KOSELUGO 25 mg, gélule

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Koselugo 10 mg, gélules Koselugo 25 mg, gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Koselugo 10 mg, gélules Chaque gélule contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate). Koselugo 25 mg, gélules Chaque gélule contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule. Koselugo 10 mg, gélules Gélule de taille 4 (environ 14 mm × 5 mm) de couleur blanche à blanchâtre, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription « SEL 10 » à l’encre noire. Koselugo 25 mg, gélules Gélule de taille 4 (environ 14 mm × 5 mm) de couleur bleue, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription « SEL 25 » à l’encre noire.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Koselugo est indiqué en monothérapie dans le traitement des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables liés à la neurofibromatose de type 1 (NF1) chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Koselugo doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1. Posologie La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), administrée par voie orale deux fois par jour (environ toutes les 12 heures). La posologie chez les patients adultes et pédiatriques est adaptée en fonction de la SC (mg/m2) et arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu’à une dose maximale par prise de 50 mg). Différents dosages de Koselugo, gélules peuvent être combinés pour atteindre la dose souhaitée (tableau 1).

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Tableau 1. Dose recommandée en fonction de la surface corporelle pour la formulation gélules

a La dose recommandée (formulation gélules) pour les patients dont la SC est inférieure à 0,55 m2 n’a pas été établie. Le traitement par Koselugo se poursuivra tant qu’un bénéfice clinique sera observé, ou jusqu’à la progression des NFP ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Oubli de dose En cas d’oubli d’une dose de Koselugo, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s’il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose prévue. Vomissements En cas de vomissements après l’administration de Koselugo, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire mais poursuivre avec la prochaine dose prévue. Ajustements posologiques Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par sélumétinib peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance du patient (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les réductions posologiques recommandées figurent dans le tableau 2. Celles-ci peuvent nécessiter le fractionnement de la dose quotidienne en deux prises de gélules de différents dosages ou la prise d’une seule dose quotidienne. Tableau 2. Réductions posologiques recommandées pour la formulation gélules en cas d’effets indésirables

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a En fonction de la SC comme indiqué dans le tableau 1. b Il faut arrêter définitivement le traitement chez les patients ne tolérant pas Koselugo malgré deux réductions posologiques. Les modifications posologiques pour la gestion des effets indésirables associés à ce médicament sont présentées dans le tableau 3. Tableau 3. Modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables

* Classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Modification posologique recommandée en cas de réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) En cas de réduction asymptomatique de la FEVG de ≥ 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) le traitement par sélumétinib doit être interrompu jusqu’à résolution. Une fois la résolution obtenue, sélumétinib doit être réduit d’un niveau de dose à la reprise du traitement (voir tableau 2). Chez les patients qui présentent une réduction symptomatique de la FEVG ou une réduction de grade 3 ou 4, sélumétinib doit être arrêté et un cardiologue doit être consulté rapidement (voir rubrique 4.4). Modification posologique recommandée en cas de toxicités oculaires Chez les patients présentant un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) ou une rétinopathie séreuse centrale (RSC) avec diminution de l’acuité visuelle, le traitement par sélumétinib doit être interrompu jusqu’à résolution ; réduire d’un niveau de dose à la reprise du traitement (voir tableau 2). Chez les patients présentant un DEPR ou une RSC sans diminution de l’acuité visuelle, un examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu’à résolution. Chez les patients présentant une occlusion veineuse rétinienne (OVR), le traitement par sélumétinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.4). Ajustements posologiques en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19 L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou du CYP2C19 n’est pas recommandée et des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées. Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 ou du CYP2C19 doit être co-administré, il est recommandé de réduire la dose de Koselugo comme suit :

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• si la posologie est de 25 mg/m2 deux fois par jour, réduire la dose à 20 mg/m2 deux fois par jour ; • si la posologie est de 20 mg/m2 deux fois par jour, réduire la dose à 15 mg/m2 deux fois par jour (voir tableau 4 et rubrique 4.5). Tableau 4. Dose recommandée pour atteindre 20 mg/m2 ou 15 mg/m2 deux fois par jour (formulation gélules)

Populations particulières Insuffisance rénale D’après les études cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou chez ceux avec une maladie au stade terminal (IRT) (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique D’après les études cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, la dose de départ doit être réduite à 20 mg/m2 de SC, deux fois par jour (voir tableau 4). Koselugo est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2). Origine ethnique Une exposition systémique accrue a été observée chez des sujets adultes asiatiques, même s’il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids. Aucun ajustement spécifique de la dose de départ n’est recommandé chez les patients asiatiques mais ces derniers doivent être surveillés attentivement afin de détecter d’éventuels effets indésirables (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Koselugo gélules chez les enfants âgés de moins de 3 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Population âgée La sécurité et l’efficacité de Koselugo chez les adultes de 65 ans et plus atteints de NF1 avec NFP n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est actuellement disponible chez les patients de 65 ans et plus atteints de NF1 avec NFP. Mode d’administration Koselugo est destiné à être administré par voie orale. Il peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

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Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou ouvertes, car cela pourrait altérer la libération du médicament et affecter l’absorption du sélumétinib. Koselugo ne doit pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière. Les patients doivent être évalués avant le début du traitement afin de déterminer leur capacité à avaler une gélule. Les techniques habituelles pour avaler un médicament doivent apparaître suffisantes pour permettre la déglutition des gélules de sélumétinib. Si un patient a des difficultés pour avaler une gélule, il est possible de l’orienter vers un professionnel de santé approprié tel qu’un orthophoniste afin de trouver des méthodes adaptées à ce patient. Koselugo est également disponible en granulés. Des doses appropriées de Koselugo granulés peuvent être prescrites aux patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 7 ans, ainsi qu’aux patients plus âgés ayant des difficultés à avaler (voir le RCP de Koselugo granulés).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) Dans l’étude clinique SPRINT, 26 % des patients pédiatriques ont présenté une diminution asymptomatique de la fraction d’éjection, avec une durée d’apparition médiane de 232 jours. Une réduction de la FEVG a été rapportée chez les patient pédiatriques et adultes. Un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib a été rapporté chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d’accès précoce (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des antécédents d’altération de la fonction ventriculaire gauche ou une valeur initiale de la FEVG en dessous de la LIN de l’établissement n’ont pas été étudiés. La FEVG doit être évaluée par échocardiographie avant le début du traitement afin d’établir les valeurs initiales. Avant de démarrer un traitement par sélumétinib, les patients doivent avoir une fraction d’éjection au-dessus de la LIN de l’établissement. Pendant le traitement, la FEVG doit être évaluée tous les 3 mois environ, ou plus souvent en fonction du tableau clinique. Une réduction de la FEVG peut être prise en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir rubrique 4.2). Toxicité oculaire Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables à type de vision trouble ont été rapportés chez des patients recevant du sélumétinib. Il a été observé des cas isolés de DEPR, de RSC et d’OVR chez des patients adultes présentant différents types de tumeurs, recevant un traitement par sélumétinib en monothérapie et en association avec d’autres médicaments anticancéreux, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome pilocytique traité par sélumétinib en monothérapie (voir rubrique 4.8). Conformément à la pratique clinique, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique avant le début du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels. Chez les patients présentant un DEPR ou une RSC sans diminution de l’acuité visuelle, un examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu’à résolution. En cas de DEPR ou de RSC avec diminution de l’acuité visuelle, le traitement par sélumétinib doit être interrompu et la dose réduite à la reprise du traitement (voir rubrique 4.2). En cas d’OVR, le traitement par sélumétinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Anomalies du bilan hépatique Des anomalies du bilan hépatique, en particulier des élévations du taux d’ASAT et d’ALAT, peuvent survenir avec le sélumétinib (voir rubrique 4.8). Un bilan hépatique doit être effectué avant le début du

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traitement par sélumétinib et au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis en fonction du tableau clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent être prises en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir tableau 2 à la rubrique 4.2). Affections cutanées et sous-cutanées Des cas de rash cutané (notamment rash maculopapuleux et rash acnéiforme), de périonyxis et de troubles pileux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques pivots (voir rubrique 4.8). Les cas de sécheresse cutanée, de modification de la couleur des cheveux ou des poils, de périonyxis et de rash maculopapuleux étaient plus fréquents chez les enfants plus jeunes (âgés de 3 à 11 ans) et les cas de rash acnéiforme étaient plus fréquents chez les enfants pubères (âgés de 12 à 16 ans) dans l’étude clinique SPRINT. Supplémentation en vitamine E Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre de supplément de vitamine E. Les gélules de Koselugo 10 mg contiennent 32 mg de vitamine E sous forme de l’excipient succinate de D-alpha- tocophéryl polyéthylène glycol 1 000 (TPGS). Les gélules de Koselugo 25 mg contiennent 36 mg de vitamine E sous forme de TPGS. Des doses élevées de vitamine E peuvent majorer le risque de saignement chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (p. ex. warfarine ou acide acétylsalicylique). Les évaluations de la coagulation, notamment de l’INR (international normalised ratio, rapport international normalisé) et du TP (taux de prothrombine), doivent être réalisées plus fréquemment afin de déterminer l’opportunité d’un ajustement de la dose de l’anticoagulant ou de l’antiagrégant plaquettaire (voir rubrique 4.5). Risque d’étouffement Le sélumétinib se présente sous forme de gélule qui doit être avalée entière. Chez certains patients, en particulier les enfants âgés de < 6 ans, il peut y avoir un risque d’étouffement pour des raisons de maturité anatomiques ou psychologiques. Le sélumétinib en gélules ne doit donc pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière (voir rubrique 4.2). Koselugo est également disponible en granulés. Des doses appropriées de Koselugo granulés peuvent être prescrites aux patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 7 ans, ainsi qu’aux patients plus âgés ayant des difficultés à avaler (voir le RCP de Koselugo granulés). Femmes en âge de procréer Koselugo n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte (âgé de ≥ 18 ans) en bonne santé. Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de sélumétinib La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (200 mg d’itraconazole deux fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sélumétinib respectivement de 19 % (IC90 % : 4 ; 35) et 49 % (IC90 % : 40 ; 59) chez des sujets sains adultes. La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP2C19 et modéré du CYP3A4 (200 mg de fluconazole une fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sélumétinib respectivement de 26 % (IC90 % : 10 ; 43) et 53 % (IC90 % : 44 ; 63) chez des sujets sains adultes. L’utilisation concomitante d’érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4) ou de fluoxétine (inhibiteur puissant des CYP2C19/CYP2D6) est susceptible d’augmenter l’ASC du sélumétinib d’environ 30 à 40 % et la Cmax d’environ 20 %. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple clarithromycine, jus de pamplemousse, kétoconazole par voie orale) ou du CYP2C19 (par exemple, ticlopidine) doit être évitée.

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Il faut éviter la co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, érythromycine et fluconazole) ou du CYP2C19 (par exemple, oméprazole). Si la co-administration ne peut pas être évitée, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter d’éventuels événements indésirables et la dose de sélumétinib doit être réduite (voir rubrique 4.2 et tableau 4). Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de sélumétinib La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours) a diminué la Cmax et l’ASC du sélumétinib respectivement de 26 % (IC90 % : -17 ; -34) et 51 % (IC90 % : -47 ; -54). Il faut éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple : phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) ou d’inducteurs modérés du CYP3A4 avec Koselugo. Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par le sélumétinib In vitro, le sélumétinib est un inhibiteur de l’OAT3. Un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des substrats de l’OAT3 (par exemple, méthotrexate et furosémide) co-administrés ne peut être exclu (voir rubrique 5.2). Le TPGS est in vitro un inhibiteur de la P-gp et on ne peut exclure des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les substrats de la P-gp (par exemple, digoxine ou fexofénadine). L’effet du sélumétinib sur l’exposition aux contraceptifs oraux n’a pas été évalué. C’est pourquoi l’utilisation additionnelle d’une méthode de contraception barrière doit être recommandée aux femmes utilisant une contraception hormonale (voir rubrique 4.6). Effet des médicaments diminuant l’acidité gastrique sur le sélumétinib Les gélules de sélumétinib ne présentent pas une dissolution pH-dépendante. Koselugo peut être utilisé de façon concomitante avec les médicaments modifiant le pH gastrique (par exemple, antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons) sans restriction à l’exception de l’oméprazole qui est un inhibiteur du CYP2C19. Vitamine E Les gélules de Koselugo contiennent de la vitamine E sous forme de l’excipient TPGS. Les patients doivent donc éviter de prendre des suppléments de vitamine E et les évaluations de la coagulation doivent être réalisées plus fréquemment chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceintes pendant le traitement par Koselugo. Il est recommandé de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de démarrer le traitement. Il doit être conseillé aux hommes et aux femmes (en âge de procréer) d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Koselugo et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt de celui-ci. Il ne peut être exclu que le sélumétinib puisse diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux, il doit donc être recommandé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux d’utiliser une contraception barrière en plus (voir rubrique 4.5). Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sélumétinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment des cas de mort embryo-fœtale, d’anomalies structurelles et de réduction du poids fœtal (voir rubrique 5.3). Koselugo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).

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Si une patiente ou la partenaire d’un patient recevant Koselugo tombe enceinte, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si le sélumétinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Le sélumétinib et son métabolite actif sont excrétés dans le lait de la souris allaitante (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant être exclu, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Koselugo. Fertilité Il n’existe pas de données sur l’effet de Koselugo sur la fertilité humaine. Le sélumétinib n’a pas eu d’impact sur la fertilité ni sur les performances d’accouplement chez des souris mâles et femelles, mais une réduction de la survie embryonnaire a été observée chez des souris femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Koselugo pourrait avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, d’asthénie et de troubles visuels ont été rapportés pendant le traitement par sélumétinib et les patients qui présentent ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité La sécurité du sélumétinib en monothérapie a été évaluée à partir des données de sécurité poolées d’une population de 126 patients pédiatriques (20-30 mg/m² deux fois par jour, gélules), issus de quatre études menées chez des patients présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables (pool pédiatrique NF1-NFP), incluant des patients de la phase I de l’étude SPRINT (N = 24), de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT (N = 50), de la cohorte pédiatrique de l’étude chinoise de phase I (N = 16), de l’étude japonaise de phase I (N = 12) et de l’étude de phase I de l’effet de la nourriture (étude 15, N = 24). En outre, la sécurité de la formulation granulés a été évaluée chez 36 patients pédiatriques (dose équivalant à 25 mg/m² deux fois par jour, sous forme de granulés) présentant une NF1 et ayant des NFP symptomatiques issus des phases I et II de l’étude SPRINKLE. La sécurité du sélumétinib en monothérapie a été évaluée chez 137 patients adultes présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables (25 mg/m² deux fois par jour, gélules) dans l’étude de phase III KOMET. La durée totale médiane du traitement par sélumétinib dans le pool pédiatrique NF1-NFP était de 27 mois (intervalle : < 1 mois – 97 mois), 57 % des patients ayant été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 24 mois et 40 % pendant > 36 mois. La durée totale médiane du traitement par sélumétinib dans le pool adulte NF1-NFP était de 12 mois (intervalle : < 1 – 32 mois). Parmi ces patients, 50,4 % ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant < 12 mois et les 49,6 % des patients restants ont été exposés au sélumétinib pendant > 12 mois. Dans le pool pédiatrique NF1-NFP, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (incidence ≥ 40 %), étaient : vomissements (62 %), rash acnéiforme (60 %), diarrhée (56 %), créatine phosphokinase sanguine (CPK) augmentée (54 %), nausées (52 %), périonyxis (50 %), sécheresse cutanée (44 %) et fièvre (44 %). Des effets indésirables ayant conduit à des interruptions du traitement et des réductions de la dose ont été rapportés chez respectivement 61,9 % et 27,8 % des patients. Au total, 47,6 % des patients ont présenté des effets indésirables ayant conduit à une modification de la dose de sélumétinib (interruption du traitement ou réduction de la dose). Les effets indésirables ayant conduit à une modification de la dose de sélumétinib (incidence > 5 %) étaient les vomissements

