AMVUTTRA 25 mg, solution injectable en seringue préremplie

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Amvuttra 25 mg solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie contient du vutrisiran sodique correspondant à 25 mg de vutrisiran dans 0,5 mL de solution. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection). Solution limpide, incolore à jaune (pH d’environ 7 ; osmolalité 210 à 390 mOsm/kg).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Amvuttra est indiqué dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine, chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 (hATTR-PN). Amvuttra est indiqué dans le traitement de l’amylose à transthyrétine de type sauvage ou héréditaire, chez les patients adultes atteints de cardiomyopathie (ATTR-CM).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’amylose. Le traitement doit être démarré le plus tôt possible après l’apparition de la maladie afin d’empêcher le développement d’une invalidité. Posologie La posologie recommandée d’Amvuttra est de 25 mg administrés par injection sous-cutanée une fois tous les 3 mois. Une supplémentation en vitamine A à une dose d’environ 2 500 UI à 3 000 UI par jour au maximum est recommandée pour les patients traités par Amvuttra (voir rubrique 4.4). La décision de poursuivre le traitement chez les patients dont la maladie évolue en polyneuropathie de stade 3 doit être prise à la discrétion du médecin, après évaluation globale des bénéfices et des risques. Les données concernant le vutrisiran chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) et chez les patients présentant à la fois une insuffisance cardiaque de classe III de la NYHA et une maladie de stade 3 selon la classification du NAC (National Amyloidosis Centre) sont limitées. Cependant, si les patients

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traités par le vutrisiran évoluent vers ces stades, ces données semblent indiquer que les patients peuvent rester sous traitement. Dose oubliée En cas d’oubli d’une dose, Amvuttra doit être administré dès que possible. L’administration doit être reprise tous les 3 mois, à compter de la dernière dose administrée. Populations particulières Patients âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 × la limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (AST) > 1 × LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et tout autre taux d’AST) ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et tout autre taux d’AST). Le vutrisiran n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m2). Le vutrisiran n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal et ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Amvuttra chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Amvuttra est destiné à une administration par voie sous-cutanée uniquement. Amvuttra peut être administré par un professionnel de santé, par le patient ou par un aidant. Les patients ou les aidants peuvent administrer Amvuttra après avoir été formés par un professionnel de santé à la technique correcte d’injection sous-cutanée. Ce médicament est prêt à l’emploi et à usage unique exclusivement. Inspecter visuellement la solution pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. Ne pas utiliser en présence de coloration anormale ou de particules. Avant l’administration, si elle est conservée au froid, la seringue préremplie doit être réchauffée en laissant le carton à température ambiante pendant environ 30 minutes. L’injection sous-cutanée doit être administrée dans l’un des sites suivants : l’abdomen, les cuisses ou les bras. En cas d’injection dans le bras, celle-ci doit être effectuée par un professionnel de santé ou un aidant. Amvuttra ne doit pas être injecté dans du tissu cicatriciel ou dans des zones rougies, enflammées ou gonflées. En cas d’injection dans l’abdomen, la zone entourant le nombril doit être évitée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité grave (p. ex. anaphylaxie) à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés

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dans la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Carence en vitamine A En réduisant le taux de la protéine transthyrétine (TTR) sérique, le traitement par Amvuttra entraîne une diminution des taux sériques de vitamine A (rétinol) (voir rubrique 5.1). Les taux sériques de vitamine A inférieurs à la limite inférieure de la normale doivent être corrigés et tout symptôme ou signe oculaire dû à une carence en vitamine A doit être évalué avant l’instauration du traitement par Amvuttra. Les patients traités par Amvuttra doivent prendre une supplémentation orale quotidienne de vitamine A d’environ 2 500 UI à 3 000 UI maximum, afin de réduire le risque potentiel de symptômes oculaires dus à une carence en vitamine A. Une consultation ophtalmologique est recommandée chez les patients présentant des symptômes oculaires pouvant indiquer une carence en vitamine A, notamment une vision nocturne réduite ou une cécité nocturne, une sécheresse oculaire persistante, une inflammation oculaire, une inflammation ou une ulcération de la cornée, un épaississement ou une perforation de la cornée. Au cours des 60 premiers jours de la grossesse, des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à un risque accru de malformation fœtale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l’instauration d’un traitement par Amvuttra et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6). Si une femme planifie une grossesse, Amvuttra et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être surveillés et revenus à la normale avant la tentative de conception. Les taux sériques de vitamine A peuvent rester faibles pendant plus de 12 mois après la dernière dose d’Amvuttra. En cas de grossesse non planifiée, le traitement par Amvuttra doit être interrompu (voir rubrique 4.6). Aucune recommandation ne peut être donnée concernant la poursuite ou l’interruption de la supplémentation en vitamine A au cours du premier trimestre d’une grossesse non planifiée. Si la supplémentation en vitamine A est poursuivie, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 3 000 UI par jour, en raison du manque de données justifiant des doses plus élevées. Par la suite, une supplémentation en vitamine A de 2 500 UI à 3 000 UI par jour devra être reprise aux deuxième et troisième trimestres si les taux sériques de vitamine A ne sont pas encore revenus à la normale, en

raison du risque accru de carence en vitamine A au troisième trimestre. On ignore si la supplémentation en vitamine A pendant la grossesse sera suffisante pour prévenir le déficit en vitamine A si la femme enceinte continue de recevoir Amvuttra. Cependant, il n’est pas attendu que l’augmentation de la supplémentation en vitamine A à plus de 3 000 UI par jour pendant la grossesse permette le rétablissement d’un taux plasmatique normal de rétinol en raison du mécanisme d’action d’Amvuttra. Une telle supplémentation peut être dangereuse pour la mère et le fœtus. Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée. Le vutrisiran ne devrait pas causer d’interactions ni être influencé par des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450, ni moduler l’activité des transporteurs. Par conséquent, le vutrisiran ne devrait pas avoir d’interactions cliniquement significatives avec d’autres médicaments.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Le traitement par Amvuttra diminue les taux sériques de vitamine A. Des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à une augmentation du risque de malformation fœtale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Si une femme envisage une grossesse, Amvuttra et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être contrôlés et revenus à la normale avant la tentative de conception (voir rubrique 4.4). Les taux sériques de vitamine A peuvent rester faibles pendant plus de 12 mois après la dernière dose du traitement. Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’Amvuttra chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison du risque de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, Amvuttra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Par mesure de précaution, les taux de vitamine A (voir rubrique 4.4) et d’hormone thyréostimulante ou thyréostimuline (TSH) doivent être mesurés au début de la grossesse. Une surveillance étroite du fœtus doit être effectuée en cas de grossesse non planifiée, en particulier durant le premier trimestre. Allaitement On ne sait pas si le vutrisiran est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du vutrisiran dans le lait animal (voir rubrique 5.3). La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par Amvuttra doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n’existe pas de données concernant l’effet d’Amvuttra sur la fertilité chez l’homme. Aucune incidence sur la fertilité mâle ou femelle n’a été détectée dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Amvuttra n’a aucune influence, ou une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Liste des effets indésirables Le profil de sécurité d’Amvuttra a été caractérisé à partir des données d’études cliniques de phase III contrôlées et randomisées. Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données regroupées des études HELIOS-A et HELIOS-B sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par termes préférentiels et par classe de systèmes d’organes (SOC) selon la terminologie MedDRA. La fréquence des effets indésirables est exprimée selon la catégorie suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

