 1650 patients et volontaires sains. Plus de 170 patients ont été suivis dans des études conduites en ouvert pendant plus de cinq ans, dont certains sur une période allant jusqu’à 10 ans. Le tableau 1 présente les réactions indésirables rapportées à une fréquence ≥ 2 % chez 623 patients ayant reçu Esbriet à la dose recommandée de 2403 mg/jour dans trois études pivots de phase 3 regroupées. Les réactions indésirables rapportées depuis la commercialisation figurent également dans le tableau 1. Les réactions indésirables sont énumérées par classes de systèmes d’organes (CSO) et pour chaque groupe de fréquences [très fréquent ( 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)], les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.

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Fréquent Coup de soleil 1. Identifiés par la pharmacovigilance depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4) 2. Des cas de lésions hépatiques graves d’origine médicamenteuse, y compris des signalements dont l'issue était fatale, ont été rapportés en pharmacovigilance depuis la commercialisation (voir rubriques 4.3 et 4.4).

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Les analyses ajustées sur l’exposition réalisées à partir des données groupées des études cliniques dans la FPI ont confirmé que le profil de sécurité et de tolérance d’Esbriet chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique sévère (n = 366) est cohérent avec celui établi chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique moins avancé (n = 942).

Description de certains effets indésirables Perte d’appétit Au cours des essais cliniques pivots, les cas de perte d’appétit étaient facilement pris en charge et n'ont généralement pas entrainé de séquelles importantes. Des cas peu fréquents de perte d'appétit ont été associés à une perte de poids significative et ont nécessité une intervention médicale. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience clinique acquise en matière de surdosage est limitée. Des doses répétées de pirfénidone jusqu’à une dose totale de 4806 mg/jour ont été administrées à raison de 6 gélules de 267 mg trois fois par jour à des volontaires sains adultes avec une période d’ascension progressive de la dose s’étalant sur 12 jours. Les réactions indésirables étaient légères, passagères et correspondaient à celles les plus couramment rapportées pour la pirfénidone. En cas de suspicion d’un surdosage, le patient doit être maintenu sous surveillance médicale, avec surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX05. Le mécanisme d’action de la pirfénidone n’est pas complètement établi. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone possède à la fois des propriétés anti-fibrotiques et anti-inflammatoires sur différents modèles in vitro et animaux de fibrose pulmonaire (fibroses induites par la bléomycine et par une transplantation). La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le « facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine-1-bêta (IL-1β) et il a été montré que la pirfénidone réduit l’accumulation de cellules inflammatoires en réponse à divers stimuli. La pirfénidone atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, ainsi que l’augmentation de la biosynthèse et de l’accumulation de matrice extracellulaire en réponse aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF). Efficacité clinique L’efficacité clinique d’Esbriet a été étudiée dans quatre études de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Trois des études de phase 3 (PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016) étaient des études multinationales et une (SP3) a été menée au Japon.

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Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison du traitement par Esbriet, à raison de 2403 mg/jour, avec le placebo. Les études étaient de conception quasiment identique, avec quelques exceptions, notamment un groupe de doses intermédiaires (1197 mg/jour) dans l’étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) entre l’inclusion et la semaine 72, en pourcentage de la valeur prédite. Dans les populations groupées des études PIPF-004 et PIPF-006 traitées à la dose de 2 403 mg/jour, comprenant au total 692 patients, la valeur médiane de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était de 73,9 % dans le groupe Esbriet (valeurs extrêmes : 50 % - 123 %) et 72,0 % dans le groupe placebo (valeurs extrêmes : 48 % - 138 %). La valeur médiane de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) exprimée en pourcentage de la valeur théorique était de 45,1 % dans le groupe Esbriet (valeurs extrêmes : 25 % - 81 %) et de 45,6 % dans le groupe placebo (valeurs extrêmes : 21 % - 94 %). Dans l’étude PIPF-004, 2,4 % des patients groupe Esbriet et 2,1 % des patients du groupe placebo avaient une CVF inférieure à 50 % et/ou une DLCO inférieure à 35 % à l’inclusion. Dans l’étude PIPF-006, 1,0 % des patients du groupe Esbriet et 1,4 % des patients du groupe placebo avaient une CVF inférieure à 50 % et/ou une DLCO inférieure à 35 % à l’inclusion. Dans l’étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur prédite de la CVF entre les valeurs à l’inclusion et à la semaine 72 de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (N = 174), par comparaison avec les patients ayant reçu le placebo (N = 174; p = 0,001, ANCOVA de rang). Le traitement par Esbriet réduisait également de façon importante la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et les semaines 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) et 60 (p < 0,001). À la semaine 72, une baisse par rapport à l’inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique supérieure ou égale à 10 % (une valeur seuil prédictive du risque de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique) a été observée chez 20 % des patients ayant reçu Esbriet, contre 35 % des patients ayant reçu le placebo (Tableau 2).

