PEGASYS 135 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie

RÉSUMÉ DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de solution de 1 mL contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a*. Le dosage correspond à la quantité de la fraction interféron alfa-2a du peginterféron alfa-2a sans tenir compte de la pégylation. * La substance active, le peginterféron alfa-2a, est un conjugué covalent de la protéine interféron alfa- 2a produite par la technique de l’ADN recombinant dans Escherichia coli avec le bis-[monométhoxy polyéthylène glycol]. L’activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique. Pour plus d’informations, voir rubrique 5.1. Excipients à effet notoire Chaque flacon de 1 mL contient 10 mg d’alcool benzylique. Chaque flacon de 1 mL contient 0,05 mg de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable. La solution est limpide et incolore à jaune clair.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Hépatite chronique B Patients adultes Pegasys est indiqué dans le traitement de l’hépatite chronique B (HCB) antigène HBe (AgHBe) positif ou négatif chez des patients adultes ayant une maladie hépatique compensée avec une réplication virale, une élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique âgée de 3ans et plus : Pegasys est indiqué dans le traitement de l’HCB AgHBe positif chez des enfants et adolescents non cirrhotiques agés de 3 ans et plus avec une réplication virale et une élévation persistante du taux d’ALAT sérique prouvées. Pour ce qui concerne la décision d’initier le traitement dans la population pédiatrique, se référer aux rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

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Hépatite chronique C Patients adultes Pegasys est indiqué, en association avec d'autres médicaments, pour le traitement de l'hépatite chronique C (HCC) chez des patients ayant une maladie hépatique compensée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1). Pour l’activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques 4.2 et 5.1. Population pédiatrique âgée de 5 ans et plus : L’association de Pegasys et de la ribavirine est indiquée dans le traitement de l'HCC chez des enfants âgés de 5 ans et plus et des adolescents naïfs de traitement et ayant un acide ribo nucléique du virus de l’hépatite C (ARN-VHC) sérique positif. Lorsqu’il est décidé d’initier le traitement chez l’enfant, il est important de considérer une inhibition de la croissance induite par l’association. La réversibilité de cette inhibition est incertaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite B ou C. Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec Pegasys. La monothérapie chez les patients atteints d’hépatite C est à envisager uniquement en cas de contre- indication à un autre médicament. Posologie Hépatite chronique B - patients adultes La posologie et la durée de traitement recommandées pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines qu'il s'agisse d'une HCB AgHBe positif ou AgHBe négatif. Pour des informations sur les valeurs prédictives de la réponse au traitement, voir rubrique 5.1. Hépatite chronique C – patients adultes Traitement des patients adultes naïfs La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine en association avec la ribavirine ou en monothérapie. La dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est indiquée dans le tableau 1. La ribavirine doit être administrée avec des aliments. Durée du traitement – Bithérapie Pegasys et ribavirine La durée du traitement de l’HCC par bithérapie en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ont un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 48 semaines. Un traitement d’une durée de 24 semaines peut être envisagé chez les patients infectés par : - un génotype 1 avec une charge virale initiale faible (≤ 800 000 UI/mL) ou - un génotype 4