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Tableau 1 : Effets indésirables signalés pour Amvuttra Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence Troubles généraux et anomalies au site d’administration

a Les symptômes rapportés comprenaient des bleus, un érythème, une douleur, un prurit et une chaleur. Les réactions au site d’injection étaient légères, transitoires et n’ont pas conduit à l’interruption du traitement. Description d’effets indésirables particuliers Bilan hépatique Dans l’étude HELIOS-B, 97 patients (30 %) traités par Amvuttra et 78 patients (24 %) recevant le placebo ont présenté une légère augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) supérieure à la LSN et inférieure ou égale à 3 × LSN. Tous les patients traités par Amvuttra présentant une légère élévation du taux d’ALAT étaient asymptomatiques et chez la majorité d’entre eux, le taux d’ALAT s’est normalisé avec la poursuite du traitement. Immunogénicité Dans les études HELIOS-A et HELIOS-B, respectivement 4 (3,3 %) et 1 (0,3 %) patients traités par Amvuttra ont développé des anticorps anti-médicament (ADA). Dans les deux études, les titres d’ADA étaient faibles et transitoires et ne semblaient pas affecter l’efficacité clinique, le profil de sécurité, ou le profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique du vutrisiran. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de suivre le patient, si cela est indiqué sur le plan médical, afin de déceler tout signe ou symptôme de réactions indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique adapté, si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX18 Mécanisme d’action Amvuttra contient du vutrisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, stabilisé chimiquement, qui cible spécifiquement les ARN messagers (ARNm) mutés et/ou sauvages de la transthyrétine (TTR) et qui est lié de manière covalente à un ligand contenant trois résidus de N- acétylgalactosamine (GalNAc) permettant de délivrer le pARNi aux hépatocytes. Grâce à un processus naturel appelé interférence par ARN (ARNi), le vutrisiran provoque la dégradation catalytique de l’ARNm de la TTR dans le foie, ce qui entraîne une diminution des taux sériques de protéine TTR amyloïdogène mutée et sauvage, réduisant ainsi les dépôts de TTR amyloïde dans les tissus.

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Effets pharmacodynamiques Dans l’étude HELIOS-A, le taux sérique moyen de TTR était rapidement réduit dès le jour 22, avec une réduction moyenne de la TTR de 73 %, proche de l’état d’équilibre, à la semaine 6. Avec des doses répétées de 25 mg tous les 3 mois, les réductions moyennes du taux sérique de TTR après 9 et 18 mois de traitement étaient de 83 % et 88 %, respectivement. Des réductions similaires de taux de TTR ont été observées indépendamment du génotype (V30M ou non V30M), de la prise antérieure d’un stabilisateur de TTR, du poids, du sexe, de l’âge ou de l’origine ethnique. Dans l’étude HELIOS-B, le profil de réduction du taux sérique moyen de TTR concordait avec celui observé dans l’étude HELIOS-A, et était similaire dans tous les sous-groupes étudiés (âge, sexe, origine ethnique, poids corporel, statut des anticorps anti-médicaments [ADA], type d’ATTR [type sauvage ou héréditaire], classe NYHA et traitement par tafamidis à l’entrée dans l’étude). La TTR sérique est un transporteur de la protéine 4 de liaison au rétinol, qui est le principal transporteur de la vitamine A dans le sang. Dans l’étude HELIOS-A, Amvuttra a réduit les taux sériques de vitamine A avec des réductions moyennes maximales et minimales à l’état d’équilibre de 70 % et 63 %, respectivement (voir rubriques 4.4 et 4.5). Dans l’étude HELIOS-B, les réductions du taux sérique de vitamine A concordaient avec celles observées dans l’étude HELIOS-A. Dans l’étude HELIOS-B, chez les patients traités par Amvuttra, les taux de NT-proBNP et de troponine I, biomarqueurs cardiaques associés à l’insuffisance cardiaque, sont restés relativement stables pour la variation médiane à 30 mois par rapport aux valeurs initiales, dans la population totale (NT-proBNP : augmentation de 9 % ; troponine I : diminution de 10 %), tandis qu’une aggravation des taux a été observée chez les patients recevant le placebo (NT-proBNP : augmentation de 52 % ; troponine I : augmentation de 22 %). Des tendances cohérentes ont été observées dans la population en monothérapie. Dans l’étude HELIOS-B, dans la population totale, les échocardiogrammes évalués de façon centralisée ont montré, par rapport au placebo, une réduction de l’épaisseur de la paroi du VG en faveur d’Amvuttra (différence de moyenne des MC : -0,4 mm [IC à 95 % : -0,8 ; -0,0]), ainsi qu’une réduction de la déformation longitudinale (différence de moyenne des MC : -1,23 % [IC à 95 % : -1,73 ; -0,73]). Les résultats étaient cohérents dans la population en monothérapie. Efficacité et sécurité cliniques Amylose hATTR avec polyneuropathie L’efficacité d’Amvuttra a été évaluée dans une étude clinique internationale, randomisée et en ouvert (HELIOS-A) chez des patients adultes atteints d’hATTR-PN. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 3:1 pour recevoir 25 mg d’Amvuttra (N = 122) par voie sous-cutanée une fois tous les 3 mois, ou 0,3 mg/kg de patisiran (N = 42) par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines. La période de traitement de l’étude s’est déroulée sur 18 mois avec deux analyses, à 9 et 18 mois. Quatre- vingt-dix-sept pour cent (97 %) des patients traités par Amvuttra ont terminé au moins 18 mois des traitements attribués (vutrisiran ou patisiran). Les évaluations de l’efficacité étaient basées sur une comparaison entre le bras vutrisiran de l’étude et un groupe placebo externe (bras placebo de l’étude de phase 3 APOLLO) composé d’une population similaire de patients atteints d’hATTR-PN. L’évaluation de la non-infériorité de la réduction du taux sérique de TTR était basée sur la comparaison entre le bras vutrisiran et le bras patisiran au sein de l’étude. Parmi les patients ayant reçu Amvuttra, l’âge médian des patients à l’entrée dans l’étude était de