Placebo (N = 174) Baisse ≥ 10 % ou décès ou greffe de poumons 35 (20 %) 60 (34 %) Baisse de moins de 10 % 97 (56 %) 90 (52 %) Pas de baisse (modification de la CVF > 0%) 42 (24 %) 24 (14 %) Bien que l’analyse ANCOVA susmentionnée n’ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu Esbriet et ceux ayant reçu le placebo, en ce qui concerne la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs à l’inclusion dans l’étude et la semaine 72, il est apparu dans une analyse ad hoc que 37 % des patients ayant reçu Esbriet présentaient une baisse supérieure ou égale à 50 m de la distance du 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l’étude PIPF-004. Dans l’étude PIPF-006, le traitement par Esbriet (N = 171) n’a pas réduit la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 72, par comparaison avec le placebo (N = 173; p = 0,501). Cependant, le traitement par Esbriet a diminué la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l’inclusion et les semaines 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). À la semaine 72, une baisse de la CVF ≥ 10 % a été observée chez 23 % des patients ayant reçu Esbriet et chez 27 % des patients ayant reçu le placebo (Tableau 3).

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Placebo (N = 173) Baisse ≥ 10 % ou décès ou greffe de poumons 39 (23 %) 46 (27 %) Baisse de moins de 10 % 88 (52 %) 89 (51 %) Pas de baisse (modification de la CVF > 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %) La réduction de distance parcourue dans le test 6MWT entre les valeurs à l’inclusion dans l’étude et la semaine 72 était significativement plus faible, comparée à celle du groupe placebo dans l’étude PIPF- 006 (p < 0,001, analyse ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33 % des patients ayant reçu Esbriet présentaient une baisse ≥ 50 m de la distance parcourue dans le test 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l’étude PIPF-006. L’analyse groupée des études PIPF-004 et PIPF-006, a retrouvé un taux de mortalité dans le groupe ayant reçu Esbriet à la dose de 2403 mg/jour de 7,8 %, contre 9,8 % dans le groupe placebo (RR de 0,77 [IC à 95 % de 0,47 à 1,28]). L’étude PIPF-016 comparait le traitement par Esbriet, à la dose de 2403 mg/jour, au placebo. Le traitement était administré trois fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d’évaluation principal était la variation entre l'inclusion et la semaine 52 de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique. Chez 555 patients, la médiane de la CVF et de la DLCO était respectivement de 68 % (valeurs extrêmes : 48–91 %) et 42 % (valeurs extrêmes : 27– 170 %). A l'inclusion, 2 % des patients avaient une CVF inférieure à 50 % et 21 % des patients une DLCO inférieure à 35 %. Dans l’étude PIPF-016, la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et la semaine 52 de traitement était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet (N = 278) par rapport aux patients recevant le placebo (N = 277, p < 0,000001, analyse ANCOVA). Une moindre diminution de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était également observée dans le groupe Esbriet aux semaines 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) et 39 (p = 0,000002) après inclusion. À la semaine 52, une baisse ≥ 10 % par rapport à l’inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique ou le décès a été observée chez 17 % des patients recevant Esbriet, contre 32 % de ceux recevant le placebo (Tableau 4).

La baisse de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes entre l’inclusion et la semaine 52 était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet par rapport à ceux recevant le placebo dans l’étude PIPF-016 (p = 0,036, analyse ANCOVA) ; 26 % des patients recevant Esbriet ont montré une baisse ≥ 50 m de la distance du test de marche de 6 minutes, contre 36 % des patients recevant le placebo. Dans une analyse groupée préspécifiée des études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006 réalisée aux mois 12 des études, les décès toutes causes confondues étaient significativement moins nombreux dans le groupe Esbriet 2403 mg/jour (3,5 %, 22 patients sur 623) que dans le groupe placebo (6,7 %, 42 patients sur 624), soit une réduction de 48 % du risque de décès toutes causes confondues au cours des 12 premiers mois (RR 0,52 [IC de 95 %, 0,31-0,87], p = 0,0107, test du log-rank).