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(19,8 %), les périonyxis (15,9 %), les nausées (11,1 %), les diarrhées (8,7 %), la fièvre (6,3%) et les rashs (acnéiformes [5,6 %] et non acnéiformes [5,6 %]). Des effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été rapportés chez 4,8 % des patients. Dans l’étude SPRINKLE, à la première date limite de saisie des données ( data cut-off ou DCO1), la durée totale médiane du traitement par sélumétinib était de 11 mois (intervalle : < 3 mois – < 26 mois). Trente-six patients pédiatriques ont été traités par le sélumétinib sous forme de granulés à une dose équivalant à 25 mg/m² deux fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (incidence ≥ 40 %) étaient la fièvre et la sécheresse cutanée (47 % pour chacun de ces effets) et les périonyxis (44 %). Des événements indésirables ayant conduit à des interruptions du traitement ont été rapportés chez 30,6 % des patients, tandis qu’aucun patient n’a présenté d’événements indésirables ayant conduit à une réduction de la dose. Au total, 22,2 % des patients ont présenté des effets indésirables ayant conduit à une modification de la dose (interruption du traitement ou réduction de la dose). Les effets indésirables ayant conduit à une modification de la dose (incidence > 5 %) étaient les vomissements (11,1 %), la fièvre (11,1 %) et les diarrhées (5,6 %). Aucun patient n’a présenté d’effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement. Le profil de sécurité observé du sélumétinib en granulés dans l’étude SPRINKLE a été comparable à celui observé avec les données de sécurité poolées des patients pédiatriques traités par le sélumétinib en gélules (pool pédiatrique NF1-NFP). Dans le pool adulte NF1-NFP, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (incidence ≥ 20 %), étaient : rash acnéiforme (55 %), créatine phosphokinase sanguine augmentée (37 %), diarrhée (30 %), rash non acnéiforme (27 %) et vomissements (20 %). Au total, 25,5 % des patients ont présenté des effets indésirables conduisant à une modification de la dose de sélumétinib (interruption du traitement ou réduction de la dose). L’effet indésirable ayant conduit à une modification de la dose (incidence ≥ 5 %) de sélumétinib était la créatine phosphokinase sanguine augmentée (5,8 %). Des effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été rapportés chez 1,5 % des patients. Le profil de sécurité a également été étayé par un pool de données de sécurité issues de 7 études cliniques chez des patients adultes avec différents types de tumeurs (N = 347) et ayant reçu 75 à 100 mg de sélumétinib deux fois par jour. Tableau récapitulatif des effets indésirables Le tableau 5 présente les effets indésirables identifiés dans la population pédiatrique et adulte présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables, ainsi que dans la population adulte présentant différents types de tumeurs (voir la note en dessous du tableau 5). La fréquence est déterminée d’après les pools pédiatrique et adulte (N = 126 et N = 137) tels que définis ci-dessus. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels (PT) sont classés par ordre décroissant de fréquence puis par ordre décroissant de gravité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris les cas isolés. Tableau 5. Effets indésirables rapportés dans les études NF1-NFP du sélumétinib et dans d’autres études cliniques menées chez des patients adultes avec différents types de tumeurs

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a Les données du pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126) proviennent de la phase I de l’étude SPRINT (N = 24), de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT (N = 50), de la cohorte pédiatrique de l’étude chinoise de phase I (N = 16), de l’étude japonaise de phase I (N = 12) et de l’étude de phase I de l’effet de la nourriture (n = 24). Les pourcentages de fréquence sont arrondis au nombre entier le plus proche. b Les données du pool adulte NF1-NFP proviennent de l’étude KOMET (N = 137). Les pourcentages de fréquence sont arrondis au nombre entier le plus proche. c D’après les Critères Terminologiques Communs pour les Événements Indésirables (CTCAE) de l’Institut National du Cancer, toutes les études ont utilisé la version 5.0 du CTCAE, à l'exception de l’étude pédiatrique SPRINT qui a utilisé la version 4.03 du CTCAE. d Tous les événements étaient de grade CTCAE 3, sauf deux événements de grade CTCAE 4 de CPK sanguine augmentée et un événement de grade CTCAE 4 de créatinine sanguine augmentée. Il n'y a eu aucun décès. e Tous les événements étaient de grade CTCAE 3, sauf un événement de grade CTCAE 4 de fièvre et quatre événements de grade CTCAE 4 de CPK sanguine augmentée. Il n’y a eu aucun décès. f Dans l’étude SPRINT, toutes les anomalies de laboratoire ont été rapportées comme des événements indésirables. Dans les autres études ayant inclus des patients pédiatrique et adulte NF1-NFP, les anomalies de laboratoire n’ont été rapportées comme des événements indésirables que lorsqu’elles répondaient aux critères d’événements indésirables graves (EIG), entraînaient une interruption du traitement ou étaient jugées cliniquement pertinentes par l’investigateur. CPK = créatine phosphokinase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; ALAT = alanine aminotransférase. ^ Voir « Description d’effets indésirables particuliers » †† Effets indésirables identifiés dans d’autres études cliniques conduites chez des patients adultes (N = 347), présentant différents types de tumeurs et recevant un traitement par sélumétinib (75 mg deux fois par jour). Ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans la population pédiatrique ou adulte atteinte d’une NF1 avec des NFP inopérables. *Effets indésirables basés sur des groupements de termes préférentiels (preferred terms, PT) individuels : Événements asthéniques : asthénie, fatigue Albumine sanguine diminuée : hypoalbuminémie, albumine sanguine diminuée RSC / DEPR : décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie Dyspnée : dyspnée d’effort, dyspnée, dyspnée de repos Œdème de la face : œdème périorbitaire, œdème de la face ($ regroupement uniquement pour le pool pédiatrique) Œdème de la face : œdème périorbitaire, œdème de la face, gonflement des lèvres, œdème des paupières, gonflement du visage ($ regroupement uniquement pour l’étude KOMET) Hémoglobine diminuée : anémie, hémoglobine diminuée Troubles pileux : alopécie, couleur des cheveux ou des poils modifiée Pression artérielle augmentée : pression artérielle augmentée, hypertension Œdème périphérique : œdème périphérique, œdème, œdème localisé, gonflement périphérique Rashs (acnéiformes) : dermatite acnéiforme, acné, folliculite Rashs (non acnéiformes) : rash prurigineux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash, rash érythémateux, rash maculeux OVR : trouble vasculaire rétinien, occlusion veineuse rétinienne, thrombose veineuse rétinienne Stomatite : stomatite, ulcération buccale ($ regroupement uniquement pour le pool pédiatrique) Stomatite : stomatite, ulcération buccale, aphtes, gonflement gingival ($ regroupement uniquement pour l’étude KOMET)

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Description d’effets indésirables particuliers Réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), une réduction de la FEVG (PT : fraction d’éjection diminuée) a été rapportée chez 26 patients (21 %) ; parmi eux, chez 25 patients (19,8 %), l’effet indésirable (ADR) rapporté était de grade CTCAE 2 et chez un patient (0,8 %), l’effet indésirable était de grade CTCAE 3. Chez quatre patients (3,2 %), la diminution de la FEVG a conduit à une réduction de la dose et chez deux patients (1,6 %), la diminution de la FEVG a conduit à une interruption du traitement. Au moment de l’analyse, 20 des 26 patients s’étaient rétablis. Le délai médian jusqu’à la première apparition de la réduction de la FEVG était de 283 jours (durée médiane de 110,5 jours). Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), une réduction de la FEVG (PT : fraction d’éjection diminuée) a été rapportée chez 10 patients (7 %) ; parmi eux, chez 1 patient (0,7 %), l’effet indésirable (ADR) rapporté était de grade CTCAE 3. Chez 2 patients (1,5 %), la diminution de la FEVG a conduit à une interruption du traitement. Au moment de l’analyse, 7 des 10 patients s’étaient rétablis. Le délai médian jusqu’à la première apparition de la réduction de la FEVG était de 342 jours (environ 11 mois) [durée médiane de 112,5 jours (environ 4 mois)]. Les patients présentant initialement une FEVG en dessous de la LIN de l’établissement n’ont pas été inclus dans les études pivots. En outre, un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib ont été rapportés chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d’accès précoce. Pour la prise en charge clinique d’une diminution de la FEVG (voir rubriques 4.2 et 4.4). Toxicité oculaire Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), des événements de vision floue de grades CTCAE 1 et 2 ont été rapportés chez 11 patients (9 %). Deux patients (1,6 %) ont nécessité une interruption du traitement. Au moment de l’analyse, 10 des 11 patients s’étaient rétablis. Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), un événement de vision floue de grade CTCAE 1 a été rapporté chez 5 patients (4 %). Un patient (0,7 %) a nécessité une interruption du traitement. Tous les événements ont été pris en charge sans réduction de dose et, au moment de l’analyse, les 5 patients s’étaient rétablis. Pour la prise en charge de nouveaux troubles visuels (voir rubriques 4.2 et 4.4). De plus, un événement à type de DEPR a été rapporté chez un patient pédiatrique recevant le sélumétinib en monothérapie (25 mg/m2 deux fois par jour) pour un astrocytome pilocytique affectant les voies optiques dans une étude pédiatrique à promotion externe (voir rubriques 4.2 et 4.4). Périonyxis Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), un périonyxis a été rapporté chez 63 patients (50 %). Le délai médian jusqu’à la première apparition d’un événement de périonyxis de grade maximum était de 375 jours (environ 12 mois) et la durée médiane des événements était de 55 jours (environ 2 mois). Chez la majorité des patients (51 patients, 40,5 % du pool pédiatrique NF1-NFP), l’événement était de grade CTCAE maximum 1 ou 2. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 12 patients (10 %). Dix-huit patients (14,3 %) ont nécessité une interruption du traitement en raison d’effets indésirables à type de périonyxis et 9 patients (7,1 %) ont présenté un périonyxis ayant conduit à une réduction de la dose. Chez un patient (0,8 %), l’événement a conduit à l’arrêt du traitement. Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), un périonyxis a été rapporté chez 23 patients (17 %). Le délai médian jusqu’à la première apparition du périonyxis de grade maximum était de 390 jours (environ 13 mois) et la durée médiane de l'événement était de 63 jours (environ 2 mois). Dix-neuf patients (13,9 %) ont présenté des événements de grade CTCAE 1 ou 2. Des événements de grade 3 sont survenus chez 4 patients (3 %). Un patient (0,7 %) a nécessité une interruption du traitement en raison d’un périonyxis, et 3 patients (2,2 %) ont présenté un événement de périonyxis ayant conduit à

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une réduction de la dose. Aucun des patients n’a dû interrompre le traitement en raison du périonyxis. Au moment de l’analyse, 11 des 23 patients s’étaient rétablis. Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine Des effets indésirables de type CPK sanguine augmentée sont survenus chez 68 patients (54 %) du pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126). Le délai médian jusqu’à la première apparition de l’augmentation de la CPK de grade CTCAE maximum était de 112 jours (environ 4 mois) et la durée médiane des événements de grade CTCAE maximum était de 126 jours (environ 4 mois). Dans la majorité des cas (61 cas, 48,4 % du pool pédiatrique NF1-NFP), le grade CTCAE maximum de l’événement était 1 ou 2. Des événements de grade CTCAE maximum 3 se sont produits chez 5 patients (4 %) et des événements de grade CTCAE 4 chez 2 patients (1,6 %). Cinq patients ont présenté un effet indésirable à type de CPK sanguine augmentée ayant conduit à une interruption du traitement et ayant nécessité une réduction de la dose. Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), des effets indésirables de CPK sanguine augmentée ont été rapportés chez 51 patients (37 %). Le délai médian jusqu’à la première apparition de l’augmentation de la CPK de grade maximum était de 167 jours (environ 6 mois) et la durée médiane des événements était de 122 jours (environ 4 mois). Quarante-deux patients (30,7 %) ont présenté des événements de grade CTCAE 1 ou 2. Des événements de grade 3 sont survenus chez 5 patients (3,6 %) et des événements de grade 4 chez 4 patients (2,9 %). Six patients ont présenté une augmentation de la CPK sanguine conduisant à des interruptions du traitement, et une réduction de la dose a été nécessaire chez 3 patients. Au moment de l’analyse, 21 des 51 patients s’étaient rétablis. Toxicités gastro-intestinales Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), les vomissements (78 patients, 62 %), les diarrhées (71 patients, 56 %), les nausées (66 patients, 52 %) et les stomatites (50 patients, 40 %) étaient les effets gastro-intestinaux (GI) les plus fréquemment rapportés. La majorité de ces cas étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Des événements de grade CTCAE ≥ 3 ont été rapportés pour les diarrhées (10 %), les vomissements (7 %), les nausées (2 %) et les stomatites (1 %). Des modifications de la dose ont été nécessaires chez 25 patients (19,8 %) ayant des vomissements, 14 patients (11,1 %) ayant des nausées, 11 patients (8,7 %) ayant une diarrhée et 6 patients (4,8 %) ayant une stomatite. Chez un patient de chacun des groupes ayant rapporté une diarrhée, des nausées et une stomatite, l’événement a conduit à l’interruption du traitement. Une réduction de la dose est survenue chez un patient ayant présenté un effet indésirable à type de diarrhée et deux patients ayant présenté un effet indésirable à type de stomatite. Aucun effet indésirable de grade CTCAE ≥ 4 n’a été rapporté. Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), les diarrhées (41 patients, 30 %), les vomissements (27 patients, 20 %), les nausées (23 patients, 17 %), les stomatites (19 patients, 14 %) et les constipations (13 patients, 10 %) étaient les événements gastro-intestinaux (GI) les plus souvent rapportés. La majorité de ces événements étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Chez 1 patient (0,7 %), un événement de grade CTCAE 3 a été rapporté pour les stomatites. Une interruption du traitement a été nécessaire chez 2 patients (1,5 %) pour les nausées et les vomissements, et chez 1 patient (0,7 %) pour les diarrhées et les stomatites. La dose a été réduite chez 1 patient (0,7 %) ayant un effet indésirable de nausées et de stomatites. Un patient a rapporté un événement de nausée qui a conduit à l’arrêt du traitement. Toxicités cutanées Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), des rashs acnéiformes ont été observés chez 76 patients (60 %) (délai médian de survenue de 29 jours ; durée médiane de 176 jours [environ 6 mois] pour l’événement de grade CTCAE maximum). Dans la majorité des cas (73 patients, 58 % du pool pédiatrique NF1-NFP), ces effets indésirables rapportés étaient de grade CTCAE maximum 1 ou 2. Chez 4 patients (3,2 %), les rashs acnéiformes ont conduit à une interruption du traitement et chez 3 patients (2,4 %), les rashs acnéiformes ont entraîné une réduction de la dose. Des effets indésirables de grade CTCAE 3 ont été rapportés chez 3 patients (2,4 %). D’autres rashs (non acnéiformes) ont été observés chez 49 patients (39 %) dans le pool pédiatrique NF1-NFP et étaient principalement de grade CTCAE 1 ou 2 (46 patients, 36,5 % du pool pédiatrique NF1-NFP).

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Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), des rashs (acnéiformes) ont été observés chez 75 patients (55 %) [délai médian de survenue : 19 jours ; durée médiane de 124 jours (environ 4 mois) pour l’événement de grade CTCAE maximum]. Soixante-douze patients (53 %) ont rapporté des événements indésirables de grade CTCAE 1 ou 2. Des événements de grade 3 ont été rapportés chez 3 patients (2,2 %). Pour 3 patients (2,2 %), les rashs acnéiformes ont entraîné une interruption du traitement, et chez 2 patients (1,5 %) les rashs acnéiformes ont conduit à une réduction de la dose et un arrêt du traitement. Des rashs (non acnéiformes) ont été observés chez 37 patients (27 %), et étaient principalement de grade CTCAE 1 ou 2 (36 patients, 26,3 %). Troubles pileux Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), 37 patients (29 %) ont présenté des troubles pileux (rapportés comme [PT : couleur des cheveux ou des poilsmodifiée] chez 21 patients [16,7 %] et comme une raréfaction des cheveux ou des poils [PT : alopécie] chez 30 patients [23,8 %]). Tous les cas étaient de grade CTCAE 1 (33 patients, 26,2 %) ou 2 (4 patients, 3,2 %) et une interruption du traitement a été rapportée chez un patient (0,8 %). Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), 24 patients (18 %) ont présenté des troubles pileux (rapportés comme des changements de couleur des cheveux ou des poils [PT : couleur des cheveux ou des poils modifiée] chez 6 patients (4,4 %) et une raréfaction des cheveux ou des poils [PT : alopécie] chez 20 patients [14,6 %]). Tous les cas étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Une interruption du traitement a été rapportée chez 1 patient (0,7 %) et une réduction de la dose chez 2 patients (1,5 %). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, il faut être attentif à l’apparition d’éventuels signes et symptômes d’effets indésirables, et les patients doivent bénéficier d’une prise en charge et d’une surveillance appropriée si nécessaire. La dialyse est inefficace en cas de surdosage.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EE04 Mécanisme d’action Le sélumétinib est un inhibiteur sélectif des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase) 1 et 2. Le sélumétinib bloque l’activité des protéines MEK et la voie RAF-MEK-ERK. L’inhibition des protéines MEK peut donc bloquer la prolifération et la survie des cellules tumorales dans lesquelles la voie RAF-MEK-ERK est activée. Efficacité clinique L’efficacité du sélumétinib chez les patients pédiatriques et adultes atteints de NF1-NFP a été évaluée dans des études décrites ci-dessous. SPRINT L’efficacité de Koselugo a été évaluée dans la strate 1 de la phase II d’une étude en ouvert, multicentrique et monobras (SPRINT) chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables liés à la NF1 et à l’origine d’une morbidité significative. Pour être qualifié d’inopérable, le NFP devait

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ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du fait d’un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d’une vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires suivantes : toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire > 21 mmHg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l’âge) connue ou glaucome non contrôlé. Les patients ont reçu du sélumétinib sous forme de gélules à raison de 25 mg/m2 (SC) deux fois par jour pendant 28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d’administration continu. Le traitement était arrêté si le patient ne tirait plus de bénéfice clinique, présentait une toxicité inacceptable ou une progression du NFP, ou à la discrétion de l’investigateur. Le NFP cible, à savoir le NFP à l’origine des complications ou symptômes cliniques pertinents (morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l’aide d’une analyse centralisée d’IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d’après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles. Les patients ont fait l’objet d’analyses d’IRM volumétriques du NFP cible ainsi que d’évaluations des résultats cliniques, qui comprenaient des évaluations fonctionnelles et des résultats rapportés par le patient. À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 10,2 ans (min-max : 3,5 – 17,4 ans), 60 % étaient des hommes et 84 % étaient caucasiens. Le volume médian du NFP cible à l’inclusion était de 487,5 mL (min-max : 5,6 – 3 820 mL). Les morbidités liées aux NFP présentes chez ≥ 20 % des patients étaient les suivantes : défiguration, atteintes motrices, douleur, trouble des voies aériennes, trouble visuel et atteintes vésicale/intestinale. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO), défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (disparition du NFP cible) ou une réponse partielle (réduction ≥ 20 % du volume du NFP, confirmée lors d’une évaluation tumorale ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois), d’après une analyse centralisée au National Cancer Institute (NCI). La durée de la réponse (DR) a également été évaluée. Les résultats d’efficacité fournis sont basés sur les données au data cut-off de mars 2021, sauf indication contraire.