60 ans (intervalle de 34 à 80 ans), 38 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 65 % des patients étaient des hommes. Vingt-deux (22) variants différents de la TTR étaient représentés : V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) et Autres (18 %). Vingt pour cent (20 %) des patients présentaient le génotype V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans). À l’entrée dans l’étude, 69 % des patients étaient atteints d’une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; neuropathie sensitive et motrice légère autonome des membres

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inférieurs) et 31 % étaient atteints d’une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire, déficience modérée des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Il n’y avait pas de patients atteints d’une maladie de stade 3. Soixante-et-un pour cent (61 %) des patients avaient déjà été traités par des stabilisateurs de tétramère de TTR. Selon la classification de l’insuffisance cardiaque de la New York Heart Association (NYHA), 9 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe I et 35 % présentaient une insuffisance cardiaque de classe II. Trente-trois pour cent (33 %) des patients remplissaient les critères prédéfinis d’atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) ≥ 13 mm à l’entrée dans l’étude, sans antécédents d’hypertension ou de valvulopathie aortique). Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neuropathique mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score). Ce critère d’évaluation est une mesure composite de la neuropathie motrice, sensitive et autonome comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes, des tests sensitifs quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et de la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la déficience. Le changement, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND) a été évalué comme un critère secondaire. Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonome, aux symptômes de polyneuropathie et aux activités de la vie quotidienne, le score total allant de - 4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualité de vie. Les autres critères d’évaluation secondaires comprenaient la vitesse de marche (test de marche de 10 mètres), l’état nutritionnel (IMCm) et l’aptitude à accomplir les activités de la vie quotidienne et à participer à la vie sociale (selon l’échelle d’incapacité globale de Rasch [R-ODS]), selon les déclarations des patients. Le traitement par Amvuttra dans l’étude HELIOS-A a montré des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d’évaluation (Tableau 2 et Figure 1) mesurés entre l’entrée dans l’étude et les 9e et 18e mois, par rapport au groupe placebo externe de l’étude APOLLO (tous p < 0,0001). La réduction moyenne en pourcentage du taux de TTR jusqu’au 18e mois était de 84,7 % pour le vutrisiran et de 80,6 % pour le patisiran. Le pourcentage de réduction des taux sériques de TTR dans le groupe vutrisiran était non inférieur (selon les critères prédéfinis) à celui du groupe patisiran au sein de l’étude jusqu’au 18e mois, avec une différence médiane de 5,3 % (IC à 95 % : 1,2 %, 9,3 %).

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Tableau 2 : Résumé des résultats d’efficacité clinique de l’étude HELIOS-A

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; IMCm = indice de masse corporelle modifié ; mNIS = modified Neuropathy Impairment Score ; (score de déficience neuropathique modifié) ; QoL- ND = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Qualité de vie – Neuropathie diabétique) ; E-T = écart type ; ETM = erreur type de la moyenne a Tous les critères d’évaluation du 9e mois ont été analysés à l’aide de l’analyse de covariance (ANCOVA) avec la méthode d’imputation multiple (IM) et tous les critères d’évaluation du 18e mois ont été analysés à l’aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (mixed effect model repeated measures, MMRM) b Groupe placebo externe de l’étude contrôlée randomisée APOLLO c Un nombre moins élevé indique une déficience moindre/la présence de symptômes moins nombreux

d Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre e IMCm : indice de masse corporelle (IMC ; kg/m2) multiplié par l’albumine sérique (g/L) ; un nombre plus élevé indique un meilleur état nutritionnel. f Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre.

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Figure 1 : Évolution du score mNIS+7 par rapport à l’entrée dans l’étude (9e et 18e mois)

Évolution du score mNIS+7 moyenne des MC (ETM)

-0,5 1,6 -2,2 1,4

Entrée dans l’étude 9e mois 18e mois N évaluable

Une diminution du score mNIS+7 indique une amélioration ∆ indique la différence entre les groupes de traitement, représentée par la différence de moyenne des MC (IC à 95 %) pour AMVUTTRA - placebo externe. Tous les critères d’évaluation du 9e mois ont été analysés à l’aide de l’analyse de la covariance (ANCOVA) avec la méthode d’imputation multiple (IM) et tous les critères d’évaluation du 18e mois ont été analysés à l’aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (MMRM) a Groupe placebo externe de l’étude contrôlée randomisée APOLLO Par rapport au placebo, les patients recevant Amvuttra ont connu des bénéfices similaires au niveau du score total mNIS+7 et du questionnaire de qualité de vie QdV-ND de Norfolk aux 9e et 18e mois dans tous les sous-groupes, y compris pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’origine géographique, le score sur l’échelle de déficience neurologique NIS, le génotype V30M, la prise antérieure d’un stabilisateur de TTR, le stade de la maladie et les patients présentant ou non des critères prédéfinis d’atteinte cardiaque. La fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) est un biomarqueur pronostique de dysfonction cardiaque. Les valeurs à l’entrée dans l’étude du NT-proBNP (moyenne géométrique) étaient de 273 ng/L et 531 ng/L chez les patients traités par Amvuttra et par le placebo, respectivement. Au 18e mois, la moyenne géométrique des taux de NT-proBNP a diminué de 6 % chez les patients sous Amvuttra, alors qu’une augmentation de 96 % a été observée chez les patients sous placebo. Les échocardiogrammes évalués de façon centralisée ont montré des modifications de l’épaisseur de la paroi du VG (différence de moyenne des MC : -0,18 mm [IC à 95 % : -0,74 ; 0,38]) et de la déformation longitudinale (différence de moyenne des MC : -0,4 % [IC à 95 % : -1,2 ; 0,4]) avec le traitement par Amvuttra par rapport au placebo. Amylose wtATTR ou hATTR avec cardiomyopathie L’efficacité d’Amvuttra a été démontrée dans une étude clinique internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (HELIOS-B) chez des patients adultes atteints d’ATTR-CM. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 1:1 pour recevoir 25 mg d’Amvuttra par voie sous-cutanée une fois tous les 3 mois ou le placebo correspondant. À l’inclusion, 40 % des patients