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L’étude (SP3) menée chez des patients japonais avait pour objectif la comparaison de la pirfénidone à la dose de 1800 mg/jour (comparable à la dose de 2403 mg/jour dans les populations américaines et européennes des études PIPF-004/006 sur une base de poids normalisé) avec un placebo (N = 110, N = 109, respectivement). Le traitement par la pirfénidone a significativement réduit la baisse moyenne de la capacité vitale (CV) à la semaine 52 (critère d’évaluation principal), par comparaison avec le placebo (-0,09 ± 0,02 l contre -0,16 ± 0,02 l respectivement, p = 0,042). Patients présentant une FPI avec une insuffisance respiratoire sévère Les analyses réalisées a posteriori chez les patients avec une FPI sévère avec une CVF < 50 % et/ou une DLCO < 35 % à l’inclusion dans les populations regroupées des études PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016 (N = 170), la baisse annuelle de la CVF était de -150,9 mL chez les patients recevant Esbriet (n = 90) et -277,6 mL chez ceux recevant le placebo (n = 80). Dans une étude clinique (MA29957) de Phase IIb de 52 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo conduite chez 89 patients présentant une FPI avec une insuffisance respiratoire sévère (DLCO < 40 %) et un haut risque d’hypertension pulmonaire de grade 3, et traités par Esbriet en monothérapie, la diminution de la CVF était similaire à celle observée chez des patients traités par Esbriet dans les analyses réalisées a posteriori dans les populations groupées des études de phase 3 PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a annulé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Esbriet dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la FPI (voir les informations sur l’utilisation pédiatrique dans la rubrique 4.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L’administration des gélules d’Esbriet au moment des repas entraîne une forte réduction de la Cmax (de 50 %) et une diminution de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC), par rapport à la prise à jeun. Après administration orale d’une dose unique de 801 mg à des volontaires sains adultes (âgés de 50 à 66 ans) lors d’un repas, la vitesse d’absorption de la pirfénidone était plus lente, alors que l’ASC chez les sujets qui s’alimentaient était d’environ 80 à 85 % de l’ASC observée dans le groupe à jeun. La bioéquivalence a été démontrée chez les sujets à jeun entre un comprimé à 801 mg et trois gélules à 267 mg. Chez les sujets ayant pris un repas, la bioéquivalence était établie entre le comprimé à 801 mg et les gélules en termes d’ASC, mais les intervalles de confiance à 90 % pour la Cmax (108,26 % - 125,60 %) étaient légèrement en dehors des limites de bioéquivalence standard (IC à 90 % : 80,00 – 125,00 %). L'effet de la prise alimentaire sur l'ASC est le même que la pirfénidone soit administrée par voie orale sous forme de comprimé ou sous forme de gélule. Comparé à l'état à jeun, l'administration de l'une ou l'autre des formulations avec une prise alimentaire a réduit la Cmax de la pirfénidone, la Cmax étant un peu moins réduite avec le comprimé d’Esbriet (de 40 %) qu’avec les gélules d’Esbriet (de 50 %). Une incidence réduite d’événements indésirables (nausées et vertiges) a été observée chez les sujets prenant un repas, par comparaison avec ceux du groupe à jeun. Par conséquent, il est recommandé d’administrer Esbriet avec un aliment, afin de réduire l’incidence des nausées et des vertiges. La biodisponibilité absolue de la pirfénidone n’a pas été déterminée chez l’homme. Distribution La pirfénidone se lie à des protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine sérique. Globalement, le taux moyen de liaison se situait entre 50 et 58 % aux concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 μg/mL). Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre après administration orale est d’environ 70 L, ce qui témoigne d’une distribution modérée de la pirfénidone dans les tissus.

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Biotransformation Environ 70-80 % de la pirfénidone sont métabolisés par l’enzyme CYP1A2 avec la participation mineure d’autres isoenzymes CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. Les données in vitro indiquent une activité pharmacodynamique significative du métabolite principal (la 5-carboxy- pirfénidone) à des concentrations supérieures aux concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Un retentissement cliniquement significatif est donc possible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée chez lesquels l'exposition plasmatique à la 5-carboxy-pirfénidone est augmentée. Élimination La clairance orale de la pirfénidone semble modestement saturable. Dans une étude de recherche de dose, menée chez des adultes sains moyennement âgés ayant reçu des doses multiples s’échelonnant entre 267 mg et 1335 mg trois fois par jour, la clairance moyenne diminuait d’environ 25 % au-delà d’une dose de 801 mg trois fois par jour. Après administration d’une dose unique de pirfénidone à des adultes sains moyennement âgés, la valeur moyenne de la demi-vie d’élimination terminale apparente était d’environ 2,4 heures. Près de 80 % d’une dose de pirfénidone administrée par voie orale est éliminée dans l’urine dans les 24 heures qui suivent la prise. La majeure partie de la pirfénidone est excrétée sous la forme du métabolite 5-carboxy-pirfénidone (> 95 % de la pirfénidone récupérée), moins de 1 % de la pirfénidone excrétée dans l’urine étant inchangée. Populations spéciales Insuffisance hépatique Les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone ont été comparées chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. Les résultats ont montré une augmentation moyenne de 60 % de l’exposition à la pirfénidone après une dose unique de 801 mg de pirfénidone (3 gélules de 267 mg) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et la tolérance du traitement doit être étroitement surveillée chez ces patients, notamment en cas de prise concomitante d’un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.2 et 4.4). Esbriet est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère et d’atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 4.3). Insuffisance rénale Il n’a pas été observé de différences cliniquement significatives dans les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à sévère, par comparaison avec celles de sujets dont la fonction rénale était normale. La molécule mère est principalement métabolisée en 5-carboxy-pirfénidone. La moyenne [écart type] de l’ASC0-∞ des concentrations du 5-carboxy-pirfénidone était significativement supérieure dans les groupes de patients présentant une insuffisance rénale modérée (100 [26,3] mg•h/L; p = 0,009) et sévère (168 [67,4] mg•h/L ; p < 0,0001) par rapport au groupe de patients dont la fonction rénale était normale (28,7 [4,99] mg•h/L).