Tableau 6. Résultats d’efficacité de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT

(N = 50) Taux de réponse objectivea, b Taux de réponse objective, n (%) (IC95 %) 34 (68 %) (53,3 ; 80,5) Réponse complète 0 Réponse partielle confirmée, n (%)b 34 (68 %) Durée de la réponse DR ≥ 12 mois, n (%) 31 (91,2 %) DR ≥ 24 mois, n (%) 26 (76,5 %) DR ≥ 36 mois, n (%) 21 (61,8 %) IC – intervalle de confiance, DR – durée de la réponse. a Les réponses nécessitaient une confirmation au moins 3 mois après la satisfaction des critères de la première réponse partielle. b Réponse complète : disparition de la lésion cible ; réponse partielle : réduction du volume du NFP cible ≥ 20 % par rapport à l’inclusion. Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d’après les critères REiNS (data cut-off : juin 2018) a montré un TRO de 44 % (IC95 % : 30,0 ; 58,7).

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Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (min-max : 3,3 mois – 3,2 ans). Le délai médian (min-max) de survenue de la réduction maximale de la taille du NFP par rapport à l’inclusion était de 15,1 mois (min-max : 3,3 mois – 5,2 ans). La DR médiane à compter de la survenue de la réponse n’a pas été atteinte ; au data cut-off, la durée de suivi médiane était de 41,3 mois. Le délai médian écoulé entre le début du traitement et la progression de la maladie sous traitement n’a pas été atteinte. Au data cut-off ou à la dernière analyse sous traitement des patients ayant interrompu le traitement, 25 (50 %) patients demeuraient en réponse partielle confirmée, 1 patient (2 %) présentait une réponse partielle non confirmée, 12 (24 %) présentaient une maladie stable et 10 (20 %) présentaient une progression de la maladie. KOMET L’efficacité de Koselugo chez les patients adultes a été évaluée dans une étude de phase III, multicentrique, internationale avec un design parallèle, randomisé 1:1, en double aveugle et contrôlé par placebo, avec deux bras. Au total, 145 patients adultes ont été randomisés pour recevoir soit du sélumétinib 25 mg/m² (SC) soit un placebo deux fois par jour pendant 12 cycles (cycles de 28 jours). À la fin du cycle 12, les patients sous placebo sont passés à un traitement par sélumétinib, en ouvert, ou plus tôt si la progression de la maladie était confirmée par le Independent Central Review (ICR). Le traitement était arrêté si un patient ne tirait plus de bénéfice clinique, en cas de toxicité inacceptable, de décision du patient, de progression du NFP, ou à la discrétion de l’investigateur. L’étude KOMET a inclus des hommes et des femmes adultes (âgés de ≥ 18 ans à l’inclusion) présentant une NF1 et ayant des NFP symptomatiques inopérables ; au moins un NFP cible était mesurable par analyse d’IRM volumétrique ; le score de douleur chronique du NFP cible était documenté pendant une période minimale (au moins 4 jours sur 7 pendant au moins 2 semaines au cours de la période de sélection) ; la dose du médicament utilisé contre la douleur NFP était stable au moment de l’inclusion. Le NFP cible, défini comme le NFP cliniquement le plus pertinent et mesurable par analyse IRM volumétrique, et, le cas échéant, un NFP non-cible supplémentaire, a été évalué pour le taux de réponse à l’aide d’une analyse IRM volumétrique centralisée selon les critères REiNS. La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles. Des analyses d’IRM volumétrique du NFP cible et du NFP non-cible ont été réalisées ainsi que des évaluations des résultats cliniques, Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie initiale étaient généralement bien équilibrées entre les bras sélumétinib et placebo. Les caractéristiques démographiques de base dans les bras sélumétinib et placebo étaient les suivantes : l’âge médian à l’inclusion était de 29 ans (intervalle : 18 à 60 ans), 51,7 % étaient des hommes, 55,9 % étaient caucasiens et 31 % étaient asiatiques. Le volume médian du NFP cible était de 110,18 mL pour le bras sélumétinib et de 221,85 mL pour le bras placebo. Les morbidités liées aux NFP les plus fréquentes étaient la douleur, le dysfonctionnement moteur et la défiguration, affectant 23 % ou plus des patients dans les deux bras. Les morbidités des voies respiratoires, de la vision et des intestins/vessie étaient moins fréquentes, affectant 4,2 % ou moins des patients dans les deux bras sélumétinib et placebo. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) pour le sélumétinib à la fin du cycle 16. Le TRO était défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète confirmée (disparition du NFP cible, confirmée par un examen consécutif dans les 3 à 6 mois après la première réponse) ou une réponse partielle confirmée (réduction du volume du NFP cible ≥ 20 %, par rapport à la valeur initiale, confirmée par un examen consécutif dans les 3 à 6 mois suivant la première réponse) à la fin du cycle 16, tel que déterminé par l’ICR selon les critères REiNS. Lors de l’analyse principale planifiée, l’étude a atteint son critère principal démontrant un TRO statistiquement significatif par rapport au placebo. Au data cut-off (DCO) final, la durée d’exposition totale médiane était de 749 jours (environ 25 mois) chez les patients randomisés pour le sélumétinib.

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La durée de réponse médiane à partir de l’apparition de la réponse n’a pas été atteinte. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous. Tableau 7. Résultats d’efficacité de l’étude KOMET

Paramètre d’efficacité Sélumétinib (N = 71) Placebo (N = 74) Taux de réponse objective à la fin du cycle 16 (TRO)a,b,c TRO % (IC95 %) 19,7 (11,2 ; 30,9) 5,4 (1,5 ; 13,3) p-value d 0,0112 Meilleure réponse objective à la fin du cycle 16, n (%)a,b,c,e Réponse complète confirmée 0 0 Réponse partielle confirmée 14 (19,7 %) 4 (5,4 %) Délai de survenue de la réponse a Médiane (IC95 %), mois 3,7 (3,61 ; 11,07) ND Durée de la réponse (DR)f,g,h Médiane (IC95 %), mois NR (11,5 ; NE) ND Nombre et pourcentage restant en réponse ≥ 6 mois, n (%) 14 (100 %) ND ≥ 12 mois, n (%) 9 (64,3 %) ND IC – intervalle de confiance, NE – non évalué, NR – non atteint, ND – non déterminé pour le groupe de traitement par placebo. a Les résultats sont basés sur l’analyse principale planifiée (DCO : 5 août 2024), une fois que tous les patients ont eu la possibilité de terminer le cycle 16. b Chaque cycle de traitement dans l’étude est de 28 jours calendaires (le cycle 16 correspond à environ 15 mois). c Patients avec une réponse complète ou partielle confirmée par une évaluation centrale indépendante (ICR) selon les critères REiNS. La réponse a été confirmée par un examen consécutif dans les 3 à 6 mois suivant la première réponse, déterminée par une évaluation centrale indépendante (ICR) selon les critères REiNS. d p-value bilatérale calculée en utilisant la méthode exacte de Fisher (alpha de 0,047) par comparaison entre le sélumétinib et le placebo. e Réponse complète : disparition de la lésion cible ; Réponse partielle : réduction du volume du NFP cible ≥ 20 % par rapport à l’inclusion ; Maladie stable : changement de volume insuffisant par rapport à l’inclusion pour être qualifié de réponse partielle ou de maladie progressive ; Maladie progressive : augmentation du volume du NFP cible ≥ 20 % par rapport à l’inclusion ou au moment documenté de la meilleure réponse. f Durée de la réponse depuis la date de la première réponse documentée (confirmée par la suite) jusqu'à la date de la progression documentée par l'ICR selon les critères REiNS. g Calculée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. h Calculé pour les patients randomisés dans le groupe sélumétinib, qui avaient obtenu une réponse partielle confirmée (RPc) à la fin du cycle 16 et incluant les données jusqu’à la clôture finale du recueil des données (17 mars 2025, après que tous les patients ont eu la possibilité de terminer le cycle 24). Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) chez les patients pédiatriques (3 à ≤ 18 ans) atteints de NF1- NFP et chez les patients adultes (≥ 18 ans) atteints de NF1-NFP sont comparables. Après administration de sélumétinib sous forme de gélules, à la dose recommandée de 25 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [%CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 731 ng/mL (62 %) et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC0-12h) après la première dose était de 2 009 ng h/mL (35 %). Une accumulation minime d’un facteur d’environ 1,1 a été observée à l’état d’équilibre lors d’une administration deux fois par jour.

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Dans l’étude KOMET, à la dose recommandée de 25 mg/m² deux fois par jour chez les patients adultes (≥ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique [%CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 789 ng/mL (47 %) et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC0-12h) après la première dose était de 2 986 ng h/mL (43 %) à l’état d’équilibre. Pour tous les âges, une accumulation minimale allant de 1,2 à 1,5 a été observée après l’administration de sélumétinib. Chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), à une dose de 25 mg/m2 administrée par voie orale, le sélumétinib a une clairance apparente de 8,8 L/h, un volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre de 78 L et une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 6,2 heures. Chez les patients adultes (≥ 18 ans), à une dose de 25 mg/m² administrée par voie orale, le sélumétinib a une clairance apparente de 14,1 L/h, un volume de distribution apparent moyen à l’état d'équilibre de 126,1 L et une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 9,0 heures. Après administration de sélumétinib sous forme de granulés, à la dose recommandée de 25 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à ≤ 7 ans), les moyennes géométriques (%CV) de la Cmax après la première dose et à l’état d’équilibre étaient respectivement de 503 ng/mL (49 %) et 657 ng/mL (58 %). Les moyennes géométriques (%CV) de l’ASC0-12h après la première dose et à l’état d’équilibre étaient respectivement de 1 790 ng h/mL (28 %) et 2 575 ng h/mL (52 %). Une accumulation d’un facteur 1,1 et 1,46 a été observée respectivement pour la Cmax et l’ASC0-12h à l’état d’équilibre lors d’une administration deux fois par jour. Globalement, la formulation granulés a entraîné des ASC correspondant à un niveau d’exposition systémique comparable avec une Cmax inférieure d’environ 30 % par rapport à la formulation gélules. Absorption Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité orale absolue moyenne du sélumétinib était de 62 %. Après administration par voie orale, le sélumétinib est absorbé rapidement, avec un pic de concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre (tmax) atteint 2 heures après la dose. Effet de la nourriture Dans des études cliniques séparées conduites chez des sujets sains adultes et des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées, une dose de 75 mg de sélumétinib sous forme de gélules, administrée avec un repas à forte teneur en lipides a produit une diminution moyenne de la Cmax respectivement de 50 % et 62 % par rapport à une administration à jeun. L’ASC moyenne du sélumétinib a été réduite respectivement de 16 % et 19 %, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) a été allongé d’environ 1,5 à 3 heures (voir rubrique 4.2). Chez les sujets sains adultes, une dose de 50 mg de sélumétinib sous forme de gélules, administrée avec un repas à faible teneur en lipides a produit une Cmax 60 % plus basse que celle obtenue à jeun. L’ASC du sélumétinib a été réduite de 38 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) a été allongé d’environ 0,9 heure (voir rubrique 4.2). De même, chez les sujets sains adultes, après un repas à faible teneur en lipides (400 à 500 calories, 25 % de lipides), la Cmax et l’ASC étaient diminuées respectivement de 39 % et 4 %, et la tmax retardée d’environ 1,3 heure. Chez les patients adolescents atteints NFP inopérables liés à la NF1, traités à la dose de 25 mg/m2 deux fois par jour plusieurs jours, l’administration concomitante de sélumétinib en gélules avec un repas à faible teneur en lipide a produit une Cmax 24 % plus basse par rapport à une administration à jeun. L’ASC du sélumétinib a été réduite de 8 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) a été retardé d’environ 0,57 heure (voir rubrique 4.2). Une analyse pharmacocinétique de population (Pop-PK) a également montré que l’administration concomitante d’un repas à faible ou forte teneur en lipides entraînait une diminution moyenne de

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l’exposition (ASC) au sélumétinib par rapport à une administration à jeun (23,1 % et 20,7 %, respectivement), ce qui n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Sur la base des résultats précédents, l’effet de la nourriture (repas riche ou pauvre en lipides et indépendamment de la nourriture) pour les deux formulations (gélules et granulés) ne devrait pas avoir de répercussions cliniquement pertinentes sur l’ASC du sélumétinib, car l’ampleur de l’effet sur la biodisponibilité (F1) après administration orale est inférieure à 30 %. Distribution Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à 30 mg/m2, allait de 78 à 171 L chez les patients pédiatriques. Des valeurs comparables ont été observées chez les patients adultes avec des doses de 25 mg/m², et elles variaient de 40 à 3 710 L. Ces valeurs indiquent une distribution modérée dans les tissus. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4 % chez l’être humain. Le sélumétinib se lie principalement à la sérum-albumine (96,1 %), davantage qu’à l’α 1-glycoprotéine acide (< 35 %). Biotransformation In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, les CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure. Les études in vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d’élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT. Après administration par voie orale de 14C-sélumétinib à des sujets sains de sexe masculin, le sélumétinib sous forme inchangée (~40 % de la radioactivité) et d’autres métabolites comme le glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2 ; 22 %), le sélumétinib-glucuronide (M4 ; 7 %), le N- desméthyl-sélumétinib (M8 ; 3 %), et l’acide N-desméthyl carboxylique (M11 ; 4 %) représentaient la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le N-desméthyl-sélumétinib représente moins de 10 % des taux de sélumétinib dans le plasma humain mais il est environ 3 à 5 fois plus puissant que la molécule mère, contribuant pour environ 21 % à 35 % de l’activité pharmacologique globale. Interactions In vitro, le sélumétinib n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n’est pas un inducteur des CYP1A2 et CYP2B6. Le sélumétinib est un inducteur du CYP3A4 in vitro, il n’est toutefois pas attendu que cela soit cliniquement significatif. In vitro, le sélumétinib inhibe les UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 et UGT1A9 mais ces effets ne devraient pas être cliniquement pertinents. Interactions avec les protéines de transport D’après les études in vitro, le sélumétinib est un substrat des transporteurs BCRP et P-gp mais il est peu susceptible de faire l’objet d’interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. Les études in vitro suggèrent que le sélumétinib n’inhibe pas la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP), la P-glycoprotéine (P-gp), l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1, la MATE1 et la MATE2K à la dose pédiatrique recommandée. Un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des substrats de l’OAT3 co-administrés ne peut être exclu. Élimination Chez les sujets sains adultes, après une dose orale unique de 75 mg de sélumétinib radiomarqué, 59 % de la dose a été retrouvée dans les selles (19 % sous forme inchangée) et 33 % de la dose administrée a

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été retrouvée dans les urines (< 1 % sous forme inchangée) au bout de 9 jours de recueil d’échantillons. Populations particulières Insuffisance rénale L’exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des sujets adultes présentant une fonction rénale normale (N = 11) et des sujets atteints d’IRT (N = 12). Le groupe IRT a présenté une Cmax et une ASC respectivement 16 % et 28 % plus faibles, la fraction libre de sélumétinib étant 35 % plus élevée chez les sujets atteints d’IRT. Par conséquent, les ratios pour la Cmax et l’ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d’environ 20 %, du ratio métabolite N-desméthyl/molécule mère pour l’ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l’exposition chez les sujets atteints d’IRT était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune évaluation n’a été réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’influence significative sur l’exposition au sélumétinib (voir rubrique 4.2). Insuffisance hépatique Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (N = 8) et atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, N = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, N = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, N = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les ASC normalisées en fonction de la dose du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à respectivement 86 % et 69 % des valeurs d’ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L’exposition (ASC) au sélumétinib était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) ; les valeurs d’ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient respectivement à 159 % et 141 % (Child-Pugh B) et à 157 % et 317 % (Child-Pugh C) de celles des sujets présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). La liaison aux protéines a eu tendance à être plus faible chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, même si elle est restée > 99 % (voir rubrique 4.3). Origine ethnique Après une dose unique, l’exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux, mais il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC (voir rubrique 4.2). Autres patients adultes (> 18 ans) Les paramètres PK chez les sujets sains adultes et les patients adultes atteints de tumeurs solides avancées sont similaires à ceux des patients pédiatriques (âgés de 1 à ≤ 18 ans) atteints de NF1. Chez les patients adultes la Cmax et l’ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 25 mg à 100 mg.

5.3 Données de sécurité préclinique

Génotoxicité Le sélumétinib s’est révélé positif dans l’étude du micronoyau chez la souris via un mode d’action aneugène. L’exposition moyenne à la fraction libre (Cmax) à la dose sans effet observable (no observed effect level, NOEL) était environ 27 fois supérieure à l’exposition clinique à la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l’homme (maximum recommended human dose, MRHD) de 25 mg/m2. Cancérogenèse Le sélumétinib ne s’est pas révélé cancérogène chez le rat ou la souris transgénique.