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chez qui l’ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24. Cependant, une durée totale de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute qu’une durée de traitement de 48 semaines (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et des facteurs pronostiques supplémentaires comme le degré de fibrose doivent être pris en compte lors de la détermination de la durée de traitement. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/mL) chez qui l’ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24 doit être envisagée avec encore plus de prudence puisque les données disponibles sont limitées et suggèrent que cette diminution de la durée de traitement peut avoir un impact négatif significatif sur l’obtention d’une réponse virologique prolongée. Les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 qui ont un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 24 semaines. Un traitement d’une durée de 16 semaines seulement peut être envisagé chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale faible (≤ 800 000 UI /mL) dont le taux d’ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 de traitement et reste négatif à la semaine 16. Une durée totale de traitement de 16 semaines peut être associée à un taux de réponse plus faible et est associée à un risque plus élevé de rechute qu’une durée de traitement de 24 semaines (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et la présence de facteurs cliniques ou pronostiques supplémentaires, comme le degré de fibrose, doivent être pris en compte lorsqu’une modification de la durée standard du traitement de 24 semaines est envisagée. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/mL) dont le taux d’ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 doit être envisagée avec plus de prudence car cette durée de traitement plus courte peut avoir un impact négatif significatif sur l’obtention d’une réponse virologique prolongée (RVP) (voir Tableau 1). Les données disponibles chez les patients infectés par un génotype 5 ou 6 sont limitées. Par conséquent, une bithérapie avec 1 000/1 200 mg de ribavirine pendant 48 semaines est recommandée. Tableau 1 : Recommandations posologiques pour l'association thérapeutique chez les patients

adultes atteints d’hépatite chronique C

*RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24 **RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à semaine 4 Charge virale faible = ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée = > 800 000 UI/mL (a) On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1 000/1 200 mg/jour selon le poids)

conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu’une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines. L’impact clinique final d’une diminution de la durée du traitement initial à 16 semaines au lieu de 24 semaines, après avoir pris en compte la nécessité de re-traiter les patients non-répondeurs et les patients rechuteurs, n’est pas connu.

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En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines. Patients adultes ayant été précédemment traités La posologie recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée. Une dose de 1 000 mg par jour et de 1 200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg, quel que soit le génotype. Les patients chez lesquels le virus est détectable à la semaine 12 doivent arrêter le traitement. La durée totale de traitement recommandée est de 48 semaines. Si le traitement est envisagé chez des patients infectés par un virus de génotype 1, n’ayant pas répondu à un précédent traitement par interféron pégylé et ribavirine, la durée totale de traitement recommandée est de 72 semaines (voir rubrique 5.1). Patients adultes co-infectés par le VIH et le VHC La posologie recommandée de Pegasys, seul ou associé à la ribavirine, est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines, par voie sous-cutanée. Une dose de 1 000 mg par jour et de 1 200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients infectés par le VHC de génotype 1 dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg. Les patients infectés par le VHC d’un autre génotype que le génotype 1 doivent recevoir 800 mg par jour de ribavirine. Une durée de traitement de moins de 48 semaines n’a pas été suffisamment étudiée. Durée de traitement lorsque Pegasys est utilisé en association avec d’autres médicaments Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec Pegasys. Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse avec la bithérapie Pegasys et ribavirine– patients naïfs L’obtention d’une réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par une diminution de 2 log de la charge virale ou par la non-détection d’ARN du VHC, s’est révélée prédictive d’une réponse prolongée (voir Tableaux 2 et 13). Tableau 2 : Valeur prédictive de la réponse virologique la semaine 12 à la posologie

recommandée lors d’un traitement par Pegasys en association chez les patients adultes atteints d’hépatite chronique C Génotype Négative Positive

93 81 87 % (81/93) Chez les patients traités par Pegasys en monothérapie, la valeur prédictive de l’absence de réponse prolongée était de 98 %. Une valeur prédictive négative similaire a été observée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC et recevant Pegasys, seul ou associé à la ribavirine (respectivement 100 % (130/130) et 98 % (83/85)). Chez les patients co-infectés traités par l’association, des valeurs prédictives positives de 45 % (50/110) et 70 % (59/84) ont été observées respectivement pour les génotypes 1 et 2/3.