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(67,4) n = 6 Médiane (25ème –75ème) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248) ASC0-∞ = Aire sous la courbe de la concentration de zéro à l’infini a valeur de p comparativement à la normale = 1,00 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni) b valeur de p comparativement à la normale = 0,009 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni) c valeur de p comparativement à la normale < 0.0001 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni) L'exposition à la 5-carboxy-pirfénidone augmente d’un facteur ≥ 3,5 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Une activité pharmacodynamique cliniquement significative du métabolite chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ne peut être exclue. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par la pirfénidone. La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L’utilisation de la pirfénidone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.2 et 4.3). Les analyses pharmacocinétiques de population de 4 études menées chez des sujets sains ou des sujets insuffisants rénaux et d’une étude réalisée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique n’ont montré aucun effet cliniquement important sur les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone, dû à l’âge, au sexe ou à la taille corporelle.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de potentiel cancérigène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans des études de toxicité en administration répétée, il a été observé des augmentations du poids du foie chez la souris, le rat et le chien ; elles s’accompagnaient souvent d’hypertrophie centrolobulaire hépatique. La réversibilité était observée après arrêt du traitement. Une augmentation de l’incidence des tumeurs du foie a été observée dans des études de carcinogénicité, menées chez le rat et la souris. Ces résultats sur les organes hépatiques sont en concordance avec une induction d’enzymes hépatiques microsomales, un effet qui n’a pas été observé chez les patients prenant Esbriet. Ces résultats ne sont pas considérés comme prédictifs d’un risque pour l’homme. Une augmentation statistiquement significative des tumeurs de l’utérus a été observée chez les rats femelles ayant reçu 1500 mg/kg/jour, soit 37 fois la dose humaine de 2403 mg/jour. Les résultats des études mécanistiques indiquent que la survenue de tumeurs de l’utérus est probablement liée à un déséquilibre chronique d’une hormone sexuelle modulée par la dopamine, faisant intervenir chez le rat un mécanisme endocrine spécifique de l’espèce, qui n’existe pas chez l’homme. Des études de la toxicité pour la reproduction n’ont démontré aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles, ni sur le développement postnatal des portées chez le rat, et il n’y avait pas de signe de tératogénicité chez le rat (1000 mg/kg/jour) ni chez le lapin (300 mg/kg/jour). Chez l’animal, la pirfénidone et/ou ses métabolites passent la barrière placentaire, avec une possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique. À hautes doses (≥ 450 mg/kg/jour), la pirfénidone entraîne chez le rat un allongement du cycle ovulatoire et une incidence élevée de cycles irréguliers. À des doses très élevées (≥ 1000 mg/kg/jour), les rats femelles présentaient une prolongation de la gestation et une baisse de la viabilité fœtale. Des études menées

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chez des rats femelles allaitantes indiquent que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, avec possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait. La pirfénidone ne présentait pas de signe d’activité mutagène ou génotoxique dans une batterie standard de tests et n’était pas mutagène quand elle était testée sous exposition aux UV. Testée dans des conditions d’exposition aux UV, la pirfénidone était positive lors d’une recherche d’activité photoclastogène sur des cellules pulmonaires de hamster chinois. Une phototoxicité et une irritation ont été notées chez le cobaye, après administration orale de pirfénidone et dans des conditions d’exposition aux UVA/UVB. La gravité des lésions phototoxiques était minimisée par application d’un écran solaire.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Povidone K30 Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Pelliculage Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol 3350 Talc comprimé à 267 mg Oxyde de fer jaune (E172) comprimé à 534 mg Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) comprimé à 801 mg Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

comprimé à 267 mg et comprimé à 801 mg 3 ans pour les plaquettes thermoformées. 4 ans pour les flacons. comprimé à 534 mg 2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

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6.5 Nature et contenu des emballages

Présentations en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon à vis muni d’une sécurité enfants comprimés pelliculés à 267 mg 1 flacon contenant 90 comprimés pelliculés 2 flacons contenant chacun 90 comprimés pelliculés (soit 180 comprimés pelliculés au total) comprimés pelliculés à 534 mg 1 flacon contenant 21 comprimés pelliculés 1 flacon contenant 90 comprimés pelliculés comprimés pelliculés à 801 mg 1 flacon contenant 90 comprimés pelliculés Présentations en plaquettes thermoformées en PVC/Aclar (PCTFE) aluminium comprimés pelliculés à 267 mg 1 plaquette thermoformée contenant 21 comprimés pelliculés (soit 21 au total) 2 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 42 au total) 4 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 84 au total) 8 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 168 au total) Boîte pour l’instauration du traitement pour 2 semaines: conditionnement multiple contenant 63 (soit 1 boîte contenant 1 plaquette thermoformée de 21 et 1 boîte contenant 2 plaquettes thermoformées de 21) comprimés pelliculés Boîte pour le traitement d’entretien : conditionnement multiple contenant 252 (soit 3 boîtes contenant chacune 4 plaquettes thermoformées de 21) comprimés pelliculés comprimés pelliculés à 801 mg 4 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 84 au total) Boîte pour le traitement d’entretien : conditionnement multiple contenant 252 (soit 3 boîtes contenant chacune 4 plaquettes thermoformées de 21) comprimés pelliculés Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