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Toxicité à doses répétées Dans les études de toxicité à doses répétées chez des souris, des rats et des singes, les principaux effets observés après exposition au sélumétinib étaient cutanés, au niveau du tractus gastro-intestinal (GI) et osseux. Des croûtes associées à des érosions microscopiques et à des ulcérations ont été observées chez le rat à une exposition à la fraction libre similaire à l’exposition clinique (ASC de la fraction libre) à la MRHD. Des inflammations et ulcérations au niveau du tractus GI associées à des anomalies secondaires au niveau du foie et du système lymphoréticulaire ont été observées chez la souris à des expositions à la fraction libre correspondant à environ 28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Une dysplasie de la plaque de croissance (physaire) a été observée chez le rat mâle ayant reçu du sélumétinib pendant une durée allant jusqu’à 3 mois, à une exposition à la fraction libre correspondant à 11 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Les anomalies GI ont montré des signes de réversibilité après une période de récupération. La réversibilité n’a pas été évaluée pour les toxicités cutanées et la dysplasie physaire. Un engorgement vasculaire des corps caverneux du muscle bulbocaverneux a été observé chez les souris mâles dans une étude de 26 semaines à la dose de 40 mg/kg/jour (28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD) ayant conduit à une obstruction significative de l’appareil urinaire ainsi qu’à une inflammation et une hémorragie luminale de l’urètre ayant conduit au décès prématuré de souris mâles. Toxicité sur la reproduction Des études de toxicité sur le développement et la reproduction ont été menées chez la souris. La fertilité n’a pas été affectée chez les mâles jusqu’à 40 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Chez les femelles, les performances d’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectées jusqu’à 75 mg/kg/jour mais une diminution réversible du nombre de fœtus vivants a été observée à ce niveau de dose ; la dose sans effet toxique observable ((no observed adverse effect level, NOAEL) en termes d’effets sur les performances de la reproduction était de 5 mg/kg/jour (environ 3,5 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Une augmentation, liée au traitement, de l’incidence des malformations externes (ouverture des yeux, fente palatine) a été rapportée en l’absence de toxicité maternelle dans les études sur le développement embryo-fœtal à des doses > 5 mg/kg/jour, ainsi que dans l’étude sur le développement pré et postnatal à des doses ≥ 1 mg/kg/jour (correspondant à 0,4 fois la Cmax de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Les autres effets liés au traitement observés à des niveaux de dose non maternotoxiques dans ces études consistaient en une embryo-létalité et une diminution du poids fœtal à des doses ≥ 25 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD), des réductions de la croissance postnatale des petits et, lors du sevrage, un nombre plus faible de petits répondant au critère de contraction pupillaire à la dose de 15 mg/kg/jour (correspondant à 3,6 fois la Cmax de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Le sélumétinib et son métabolite actif ont été excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles retrouvées dans le plasma.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule Tocofersolan (Vitamine E sous forme de succinate de polyéthylène glycol (succinate de D α- tocophéryl polyéthylène glycol). Enveloppe de la gélule Koselugo 10 mg, gélules Hypromellose (E 464) Carraghénane (E 407) Chlorure de potassium (E 508) Dioxyde de titane (E 171) Cire de carnauba (E 903)

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Koselugo 25 mg, gélules Hypromellose (E 464) Carraghénane (E 407) Chlorure de potassium (E 508) Dioxyde de titane (E 171) Laque aluminique de carmin d’indigo (E 132) Oxyde de fer jaune (E 172) Cire de carnauba (E 903) Amidon de maïs Encre d’impression Koselugo 10 mg, gélules Gomme-laque standard (E 904) Oxyde de fer noir (E 172) Propylène glycol (E 1520) Hydroxyde d’ammonium (E 527) Koselugo 25 mg, gélules Oxyde de fer rouge (E 172) Oxyde de fer jaune (E 172) Laque aluminique de carmin d’indigo (E 132) Cire de carnauba (E 903) Gomme-laque standard (E 904) Mono-oléate de glycéryle

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Koselugo 10 mg, gélules Flacon en plastique polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture blanche de sécurité enfant en polypropylène. Koselugo 25 mg, gélules Flacon en plastique polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture bleue de sécurité enfant en polypropylène. Chaque flacon contient 60 gélules et un absorbeur d’humidité à base de gel de silice. Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les patients doivent être informés de ne pas retirer l’absorbeur d’humidité du flacon.

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Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/001 10 mg gélules EU/1/21/1552/002 25 mg gélules

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 17 juin 2021 Date du dernier renouvellement : 25 avril 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Koselugo 5 mg, granulés en gélule à ouvrir Koselugo 7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Koselugo 5 mg, granulés en gélule à ouvrir Chaque gélule contient 5 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate). Koselugo 7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir Chaque gélule contient 7,5 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés en gélule à ouvrir (granulés). Koselugo 5 mg, granulés en gélule à ouvrir Gélule de taille 0 en hypromellose, avec un corps de couleur blanche et une coiffe de couleur jaune. L’inscription « sel 5 » est imprimée sur la coiffe, tandis qu’un dessin représentant une gélule ouverte avec contenu à saupoudrer est imprimé sur le corps. Koselugo 7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir Gélule de taille 0 en hypromellose, avec un corps de couleur blanche et une coiffe de couleur rose. L’inscription « sel 7,5 » est imprimée sur la coiffe, tandis qu’un dessin représentant une gélule ouverte avec contenu à saupoudrer est imprimé sur le corps.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Koselugo est indiqué en monothérapie dans le traitement des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables liés à la neurofibromatose de type 1 (NF1) chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 7 ans et pour les patients plus âgés ayant des difficultés à avaler.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Koselugo doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1. Posologie La dose recommandée de Koselugo en granulés est équivalente à 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), administrée deux fois par jour (environ toutes les 12 heures). La posologie chez les patients adultes et pédiatriques est adaptée en fonction de la SC (mg/m2) et arrondie au palier de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu’à une dose maximale par prise de

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50 mg). Différents dosages de Koselugo granulés peuvent être combinés pour atteindre la dose souhaitée (tableau 1).

Tableau 3. Dose recommandée en fonction de la surface corporelle pour la formulation granulés

a La dose recommandée (formulation granulés) pour les patients dont la SC est inférieure à 0,40 m2 n’a pas été établie. b Une augmentation progressive de la dose à partir d’une dose initiale de 10 mg à 12,5 mg deux fois par jour peut être mise en œuvre chez les patients qui supportent bien la dose de 10 mg deux fois par jour, en prenant en compte la sécurité. c Pour les patients dont la SC est supérieure ou égale à 0,70 m2, les recommandations posologiques pour les granulés sont en concordance avec celles des gélules. d Si le relais par les gélules n’est pas possible chez un patient ayant atteint une SC ≥ 1,29 m2, ce patient peut continuer à recevoir les granulés jusqu’à ce qu’il atteigne l’âge de 7 ans (se référer au RCP de la formulation gélules pour les recommandations posologiques). Le traitement par Koselugo se poursuivra tant qu’un bénéfice clinique sera observé, ou jusqu’à la progression des NFP ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Oubli de dose En cas d’oubli d’une dose de Koselugo, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s’il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose prévue. Vomissements En cas de vomissements après l’administration de Koselugo, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire mais poursuivre avec la prochaine dose prévue. Ajustements posologiques Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par sélumétinib peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance du patient (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les réductions posologiques recommandées pour la formulation granulés figurent dans le tableau 2. Tableau 4. Réductions posologiques recommandées pour la formulation granulés en cas d’effets indésirables

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a En fonction de la SC comme indiqué dans le tableau 1. b Arrêter définitivement le traitement par Koselugo chez les patients ne tolérant pas Koselugo malgré deux réductions posologiques. c Si le relais par les gélules n’est pas possible chez un patient ayant atteint une SC ≥ 1,29 m2, ce patient peut continuer à recevoir les granulés jusqu’à ce qu’il atteigne l’âge de 7 ans (se référer au RCP de Koselugo gélules pour les recommandations posologiques). Les modifications posologiques pour la gestion des effets indésirables associés à ce médicament sont présentées dans le tableau 3. Tableau 3. Modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables

* Classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Modification posologique en cas de réduction de la fraction d’éjection du ventriculaire gauche (FEVG) En cas de réduction asymptomatique de la FEVG de ≥ 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) le traitement par sélumétinib doit être interrompu jusqu’à résolution. Une fois la résolution obtenue, sélumétinib doit être réduit d’un niveau de dose à la reprise du traitement (voir tableau 2). Chez les patients qui présentent une réduction symptomatique de la FEVG ou une réduction de grade 3 ou 4, sélumétinib doit être arrêté et un cardiologue doit être consulté rapidement (voir rubrique 4.4). Modification posologique en cas de toxicités oculaires Chez les patients présentant un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) ou une rétinopathie séreuse centrale (RSC) avec diminution de l’acuité visuelle, le traitement par sélumétinib doit être interrompu jusqu’à résolution ; réduire d’un niveau de dose à la reprise du traitement (voir tableau 2). Chez les patients présentant un DEPR ou une RSC sans diminution de l’acuité visuelle, un examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu’à résolution. Chez les patients présentant une occlusion veineuse rétinienne (OVR), le traitement par sélumétinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.4). Ajustements posologiques en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19 L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou du CYP2C19 n’est pas recommandée et des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées. Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 ou du CYP2C19 doit être co-administré, il est recommandé de réduire la dose de Koselugo comme suit :

• si le patient reçoit actuellement une dose équivalant à 25 mg/m2 deux fois par jour, réduire la dose à 20 mg/m2 deux fois par jour ;

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• si le patient reçoit actuellement une dose équivalant 20 mg/m2 deux fois par jour, réduire la dose à 15 mg/m2 deux fois par jour (voir tableau 4 et rubrique 4.5). Tableau 4. Dose recommandée pour atteindre 20 mg/m2 ou 15 mg/m2 deux fois par jour avec la formulation granulés

Populations particulières Insuffisance rénale D’après les études cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou chez ceux avec une maladie au stade terminal (IRT) (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique D’après les études cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, la dose de départ doit être réduite à 20 mg/m2 de SC, deux fois par jour (voir tableau 4). Koselugo est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2). Origine ethnique Une exposition systémique accrue a été observée chez des sujets adultes asiatiques, même s’il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids. Aucun ajustement spécifique de la dose de départ n’est recommandé chez les patients asiatiques mais ces derniers doivent être surveillés attentivement afin de détecter d’éventuels effets indésirables (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité de Koselugo granulés chez les enfants âgés de moins de 1 an n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Koselugo granulés en gélule à ouvrir est destiné à être administré par voie orale. Koselugo granulés doit être administré après ouverture soigneuse des gélules et saupoudrage de l’intégralité du contenu sur une petite quantité (environ 1 à 3 cuillères à café) d’aliment mou (tel que yaourt onctueux, coulis de fruits, compote ou confiture). Les granulés ne doivent pas être mélangés à de l’eau, du lait, de la purée de légumes, du pamplemousse ou tout jus de fruits, compote ou confiture contenant des oranges de Séville (oranges amères). Ce médicament saupoudré sur ou mélangé à un aliment doit être avalé dans les 30 minutes et ne doit pas être conservé pour être utilisé ultérieurement. Les enveloppes vides des gélules de Koselugo doivent être éliminées après utilisation. Elles ne doivent pas être avalées, croquées ni dissoutes.

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Des pictogrammes illustrant la façon d’administrer les granulés sont fournis dans la notice. Koselugo est également disponible en gélules. Chez les patients pédiatriques âgés de trois ans et plus, capables d’avaler des gélules, il est possible de prescrire des doses appropriées de Koselugo gélules (voir le RCP de Koselugo gélules).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réduction de la fraction d’éjection du ventriculaire gauche (FEVG) Dans l’étude clinique SPRINT, 26 % des patients pédiatriques ont présenté une diminution asymptomatique de la fraction d’éjection, avec un temps d’apparition médian de 232 jours. Une réduction de la FEVG a été rapportée chez les patient pédiatriques et adultes. Un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib a été rapporté chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d’accès précoce (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des antécédents d’altération de la fonction ventriculaire gauche ou une valeur initiale de la FEVG en dessous de la LIN de l’établissement n’ont pas été étudiés. La FEVG doit être évaluée par échocardiographie avant le début du traitement afin d’établir les valeurs initiales. Avant de démarrer un traitement par sélumétinib, les patients doivent avoir une fraction d’éjection au-dessus de la LIN de l’établissement. Pendant le traitement, la FEVG doit être évaluée tous les 3 mois environ, ou plus souvent en fonction du tableau clinique. Une réduction de la FEVG peut être prise en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir rubrique 4.2). Toxicité oculaire Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables à type de vision trouble ont été rapportés chez des patients recevant du sélumétinib. Il a été observé des cas isolés de DEPR, de RSC et d’OVR chez des patients adultes présentant différents types de tumeurs, recevant un traitement par sélumétinib en monothérapie et en association avec d’autres médicaments anticancéreux, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome pilocytique traité par sélumétinib en monothérapie (voir rubrique 4.8). Conformément à la pratique clinique, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique avant le début du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels. Chez les patients présentant un DEPR ou une RSC sans diminution de l’acuité visuelle, un examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu’à résolution. En cas de DEPR ou de RSC avec diminution de l’acuité visuelle, le traitement par sélumétinib doit être interrompu et la dose réduite à la reprise du traitement (voir rubrique 4.2). En cas d’OVR, le traitement par sélumétinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Anomalies du bilan hépatique Des anomalies du bilan hépatique, en particulier des élévations du taux d’ASAT et d’ALAT, peuvent survenir avec le sélumétinib (voir rubrique 4.8). Un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement par sélumétinib et au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis en fonction du tableau clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent être prises en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir tableau 2 à la rubrique 4.2).

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Affections cutanées et sous-cutanées Des cas de rash cutané (notamment rash maculopapuleux et rash acnéiforme), de périonyxis et de troubles pileux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques pivot (voir rubrique 4.8). Les cas de sécheresse cutanée, de modification de la couleur des cheveux ou des poils, de périonyxis et de rash maculopapuleux étaient plus fréquents chez les enfants plus jeunes (âgés de 3 à 11 ans) et les cas de rash acnéiforme étaient plus fréquents chez les enfants pubères (âgés de 12 à 16 ans) dans l’étude clinique SPRINT. Femmes en âge de procréer Koselugo n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte (âgé de ≥ 18 ans) en bonne santé. Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de sélumétinib La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (200 mg d’itraconazole deux fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sélumétinib respectivement de 19 % (IC90 % : 4 ; 35) et 49 % (IC90 % : 40 ; 59) chez des sujets sains adultes. La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP2C19 et modéré du CYP3A4 (200 mg de fluconazole une fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sélumétinib respectivement de 26 % (IC90 % : 10 ; 43) et 53 % (IC90 % : 44 ; 63) chez des sujets sains adultes. L’utilisation concomitante d’érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4) ou de fluoxétine (inhibiteur puissant des CYP2C19/CYP2D6) est susceptible d’augmenter l’ASC du sélumétinib d’environ 30 à 40 % et la Cmax d’environ 20 %. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (par exemple clarithromycine, jus de pamplemousse, kétoconazole par voie orale) ou du CYP2C19 (par exemple, ticlopidine). La co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, érythromycine et fluconazole) ou du CYP2C19 (par exemple, oméprazole) doit être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter d’éventuels événements indésirables et la dose de sélumétinib doit être réduite (voir rubrique 4.2 et tableau 4). Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de sélumétinib La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours) a diminué la Cmax et l’ASC du sélumétinib respectivement de 26 % (IC90 % : -17 ; -34) et 51 % (IC90 % : -47 ; -54). L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple : phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) ou d’inducteurs modérés du CYP3A4 avec Koselugo doit être évitée. Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par le sélumétinib In vitro, le sélumétinib est un inhibiteur de l’OAT3. Un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des substrats de l’OAT3 (par exemple, méthotrexate et furosémide) co-administrés ne peut être exclu (voir rubrique 5.2). L’effet du sélumétinib sur l’exposition aux contraceptifs oraux n’a pas été évalué. C’est pourquoi l’utilisation additionnelle d’une méthode de contraception barrière doit être recommandée aux femmes utilisant une contraception hormonale (voir rubrique 4.6).