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Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse avec la bithérapie Pegasys et ribavirine– patients ayant été précédemment traités Chez les patients non-répondeurs re-traités pendant 48 ou 72 semaines, il a été observé que la suppression du virus à la semaine 12 (ARN du VHC indétectable défini comme < 50 UI/mL) était prédictive d’une réponse virologique prolongée. Si la suppression du virus n’était pas atteinte à la semaine 12, les probabilités de ne pas obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 96 % (363 sur 380) et 96 % (324 sur 339). Si la suppression du virus était atteinte à la semaine 12, les probabilités d’obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 35 % (20 sur 57) et 57 % (57 sur 100). Modification de la dose en cas de réactions indésirables chez les patients adultes Généralités Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante chez les patients adultes. Dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir rubriques 4.4 et 4.8). Anomalies hématologiques (voir également Tableau 3) Chez les adultes, une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) est de 500 à <750 cellules/mm3. Chez les patients ayant un NAPN <500 cellules/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que NAPN redevienne >1 000 cellules/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé. Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est de 25 000 à <50 000 cellules/mm3. L’arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient <25 000 cellules/mm3. Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement chez les adultes sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre <10 g/dL et ≥8,5 g/dL ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine ≥2 g/dL pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à <8,5 g/dL; (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine <12 g/dL malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

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Tableau 3 : Ajustement de la dose en cas d’effets indésirables chez les patients adultes (pour plus

de précisions, voir texte ci-dessus) Réduire la dose de ribavirine à 600 mg

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie. Fonction hépatique Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d’HCC. Des élévations de l’ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Dans les essais cliniques portant sur l’HCC chez des patients adultes, des élévations isolées de l’ALAT (≥ 10 x Limite Normale Supérieure (LNS) ou ≥ 2 x TI pour les patients avec un taux initial d’ALAT ≥ 10 x LNS) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l’association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l’augmentation de l’ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l’élévation de l’ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s’accompagne d’une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints d’HCB, des poussées de cytolyse hépatique transitoires, dépassant parfois 10 x LNS pour les ALAT, ne sont pas rares et peuvent témoigner de la clairance immunitaire. Le traitement par Pegasys ne doit normalement pas être instauré si le taux d’ALAT est supérieur à 10 x LNS. Si le traitement est poursuivi, il y a lieu d’envisager une surveillance plus étroite de la fonction hépatique lors des élévations des transaminases. En cas de réduction posologique ou d’interruption de Pegasys, le traitement initial peut être ré-instauré après amélioration du taux d'ALAT (voir rubrique 4.4). Hépatite B et C chronique – population pédiatrique Pegasys est contre-indiqué chez les nouveau-nés et chez les enfants jusqu'à 3 ans, en raison de la présence d'alcool benzylique (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les patients ayant débuté le traitement avant leur 18e anniversaire doivent poursuivre la posologie pédiatrique jusqu'à la fin du traitement. La posologie de Pegasys dans la population pédiatrique est déterminée en fonction de la surface corporelle. Pour calculer la surface corporelle, il est recommandé d’utiliser l’équation de Mosteller :

𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐 (𝑚𝑚2) = ඨቆ𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇 (𝑐𝑐𝑐𝑐)𝑥𝑥 𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃 (𝑘𝑘𝑘𝑘)

3600 ቇ

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La durée de traitement recommandée est de 48 semaines chez les patients atteints d’HCB. Avant d’initier le traitement pour l’HCB, des taux élevés persistants d’ALAT sérique doivent avoir été documentés. Le taux de réponse était plus faible chez les patients sans augmentation ou avec une augmentation minime du taux d’ALAT à l’initiation (voir rubrique 5.1). La durée de traitement avec Pegasys en association avec la ribavirine chez les enfants présentant une HCC dépend du génotype viral. Les patients infectés par le génotype viral 2 ou 3 doivent recevoir 24 semaines de traitement, alors que les patients infectés par tout autre génotype doivent recevoir 48 semaines de traitement. Les patients qui ont encore un niveau d’ARN-HCV détectable malgré un traitement initial de 24 semaines, doivent arrêter le traitement, puisqu’il est peu probable qu’ils puissent obtenir une réponse virologique prolongée en continuant le traitement. Chez les enfants et les adolescents âgés de 3 à 17 ans atteints d'HCB et ayant une surface corporelle supérieure à 0,54 m2 et chez les enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d’HCC et ayant une surface corporelle supérieure à 0,71 m², les posologies recommandées de Pegasys sont présentées dans le Tableau 4. Tableau 4 : Recommandations posologiques pour Pegasys dans la population pédiatrique atteinte d’hépatite chronique B et hépatite chronique C