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8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/007 EU/1/11/667/008 EU/1/11/667/009 EU/1/11/667/010 EU/1/11/667/011 EU/1/11/667/012 EU/1/11/667/013 EU/1/11/667/014 EU/1/11/667/015 EU/1/11/667/016 EU/1/11/667/017 EU/1/11/667/018 EU/1/11/667/019

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 28 février 2011 Date du dernier renouvellement : 8 septembre 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Delpharm Milano S.r.l. Via Salvatore Carnevale 1 Segrate 20054 Italie Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHE • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures du PGR. Un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de minimisation du risque Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que lors du lancement tous les médecins susceptibles de prescrire Esbriet ont reçu un kit d’information pour les médecins contenant les éléments suivants : • Résumé des caractéristiques du produit (RCP), • Informations destinées aux médecins (listant les données de sécurité), • Informations destinées aux patients (notice).

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La liste des données de sécurité doit notamment contenir les informations essentielles relatives au retentissement sur les fonctions hépatiques, aux lésions hépatiques d’origine médicamenteuse et au risque de photosensibilisation : Fonction hépatique, lésions hépatiques d’origine médicamenteuse • Esbriet est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une atteinte hépatique en phase terminale. • Des augmentations des transaminases sériques peuvent survenir pendant le traitement par Esbriet. • Il est nécessaire de surveiller la fonction hépatique avant d’instaurer le traitement par Esbriet et ensuite à intervalles réguliers. • Une surveillance étroite est requise chez tous les patients qui présentent une augmentation des enzymes hépatiques, avec ajustement de la dose ou interruption du traitement si nécessaire. • Une évaluation clinique et un bilan de la fonction hépatique doivent être réalisés rapidement chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes d’atteintes hépatiques. Photosensibilisation • Les patients seront informés du fait que Esbriet est connu pour être associé à des réactions de photosensibilisation et que des mesures préventives doivent être prises. • Il est conseillé aux patients d’éviter ou de réduire l’exposition à la lumière solaire directe (y compris la lumière des lampes solaires). • Il convient de conseiller aux patients d’utiliser quotidiennement une protection écran solaire, de porter des vêtements qui protègent contre l’exposition au soleil et d’éviter de prendre d’autres médicaments connus pour induire une photosensibilisation. Les informations destinées aux médecins doivent encourager les prescripteurs à signaler les réactions indésirables graves et les effets indésirables cliniquement importants, notamment : • les réactions de photosensibilisation et les éruptions cutanées, • les altérations du bilan hépatique, • les lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, • tous autres effets indésirables importants cliniquement significatifs pour le prescripteur.

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A. ÉTIQUETAGE

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 267 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 90 comprimés 180 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

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11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/007 90 comprimés EU/1/11/667/008 180 comprimés (2 x 90)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 267 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EN CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 534 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 534 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 21 comprimés 90 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/009 21 comprimés EU/1/11/667/010 90 comprimés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 534 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EN CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 801 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 801 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 90 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

28

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/011 90 comprimés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 801 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

29

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EN CARTON – Comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 267 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 1 plaquette thermoformée contenant 21 comprimés pelliculés (soit 21 au total) 2 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 42 au total) 4 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 84 au total) 8 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 168 au total)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

30

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/012 21 comprimés EU/1/11/667/013 42 comprimés (2 x 21) EU/1/11/667/014 84 comprimés (4 x 21) EU/1/11/667/015 168 comprimés (8 x 21)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 267 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

31

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EN CARTON – Comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées – Conditionnement multiple de 63 (INCLUANT LA BLUE-BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 267 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé Conditionnement multiple contenant 63 (1 boîte contenant 1 plaquette thermoformée de 21 et 1 boîte contenant 2 plaquettes thermoformées de 21) comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

32

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/016 63 comprimés (21 + 42)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 267 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

33

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EN CARTON – Comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées – conditionnement multiple de 252 (INCLUANT LA BLUE-BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 267 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé Conditionnement multiple contenant 252 (3 boîtes contenant chacune 4 plaquettes thermoformées de 21) comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

34

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/017 252 comprimés (3 x 84)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 267 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

35

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EN CARTON – Comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 801 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 801 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 4 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 84 au total)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

36

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/018 84 comprimés (4 x 21)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 801 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

37

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EN CARTON – Comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées – Conditionnement multiple de 252 (INCLUANT LA BLUE-BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 801 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 801 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé Conditionnement multiple contenant 252 (3 boîtes contenant chacune 4 plaquettes thermoformées de 21) comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

38

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/019 252 comprimés (3 x 84)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 801 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

39

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETIQUETTE – BOITE INTERMEDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA BLUE-BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 267 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 21 comprimés pelliculés. Les éléments composant le conditionnement multiple ne peuvent pas être vendus séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