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Effet des médicaments diminuant l’acidité gastrique sur le sélumétinib Les granulés de sélumétinib ne présentent pas une dissolution pH-dépendante. Excepté pour l’oméprazole, qui est un inhibiteur du CYP2C19, Koselugo peut être utilisé sans restriction de façon concomitante avec les médicaments modifiant le pH gastrique (par exemple, antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceintes pendant le traitement par Koselugo. Il est recommandé de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de démarrer le traitement. Il doit être conseillé aux hommes et aux femmes (en âge de procréer) d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Koselugo et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt de celui-ci. Il ne peut être exclu que le sélumétinib puisse diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux, il doit donc être recommandé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux d’utiliser une contraception barrière en plus (voir rubrique 4.5). Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sélumétinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment des cas de mort embryo-fœtale, d’anomalies structurelles et de réduction du poids fœtal (voir rubrique 5.3). Koselugo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4). Si une patiente ou la partenaire d’un patient recevant Koselugo tombe enceinte, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si le sélumétinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Le sélumétinib et son métabolite actif sont excrétés dans le lait de la souris allaitante (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant être exclu, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Koselugo. Fertilité Il n’existe pas de données sur l’effet de Koselugo sur la fertilité humaine. Le sélumétinib n’a pas eu d’impact sur la fertilité ni sur les performances d’accouplement chez des souris mâles et femelles, mais une réduction de la survie embryonnaire a été observée chez des souris femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Koselugo pourrait avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, d’asthénie et de troubles visuels ont été rapportés pendant le traitement par sélumétinib et les patients qui présentent ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité La sécurité du sélumétinib en monothérapie a été évaluée à partir des données de sécurité poolées d’une population de 126 patients pédiatriques (20-30 mg/m² deux fois par jour, gélules) issus de quatre études menées chez des patients présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables [pool pédiatrique NF1-NFP, incluant des patients de la phase I de l’étude SPRINT (N = 24), de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT (N = 50), de la cohorte pédiatrique de l’étude chinoise de phase I (N = 16), de

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l’étude japonaise de phase I (N = 12) et de l’étude de phase I de l’effet de la nourriture (étude 15, N = 24)]. En outre la sécurité de la formulation granulés a été évaluée chez 36 patients pédiatriques (dose équivalant à 25 mg/m² deux fois par jour, sous forme de granulés) présentant une NF1 et ayant des NFP symptomatiques issus des phases I et II de l’étude SPRINKLE. La sécurité du sélumétinib en monothérapie a été évaluée chez 137 patients adultes présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables (25 mg/m² deux fois par jour, gélules) dans l’étude de phase III KOMET. La durée totale médiane du traitement par sélumétinib dans le pool pédiatrique NF1-NFP était de 27 mois (intervalle : < 1 mois – 97 mois), 57 % des patients ayant été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 24 mois et 40 % pendant > 36 mois. La durée totale médiane du traitement par sélumétinib dans le pool adulte NF1-NFP était de 12 mois (intervalle : < 1 – 32 mois). Parmi ces patients, 50,4 % ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant < 12 mois et les 49,6 % des patients restant ont été exposés au sélumétinib pendant > 12 mois. Dans le pool pédiatrique NF1-NFP, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (incidence ≥ 40 %), étaient : vomissements (62 %), rash acnéiforme (60 %), diarrhée (56 %), créatine phosphokinase sanguine (CPK) augmentée (54 %), nausées (52 %), périonyxis (50 %), sécheresse cutanée (44 %) et fièvre (44 %). Des effets indésirables ayant conduit à des interruptions du traitement et des réductions de la dose ont été rapportés chez respectivement 61,9 % et 27,8 % des patients. Au total, 47,6 % des patients ont présenté des effets indésirables ayant conduit à une modification de la dose de sélumétinib (interruption du traitement ou réduction de la dose). Les effets indésirables ayant conduit à une modification de la dose de sélumétinib (incidence > 5 %) étaient les vomissements (19,8 %), les périonyxis (15,9 %), les nausées (11,1 %), les diarrhées (8,7 %), la fièvre (6,3%) et les rashs (acnéiformes [5,6 %] et non acnéiformes [5,6 %]). Des effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été rapportés chez 4,8 % des patients. Dans l’étude SPRINKLE, à la première date limite de saisie des données ( data cut-off ou DCO1),, la durée totale médiane du traitement par sélumétinib était de 11 mois (intervalle : < 3 mois – < 26 mois). Trente-six patients pédiatriques ont été traités par le sélumétinib sous forme de granulés à une dose équivalant à 25 mg/m² deux fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (incidence ≥ 40 %) étaient la fièvre et la sécheresse cutanée (47 % pour chacun de ces effets) et les périonyxis (44 %). Des événements indésirables ayant conduit à des interruptions du traitement ont été rapportés chez 30,6 % des patients, tandis qu’aucun patient n’a présenté d’événements indésirables ayant conduit à une réduction de la dose. Au total, 22,2 % des patients ont présenté des effets indésirables ayant conduit à une modification de la dose (interruption du traitement ou réduction de la dose). Les effets indésirables ayant conduit à une modification de la dose (incidence > 5 %) étaient les vomissements (11,1 %), la fièvre (11,1 %) et les diarrhées (5,6 %). Aucun patient n’a présenté d’effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement. Le profil de sécurité observé du sélumétinib en granulés dans l’étude SPRINKLE a été comparable à celui observé avec les données de sécurité poolés des patients pédiatriques traités par le sélumétinib en gélules (pool pédiatrique NF1-NFP). Dans le pool adulte NF1-NFP, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (incidence ≥ 20 %), étaient : rash acnéiforme (55 %), créatine phosphokinase sanguine augmentée (37 %), diarrhée (30 %), rash non acnéiforme (27 %) et vomissements (20 %). Au total, 25,5 % des patients ont présenté des effets indésirables conduisant à une modification de la dose de sélumétinib (interruption du traitement ou réduction de la dose). L’effet indésirable ayant conduit à une modification de la dose (incidence ≥ 5 %) de sélumétinib était la créatine phosphokinase sanguine augmentée (5,8 %). Des effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été rapportés chez 1,5 % des patients.

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Le profil de sécurité a également été étayé par un pool de données de sécurité issues de 7 études chez des patients adultes avec différents types de tumeurs (N = 347) et ayant reçu 75 à 100 mg de sélumétinib deux fois par jour. Tableau récapitulatif des effets indésirables Le tableau 5 présente les effets indésirables identifiés dans la population pédiatrique et adulte présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables, ainsi que dans la population adulte présentant différents types de tumeurs (voir la note en dessous du tableau 5). La fréquence est déterminée d’après les pools pédiatrique (N = 126) et adulte (N = 137) tels que définis ci-dessus. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels (PT) sont classés par ordre décroissant de fréquence puis par ordre décroissant de gravité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris les cas isolés. Tableau 5. Effets indésirables rapportés dans les études NF1-NFP du sélumétinib et dans d’autres études cliniques menées chez des patients adultes avec différents types de tumeurs

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a Les données du pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126) proviennent de la phase I de l’étude SPRINT (N = 24), de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT (N = 50), de la cohorte pédiatrique de l’étude chinoise de phase I (N = 16), de l’étude japonaise de phase I (N = 12) et de l’étude de phase I de l’effet de la nourriture (n = 24). Les pourcentages de fréquence sont arrondis au nombre entier le plus proche. b Les données du pool adulte NF1-NFP proviennent de l’étude KOMET (N = 137). Les pourcentages de fréquence sont arrondis au nombre entier le plus proche. c D’après les Critères Terminologiques Communs pour les Événements Indésirables (CTCAE) de l’Institut National du Cancer, toutes les études ont utilisé la version 5.0 du CTCAE, à l'exception de l’étude pédiatrique SPRINT qui a utilisé la version 4.03 du CTCAE. d Tous les événements étaient de grade CTCAE 3, sauf deux événements de grade CTCAE 4 de CPK sanguine augmentée et un événement de grade CTCAE 4 de créatinine sanguine augmentée. Il n'y a eu aucun décès. e Tous les événements étaient de grade CTCAE 3, sauf un événement de grade CTCAE 4 de fièvre et quatre événements de grade CTCAE 4 de CPK sanguine augmentée. Il n’y a eu aucun décès. f Dans l’étude SPRINT, toutes les anomalies de laboratoire ont été rapportées comme des événements indésirables. Dans les autres études ayant inclus des patients pédiatrique et adulte NF1-NFP, les anomalies de laboratoire n’ont été rapportées comme des événements indésirables que lorsqu’elles répondaient aux critères d’événements indésirables graves (EIG), entraînaient une interruption du traitement ou étaient jugées cliniquement pertinentes par l’investigateur. CPK = créatine phosphokinase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; ALAT = alanine aminotransférase. ^ Voir « Description d’effets indésirables particuliers » †† Effets indésirables identifiés dans d’autres études cliniques conduites chez des patients adultes (N = 347), présentant différents types de tumeurs et recevant un traitement par sélumétinib (75 mg deux fois par jour). Ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans la population pédiatrique ou adulte atteinte d’une NF1 avec des NFP inopérables. *Effets indésirables basés sur des groupements de termes préférentiels (preferred terms, PT) individuels :

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Événements asthéniques : asthénie, fatigue Albumine sanguine diminuée : hypoalbuminémie, albumine sanguine diminuée RSC / DEPR : décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie Dyspnée : dyspnée d’effort, dyspnée, dyspnée de repos Œdème de la face : œdème périorbitaire, œdème de la face, gonflement des lèvres, œdème des paupières, gonflement du visage Hémoglobine diminuée : anémie, hémoglobine diminuée Troubles pileux : alopécie, couleur des cheveux ou des poils modifiée Pression artérielle augmentée : pression artérielle augmentée, hypertension Œdème périphérique : œdème périphérique, œdème, œdème localisé, gonflement périphérique Rashs (acnéiformes) : dermatite acnéiforme, acné, folliculite Rashs (non acnéiformes) : rash prurigineux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash, rash érythémateux, rash maculeux OVR : trouble vasculaire rétinien, occlusion veineuse rétinienne, thrombose veineuse rétinienne Stomatite : stomatite, ulcération buccale, aphtes, gonflement gingival Description d’effets indésirables particuliers Réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), une réduction de la FEVG (PT : fraction d’éjection diminuée) a été rapportée chez 26 patients (21 %) ; parmi eux, chez 25 patients (19,8 %), l’effet indésirable (ADR) rapporté était de grade CTCAE 2 et chez un patient (0,8 %), l’effet indésirable était de grade CTCAE 3. Chez quatre patients (3,2 %), la diminution de la FEVG a conduit à une réduction de la dose et chez deux patients (1,6 %), la diminution de la FEVG a conduit à une interruption du traitement. Au moment de l’analyse, 20 des 26 patients s’étaient rétablis. Le délai médian jusqu’à la première apparition de la réduction de la FEVG était de 283 jours (durée médiane de 110,5 jours). Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), une réduction de la FEVG (PT : fraction d’éjection diminuée) a été rapportée chez 10 patients (7 %) ; parmi eux, chez 1 patient (0,7 %), l’effet indésirable (ADR) rapporté était de grade CTCAE 3. Chez 2 patients (1,5 %), la diminution de la FEVG a conduit à une interruption du traitement. Au moment de l’analyse, 7 des 10 patients s’étaient rétablis. Le délai médian jusqu’à la première apparition de la réduction de la FEVG était de 342 jours (environ 11 mois) [durée médiane de 112,5 jours (environ 4 mois)]. Les patients présentant initialement une FEVG en dessous de la LIN de l’établissement n’ont pas été inclus dans les études pivots. En outre, un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib ont été rapportés chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d’accès précoce. Pour la prise en charge clinique d’une diminution de la FEVG (voir rubriques 4.2 et 4.4). Toxicité oculaire Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), des événements de vision floue de grades CTCAE 1 et 2 ont été rapportés chez11 patients (9 %). Deux patients (1,6 %) ont nécessité une interruption du traitement. Au moment de l’analyse, 10 des 11 patients s’étaient rétablis. Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), un événement de vision floue de grade CTCAE 1 a été rapporté chez 5 patients (4 %). Un patient (0,7 %) a nécessité une interruption du traitement. Tous les événements ont été pris en charge sans réduction de dose et, au moment de l’analyse, les 5 patients s’étaient rétablis. Pour la prise en charge de nouveaux troubles visuels (voir rubriques 4.2 et 4.4). De plus, un événement à type de DEPR a été rapporté chez un patient pédiatrique recevant le sélumétinib en monothérapie (25 mg/m2 deux fois par jour) pour un astrocytome pilocytique affectant les voies optiques dans une étude pédiatrique à promotion externe (voir rubriques 4.2 et 4.4).

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Périonyxis Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), un périonyxis a été rapporté chez 63 patients (50 %). Le délai médian jusqu’à la première apparition d’un événement de périonyxis de grade maximum était de 375 jours (environ 12 mois) et la durée médiane des événements était de 55 jours (environ 2 mois). Chez la majorité des patients (51 patients, 40,5 % du pool pédiatrique NF1-NFP), l’événement était de grade CTCAE maximum 1 ou 2. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 12 patients (10 %). Dix-huit patients (14,3 %) ont nécessité une interruption du traitement en raison d’effets indésirables à type de périonyxis et 9 patients (7,1 %) ont présenté un périonyxis ayant conduit à une réduction de la dose. Chez un patient (0,8 %), l’événement a conduit à l’arrêt du traitement. Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), un périonyxis a été rapporté chez 23 patients (17 %). Le délai médian jusqu’à la première apparition du périonyxis de grade maximum était de 390 jours (environ 13 mois) et la durée médiane de l’événement était de 63 jours (environ 2 mois). Dix-neuf patients (13,9 %) ont présenté des événements de grade CTCAE 1 ou 2. Des événements de grade 3 sont survenus chez 4 patients (3 %). Un patient (0,7 %) a nécessité une interruption du traitement en raison d’un périonyxis, et 3 patients (2,2 %) ont présenté un événement de périonyxis ayant conduit à une réduction de la dose. Aucun des patients n’a dû interrompre le traitement en raison du périonyxis. Au moment de l’analyse, 11 des 23 patients s’étaient rétablis. Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine Des effets indésirables de type CPK sanguine augmentée sont survenus chez 68 patients (54 %) du pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126). Le délai médian jusqu’à la première apparition de l’augmentation de la CPK de grade CTCAE maximum était de 112 jours (environ 4 mois) et la durée médiane des événements de grade CTCAE maximum était de 126 jours (environ 4 mois). Dans la majorité des cas (61 cas, 48,4 % du pool pédiatrique NF1-NFP), le grade CTCAE maximum de l’événement était 1 ou 2. Des événements de grade CTCAE maximum 3 se sont produits chez 5 patients (4 %) et des événements de grade CTCAE 4 chez 2 patients (1,6 %). Cinq patients ont présenté un effet indésirable à type de CPK sanguine augmentée ayant conduit à une interruption du traitement et ayant nécessité une réduction de la dose. Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), des effets indésirables de CPK sanguine augmentée ont été rapportés chez 51 patients (37 %). Le délai médian jusqu’à la première apparition de l’augmentation de la CPK de grade maximum était de 167 jours (environ 6 mois) et la durée médiane des événements était de 122 jours (environ 4 mois). Quarante-deux patients (30,7 %) ont présenté des événements de grade CTCAE 1 ou 2. Des événements de grade 3 sont survenus chez 5 patients (3,6 %) et des événements de grade 4 chez 4 patients (2,9 %). Six patients ont présenté une augmentation de la CPK sanguine conduisant à des interruptions du traitement, et une réduction de la dose a été nécessaire chez 3 patients. Au moment de l’analyse, 21 des 51 patients s’étaient rétablis. Toxicités gastro-intestinales Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), les vomissements (78 patients, 62 %), les diarrhées (71 patients, 56 %), les nausées (66 patients, 52 %) et les stomatites (50 patients, 40 %) étaient les effets gastro-intestinaux (GI) les plus fréquemment rapportés. La majorité de ces cas étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Des événements de grade CTCAE ≥ 3 ont été rapportés pour les diarrhées (10 %), les vomissements (7 %), les nausées (2 %) et les stomatites (1 %). Des modifications de la dose ont été nécessaires chez 25 patients (19,8 %) ayant des vomissements, 14 patients (11,1 %) ayant des nausées, 11 patients (8,7 %) ayant une diarrhée et 6 patients (4,8 %) ayant une stomatite. Chez un patient de chacun des groupes ayant rapporté une diarrhée, des nausées et une stomatite, l’événement a conduit à l’interruption du traitement. Une réduction de la dose est survenue chez un patient ayant présenté un effet indésirable à type de diarrhée et deux patients ayant présenté un effet indésirable à type de stomatite. Aucun effet indésirable de grade CTCAE ≥ 4 n’a été rapporté. Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), les diarrhées (41 patients, 30 %), les vomissements (27 patients, 20 %), les nausées (23 patients, 17 %), les stomatites (19 patients, 14 %) et les constipations (13 patients, 10 %) étaient les événements gastro-intestinaux (GI) les plus souvent rapportés. La majorité de ces événements étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Chez 1 patient (0,7 %), un événement de grade CTCAE 3 a été rapporté pour les stomatites. Une interruption du traitement a été

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nécessaire chez 2 patients (1,5 %) pour les nausées et les vomissements, et chez 1 patient (0,7 %) pour les diarrhées et les stomatites. La dose a été réduite chez 1 patient (0,7 %) ayant un effet indésirable de nausées et de stomatites. Un patient a rapporté un événement de nausée qui a conduit à l’arrêt du traitement. Toxicités cutanées Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), des rashs acnéiformes ont été observés chez 76 patients (60 %) (délai médian de survenue de 29 jours ; durée médiane de 176 jours [environ 6 mois] pour l’événement de grade CTCAE maximum). Dans la majorité des cas (73 patients, 58 % du pool pédiatrique NF1-NFP), ces effets indésirables rapportés étaient de grade CTCAE maximum 1 ou 2. Chez 4 patients (3,2 %), les rashs acnéiformes ont conduit à une interruption du traitement et chez 3 patients (2,4 %), les rashs acnéiformes ont entraîné une réduction de la dose. Des effets indésirables de grade CTCAE 3 ont été rapportés chez 3 patients (2,4 %). D’autres rashs (non acnéiformes) ont été observés chez 49 patients (39 %) dans le pool pédiatrique NF1-NFP et étaient principalement de grade CTCAE 1 ou 2 (46 patients, 36,5 % du pool pédiatrique NF1-NFP). Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), des rashs (acnéiformes) ont été observés chez 75 patients (55 %) [délai médian de survenue : 19 jours ; durée médiane de 124 jours (environ 4 mois) pour l’événement de grade CTCAE maximum]. Soixante-douze patients (53 %) ont rapporté des événements indésirables de grade CTCAE 1 ou 2. Des événements de grade 3 ont été rapportés chez 3 patients (2,2 %). Pour 3 patients (2,2 %), les rashs acnéiformes ont entraîné une interruption du traitement, et chez 2 patients (1,5 %) les rashs acnéiformes ont conduit à une réduction de la dose et un arrêt du traitement. Des rashs (non acnéiformes) ont été observés chez 37 patients (27 %), et étaient principalement de grade CTCAE 1 ou 2 (36 patients, 26,3 %). Troubles pileux Dans le pool pédiatrique NF1-NFP (N = 126), 37 patients (29 %) ont présenté des troubles pileux (rapportés comme [PT : couleur des cheveux ou des poils modifiée] chez 21 patients [16,7 %] et comme une raréfaction des cheveux ou des poils [PT : alopécie] chez 30 patients [23,8 %]). Tous les cas étaient de grade CTCAE 1 (33 patients, 26,2 %) ou 2 (4 patients, 3,2 %) et une interruption du traitement a été rapportée chez un patient (0,8 %). Dans le pool adulte NF1-NFP (N = 137), 24 patients (18 %) ont présenté des troubles pileux (rapportés comme des changements de couleur des cheveux ou des poils [PT : couleur des cheveux ou des poils modifiée] chez 6 patients (4,4 %) et une raréfaction des cheveux ou des poils [PT : alopécie] chez 20 patients [14,6 %]). Tous les cas étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Une interruption du traitement a été rapportée chez 1 patient (0,7 %) et une réduction de la dose chez 2 patients (1,5 %). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, il faut être attentif à l’apparition d’éventuels signes et symptômes d’effets indésirables, et les patients doivent bénéficier d’une prise en charge et d’une surveillance appropriée si nécessaire. La dialyse est inefficace en cas de surdosage.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EE04

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Mécanisme d’action Le sélumétinib est un inhibiteur sélectif des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase) 1 et 2. Le sélumétinib bloque l’activité des protéines MEK et la voie RAF-MEK-ERK. L’inhibition des protéines MEK peut donc bloquer la prolifération et la survie des cellules tumorales dans lesquelles la voie RAF-MEK-ERK est activée. Efficacité clinique L’efficacité du sélumétinib chez les patients pédiatriques et adultes atteints de NF1-NFP a été évaluée dans des études décrites ci-dessous. SPRINT L’efficacité de Koselugo a été évaluée dans la strate 1 de la phase II d’une étude en ouvert, multicentrique et monobras (SPRINT) chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables liés à la NF1 et à l’origine d’une morbidité significative. Pour être qualifié d’inopérable, le NFP devait ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du fait d’un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d’une vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires suivantes : toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire > 21 mmHg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l’âge) connue ou glaucome non contrôlé. Les patients ont reçu du sélumétinib sous forme de gélules à raison de 25 mg/m2 (SC) deux fois par jour pendant 28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d’administration continu. Le traitement était arrêté si le patient ne tirait plus de bénéfice clinique, présentait une toxicité inacceptable ou une progression du NFP, ou à la discrétion de l’investigateur.