Intervalle de Surface Corporelle (m²) Dose hebdomadaire (µg) HCC HCB 0,71-0,74 0,54-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Pour la population pédiatrique, en fonction des toxicités, une modification de la dose jusqu'à trois paliers peut être appliquée avant d'envisager une interruption ou un arrêt du traitement (voir Tableau 5). Tableau 5 : Recommandation de modification de la dose de Pegasys dans la population pédiatrique atteinte d’hépatite chronique C ou d’hépatite chronique B

(µg) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Les recommandations de modification de la dose de Pegasys en cas de toxicités dans la population pédiatrique atteinte d’HCB et d’HCC sont présentées dans le Tableau 6.

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Tableau 6 : Recommandations pour la modification de la dose en cas de toxicités dans la population pédiatrique atteinte d’hépatite chronique B ou d’hépatite chronique C

En cas d'élévations persistantes ou croissantes ≥ 5 mais < 10 x LNS, réduire la dose d'un palier et surveiller chaque semaine le taux d'ALAT afin de s'assurer qu'il est stable ou en baisse. En cas de taux persistants d'ALAT ≥ 10 x LNS, arrêter le traitement. Ajustement de dose dans la population pédiatrique – bithérapie avec Pegasys et ribavirine Pour les enfants et les adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d'HCC, la posologie recommandée de ribavirine est déterminée en fonction de la surface corporelle du patient. La posologie recommandée est de 15 mg/kg/jour divisée en deux prises par jour. Les recommandations posologiques, pour les enfants et les adolescents pesant 23 kg ou plus en utilisant les comprimés 200 mg de ribavirine sont présentées dans le tableau 7. Les patients et leurs aidants ne doivent pas essayer de casser les comprimés de 200 mg. Tableau 7 : Recommandations posologiques pour la ribavirine dans la population pédiatrique de 5 à 17 ans atteinte d’hépatite chronique C Poids corporel (kg) Dose quotidienne de ribavirine

ribavirine 23 – 33 400 mg/jour 1 comprimé à 200 mg le matin 1 comprimé à 200 mg le soir 34 – 46 600 mg/jour 1 comprimé à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir 47 – 59 800 mg/jour 2 comprimés à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir 60 – 74 1 000 mg/jour 2 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir ≥ 75 1 200 mg/jour 3 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir Il est important de souligner que la ribavirine ne doit jamais être utilisée en monothérapie. Sauf indication contraire, la conduite à tenir vis-à-vis de toutes les autres toxicités doit suivre les recommandations applicables aux adultes. Chez les enfants, les toxicités associées au traitement par la ribavirine, telles qu’une anémie induite par le traitement, seront prises en charge par une réduction de la dose totale. Les paliers de réduction de la dose sont présentés dans le Tableau 8.

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Tableau 8 : Recommandations de modification de la dose de ribavirine dans la population pédiatrique atteinte d’hépatite chronique C

1 200 mg/jour 600 mg/jour 1 comprimé à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir Populations particulières Sujets âgés Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 microgrammes une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients adultes avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Une dose réduite à 135 µg, une fois par semaine, est recommandée chez les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 5.2). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables. Insuffisance hépatique Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B ou C ou varices œsophagiennes hémorragiques) (voir rubrique 4.3). La classification Child-Pugh divise les patients en groupes A, B et C ou « léger », « modéré » et « sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