40

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/016 63 comprimés (21 + 42)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 267 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

41

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETIQUETTE – BOITE INTERMEDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA BLUE-BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 267 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 42 comprimés pelliculés. Les éléments composant le conditionnement multiple ne peuvent pas être vendus séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

42

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/016 63 comprimés (21 + 42)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 267 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

43

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETIQUETTE – BOITE INTERMEDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA BLUE-BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 267 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 84 comprimés pelliculés. Les éléments composant le conditionnement multiple ne peuvent pas être vendus séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

44

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/017 252 comprimés (3 x 84)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 267 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

45

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETIQUETTE – BOITE INTERMEDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA BLUE-BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 801 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 801 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 84 comprimés pelliculés. Les éléments composant le conditionnement multiple ne peuvent pas être vendus séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

46

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/019 252 comprimés (3 x 84)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

esbriet 801 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

47

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON DE 200 ML

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 267 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 90 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

48

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/007 EU/1/11/667/008

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

49

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON DE 70 ML

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 534 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 534 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 21 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

50

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/009

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

51

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON DE 200 ML

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 534 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 534 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 90 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

52

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/010

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

53

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON DE 200 ML

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 801 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé contient 801 mg de pirfénidone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 90 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

54

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ H.A.C. Pharma

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/667/011

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES PLAQUETTES THERMOFORMEES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 267 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

H.A.C. Pharma

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES PLAQUETTES THERMOFORMEES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esbriet 801 mg comprimés pelliculés pirfénidone

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

H.A.C. Pharma

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lun. Mar. Mer. Jeu. Ven. Sam. Dim.

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B. NOTICE

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Esbriet 267 mg, comprimés pelliculés Esbriet 534 mg, comprimés pelliculés Esbriet 801 mg, comprimés pelliculés

pirfénidone Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, qu’il soit mentionné ou non dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Esbriet et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Esbriet 3. Comment prendre Esbriet 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Esbriet 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Esbriet et dans quel cas est-il utilisé ?

Esbriet contient la substance active pirfénidone et est utilisé pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) chez l’adulte. La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie dans laquelle les tissus des poumons gonflent et forment progressivement des cicatrices, d’où une difficulté à respirer profondément. Cela empêche les poumons de fonctionner correctement. Esbriet contribue à réduire la cicatrisation et le gonflement des poumons et aide à mieux respirer.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Esbriet ?

Ne prenez jamais Esbriet • si vous êtes allergique à la pirfénidone ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (pour la liste complète des composants voir la rubrique 6) • si vous avez déjà eu un angio-œdème avec la pirfénidone, notamment des symptômes tels que gonflement du visage, des lèvres et/ou de la langue pouvant être associé à des difficultés respiratoires ou une respiration sifflante • si vous prenez un médicament appelé fluvoxamine (utilisé pour le traitement de la dépression et le trouble obsessionnel compulsif [TOC]) • si vous souffrez d’une maladie du foie grave ou en phase terminale • si vous souffrez d’une maladie des reins grave ou en phase terminale nécessitant une dialyse. Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus, ne prenez pas Esbriet. Si vous avez un doute, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien.

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Esbriet • Vous pouvez devenir plus sensible au rayonnement solaire (réaction de photosensibilisation) quand vous prenez Esbriet. Évitez le soleil (y compris la lumière des lampes solaires) pendant que vous prenez Esbriet. Mettez quotidiennement un écran solaire et couvrez vos bras, jambes et tête pour réduire l’exposition au rayonnement solaire (voir la rubrique 4 : Effets indésirables éventuels). • Vous ne devez pas prendre d’autres médicaments, comme des antibiotiques de la famille des tétracyclines (par exemple : la doxycycline), qui peuvent vous rendre plus sensible au rayonnement solaire. • Vous devez indiquer à votre médecin si vous présentez des problèmes rénaux. • Vous devez indiquer à votre médecin si vous présentez une insuffisance hépatique d’intensité légère à modérée. • Vous devez arrêter de fumer avant et pendant le traitement par Esbriet. Le fait de fumer du tabac peut diminuer l’effet d’Esbriet. • Esbriet peut provoquer des vertiges et de la fatigue. Soyez prudent si vous participez à des activités qui nécessitent de la vigilance et de la coordination. • Esbriet peut entraîner une perte de poids. Votre médecin surveillera votre poids pendant que vous prendrez ce médicament. • Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés en association avec le traitement par Esbriet. Arrêtez d'utiliser Esbriet et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes liés à ces réactions cutanées graves décrits dans la rubrique 4. Esbriet peut causer des troubles hépatiques graves dont certains cas ont été fatals. Il faudra faire des analyses de sang avant de commencer à prendre Esbriet, puis mensuellement pendant 6 mois et ensuite tous les trois mois pendant que vous prenez ce médicament, pour vérifier si votre foie fonctionne correctement. Il est important de faire ces analyses de sang régulièrement pendant toute la durée de votre traitement par Esbriet. Enfants et adolescents Ne pas donner Esbriet aux enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Autres médicaments et Esbriet Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre un autre médicament. Ceci est particulièrement important si vous prenez les médicaments ci-dessous, car ils peuvent modifier l’effet d’Esbriet. Médicaments pouvant amplifier les effets indésirables d’Esbriet : • énoxacine (un type d’antibiotique) • ciprofloxacine (un type d’antibiotique) • amiodarone (utilisée pour le traitement de certains types de maladies cardiaques) • propafénone (utilisée pour le traitement de certains types de maladies cardiaques) • fluvoxamine (utilisée pour le traitement de la dépression et des troubles obsessionnels compulsifs (TOC)). Médicaments pouvant diminuer l’efficacité d’Esbriet : • oméprazole (utilisé pour le traitement de troubles comme l’indigestion, le reflux gastro- œsophagien). • rifampicine (un type d’antibiotique). Esbriet avec des aliments et boissons Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous prenez ce médicament. Le pamplemousse peut empêcher Esbriet d’agir correctement.