Le NFP cible, à savoir le NFP à l’origine des complications ou symptômes cliniques pertinents (morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l’aide d’une analyse centralisée d’IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d’après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles. Les patients ont fait l’objet d’analyses d’IRM volumétriques du NFP cible ainsi que d’évaluations des résultats cliniques, qui comprenaient des évaluations fonctionnelles et des résultats rapportés par le patient. À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 10,2 ans (min-max : 3,5 – 17,4 ans), 60 % étaient des hommes et 84 % étaient caucasiens. Le volume médian du NFP cible à l’inclusion était de 487,5 mL (min-max : 5,6 – 3 820 mL). Les morbidités liées aux NFP présentes chez ≥ 20 % des patients étaient les suivantes : défiguration, atteintes motrices, douleur, trouble des voies aériennes, trouble visuel et atteintes vésicale/intestinale. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO), défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (disparition du NFP cible) ou une réponse partielle (réduction ≥ 20 % du volume du NFP, confirmée lors d’une évaluation tumorale ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois), d’après une analyse centralisée au National Cancer Institute (NCI). La durée de la réponse (DR) a également été évaluée. Les résultats d’efficacité fournis sont basés sur les données au data cut-off de mars 2021, sauf indication contraire.

Tableau 6. Résultats d’efficacité de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT

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Tableau 6. Résultats d’efficacité de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT

(N = 50) Réponse complète 0 Réponse partielle confirmée, n (%)b 34 (68 %) Durée de la réponse DR ≥ 12 mois, n (%) 31 (91,2 %) DR ≥ 24 mois, n (%) 26 (76,5 %) DR ≥ 36 mois, n (%) 21 (61,8 %) IC – intervalle de confiance, DR – durée de la réponse. a Les réponses nécessitaient une confirmation au moins 3 mois après la satisfaction des critères de la première réponse partielle. b Réponse complète : disparition de la lésion cible ; réponse partielle : réduction du volume du NFP cible ≥ 20 % par rapport à l’inclusion. Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d’après les critères REiNS (data cut-off : juin 2018) a montré un TRO de 44 % (IC95 % : 30,0 ; 58,7). Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (min-max : 3,3 mois – 3,2 ans). Le délai médian (min-max) de survenue de la réduction maximale de la taille du NFP par rapport à l’inclusion était de 15,1 mois (min-max : 3,3 mois – 5,2 ans). La DR médiane à compter de la survenue de la réponse n’a pas été atteinte ; au data cut-off, la durée de suivi médiane était de 41,3 mois. Le délai médian écoulé entre le début du traitement et la progression de la maladie sous traitement n’a pas été atteinte. Au data cut-off ou à la dernière analyse sous traitement des patients ayant interrompu le traitement, 25 (50 %) patients demeuraient en réponse partielle confirmée, 1 patient (2 %) présentait une réponse partielle non confirmée, 12 (24 %) présentaient une maladie stable et 10 (20 %) présentaient une progression de la maladie. KOMET L’efficacité de Koselugo chez les patients adultes a été évaluée dans une étude de phase III, multicentrique, internationale avec un design parallèle, randomisé 1:1, en double aveugle et contrôlé par placebo, avec deux bras. Au total, 145 patients adultes ont été randomisés pour recevoir soit du sélumétinib 25 mg/m² (SC) soit un placebo deux fois par jour pendant 12 cycles (cycles de 28 jours). À la fin du cycle 12, les patients sous placebo sont passés à un traitement par sélumétinib, en ouvert, ou plus tôt si la progression de la maladie était confirmée par le Independent Central Review (ICR). Le traitement était arrêté si un patient ne tirait plus de bénéfice clinique, en cas de toxicité inacceptable, de décision du patient, de progression du NFP, ou à la discrétion de l’investigateur. L’étude KOMET a inclus des hommes et des femmes adultes (âgés de ≥ 18 ans à l’inclusion) présentant une NF1 et ayant des NFP symptomatiques inopérables ; au moins un NFP cible était mesurable par analyse d’IRM volumétrique ; le score de douleur chronique du NFP cible était documenté pendant une période minimale (au moins 4 jours sur 7 pendant au moins 2 semaines au cours de la période de sélection) ; la dose du médicament utilisé contre la douleur NFP était stable au moment de l’inclusion. Le NFP cible, défini comme le NFP cliniquement le plus pertinent et mesurable par analyse IRM volumétrique, et, le cas échéant, un NFP non-cible supplémentaire, a été évalué pour le taux de réponse à l’aide d’une analyse IRM volumétrique centralisée selon les critères REiNS. La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles. Des analyses d’IRM volumétrique du NFP cible et du NFP non-cible ont été réalisées ainsi que des évaluations des résultats cliniques, Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie initiale étaient généralement bien équilibrées entre les bras sélumétinib et placebo. Les caractéristiques démographiques de base

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dans les bras sélumétinib et placebo étaient les suivantes : l’âge médian à l’inclusion était de 29 ans (intervalle : 18 à 60 ans), 51,7 % étaient des hommes, 55,9 % étaient caucasiens et 31 % étaient asiatiques. Le volume médian du NFP cible était de 110,18 mL pour le bras sélumétinib et de 221,85 mL pour le bras placebo. Les morbidités liées aux NFP les plus fréquentes étaient la douleur, le dysfonctionnement moteur et la défiguration, affectant 23 % ou plus des patients dans les deux bras. Les morbidités des voies respiratoires, de la vision et des intestins/vessie étaient moins fréquentes, affectant 4,2 % ou moins des patients dans les deux bras sélumétinib et placebo. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) pour le sélumétinib à la fin du cycle 16. Le TRO était défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète confirmée (disparition du NFP cible, confirmée par un examen consécutif dans les 3 à 6 mois après la première réponse) ou une réponse partielle confirmée (réduction du volume du NFP cible ≥ 20 %, par rapport à la valeur initiale, confirmée par un examen consécutif dans les 3 à 6 mois suivant la première réponse) à la fin du cycle 16, tel que déterminé par l’ICR selon les critères REiNS. Lors de l’analyse principale planifiée, l’étude a atteint son critère principal démontrant un TRO statistiquement significatif par rapport au placebo. Au data cut-off (DCO) final, la durée d’exposition totale médiane était de 749 jours (environ 25 mois) chez les patients randomisés pour le sélumétinib. La durée de réponse médiane à partir de l’apparition de la réponse n’a pas été atteinte. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous. Tableau 7. Résultats d’efficacité de l’étude KOMET

IC – intervalle de confiance, NE – non évalué, NR – non atteint, ND – non déterminé pour le groupe de traitement par placebo. a Les résultats sont basés sur l’analyse principale planifiée (DCO : 5 août 2024), une fois que tous les patients ont eu la possibilité de terminer le cycle 16. b Chaque cycle de traitement dans l’étude est de 28 jours calendaires (le cycle 16 correspond à environ 15 mois). c Patients avec une réponse complète ou partielle confirmée par une évaluation centrale indépendante (ICR) selon les critères REiNS. La réponse a été confirmée par un examen consécutif dans les 3 à 6 mois suivant la première réponse, déterminée par une évaluation centrale indépendante (ICR) selon les critères REiNS. d p-value bilatérale calculée en utilisant la méthode exacte de Fisher (alpha de 0,047) par comparaison entre le sélumétinib et le placebo. e Réponse complète : disparition de la lésion cible ; Réponse partielle : réduction du volume du NFP cible ≥ 20 % par rapport à l’inclusion ; Maladie stable : changement de volume insuffisant par rapport à l’inclusion pour être qualifié de réponse partielle ou de maladie progressive ; Maladie progressive : augmentation du volume du NFP cible ≥ 20 % par rapport à l’inclusion ou au moment documenté de la meilleure réponse.

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f Durée de la réponse depuis la date de la première réponse documentée (confirmée par la suite) jusqu'à la date de la progression documentée par l'ICR selon les critères REiNS. g Calculée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. h Calculé pour les patients randomisés dans le groupe sélumétinib, qui avaient obtenu une réponse partielle confirmée (RPc) à la fin du cycle 16 et incluant les données jusqu’à la clôture finale du recueil des données (17 mars 2025, après que tous les patients ont eu la possibilité de terminer le cycle 24). Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) chez les patients pédiatriques (3 à ≤ 18 ans) atteints de NF1- NFP et chez les patients adultes (≥ 18 ans) atteints de NF1-NFP sont comparables. Après administration de sélumétinib sous forme de gélules, à la dose recommandée de 25 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [%CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 731 ng/mL (62 %) et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC0-12h) après la première dose était de 2 009 ng·h/mL (35 %). Une accumulation minime d’un facteur d’environ 1,1 a été observée à l’état d’équilibre lors d’une administration deux fois par jour. Dans l’étude KOMET, à la dose recommandée de 25 mg/m² deux fois par jour chez les patients adultes (≥ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique [%CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 789 ng/mL (47 %) et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC0-12h) après la première dose était de 2 986 ng·h/mL (43 %) à l’état d’équilibre. Pour tous les âges, une accumulation minimale allant de 1,2 à 1,5 a été observée après l’administration de sélumétinib. Chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), à une dose de 25 mg/m2 administrée par voie orale, le sélumétinib a une clairance apparente de 8,8 L/h, un volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre de 78 L et une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 6,2 heures. Chez les patients adultes (≥ 18 ans), à une dose de 25 mg/m² administrée par voie orale, le sélumétinib a une clairance apparente de 14,1 L/h, un volume de distribution apparent moyen à l’état d'équilibre de 126,1 L et une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 9,0 heures. Après administration de sélumétinib sous forme de granulés, à la dose recommandée de 25 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à ≤ 7 ans), les moyennes géométriques (%CV) de la Cmax après la première dose et à l’état d’équilibre étaient respectivement de 503 ng/mL (49 %) et 657 ng/mL (58 %). Les moyennes géométriques (%CV) de l’ASC0-12h après la première dose et à l’état d’équilibre étaient respectivement de 1 790 ng·h/mL (28 %) et 2 575 ng·h/mL (52 %). Une accumulation d’un facteur 1,3 et 1,46 a été observée respectivement pour la Cmax et l’ASC012h à l’état d’équilibre lors d’une administration deux fois par jour. Globalement, la formulation granulés a entraîné des ASC correspondant à un niveau d’exposition systémique comparable avec une Cmax inférieure d’environ 30 % par rapport à la formulation gélules. Absorption Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité orale absolue moyenne du sélumétinib était de 62 %. Après administration par voie orale, le sélumétinib est absorbé rapidement, avec un pic de concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre (tmax) atteint 2 heures après la dose.

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Effet de la nourriture Dans des études cliniques séparées conduites chez des sujets sains adultes et des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées, une dose de 75 mg de sélumétinib sous forme de gélules, administrée avec un repas à forte teneur en lipides a produit une diminution moyenne de la Cmax respectivement de 50 % et 62 % par rapport à une administration à jeun. L’ASC moyenne du sélumétinib a été réduite respectivement de 16 % et 19 %, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) a été allongé d’environ 1,5 à 3 heures (voir rubrique 4.2). Chez les sujets sains adultes, une dose de 50 mg de sélumétinib sous forme de gélules, administrée avec un repas à faible teneur en lipides a produit une Cmax 60 % plus basse que celle obtenue à jeun. L’ASC du sélumétinib a été réduite de 38 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) a été allongé d’environ 0,9 heure (voir rubrique 4.2). De même, chez les sujets sains adultes, après un repas à faible teneur en lipides (400 à 500 calories, 25 % de lipides), la Cmax et l’ASC étaient diminuées respectivement de 39 % et 4 %, et la tmax retardée d’environ 1,3 heure. Chez les patients adolescents atteints NFP inopérables liés à la NF1, traités à la dose de 25 mg/m2 deux fois par jour plusieurs jours, l’administration concomitante de sélumétinib en gélules avec un repas à faible teneur en lipide a produit une Cmax 24 % plus basse par rapport à une administration à jeun. L’ASC du sélumétinib a été réduite de 8 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) a été retardé d’environ 0,57 heure (voir rubrique 4.2). Une analyse pharmacocinétique de population (Pop-PK) a également montré que l’administration concomitante d’un repas à faible ou forte teneur en lipides entraînait une diminution moyenne de l’exposition (ASC) au sélumétinib par rapport à une administration à jeun, ce qui n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Sur la base des résultats précédents, l’effet de la nourriture (repas riche ou pauvre en lipides et indépendamment de la nourriture) pour les deux formulations (gélules et granulés) ne devrait pas avoir de répercussions cliniquement pertinentes sur l’ASC du sélumétinib, car l’ampleur de l’effet sur la biodisponibilité (F1) après administration orale est inférieure à 30 %. Distribution Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à 30 mg/m2, allait de 78 à 171 L chez les patients pédiatriques, ce qui indique une distribution modérée dans les tissus. Des valeurs comparables ont été observées chez les patients adultes avec des doses de 25 mg/m², et elles variaient de 40 à 3 710 L. Ces valeurs indiquent une distribution modérée dans les tissus. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4 % chez l’être humain. Le sélumétinib se lie principalement à la sérum-albumine (96,1 %), davantage qu’à l’α 1-glycoprotéine acide (< 35 %). Biotransformation In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, les CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure. Les études in vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d’élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT. Après administration par voie orale de 14C-sélumétinib à des sujets sains de sexe masculin, le sélumétinib sous forme inchangée (~40 % de la radioactivité) et d’autres métabolites comme le glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2 ; 22 %), le sélumétinib-glucuronide (M4 ; 7 %), le N- desméthyl-sélumétinib (M8 ; 3 %), et l’acide N-desméthyl carboxylique (M11 ; 4 %) représentaient la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le N-desméthyl-sélumétinib représente moins de 10 % des taux de sélumétinib dans le plasma humain mais il est environ 3 à 5 fois plus

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puissant que la molécule mère, contribuant pour environ 21 % à 35 % de l’activité pharmacologique globale. Interactions In vitro, le sélumétinib n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n’est pas un inducteur des CYP1A2 et CYP2B6. Le sélumétinib est un inducteur du CYP3A4 in vitro, il n’est toutefois pas attendu que cela soit cliniquement significatif. In vitro, le sélumétinib inhibe les UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 et UGT1A9 mais ces effets ne devraient pas être cliniquement pertinents. Interactions avec les protéines de transport D’après les études in vitro, le sélumétinib est un substrat des transporteurs BCRP et P-gp mais il est peu susceptible de faire l’objet d’interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. Les études in vitro suggèrent que le sélumétinib n’inhibe pas la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP), la P-glycoprotéine (P-gp), l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1, la MATE1 et la MATE2K à la dose pédiatrique recommandée. Un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des substrats de l’OAT3 co-administrés ne peut être exclu. Élimination Chez les sujets sains adultes, après une dose orale unique de 75 mg de sélumétinib radiomarqué, 59 % de la dose a été retrouvée dans les selles (19 % sous forme inchangée) et 33 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines (< 1 % sous forme inchangée) au bout de 9 jours de recueil d’échantillons. Populations particulières Insuffisance rénale L’exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des sujets adultes présentant une fonction rénale normale (N = 11) et des sujets atteints d’IRT (N = 12). Le groupe IRT a présenté une Cmax et une ASC respectivement 16 % et 28 % plus faibles, la fraction libre de sélumétinib étant 35 % plus élevée chez les sujets atteints d’IRT. Par conséquent, les ratios pour la Cmax et l’ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d’environ 20 %, du ratio métabolite N-desméthyl/molécule mère pour l’ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l’exposition chez les sujets atteints d’IRT était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune évaluation n’a été réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’influence significative sur l’exposition au sélumétinib (voir rubrique 4.2). Insuffisance hépatique Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (N = 8) et atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, N = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, N = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, N = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les ASC normalisées en fonction de la dose du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à respectivement 86 % et 69 % des valeurs d’ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L’exposition (ASC) au sélumétinib était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) ; les valeurs d’ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient respectivement à 159 % et 141 % (Child-Pugh B) et à 157 % et 317 % (Child-Pugh C) de celles des sujets présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). La liaison aux protéines a eu tendance à être plus faible chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, même si elle est restée > 99 % (voir rubrique 4.3).