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recevaient un traitement par tafamidis. L’attribution du traitement a été stratifiée selon les critères suivants : traitement par tafamidis à l’inclusion, type d’ATTR (amylose ATTRwt ou hATTR), sévérité de la maladie à l’entrée dans l’étude (classe I ou II selon la classification de la NYHA et âge < 75 ans par rapport aux autres). Parmi les patients ayant reçu Amvuttra, l’âge médian des patients à l’inclusion était de 77 ans (intervalle de 45 à 85 ans) et 92 % étaient des hommes. Quatre-vingt-cinq pour cent (85 %) des patients étaient caucasiens, 7 % étaient noirs ou afro-américains, et 6 % étaient asiatiques. Quatre- vingt-neuf pour cent (89 %) des patients présentaient une amylose ATTRwt et 11 % présentaient une amylose hATTR. Selon la classification de l’insuffisance cardiaque de la NYHA, 15 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe I, 77 % de classe II, et 8 % de classe III et étaient au stade 1 ou 2 de l’ATTR selon le score NAC. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient comparables entre les groupes de traitement. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le critère composite de la mortalité toutes causes confondues et des événements CV récurrents (hospitalisations CV et consultations en urgence pour insuffisance cardiaque [UIC]) pendant la période de traitement en double aveugle et jusqu’à 36 mois ; ce critère était évalué dans la population totale et dans la population en monothérapie (définie comme correspondant aux patients ne recevant pas de tafamidis à l’inclusion). Amvuttra a entraîné des réductions significatives du risque de mortalité toutes causes confondues et d’événements CV récurrents par rapport au placebo dans la population totale et dans la population en monothérapie, respectivement de 28,2 % et 32,8 % (Tableau 3). Dans l’étude HELIOS-B, environ 77 % des décès étaient d’origine CV. Le taux de décès d’origine CV et de décès d’origine non CV était inférieur chez les patients traités par Amvuttra par rapport à ceux recevant le placebo. Parmi les événements CV, 87,9 % étaient des hospitalisations CV et 12,1 % étaient des consultations UIC. La Figure 2 présente une courbe de Kaplan-Meier illustrant le délai avant premier événement CV ou mortalité toutes causes confondues. Les deux composants du critère d’évaluation composite principal ont individuellement contribué à l’effet du traitement dans la population totale et dans la population en monothérapie (Tableau 3). Dans l’analyse du critère d’évaluation secondaire de mortalité toutes causes confondues basée sur les données jusqu’au 42e mois et incluant les données de survie de l’ensemble des patients pour la période en double aveugle et jusqu’à 6 mois supplémentaires, Amvuttra a entraîné une réduction de 35,5 % du risque de décès par rapport au placebo dans la population totale (hazard ratio : 0,645 ; IC à 95 % : 0,463 ; 0,898 ; p = 0,0098) et une réduction de 34,5 % dans la population en monothérapie (hazard ratio : 0,655 ; IC à 95 % : 0,440 ; 0,973 ; p = 0,0454).

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Tableau 3 : Critère d’évaluation composite principal et ses composantes individuelles dans l’étude HELIOS-B

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Figure 2 : Délai avant le premier événement CV ou la mortalité toutes causes confondues (population totale)

Abréviation : IC = intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; HR = hazard ratio. La transplantation cardiaque et la pose d’un dispositif d’assistance ventriculaire gauche sont traitées comme un décès. Les courbes de Kaplan-Meier sont ajustées en fonction des caractéristiques de la maladie à l’entrée dans l’étude, en utilisant la méthode de pondération par la probabilité inverse d’être traité. Le HR et l’IC à 95 % sont basés sur un modèle de Cox à risques proportionnels, et la valeur p est basée sur test du log-rank. Pour le critère d’évaluation composite principal, les résultats des analyses en sous-groupes étaient en faveur d’Amvuttra dans tous les sous-groupes prédéfinis, dans la population totale et dans la population en monothérapie. Dans le sous-groupe de patients recevant un traitement par tafamidis à l’inclusion, Amvuttra a entraîné une réduction numérique de 21,5 % du risque de mortalité toutes causes confondues et d’événements CV récurrents par rapport au placebo (hazard ratio : 0,785 ; IC à 95 % : 0,511 ; 1,207) (Figure 3).

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Figure 3 : Analyses en sous-groupes du critère d’évaluation composite principal (population totale)

Abréviations : ATTR = amylose à transthyrétine ; ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage ; IC = intervalle de confiance ; hATTR = amylose à transthyrétine héréditaire ; HR = hazard ratio ; NT-proBNP = fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B ; NYHA = New York Heart Association ; Le HR et l’IC à 95 % sont basés sur des analyses du modèle de Andersen-Gill modifié. Les effets du traitement par Amvuttra sur la capacité fonctionnelle, l’état de santé rapporté par les patients et la qualité de vie, ainsi que la sévérité des symptômes de l’insuffisance cardiaque ont été évalués par la variation à 30 mois par rapport à la valeur initiale, respectivement du test de marche de 6 minutes (6-Minute Walk Test [6-MWT]), du score résumé global du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary [KCCQ-OS]) et de la classe NYHA. Le KCCQ-OS est composé de quatre domaines incluant les symptômes totaux (fréquence des symptômes et charge des symptômes), les limitations physiques, la qualité de vie et les limitations sociales. Le score résumé global et les scores des domaines varient de 0 à 100, des scores plus élevés indiquant un meilleur état de santé.

Un effet de traitement statistiquement significatif en faveur d’Amvuttra a été observé pour la distance parcourue lors du 6-MWT, le score KCCQ-OS, ainsi que la stabilisation ou l’amélioration de la classe NYHA, aussi bien dans la population totale que dans la population en monothérapie (Tableau 4). Ces résultats étaient cohérents dans tous les sous-groupes étudiés. L’effet du traitement sur le score KCCQ-OS était cohérent dans les quatre domaines évalués.