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Grossesse et allaitement Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter de prendre Esbriet si vous êtes enceinte, si vous prévoyez d’être enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte car les risques potentiels sur l’enfant à naître ne sont pas connus. Si vous allaitez, ou prévoyez d’allaiter, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Esbriet. Le passage de la pirfénidone dans le lait maternel n’est pas connu, aussi votre médecin discutera des bénéfices que vous apporte ce médicament par rapport au risque qu’il présente si vous décidez d’allaiter. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines si vous ressentez des vertiges ou de la fatigue après avoir pris Esbriet. Esbriet contient du sodium Esbriet contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Esbriet ?

Le traitement par Esbriet doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant une expérience du diagnostic et du traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médicament vous sera en général prescrit à doses croissantes comme suit : • pendant les 7 premiers jours, prenez une dose de 267 mg (soit 1 comprimé jaune), 3 fois par jour au moment des repas (au total 801 mg/jour) • du jour 8 au jour 14, prenez une dose de 534 mg (soit 2 comprimés jaunes ou 1 comprimé orange), 3 fois par jour au moment des repas (au total 1602 mg/jour) • à partir du jour 15 (entretien), prenez une dose de 801 mg (soit 3 comprimés jaunes ou 1 comprimé marron), 3 fois par jour au moment des repas (au total 2403 mg/jour). La dose quotidienne d’entretien recommandée d’Esbriet est de 801 mg (3 comprimés jaunes ou 1 comprimé marron) 3 fois par jour avec un aliment, soit au total 2403 mg par jour. Avalez les comprimés entiers avec de l’eau, pendant ou après un repas, afin de réduire le risque d’effets indésirables tels que des nausées (sensation de malaise) et des vertiges. Si les symptômes persistent, consultez votre médecin. Réduction de la dose en raison d’effets indésirables Votre médecin peut réduire la dose si surviennent certains effets indésirables tels que des problèmes d’estomac, toute réaction cutanée à la lumière du soleil ou des lampes solaires, ou de modifications importantes de vos enzymes hépatiques (bilan sanguin hépatique). Si vous avez pris plus d’Esbriet que vous n’auriez dû Contactez immédiatement votre médecin ou pharmacien ou le service des urgences de l’hôpital le plus proche si vous avez pris plus de comprimés que vous n’auriez dû et emportez votre médicament. Si vous oubliez de prendre Esbriet Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Les doses doivent être espacées d’au moins 3 heures. Ne prenez pas plus de comprimés par jour que la dose quotidienne qui vous a été prescrite. Si vous arrêtez de prendre Esbriet Dans certaines circonstances, votre médecin peut vous conseiller d'arrêter de prendre Esbriet. Si pour une raison quelconque vous devez arrêter de prendre Esbriet pendant plus de 14 jours consécutifs,

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votre médecin réinstaurera votre traitement à une dose de 267 mg 3 fois par jour, en augmentant progressivement cette dose jusqu’à 801 mg 3 fois par jour. Si vous avez d’autres questions sur la prise de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Arrêtez de prendre Esbriet et consultez immédiatement un médecin si vous présentez l’un des signes ou symptômes suivants • gonflement du visage, des lèvres et/ou de la langue, démangeaisons, urticaire, difficultés à respirer ou respiration sifflante, ou malaise ; ce sont les signes d’un angio-œdème ou d’une anaphylaxie qui sont des réactions allergiques sévères. • coloration jaune du blanc des yeux ou de la peau, ou urines foncées, éventuellement accompagnées de démangeaisons cutanées, douleur dans la partie supérieure droite de votre abdomen, diminution de l'appétit, saignements ou ecchymoses apparaissant plus facilement que la normale ou sensation de fatigue ; ce sont des signes évocateurs de perturbations de la fonction hépatique et ils peuvent indiquer une atteinte hépatique qui est un effet indésirable qui peut apparaitre peu fréquemment avec Esbriet. • taches rougeâtres ou plaques circulaires sur le tronc avec souvent des cloques au centre, desquamation de la peau et ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées de fièvre et de symptômes pseudo- grippaux (syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique). • Eruption cutanée étendue, température corporelle élevée et gonflement des ganglions lymphatiques (syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité à un médicament). Autres effets indésirables possibles Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personne sur 10) : • infections de la gorge ou des voies respiratoires jusqu’aux poumons et/ou sinusite • sensation de malaise (nausée) • problèmes gastriques, tels que reflux acide, vomissements et constipation • diarrhée • indigestion ou dérangement gastrique • perte de poids • diminution de l’appétit • difficulté à dormir • fatigue • vertiges • maux de tête • respiration courte • toux • articulations douloureuses/douleurs articulaires. Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • infections de la vessie • somnolence • modifications du goût • bouffées de chaleur • problèmes gastriques, tels que ballonnements, douleurs abdominales et gêne, brûlures d’estomac et gaz • les analyses de sang peuvent montrer une augmentation des taux d’enzymes hépatiques • réactions cutanées après une exposition au soleil ou une utilisation de lampes solaires