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Origine ethnique Après une dose unique, l’exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux, mais il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC (voir rubrique 4.2). Autres patients adultes (> 18 ans) Les paramètres PK chez les sujets sains adultes et les patients adultes atteints de tumeurs solides avancées sont similaires à ceux des patients pédiatriques (âgés de 1 à ≤ 18 ans) atteints de NF1. Chez les patients adultes la Cmax et l’ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 25 mg à 100 mg.

5.3 Données de sécurité préclinique

Génotoxicité Le sélumétinib s’est révélé positif dans l’étude du micronoyau chez la souris via un mode d’action aneugène. L’exposition moyenne à la fraction libre (Cmax) à la dose sans effet observable (no observed effect level, NOEL) était environ 27 fois supérieure à l’exposition clinique à la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l’homme (maximum recommended human dose, MRHD) de 25 mg/m2. Cancérogenèse Le sélumétinib ne s’est pas révélé cancérogène chez le rat ou la souris transgénique. Toxicité à doses répétées Dans les études de toxicité à doses répétées chez des souris, des rats et des singes, les principaux effets observés après exposition au sélumétinib étaient cutanés, au niveau du tractus gastro-intestinal (GI) et osseux. Des croûtes associées à des érosions microscopiques et à des ulcérations ont été observées chez le rat à une exposition à la fraction libre similaire à l’exposition clinique (ASC de la fraction libre) à la MRHD. Des inflammations et ulcérations au niveau du tractus GI associées à des anomalies secondaires au niveau du foie et du système lymphoréticulaire ont été observées chez la souris à des expositions à la fraction libre correspondant à environ 28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Une dysplasie de la plaque de croissance (physaire) a été observée chez le rat mâle ayant reçu du sélumétinib pendant une durée allant jusqu’à 3 mois, à une exposition à la fraction libre correspondant à 11 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Les anomalies GI ont montré des signes de réversibilité après une période de récupération. La réversibilité n’a pas été évaluée pour les toxicités cutanées et la dysplasie physaire. Un engorgement vasculaire des corps caverneux du muscle bulbocaverneux a été observé chez les souris mâles dans une étude de 26 semaines à la dose de 40 mg/kg/jour (28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD) ayant conduit à une obstruction significative de l’appareil urinaire ainsi qu’à une inflammation et une hémorragie luminale de l’urètre ayant conduit au décès prématuré de souris mâles. Toxicité sur la reproduction Des études de toxicité sur le développement et la reproduction ont été menées chez la souris. La fertilité n’a pas été affectée chez les mâles jusqu’à 40 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Chez les femelles, les performances d’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectées jusqu’à 75 mg/kg/jour mais une diminution réversible du nombre de fœtus vivants a été observée à ce niveau de dose ; la dose sans effet toxique observable ((no observed adverse effect level, NOAEL) en termes d’effets sur les performances de la reproduction était de 5 mg/kg/jour (environ 3,5 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Une augmentation, liée au traitement, de l’incidence des malformations externes (ouverture des yeux, fente palatine) a été rapportée en l’absence de toxicité maternelle dans les études sur le développement embryo-fœtal à des doses > 5 mg/kg/jour, ainsi que dans l’étude sur le développement pré et postnatal à des doses ≥ 1 mg/kg/jour (correspondant à 0,4 fois la Cmax de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Les autres effets liés au traitement observés à des niveaux de dose non maternotoxiques dans ces études consistaient en une embryo-létalité et une diminution du poids fœtal à des doses ≥ 25 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD), des

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réductions de la croissance postnatale des petits et, lors du sevrage, un nombre plus faible de petits répondant au critère de contraction pupillaire à la dose de 15 mg/kg/jour (correspondant à 3,6 fois la Cmax de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Le sélumétinib et son métabolite actif ont été excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles retrouvées dans le plasma.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Koselugo 5 mg granulés en gélule à ouvrir Contenu des granulés Dibéhénate de glycérol Macrogolglycérides stéariques Succinate d’acétate d’hypromellose Acide stéarique Enveloppe de la gélule Hypromellose (E 464) Dioxyde de titane (E 171) Oxyde de fer jaune (E 172) Encre d’impression Gomme-laque (E 904) Propylène glycol (E 1520) Solution concentrée d’hydroxyde d’ammonium (E 527) Oxyde de fer noir (E 172) Hydroxyde de potassium (E 525) Koselugo 7,5 mg granulés en gélule à ouvrir Contenu des granulés Dibéhénate de glycérol Macrogolglycérides stéariques Succinate d’acétate d’hypromellose Acide stéarique Enveloppe de la gélule Hypromellose (E 464) Dioxyde de titane (E 171) Oxyde de fer rouge (E 172) Encre d’impression Gomme-laque (E 904) Propylène glycol (E 1520) Solution concentrée d’hydroxyde d’ammonium (E 527) Oxyde de fer noir (E 172) Hydroxyde de potassium (E 525)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

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6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en plastique polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture à visser de sécurité enfant en polypropylène. Chaque flacon contient 60 gélules et un absorbeur d’humidité à base de gel de silice. Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les patients doivent être informés de ne pas retirer l’absorbeur d’humidité du flacon et de ne pas l’avaler. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/003, 5 mg, granulés en gélule à ouvrir EU/1/21/1552/004, 7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 17 juin 2021 Date du dernier renouvellement : 25 avril 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES

POST-AUTORISATION CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Noms et adresses des fabricants responsables de la libération des lots AstraZeneca AB Karlebyhusentrén Astraallén SE-152 57, Södertälje Suède AstraZeneca AB Gärtunavägen 152 57, Södertälje Suède <Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.>

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies à l’Article 9 du Règlement (CE) No 507/2006 et, par conséquent, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) doit soumettre des PSURs tous les 6 mois. Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION

CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à l’article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mettre en œuvre, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Koselugo 10 mg, gélules sélumétinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélule 60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

koselugo 10 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Koselugo 10 mg, gélules sélumétinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélule 60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

54

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

55

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Koselugo 25 mg, gélules sélumétinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélule 60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

koselugo 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Koselugo 25 mg, gélules sélumétinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélule 60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

58

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

59

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Koselugo 5 mg, granulés en gélule à ouvrir sélumétinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 5 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés en gélule à ouvrir 60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler la gélule. Ouvrir la gélule et saupoudrer les granulés sur de la nourriture. Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

60

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

koselugo 5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

61

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Koselugo 5 mg, granulés en gélule à ouvrir sélumétinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 5 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés en gélule à ouvrir 60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler la gélule. Ouvrir la gélule et saupoudrer les granulés sur de la nourriture. Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

62

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

63

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Koselugo 7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir sélumétinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 7,5 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés en gélule à ouvrir 60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler la gélule. Ouvrir la gélule et saupoudrer les granulés sur de la nourriture. Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

64

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

koselugo 7,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Koselugo 7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir sélumétinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient7,5 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés en gélule à ouvrir 60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler la gélule. Ouvrir la gélule et saupoudrer les granulés sur de la nourriture. Ne pas retirer l’absorbeur d’humidité.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1552/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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B. NOTICE

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Koselugo 10 mg, gélules Koselugo 25 mg, gélules

sélumétinib

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Koselugo et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Koselugo 3. Comment prendre Koselugo 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Koselugo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Koselugo et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Koselugo et comment agit-il Koselugo contient la substance active sélumétinib. Le sélumétinib est un type de médicament appelé « inhibiteur de MEK ». Il agit en bloquant certaines protéines impliquées dans la croissance des cellules tumorales. Koselugo a le potentiel de réduire la taille des tumeurs qui se développent sur le trajet des nerfs, appelées « neurofibromes plexiformes ». Ces tumeurs sont causées par une maladie génétique appelée « neurofibromatose de type 1 » (NF1). Dans quels cas Koselugo est-il utilisé Koselugo gélules est utilisé pour traiter les adultes et les enfants âgés de 3 ans et plus qui présentent des neurofibromes plexiformes ne pouvant pas être retirés complètement par chirurgie. Si vous avez des questions concernant la manière dont Koselugo agit ou la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Koselugo

Ne prenez jamais Koselugo

• si vous êtes allergique au sélumétinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). • si vous avez une maladie sévère du foie

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En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre Koselugo. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant et pendant votre traitement par Koselugo : • si vous avez des problèmes oculaires • si vous avez des problèmes cardiaques • si vous avez des problèmes au foie (problèmes hépatiques) • si vous prenez des compléments alimentaires contenant de la vitamine E • si vous ne pouvez pas avaler la gélule entière Si l’une des situations ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute) adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.

Problèmes oculaires Koselugo peut provoquer des problèmes oculaires (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Prévenez votre médecin immédiatement si votre vision devient trouble ou si vous présentez d’autres problèmes de vue pendant le traitement. En cas d’apparition ou d’aggravation d’un problème de vue pendant votre traitement par Koselugo, votre médecin vous examinera les yeux. Problèmes cardiaques Koselugo peut diminuer la quantité de sang propulsée par votre cœur dans votre organisme (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Votre médecin devra pratiquer des examens pour vérifier le bon fonctionnement de votre cœur avant et pendant votre traitement par Koselugo. Problèmes hépatiques Koselugo peut augmenter la quantité de certaines enzymes du foie dans votre sang (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Votre médecin demandera des analyses de sang avant et pendant votre traitement afin de vérifier que votre foie fonctionne correctement. Suppléments de vitamine E Les gélules de Koselugo contiennent de la vitamine E et celle-ci peut augmenter votre risque de saignement. Vous devez donc dire à votre médecin si vous prenez d’autres médicaments qui augmentent votre risque de saignement, tels que : • de l’acide acétylsalicylique (aussi appelé aspirine) utilisé pour la douleur et l’inflammation • des médicaments anticoagulants (qui fluidifient le sang) comme la warfarine ou d’autres médicaments utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins • des compléments pouvant augmenter votre risque de saignement, comme la vitamine E Difficultés pour avaler les gélules Adressez-vous à votre médecin si vous pensez que vous pourriez avoir des difficultés à avaler les gélules entières (voir rubrique 3 « Comment prendre Koselugo »). Problèmes au niveau de la peau, des ongles, des cheveux ou des poils Koselugo peut provoquer une éruption cutanée, une infection des ongles, ou une chute ou une modification de la couleur des cheveux ou des poils (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Informez votre médecin si l’un de ces symptômes vous gêne pendant le traitement. Enfants de moins de 3 ans Ne donnez pas Koselugo gélules à des enfants de moins de 3 ans. En effet, ce médicament n’a pas été étudié dans cette catégorie d’âge.

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Autres médicaments et Koselugo Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes, des suppléments et des médicaments obtenus sans ordonnance. Koselugo peut affecter la façon dont d’autres médicaments agissent. De même, d’autres médicaments peuvent affecter la manière dont Koselugo agit. Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants : • clarithromycine ou érythromycine (utilisées pour traiter les infections bactériennes) • carbamazépine ou phénytoïne (utilisées pour traiter les convulsions et l’épilepsie) • digoxine (utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque) • fexofénadine (utilisée pour traiter les symptômes d’allergie) • fluconazole ou itraconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques) • kétoconazole (utilisé pour traiter le syndrome de Cushing) • furosémide (utilisé pour traiter la rétention d’eau en augmentant la quantité d’urine que vous évacuez) • méthotrexate (utilisé pour traiter certains types de cancer, le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde) • oméprazole (utilisé pour traiter les reflux acides ou les ulcères d’estomac) • rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose TB et d'autres infections bactériennes) • millepertuis (Hypericum perforatum, médicament à base de plante utilisé pour traiter la dépression légère et d’autres maladies) • ticlopidine (utilisée pour prévenir la formation de caillots sanguins) Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris l’un des médicaments ci-dessus ou tout autre médicament, même ceux obtenus sans ordonnance. Koselugo avec des aliments et boissons Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Koselugo car cela peut affecter la manière dont ce médicament agit. Grossesse - information pour les femmes Koselugo n’est pas recommandé pendant la grossesse. Cela pourrait nuire à votre enfant à naître. Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Votre médecin pourra vous demander de faire un test de grossesse avant de démarrer le traitement. Vous ne devez pas tomber enceinte pendant votre traitement par ce médicament. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace. Voir « Contraception – information pour les femmes et les hommes » ci-dessous. Si vous tombez enceinte pendant le traitement, parlez-en immédiatement à votre médecin. Grossesse – information pour les hommes Si votre partenaire tombe enceinte pendant votre traitement par ce médicament, parlez-en immédiatement à votre médecin. Contraception – information pour les femmes et les hommes Si vous êtes sexuellement actif/ve, vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement par ce médicament et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. La capacité de Koselugo à interférer avec le fonctionnement des contraceptifs hormonaux n’est pas connu. Parlez à votre médecin si vous prenez un contraceptif hormonal, il pourra vous recommander d’utiliser en complément une méthode de contraception non hormonale.

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Allaitement N’allaitez pas si vous prenez Koselugo. On ne sait pas si Koselugo passe dans le lait maternel. Conduite de véhicules et utilisation de machines Koselugo provoque des effets indésirables susceptibles d’affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines si vous vous sentez fatigué(e) ou si vous avez des problèmes de vue (tel qu’une vision trouble).

3. Comment prendre Koselugo

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. Quelle est la dose à prendre Votre médecin déterminera la dose à prendre en fonction de votre taille et de votre poids. Votre docteur vous dira combien de gélules de Koselugo vous devez prendre. Votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible si vous avez des problèmes au niveau du foie (insuffisance hépatique).

Votre médecin pourra diminuer votre dose si vous présentez certains effets indésirables pendant votre traitement par Koselugo (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ») ou votre médecin pourra interrompre temporairement votre traitement ou l’arrêter définitivement. Comment prendre la dose ? • Prenez Koselugo deux fois par jour, à environ 12 heures d’intervalle, avec ou sans nourriture. • Avalez les gélules entières avec de l’eau. • Ne croquez pas, ne dissolvez pas et n’ouvrez pas les gélules. • Si vous avez du mal ou pensez que vous pourriez avoir du mal à avaler les gélules entières, adressez-vous à votre médecin avant de démarrer le traitement. Koselugo est aussi disponible sous forme de granulés en gélule à ouvrir. Koselugo granulés peut être prescrit aux enfants âgés de 1 à 7 ans ainsi qu’aux patients plus âgés ayant des difficultés à avaler. Si vous avez des vomissements En cas de vomissements après la prise de Koselugo, ne prenez pas de dose supplémentaire. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Si vous avez pris plus de Koselugo que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de Koselugo que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Si vous oubliez de prendre Koselugo La conduite à tenir en cas d’oubli d’une dose de Koselugo dépend du temps restant avant la prochaine dose. • S’il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose, prenez votre dose oubliée. Prenez ensuite la dose suivante à l’heure habituelle. • S’il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Koselugo N’arrêtez pas de prendre Koselugo à moins que votre médecin ne vous l’ait dit.