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Tableau 4. Variation à 30 mois par rapport aux valeurs initiales de la distance parcourue lors du 6-MWT, du score KCCQ-OS et de la classe NYHA

ventriculaire gauche), ainsi que l’incapacité de marcher pour cause de progression de l’ATTR (concerne uniquement le 6-MWT), les données ont été imputées par rééchantillonnage des 10 % des pires valeurs parmi les variations observées. b Estimé à partir du modèle MMRM (modèle à effets mixtes pour mesures répétées). c Basé sur la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le vutrisiran dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en cas d’amylose hATTR (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques d’Amvuttra ont été caractérisées en mesurant les concentrations plasmatiques et urinaires de vutrisiran. Absorption Après administration sous-cutanée, le vutrisiran est rapidement absorbé avec un temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale (tmax) de 3,0 heures (intervalle : 2,0 à 6,5). Au schéma posologique recommandé de 25 mg une fois tous les 3 mois par voie sous-cutanée, les concentrations

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maximales moyennes (% coefficient de variation [% CV]) à l’état d’équilibre (Cmax), et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre 0 et 24 heures (ASC0-24) étaient respectivement de 0,12 μg/mL (64,3 %), et 0,80 μg·h/mL (35,0 %). Il n’y a pas eu d’accumulation de vutrisiran dans le plasma après des administrations trimestrielles répétées. Distribution Le vutrisiran se lie à plus de 80 % aux protéines plasmatiques dans la plage de concentrations observées chez l’homme à la dose de 25 mg une fois tous les 3 mois par voie sous-cutanée. La liaison du vutrisiran aux protéines plasmatiques était dépendante de la concentration et diminuait avec l’augmentation des concentrations de vutrisiran (de 78 % à 0,5 µg/mL à 19 % à 50 µg/mL). L’estimation de la population pour le volume apparent de distribution du compartiment central (Vd/F) du vutrisiran chez l’homme était de 10,2 L (% d’erreur standard relative [RSE] = 5,71 %). Le vutrisiran est principalement distribué dans le foie après l’administration sous-cutanée. Biotransformation Le vutrisiran est métabolisé par des endonucléases et des exonucléases en courts fragments nucléotidiques de taille variable dans le foie. Il n’y a pas de métabolites majeurs circulant chez l’homme. Des études in vitro indiquent que le vutrisiran n’est pas métabolisé par les enzymes du CYP450. Élimination Après l’administration d’une dose unique de 25 mg par voie sous-cutanée, la clairance plasmatique apparente médiane était de 21,4 L/h (intervalle : 19,8 ; 30,0). La demi-vie d’élimination terminale (t1/2) médiane du vutrisiran était de 5,23 (intervalle : 2,24 ; 6,36) heures. Après l’administration d’une dose unique sous-cutanée de 5 à 300 mg, la fraction moyenne de substance active sous forme inchangée éliminée dans l’urine a varié de 15,4 à 25,4 % et la clairance rénale moyenne a varié de 4,45 à 5,74 L/h pour le vutrisiran. Linéarité/non-linéarité Après l’administration de doses sous-cutanées uniques comprises entre 5 et 300 mg, la Cmax du vutrisiran s’est avérée proportionnelle à la dose, tandis que l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à partir du moment de l’administration extrapolée à l’infini (ASCinf) et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à partir du moment de l’administration jusqu’à la dernière concentration mesurable (ASCdern) étaient légèrement plus que proportionnelles à la dose. Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population chez des sujets sains et des patients atteints d’amylose hATTR (n = 202) ont montré une relation dose-dépendante entre les concentrations hépatiques prédites de vutrisiran et les réductions du taux sérique de TTR. Les réductions médianes maximales, minimales et moyennes du taux de TTR prédites par le modèle à l’état d’équilibre étaient respectivement de 88 %, 86 % et 87 %, confirmant une variabilité minimale entre la Cmax et la Cmin pendant l’intervalle d’administration de 3 mois. L’analyse des covariables a indiqué une réduction similaire du taux de TTR chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée ou une insuffisance hépatique légère, ainsi que selon le sexe, l’origine ethnique, la prise antérieure de stabilisateurs de TTR, le génotype (V30M ou non V30M), l’âge et le poids. Populations particulières Sexe et origine ethnique Les études cliniques n’ont pas permis d’identifier de différences significatives à l’état d’équilibre au niveau des paramètres pharmacocinétiques ou de la réduction du taux de TTR, en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.

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Patients âgés Dans l’étude HELIOS-A, 46 patients (38 %) traités par vutrisiran étaient âgés de 65 ans ou plus et parmi ces patients, 7 (5,7 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l’étude HELIOS-B, 299 patients (91,7 %) traités par vutrisiran étaient âgés de 65 ans ou plus, avec un âge médian de 77,0 ans et parmi ces patients, 203 (62,3 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Il n’y avait pas de différences significatives à l’état d’équilibre au niveau des paramètres pharmacocinétiques ou de la réduction du taux de TTR. Insuffisance hépatique Les études cliniques n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 × LSN et AST > 1 × LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et tout autre taux d’AST) ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et tout autre taux d’AST) sur l’exposition au vutrisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Le vutrisiran n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Insuffisance rénale Les études cliniques n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (TFGe ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m2) sur l’exposition au vutrisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Le vutrisiran n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicologie générale L’administration sous-cutanée répétée une fois par mois de vutrisiran à ≥ 30 mg/kg chez le singe a produit les réductions durables attendues du taux de TTR circulant (jusqu’à 99 %) et de la vitamine A (jusqu’à 89 %) sans aucune toxicité apparente. Après l’administration répétée d’une dose mensuelle pendant une période allant jusqu’à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le singe, les modifications histologiques légères et cohérentes non défavorables dans le foie (hépatocytes, cellules de Kupffer), les reins (tubules rénaux), les ganglions lymphatiques et les sites d’injection (macrophages) ont reflété la distribution et l’accumulation principales du vutrisiran. Cependant, aucune toxicité n’a été identifiée pour une ASC plasmatique jusqu’à 1 000 et 3 000 fois plus élevée, normalisée à la dose trimestrielle et comparée à l’exposition anticipée à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH). Génotoxicité / Carcinogénicité Le vutrisiran n’a pas montré de potentiel génotoxique in vitro ou in vivo. Le vutrisiran n’a pas été cancérogène chez le rat et la souris mâle. Chez des souris femelles recevant le vutrisiran à la dose de 3, 9 ou 18 mg/kg une fois par mois, il a été observé une tendance dépendante de la dose statistiquement significative aux adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés, dont la pertinence chez l’homme n’est pas connue. Lorsque toutes les données toxicologiques sont prises en compte, le potentiel cancérogène du vutrisiran est considéré comme faible. Toxicité pour la reproduction Le vutrisiran n’est pas pharmacologiquement actif chez le rat et le lapin, ce qui limite la prédictivité de ces études. Néanmoins, une dose unique d’un orthologue du vutrisiran spécifique au rat n’a pas eu d’impact sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce dans une étude combinée chez le rat. Des administrations sous-cutanées hebdomadaires de vutrisiran n’ont pas eu d’effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à plus de 300 fois la DMRH normalisée. Dans une étude embryo-foetale avec administration sous-cutanée quotidienne de vutrisiran chez des rates gravides, des