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• problèmes de peau, tels que démangeaisons, rougeur de la peau, peau sèche, éruption cutanée • douleurs musculaires • faiblesse ou manque d’énergie • douleur dans la poitrine • coup de soleil. Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) : • Faible taux de sodium dans le sang. Cela peut provoquer maux de tête, étourdissement, confusion, faiblesse, crampes musculaires ou nausées et vomissements. • baisse du nombre de globules blancs révélée par une analyse de sang. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Esbriet ?

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon, de la plaquette et de la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Esbriet Comprimé à 267 mg La substance active est la pirfénidone. Chaque comprimé pelliculé contient 267 mg de pirfénidone. Les autres composants sont les suivants: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir Rubrique 2 ‘Esbriet contient du sodium’), povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Le pelliculage contient: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172). Comprimé à 534 mg La substance active est la pirfénidone. Chaque comprimé pelliculé contient 534 mg de pirfénidone. Les autres composants sont les suivants: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir Rubrique 2 ‘Esbriet contient du sodium’), povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Le pelliculage contient: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

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Comprimé à 801 mg La substance active est la pirfénidone. Chaque comprimé pelliculé contient 801 mg de pirfénidone. Les autres composants sont les suivants: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir Rubrique 2 ‘Esbriet contient du sodium’), povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Le pelliculage contient: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172). Comment se présente Esbriet et contenu de l’emballage extérieur Comprimé à 267 mg Les comprimés pelliculés d’Esbriet 267 mg sont jaunes, ovales, biconvexes, et portent l’inscription « PFD ». Ce médicament se présente en boîtes contenant un flacon de 90 comprimés ou deux flacons contenant chacun 90 comprimés (soit 180 comprimés au total). Ce médicament se présente également en boîtes contenant des plaquettes thermoformées de 21, 42, 84 ou 168 comprimés pelliculés et en conditionnements multiples contenant 63 (boîte pour l’initiation du traitement sur une durée de 2 semaines, 21 + 42) ou 252 (boîte pour le traitement d’entretien, 3 x 84) comprimés pelliculés. Comprimé à 534 mg Les comprimés pelliculés d’Esbriet 534 mg sont oranges, ovales, biconvexes, et portent l’inscription « PFD ». Ce médicament se présente en boîtes contenant un flacon de 21 comprimés ou un flacon de 90 comprimés. Comprimé à 801 mg Les comprimés pelliculés d’Esbriet 801 mg sont marrons, ovales, biconvexes, et portent l’inscription « PFD ». Ce médicament se présente en boîte contenant un flacon de 90 comprimés. Ce médicament se présente également en boîtes contenant des plaquettes thermoformées de 84 comprimés pelliculés et en conditionnements multiples contenant 252 (boîte pour le traitement d’entretien, 3 x 84) comprimés pelliculés. Les plaquettes thermoformées de comprimés à 801 mg portent toutes les symboles suivants ainsi que les abréviations des jours, rappelant de prendre la dose trois fois par jour :

(soleil levant ; dose du matin) (soleil ; dose de midi) et (lune ; dose du soir).

Lun. Mar. Mer. Jeu. Ven. Sam. Dim. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France Fabricant Delpharm Milano S.r.l. Via Salvatore Carnevale 1 Segrate 20054

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Italie Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Latvija H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com България H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Lietuva H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com Česká republika H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Luxembourg/Luxemburg H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com Danmark H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Magyarország H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com Deutschland H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Malta H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com Eesti H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Nederland H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com Ελλάδα ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: + 30 210 668 3000

Norge H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com España H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Österreich H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com France H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Polska H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com Hrvatska H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Portugal H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com Ireland H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

România H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com Ísland H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Slovenija H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

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Italia H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Slovenská republika H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com Kύπρος ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: + 30 210 668 3000

Suomi/Finland H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com

Sverige H.A.C. Pharma contact-esbriet@hacpharma.com La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

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