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Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves possibles Problèmes oculaires (visuels) Koselugo peut provoquer des problèmes oculaires. Prévenez votre médecin immédiatement si votre vision devient trouble (effet indésirable fréquent pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) ou si vous présentez d’autres problèmes de vue pendant le traitement. Votre médecin pourra vous demander d’arrêter de prendre ce médicament ou vous adresser à un spécialiste si vous développez des symptômes tels que : • vision trouble • perte de vision • points noirs dans le champ de vision (corps flottants) • autres troubles de la vision (tels qu’une baisse de la vision)

Si vous présentez l’un des effets indésirables graves ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin. Autres effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients pédiatriques recevant Koselugo. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un des effets indésirables suivants : Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10) • vomissements, nausées • diarrhées • inflammation de la bouche (stomatite) • problèmes au niveau de la peau et des ongles, se manifestant notamment par les signes suivants : peau sèche, éruption cutanée, rougeur autour des ongles, éruption cutanée ressemblant à de l’acné et inflammation des follicules pileux de la peau. • chute des cheveux ou des poils (alopécie), modification de la couleur des cheveux ou des poils • sensation de fatigue, de faiblesse ou de manque d’énergie • fièvre • gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique) • légère diminution de la quantité de sang propulsée par votre cœur (fraction d’éjection diminuée), les signes peuvent inclure un essoufflement ou un gonflement des jambes, chevilles ou pieds • pression artérielle élevée (hypertension) • réduction du taux d’albumine, une protéine essentielle dans le sang (mise en évidence par une analyse de sang) • réduction du taux d’hémoglobine, une protéine qui permet le transport d’oxygène par les globules rouges (mise en évidence par une analyse de sang) • augmentation du taux d’enzymes (mise en évidence par une analyse de sang) suggérant un problème de foie, une lésion des reins ou une rupture d’un muscle

Fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • bouche sèche • gonflement du visage (œdème de la face)

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• essoufflement (dyspnée) Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients adultes recevant Koselugo. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un des effets indésirables suivants : Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10) • vomissements, nausées • diarrhées • inflammation de la bouche (stomatite) • constipation • problèmes au niveau de la peau et des ongles, se manifestant notamment par les signes suivants : peau sèche, éruption cutanée, rougeur autour des ongles • chute des cheveux ou des poils (alopécie), modification de la couleur des cheveux ou des poils • sensation de fatigue, de faiblesse ou de manque d’énergie • gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique) • réduction du taux d’hémoglobine, une protéine qui permet le transport d’oxygène par les globules rouges (mise en évidence par une analyse de sang) • augmentation du taux d’enzymes (mise en évidence par une analyse de sang) suggérant un problème de foie ou une lésion des reins Fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • bouche sèche • fièvre • gonflement du visage (œdème de la face) • essoufflement (dyspnée) • réduction du taux d’albumine, une protéine essentielle dans le sang (mise en évidence par une analyse de sang) • légère diminution de la quantité de sang propulsée par votre cœur (fraction d’éjection diminuée), les signes peuvent inclure un essoufflement ou un gonflement des jambes, chevilles ou pieds • pression artérielle élevée (hypertension) • augmentation du taux d’enzymes (mise en évidence par une analyse de sang) suggérant une rupture d’un muscle Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Koselugo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Koselugo La substance active est le sélumétinib. Chaque gélule de Koselugo 10 mg contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate). Chaque gélule de Koselugo 25 mg contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate). Les autres composants de Koselugo 10 mg, gélules sont :

• contenu de la gélule : vitamine E sous forme de succinate de polyéthylène glycol (succinate de D α-tocophéryl polyéthylène glycol). • enveloppe de la gélule : hypromellose (E464), carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171), cire de carnauba (E903). • encre d’impression : gomme-laque standard (E904), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), hydroxyde d’ammonium (E527). Les autres composants de Koselugo 25 mg, gélules sont :

• contenu de la gélule : vitamine E sous forme de succinate de polyéthylène glycol (succinate de D α-tocophéryl polyéthylène glycol). • enveloppe de la gélule : hypromellose (E464), carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171), laque aluminique de carmin d’indigo (E132), oxyde de fer jaune (E172), cire de carnauba (E903), amidon de maïs. • encre d’impression : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), laque aluminique de carmin d’indigo (E132), cire de carnauba (E903), gomme-laque standard (E904), mono- oléate de glycéryle. Comment se présente Koselugo et contenu de l’emballage extérieur Koselugo 10 mg, gélule est une gélule de couleur blanche à blanchâtre, opaque, marquée d’une bande centrale et portant l’inscription « SEL 10 » à l’encre noire. Koselugo 25 mg, gélule est une gélule de couleur bleue, opaque, marquée d’une bande centrale et portant l’inscription « SEL 25 » à l’encre noire. Koselugo est fourni dans des flacons en plastique de couleur blanche, dotés d’une fermeture de sécurité enfant de couleur blanche (10 mg) ou bleue (25 mg), contenant 60 gélules et un absorbeur d’humidité à base de gel de silice. Ne pas retirer cet absorbeur d’humidité du flacon et ne pas l’avaler. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède Fabricant AstraZeneca AB Karlebyhusentrén Astraallén SE-152 57 Södertälje Suède Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tel: +32 800 200 31

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

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България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 800 200 31 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000 Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0 España Alexion Pharma Spain, S.L.U. Tel: +34 93 272 30 05

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010 Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées. L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

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Koselugo 5 mg, granulés en gélule à ouvrir Koselugo7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir

sélumétinib

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Koselugo et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Koselugo 3. Comment prendre Koselugo 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Koselugo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Koselugo et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Koselugo et comment agit-il Koselugo contient la substance active sélumétinib. Le sélumétinib est un type de médicament appelé « inhibiteur de MEK ». Il agit en bloquant certaines protéines impliquées dans la croissance des cellules tumorales. Koselugo a le potentiel de réduire la taille des tumeurs qui se développent sur le trajet des nerfs, appelées « neurofibromes plexiformes ». Ces tumeurs sont causées par une maladie génétique appelée « neurofibromatose de type 1 » (NF1). Dans quels cas Koselugo est-il utilisé Koselugo granulés est utilisé pour traiter les enfants âgés de 1 à 7 ans ainsi que les patients plus âgés ayant des difficultés à avaler qui présentent des neurofibromes plexiformes ne pouvant pas être retirés complètement par chirurgie. Si vous avez des questions concernant la manière dont Koselugo agit ou la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Koselugo

Ne prenez jamais Koselugo

• si vous êtes allergique au sélumétinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

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• si vous avez une maladie sévère du foie Ne prenez pas Koselugo et adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant si vous êtes dans l’une de ces situations. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant et pendant votre traitement par Koselugo si vous êtes dans l’une des situations ci-dessous :

Problèmes oculaires Koselugo peut provoquer des problèmes oculaires (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Prévenez votre médecin immédiatement si votre vision devient trouble ou si vous présentez d’autres problèmes de vue pendant le traitement. En cas d’apparition ou d’aggravation d’un problème de vue pendant votre traitement par Koselugo, votre médecin vous examinera les yeux. Problèmes cardiaques Koselugo peut diminuer la quantité de sang propulsée par votre cœur dans votre organisme (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Votre médecin devra pratiquer des examens pour vérifier le bon fonctionnement de votre cœur avant et pendant votre traitement par Koselugo. Problèmes hépatiques Koselugo peut augmenter la quantité de certaines enzymes du foie dans votre sang (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Votre médecin demandera des analyses de sang avant et pendant votre traitement afin de vérifier que votre foie fonctionne correctement. Si l’une des situations ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute) adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament. Problèmes au niveau de la peau, des ongles, des cheveux ou des poils Koselugo peut provoquer une éruption cutanée, une infection des ongles, ou une chute ou une modification de la couleur des cheveux ou des poils (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Informez votre médecin si l’un de ces symptômes vous gêne pendant le traitement. Enfants de moins de 1 an Ne donnez pas Koselugo granulés à des enfants de moins de 1 an. En effet, ce médicament n’a pas été étudié dans cette catégorie d’âge. Autres médicaments et Koselugo Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes, des suppléments et des médicaments obtenus sans ordonnance. Koselugo peut affecter la façon dont d’autres médicaments agissent. De même, d’autres médicaments peuvent affecter la manière dont Koselugo agit. Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants : • clarithromycine ou érythromycine (utilisées pour traiter les infections bactériennes) • carbamazépine ou phénytoïne (utilisées pour traiter les convulsions et l’épilepsie) • digoxine (utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque) • fexofénadine (utilisée pour traiter les symptômes d’allergie) • fluconazole ou itraconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques) • kétoconazole (utilisé pour traiter le syndrome de Cushing) • furosémide (utilisé pour traiter la rétention d’eau en augmentant la quantité d’urine que vous évacuez)

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• méthotrexate (utilisé pour traiter certains types de cancer, le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde) • oméprazole (utilisé pour traiter les reflux acides ou les ulcères d’estomac) • rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose TB et d’autres infections bactériennes) • millepertuis (Hypericum perforatum, médicament à base de plante utilisé pour traiter la dépression légère et d’autres maladies) • ticlopidine (utilisée pour prévenir la formation de caillots sanguins) Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris l’un des médicaments ci-dessus ou tout autre médicament, même ceux obtenus sans ordonnance. Koselugo granulés avec des aliments et boissons Koselugo granulés est administré avec des aliments, mais certains d’entre eux peuvent affecter la manière dont ce médicament agit. Ne donnez pas Koselugo granulés avec de l’eau, du lait, de la purée de légumes ou tout jus de fruit, compote ou confiture contenant du pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères), car ils peuvent altérer ce médicament. Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Koselugo car cela peut affecter la manière dont ce médicament agit. Grossesse - information pour les femmes Koselugo n’est pas recommandé pendant la grossesse. Cela pourrait nuire à votre enfant à naître. Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Votre médecin pourra vous demander de faire un test de grossesse avant de démarrer le traitement. Vous ne devez pas tomber enceinte pendant votre traitement par ce médicament. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace. Voir « Contraception – information pour les femmes et les hommes » ci-dessous. Si vous tombez enceinte pendant le traitement, parlez-en immédiatement à votre médecin. Grossesse – information pour les hommes Si votre partenaire tombe enceinte pendant votre traitement par ce médicament, parlez-en immédiatement à votre médecin. Contraception – information pour les femmes et les hommes Si vous êtes sexuellement actif/ve, vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement par ce médicament et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. La capacité de Koselugo à interférer avec le fonctionnement des contraceptifs hormonaux n’est pas connu. Parlez à votre médecin si vous prenez un contraceptif hormonal, il pourra vous recommander d’utiliser en complément une méthode de contraception non hormonale. Allaitement N’allaitez pas si vous prenez Koselugo. On ne sait pas si Koselugo passe dans le lait maternel. Conduite de véhicules et utilisation de machines Koselugo provoque des effets indésirables susceptibles d’affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines si vous vous sentez fatigué(e) ou si vous avez des problèmes de vue (tel qu’une vision trouble).

3. Comment prendre Koselugo

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.

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Quelle est la dose à prendre Votre médecin déterminera la dose à prendre en fonction de votre taille et de votre poids. Votre docteur vous dira combien de gélules de Koselugo vous devez prendre. Votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible si vous avez des problèmes au niveau du foie (insuffisance hépatique).

Votre médecin pourra diminuer votre dose si vous présentez certains effets indésirables pendant votre traitement par Koselugo (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ») ou votre médecin pourra interrompre temporairement votre traitement ou l’arrêter définitivement. Comment prendre les granulés ? Koselugo granulés est saupoudré sur ou mélangé à des aliments mous. Les granulés sont présentés dans une gélule spéciale qu’il est possible d’ouvrir en tirant. Ces gélules ne doivent pas être avalées. Vous trouverez dans ce document le mode d’emploi détaillé accompagné d’illustrations parlantes pour l’administration des granulés. • Ouvrez les gélules avec précaution. • Saupoudrez les granulés qui se trouvent à l’intérieur sur une petite portion (environ 1 à 3 cuillères à café) d’aliment mou (par exemple, un yaourt onctueux, un coulis de fruits, une compote ou de la confiture). Vous pouvez également mélanger Koselugo granulés avec un aliment mou. • N’utilisez pas les granulés avec de l’eau, du lait, de la purée de légumes ou tout jus de fruit, compote ou confiture contenant du pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères). Ils peuvent affecter la manière dont ce médicament agit. • Une fois les granulés saupoudrés ou mélangés, ils doivent être avalés dans les 30 minutes. Ils ne peuvent pas être conservés pour être utilisés plus tard. • Prenez Koselugo granulés deux fois par jour, à environ 12 heures d’intervalle. • Les enveloppes des gélules de Koselugo granulés ne doivent pas être avalées, croquées ou dissoutes. • Les enveloppes de gélules vides doivent être éliminées après utilisation. Koselugo est également disponible sous forme de gélules, à des dosages plus élevés. Chez les enfants âgés de 3 ans et plus capables d’avaler les gélules, il est possible de prescrire Koselugo gélules. Si vous avez des vomissements En cas de vomissements après la prise de Koselugo, ne prenez pas de dose supplémentaire. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Si vous avez pris plus de Koselugo que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de Koselugo que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Si vous oubliez de prendre Koselugo La conduite à tenir en cas d’oubli d’une dose de Koselugo dépend du temps restant avant la prochaine dose. • S’il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose, prenez votre dose oubliée. Prenez ensuite la dose suivante à l’heure habituelle. • S’il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Koselugo

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N’arrêtez pas de prendre Koselugo à moins que votre médecin ne vous l’ait dit. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves possibles Problèmes oculaires (visuels) Koselugo peut provoquer des problèmes oculaires. Prévenez votre médecin immédiatement si votre vision devient trouble (effet indésirable fréquent pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) ou si vous présentez d’autres problèmes de vue pendant le traitement. Votre médecin pourra vous demander d’arrêter de prendre ce médicament ou vous adresser à un spécialiste si vous développez des symptômes tels que : • vision trouble • perte de vision • points noirs dans le champ de vision (corps flottants) • autres troubles de la vision (tels qu’une baisse de la vision)

Si vous présentez l’un des effets indésirables graves ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin. Autres effets indésirables Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un des effets indésirables suivants : Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10) • vomissements, nausées • diarrhées • inflammation de la bouche (stomatite) • problèmes au niveau de la peau et des ongles, se manifestant notamment par les signes suivants : peau sèche, éruption cutanée, rougeur autour des ongles, éruption cutanée ressemblant à de l’acné et inflammation des follicules pileux de la peau. • chute des cheveux ou des poils (alopécie), modification de la couleur des cheveux ou des poils • sensation de fatigue, de faiblesse ou de manque d’énergie • fièvre • gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique)

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• légère diminution de la quantité de sang propulsée par votre cœur (fraction d’éjection diminuée), les signes peuvent inclure un essoufflement ou un gonflement des jambes, chevilles ou pieds • pression artérielle élevée (hypertension) • réduction du taux d’albumine, une protéine essentielle dans le sang (mise en évidence par une analyse de sang) • réduction du taux d’hémoglobine, une protéine qui permet le transport d’oxygène par les globules rouges (mise en évidence par une analyse de sang) • augmentation du taux d’enzymes (mise en évidence par une analyse de sang) suggérant un problème de foie, une lésion des reins ou une rupture d’un muscle

Fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • bouche sèche • gonflement du visage (œdème de la face) essoufflement (dyspnée) Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients adultes recevant Koselugo. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un des effets indésirables suivants : Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10) • vomissements, nausées • diarrhées • inflammation de la bouche (stomatite) • constipation • problèmes au niveau de la peau et des ongles, se manifestant notamment par les signes suivants : peau sèche, éruption cutanée, rougeur autour des ongles • chute des cheveux ou des poils (alopécie), modification de la couleur des cheveux ou des poils • sensation de fatigue, de faiblesse ou de manque d’énergie • gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique) • réduction du taux d’hémoglobine, une protéine qui permet le transport d’oxygène par les globules rouges (mise en évidence par une analyse de sang) • augmentation du taux d’enzymes (mise en évidence par une analyse de sang) suggérant un problème de foie ou une lésion des reins Fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • bouche sèche • fièvre • gonflement du visage (œdème de la face) • essoufflement (dyspnée) • réduction du taux d’albumine, une protéine essentielle dans le sang (mise en évidence par une analyse de sang) • légère diminution de la quantité de sang propulsée par votre cœur (fraction d’éjection diminuée), les signes peuvent inclure un essoufflement ou un gonflement des jambes, chevilles ou pieds • pression artérielle élevée (hypertension) • augmentation du taux d’enzymes (mise en évidence par une analyse de sang) suggérant une rupture d’un muscle Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Koselugo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Koselugo La substance active est le sélumétinib. Koselugo 5 mg, granulés en gélule à ouvrir contient 5 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate). Koselugo 7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir contient 7,5 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate). Les autres composants de Koselugo 5 mg, granulés en gélule à ouvrir sont :

• granulés : dibéhénate de glycérol, macrogolglycérides stéariques, succinate d’acétate d’hypromellose, acide stéarique ; • enveloppe de la gélule : hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), encre d’impression ; • encre d’impression : gomme-laque (E 904), propylène glycol (E 1520), solution concentrée d’hydroxyde d’ammonium (E 527), oxyde de fer noir (E 172), hydroxyde de potassium (E 525). Les autres composants de Koselugo 7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir sont :

• granulés : dibéhénate de glycérol, macrogolglycérides stéariques, succinate d’acétate d’hypromellose, acide stéarique ; • enveloppe de la gélule : hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), encre d’impression ; • encre d’impression : gomme-laque (E 904), propylène glycol (E 1520), solution concentrée d’hydroxyde d’ammonium (E 527), oxyde de fer noir (E 172), hydroxyde de potassium (E 525). Comment se présente Koselugo et contenu de l’emballage extérieur Koselugo 5 mg, granulés en gélule à ouvrir est une gélule constituée d’un corps de couleur blanche et d’une coiffe de couleur jaune. L’inscription « sel 5 » est imprimée sur la coiffe, tandis qu’un dessin représentant une gélule ouverte avec contenu à saupoudrer est imprimé sur le corps. Koselugo 7,5 mg, granulés en gélule à ouvrir est une gélule constituée d’un corps de couleur blanche et d’une coiffe de couleur rose. L’inscription « sel 7,5 » est imprimée sur la coiffe, tandis qu’un dessin représentant une gélule ouverte avec contenu à saupoudrer est imprimé sur le corps. Koselugo granulés en gélule à ouvrir est fourni dans des flacons en plastique de couleur blanche, dotés d’une fermeture de sécurité enfant, contenant 60 gélules et un absorbeur d’humidité à base de gel de silice. Ne pas retirer cet absorbeur d’humidité du flacon et ne pas l’avaler.

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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède Fabricant AstraZeneca AB Gärtunavägen 152 57 Södertälje Suède Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tel: +32 800 200 31

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 800 200 31 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000 Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0 España Alexion Pharma Spain, S.L.U. Tel: +34 93 272 30 05

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Ireland Slovenija AstraZeneca UK Limited

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AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010 Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées. L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

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