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effets indésirables sur le poids corporel maternel, la consommation alimentaire, l’augmentation des naissances prématurées et la perte post-implantation ont été observés avec une dose sans effet nocif observable (DSENO) maternelle de 10 mg/kg/jour qui était plus de 300 fois la DMRH normalisée de 0,005 mg/kg/jour. Sur la base d’une réduction défavorable du poids corporel et de variations squelettiques accrues des fœtus à ≥ 10 mg/kg/jour, la DSENO fœtale du vutrisiran était de 3 mg/kg/jour, soit 97 fois la DMRH normalisée. Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez des lapines gravides, aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal n’a été observé à ≤ 30 mg/kg/jour de vutrisiran, soit plus de 1900 fois la DMRH normalisée. Dans une étude de développement pré-/post-natal, l’administration de vutrisiran par voie sous-cutanée tous les 6 jours n’a eu aucun effet sur la croissance et le développement de la progéniture avec une DSENO de 20 mg/kg, soit plus de 90 fois la DMRH normalisée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté Phosphate disodique dihydraté Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Acide phosphorique (pour l’ajustement du pH).

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seringue préremplie (en verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable de 29 Gauge dotée d’un protège-aiguille. Amvuttra est disponible dans des emballages contenant une seringue préremplie à usage unique.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam

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Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1681/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 15 septembre 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Pays-Bas

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Amvuttra 25 mg solution injectable en seringue préremplie vutrisiran

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue préremplie contient du vutrisiran sodique correspondant à 25 mg de vutrisiran dans 0,5 mL de solution.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide phosphorique, eau pour préparations injectables Consulter la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 25 mg/0,5 mL 1 seringue préremplie

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée À usage unique exclusivement

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1681/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Amvuttra

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS COUVERCLE DE LA BARQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Amvuttra 25 mg solution injectable en seringue préremplie vutrisiran

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Alnylam Netherlands B.V

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Voie sous-cutanée 25 mg/0,5 mL À usage unique exclusivement

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Amvuttra 25 mg injection vutrisiran SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

25 mg/0,5 mL

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Amvuttra 25 mg solution injectable en seringue préremplie

vutrisiran

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Amvuttra et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Amvuttra 3. Comment utiliser Amvuttra 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Amvuttra 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Amvuttra et dans quels cas est-il utilisé

La substance active dans Amvuttra est le vutrisiran. Dans quels cas Amvuttra est-il utilisé Amvuttra est utilisé pour le traitement d’une maladie appelée « amylose ATTR ». Cette maladie peut être héréditaire et peut également être due au vieillissement. L’amylose ATTR est causée par des problèmes au niveau d’une protéine de l’organisme appelée « transthyrétine » (TTR). Cette protéine produite principalement dans le foie transporte la vitamine A et d’autres substances dans l’organisme. Chez les personnes atteintes de cette maladie, de petites fibres de protéine TTR s’agglomèrent entre elles pour former des dépôts « amyloïdes ». Les dépôts amyloïdes peuvent s’accumuler autour ou à l’intérieur des nerfs, du cœur et d’autres parties du corps, ce qui les empêche de fonctionner normalement. C’est ce qui est responsable des symptômes de cette maladie. Comment Amvuttra agit Amvuttra agit en diminuant la quantité de protéine TTR produite par le foie, ce qui signifie qu’il y a moins de protéine TTR dans le sang pour constituer des dépôts amyloïdes. Cela peut contribuer à réduire les effets de cette maladie. Amvuttra n’est utilisé que chez l’adulte.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Amvuttra

N’utilisez jamais Amvuttra • Si vous avez déjà eu une réaction allergique sévère au vutrisiran ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). En cas de doute, consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser ce médicament. Avertissements et précautions Diminution des taux de vitamine A dans le sang et suppléments de vitamine Le traitement par Amvuttra diminue la quantité de vitamine A présente dans le sang. Votre médecin vous demandera de prendre un supplément quotidien de vitamine A. Veuillez suivre la dose recommandée par votre médecin. Les signes d’une carence en vitamine A peuvent inclure : problèmes de vision en particulier la nuit, yeux secs, vision trouble ou floue

• Si vous présentez des problèmes de vision ou d’autres problèmes oculaires lors de l’utilisation d’Amvuttra, parlez-en à votre médecin. Votre médecin pourra vous demander de consulter un ophtalmologue pour un examen. Des taux de vitamine A trop élevés ou trop bas peuvent nuire au développement de l’enfant à naître. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent exclure toute grossesse avant de commencer un traitement par Amvuttra et utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique « Grossesse, allaitement et contraception » ci-dessous).

• Les taux de vitamine A peuvent rester bas pendant plus de 12 mois après la dernière dose d’Amvuttra. • Informez votre médecin si vous planifiez une grossesse. Votre médecin vous dira d’arrêter de prendre Amvuttra et la supplémentation en vitamine A. Votre médecin s’assurera également que vos taux de vitamine A sont revenus à la normale avant la tentative de conception. • Informez votre médecin si vous présentez une grossesse non planifiée. Votre médecin vous dira d’arrêter de prendre Amvuttra. Pendant les 3 premiers mois de votre grossesse, le médecin peut vous dire d’arrêter la supplémentation en vitamine A. Pendant les 6 derniers mois de votre grossesse, le médecin peut vous dire de reprendre la supplémentation en vitamine A si vos taux de vitamine A dans le sang ne sont pas encore revenus à la normale, car il existe un risque augmenté de déficience en vitamine A pendant les 3 derniers mois de votre grossesse. Enfants et adolescents Amvuttra n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et Amvuttra Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Grossesse, allaitement et contraception Si vous êtes enceinte ou allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

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Grossesse Vous ne devez pas utiliser Amvuttra si vous êtes enceinte. Femmes en âge de procréer Amvuttra réduira le taux de vitamine A dans votre sang et la vitamine A est primordiale pour le développement normal de l’enfant à naître (voir « Avertissements et précautions » ci-dessus).

• Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Amvuttra. • Discutez avec votre médecin ou votre infirmier/ère des méthodes de contraception appropriées. • Toute grossesse doit être exclue avant de démarrer le traitement par Amvuttra. • Informez votre médecin si vous planifiez une grossesse ou si vous présentez une grossesse non planifiée. Votre médecin vous dira d’arrêter de prendre Amvuttra. Allaitement On ne sait pas si le vutrisiran est excrété dans le lait maternel. Votre médecin évaluera les bénéfices potentiels du traitement pour vous, par rapport aux risques de l’allaitement pour votre bébé. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable qu’Amvuttra affecte l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Votre médecin vous dira si votre état vous permet de conduire des véhicules et d’utiliser des machines en toute sécurité. Amvuttra contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment utiliser Amvuttra

Amvuttra peut être auto-administré ou administré par un aidant ou un professionnel de santé. Avant que vous ou votre aidant ne puissiez préparer et injecter une dose d’Amvuttra vous-mêmes, votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère vous montrera ou montrera à votre aidant comment procéder. Pour des instructions sur l’administration d’Amvuttra, veuillez lire la section « Mode d’emploi » à la fin de cette notice. Quelle est la quantité d’Amvuttra à utiliser La dose recommandée est de 25 mg une fois tous les 3 mois. Où l’injection est-elle administrée Amvuttra est administré sous forme d’injection sous la peau (« injection sous-cutanée ») dans le ventre (l’abdomen), le bras (si l’injection est effectuée par un tiers) ou la cuisse. Quelle est la durée d’utilisation d’Amvuttra Votre médecin vous dira combien de temps vous devrez utiliser Amvuttra. N’arrêtez pas le traitement par Amvuttra à moins que votre médecin ne vous le demande.

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Si vous avez utilisé plus d’Amvuttra que vous n’auriez dû Dans l’éventualité peu probable où vous en utiliseriez trop (surdosage), contactez votre médecin ou votre pharmacien, même en l’absence de symptômes. Votre médecin contrôlera si vous présentez des effets indésirables. Si vous oubliez d’utiliser Amvuttra En cas d’oubli d’une dose, Amvuttra doit être administré dès que possible. L’administration doit ensuite être reprise tous les trois mois, à compter de la date d’administration de la dernière dose. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Fréquent : peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10 • Rougeur, douleur, démangeaisons, bleus ou chaleur à l’endroit où l’injection est effectuée • Augmentations des enzymes hépatiques appelées phosphatase alcaline et alanine aminotransférase montrées par les analyses de sang. • Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Amvuttra

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette, le couvercle de la barquette et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Amvuttra

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• La substance active est le vutrisiran. Chaque seringue préremplie contient du vutrisiran sodique correspondant à 25 mg de vutrisiran dans 0,5 mL de solution. • Les autres composants sont les suivants : dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium et eau pour préparations injectables. L’hydroxyde de sodium et l’acide phosphorique peuvent être utilisés pour ajuster le pH (voir « Amvuttra contient du sodium » à la rubrique 2). Comment se présente Amvuttra et contenu de l’emballage extérieur Ce médicament est une solution injectable (injection) limpide, incolore à jaune. Chaque boîte contient une seringue préremplie à usage unique. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Pays-Bas Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : België/Belgique/Belgien Alnylam Netherlands B.V. Tél/Tel: 0800 81 443 (+32 234 208 71) medinfo@alnylam.com

Luxembourg/Luxemburg Alnylam Netherlands B.V. Tél/Tel: 80085235 (+352 203 014 48) medinfo@alnylam.com

България Genesis Pharma Bulgaria EOOD Teл.: +359 2 969 3227 medinfo@genesispharmagroup.com

Lietuva Medison Pharma Lithuania UAB Tel: +370 37 213824 medinfo.lithuania@medisonpharma.com

Česká republika Medison Pharma s.r.o. Tel: +420 221 343 336 medinfo.czechia@medisonpharma.com

Magyarország Medison Pharma Hungary Kft Tel.: +36 1 293 0955 medinfo.hungary@medisonpharma.com

Danmark Alnylam Sweden AB Tlf.: 433 105 15 (+45 787 453 01) medinfo@alnylam.com

Malta Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Tel: +357 22765715 medinfo@genesispharmagroup.com

Deutschland Alnylam Germany GmbH Tel: 0800 2569526 (+49 89 20190112) medinfo@alnylam.com

Nederland Alnylam Netherlands B.V. Tel: 0800 282 0025 (+31 20 369 7861) medinfo@alnylam.com

Eesti Medison Pharma Estonia OÜ Tel: +372 679 5085 medinfo.estonia@medisonpharma.com

Norge Alnylam Sweden AB Tlf: 800 544 00 (+472 1405 657) medinfo@alnylam.com

Ελλάδα ΓΕΝΕΣΙΣ ΦΑΡΜΑ Α.Ε Τηλ: +30 210 87 71 500

Österreich Alnylam Austria GmbH Tel: 0800 070 339 (+43 720 778 072)

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medinfo@genesispharmagroup.com medinfo@alnylam.com

España Alnylam Pharmaceuticals Spain SL Tel: 900810212 (+34 910603753) medinfo@alnylam.com

Polska Medison Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48 22 152 49 42 medinfo.poland@medisonpharma.com

France Alnylam France SAS Tél: 0805 542 656 (+33 187650921) medinfo@alnylam.com

Portugal Alnylam Portugal Tel: 707201512 (+351 21 269 8539) medinfo@alnylam.com

Hrvatska Genesis Pharma Adriatic d.o.o Tel: +385 1 5530 011 medinfo@genesispharmagroup.com

România Genesis Biopharma Romania SRL Tel: +40 21 403 4074 medinfo@genesispharmagroup.com

Ireland Alnylam Netherlands B.V. Tel: 1800 924260 (+353 818 882213) medinfo@alnylam.com

Slovenija Genesis Biopharma SL d.o.o Tel: +386 1 292 70 90 medinfo@genesispharmagroup.com

Ísland Alnylam Netherlands B.V. Sími: +31 20 369 7861 medinfo@alnylam.com

Slovenská republika Medison Pharma s.r.o. Tel: +421 2 201 109 65 medinfo.slovakia@medisonpharma.com

Italia Alnylam Italy S.r.l. Tel: 800 90 25 37 (+39 02 89 73 22 91) medinfo@alnylam.com

Suomi/Finland Alnylam Sweden AB Puh/Tel: 0800 417 452 (+358 942 727 020) medinfo@alnylam.com

Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22765715 medinfo@genesispharmagroup.com

Sverige Alnylam Sweden AB Tel: 020109162 (+46 842002641) medinfo@alnylam.com

Latvija Medison Pharma Latvia SIA Tel: +371 67 717 847 medinfo.latvia@medisonpharma.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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MODE D’EMPLOI Amvuttra 25 mg solution injectable en seringue préremplie

vutrisiran Seringue préremplie unidose avec protège-aiguille

Veuillez lire ces instructions avant d’utiliser cette seringue préremplie. Informations sur la seringue préremplie La seringue préremplie (désignée par la « seringue ») est jetable et à usage unique. Mode et voie d’administration Chaque boîte contient une seringue d’Amvuttra à usage unique. Chaque seringue d’Amvuttra contient 25 mg de vutrisiran pour injection sous la peau (injection sous-cutanée) tous les trois mois. Avant que vous ou votre aidant ne prépariez et injectiez une dose d’Amvuttra vous-mêmes, votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère vous montrera ou montrera à votre aidant comment procéder. Pour des conseils supplémentaires et une assistance si nécessaire, contactez votre pharmacien, votre infirmier/ère ou votre médecin. Conservez ce mode d’emploi jusqu’à ce que la seringue ait été utilisée. Comment conserver Amvuttra À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler. Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. Mises en garde importantes Ne pas utiliser le médicament si la boîte est endommagée ou semble avoir été ouverte. Ne pas utiliser la seringue si elle est tombée sur une surface dure. Ne pas toucher le piston avant d’être prêt(e) à injecter. Ne retirer le capuchon de l’aiguille qu’immédiatement avant l’injection. Ne replacer à aucun moment le capuchon sur la seringue.

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Comment se présente la seringue avant et après utilisation : Avant utilisation Après utilisation

Capuchon de l’aiguille

Aiguille

Solution

Corps de la seringue

Protège- aiguille (verrouillé)

Étiquette de la seringue

Collerette

Piston

Poussoir

Étape 1 : rassembler le matériel

Rassembler le matériel ci-dessous (non fourni) et le placer sur une surface plane et propre :

• Lingette imprégnée d’alcool • Compresse de gaze ou morceau de coton • Pansement adhésif • Collecteur d’aiguilles

Lingette imprégnée d’alcool

Compresse de gaze ou morceau de coton

Étape 2 : préparer la seringue

Si le médicament est conservé au froid, laisser la seringue se réchauffer à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant utilisation.

Ne pas réchauffer la seringue d’une autre façon, par exemple au micro-ondes, dans de l’eau chaude ou près d’une autre source de chaleur. Retirer la seringue de l’emballage en saisissant le

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corps de la seringue.

Ne pas toucher le piston avant d’être prêt(e) à injecter. Ne pas utiliser la seringue si elle est tombée sur une surface dure. Ne retirer le capuchon de l’aiguille qu’immédiatement avant l’injection. Étape 3 : examiner la seringue Vérifier ce qui suit :

 La seringue n’est pas endommagée, fissurée

ou ne présente pas de fuite.  Le capuchon de l’aiguille est intact et fixé à

la seringue.  La solution dans la seringue est limpide et

incolore à jaune.  La mention « Amvuttra 25 mg » figure sur

l’étiquette de la seringue.  La date de péremption indiquée sur

l’étiquette de la seringue. Il est normal de voir des bulles d’air dans la seringue.

Ne pas utiliser la seringue si un quelconque problème est constaté lors du contrôle de la seringue et de la solution. Ne pas utiliser si la date de péremption est dépassée. Ne pas utiliser si la solution contient des particules, est trouble ou présente une couleur anormale. Pour tout problème, contacter un professionnel de santé.

Étape 4 : choisir le site d’injection

Choisir un site d’injection parmi les régions suivantes :

• Abdomen, à l’exception de la zone de 5 cm autour du nombril. • Face avant de la cuisse. • Si l’injection est effectuée par un tiers, la face arrière du haut du bras peut également être utilisée.

Uniquement si l’injection est effectuée par un aidant

Ne pas injecter dans des zones présentant

une sensibilité, une rougeur, un gonflement, une ecchymose ou une induration ni dans la zone de 5 cm autour du nombril.

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Étape 5 : préparer l’injection

Se laver les mains à l’eau et au savon et les sécher soigneusement avec une serviette propre.

Nettoyer le site d’injection choisi à l’aide d’une lingette imprégnée d’alcool. Laisser la peau sécher à l’air avant de procéder à l’injection. Éviter de toucher le site d’injection ou de souffler dessus après l’avoir nettoyé.

Étape 6 : retirer le capuchon de l’aiguille

Tenir le corps de la seringue d’une main.

De l’autre main, retirer le capuchon de l’aiguille en tirant droit et le jeter immédiatement. Il est normal de voir une goutte de liquide à la pointe de l’aiguille.

Ne pas toucher l’aiguille ni la laisser toucher une surface quelconque. Ne pas replacer le capuchon sur la seringue. Ne pas tirer le piston. Ne pas utiliser la seringue si elle est tombée sur une surface dure.

Étape 7 : insérer l’aiguille

De la main libre, pincer délicatement la peau nettoyée autour du site d’injection afin de créer une surélévation pour l’injection.

Insérer complètement l’aiguille dans la peau pincée à un angle de 45° à 90°.

Étape 8 : injecter le médicament

À l’aide du poussoir, appuyer sur le piston avec deux doigts posés sur la collerette.

Appuyer à fond sur le piston, aussi loin que possible, afin d’injecter la totalité de la solution.

Le piston doit être enfoncé à fond pour que la dose soit administrée.

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Étape 9 : relâcher le piston

Relâcher le piston afin que le protège-aiguille recouvre l’aiguille. Retirer l’aiguille de la peau.

Ne pas bloquer le mouvement du piston. Ne pas tirer le protège-aiguille vers le bas. Le protège-aiguille recouvre automatiquement l’aiguille.

Étape 10 : contrôler le site d’injection

Il peut y avoir un peu de sang ou de liquide au niveau du site d’injection. Dans ce cas, exercer une pression sur le site d’injection avec une compresse de gaze ou un morceau de coton jusqu’à ce que le saignement s’arrête. Éviter de frotter le site d’injection.

Étape 11 : jeter la seringue

Jeter immédiatement la seringue usagée dans un collecteur d’aiguilles.

Les seringues ne doivent être jetées que dans un collecteur d’aiguilles.

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