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Evaluation modifiée

1 2 3 * Gradation selon Trey, Burns et Saunders (1966) Population pédiatrique Les données sont limitées concernant l’utilisation de Pegasys pour le traitement des enfants agés de 3 à 5 ans présentant une HCC ou qui n’ont pas pu être traités de façon optimale précédemment. Il n’y a pas de données chez les enfants coinfectés par le VHC et le VIH ou ayant des troubles rénaux. Mode d'administration Pegasys est administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse. L'exposition à Pegasys était plus faible, dans des études, après administration dans le bras (voir rubrique 5.2). Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour préparer Pegasys. Pegasys est conçu pour être administré par le patient lui-même ou par son aidant. Chaque flacon doit être utilisé par une seule personne et est destiné à une seule utilisation. Une formation appropriée est recommandée pour les personnes non professionnels de santé administrant ce médicament. Les instructions fournies dans la notice expliquant comment administrer Pegasys, doivent être scrupuleusement suivies par le patient.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alfa ou à l’un des composants mentionnés à la rubrique 6.1 • Hépatite auto-immune • Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée • Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non- controlées dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4) • Patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que l’atazanavir et l’indinavir • Association avec la telbivudine (voir rubrique 4.5) • Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d’alcool benzylique comme excipient (voir rubrique 4.4 pour l’alcool benzylique)

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• Les enfants présentant des troubles psychiatriques sévères ou ayant eu des antécédents de troubles psychiatriques sévères notamment une dépression sévère, idée suicidaire ou tentative de suicide.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Système Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques : Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Pegasys et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D’autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d’homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alfa. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de symptômes de troubles psychiatriques, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s’aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d’interrompre le traitement par Pegasys et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire. Patients avec des antécédents de troubles psychiatriques sévères : Si un traitement par Pegasys s’avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu’après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l’affection psychiatrique. L’utilisation de Pegasys chez les enfants et adolescents présentant des troubles psychiatriques sévères ou ayant eu des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances : Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques pré-existants lorsqu'ils sont traités par interféron alfa. Si un traitement par interféron alfa s’avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.

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Croissance et développement (enfants et adolescents) : Chez les patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu’à 48 semaines de traitement par Pegasys +/- ribavirine, une perte de poids et un retard de croissance étaient fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des résultats de sécurité d’emploi observés chez les enfants et les adolescents dans les essais cliniques au cas par cas (voir rubriques 4.8 et 5.1). Il est important de considérer que le traitement par Pegasys +/- ribavirine provoque une inhibition de la croissance durant le traitement dont la réversibilité est incertaine. Le risque d’inhibition de la croissance doit être évalué en fonction des caractéristiques de la maladie de l’enfant, telles que des signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), les co-morbidités qui pourraient influencer négativement la progression de la maladie (telles qu’une co-infection par le VIH), ou des facteurs pronostiques de réponse (pour l’infection par le VHB principalement le génotype VHB et les niveaux d’ALAT ; pour l’infection par VHC, principalement le génotype VHC et les niveaux d’ARN-VHC) (voir rubrique 5.1).

Dans la mesure du possible, les enfants doivent être traités après le pic de croissance pubertaire, dans le but de réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de données concernant les effets au long terme sur la maturation sexuelle.

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Examens biologiques avant et pendant le traitement Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard. Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en œuvre du traitement : - nombre de plaquettes ≥ 90 000 cellules/mm3 - NAPN ≥ 1 500 cellules/mm3 - fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4). Un bilan hématologique devra être répété à la 2ème et la 4ème semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4ème semaine. D’autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement (notamment la surveillance de la glycémie). Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s’est accompagné d’une diminution du nombre total de leucocytes et du NAPN, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir rubrique 4.8). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du NAPN s’est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir rubrique 4.2). Le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales au bout de 8 semaines chez la majorité des patients et est revenu à sa valeur initiale après environ 16 semaines chez tous les patients. Le traitement par Pegasys s’est accompagné d’une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d’observation post-thérapeutique (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

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La survenue d’une anémie (hémoglobine <10 g/dL) a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients atteints d’HCC et traités par Pegasys associé à la ribavirine dans les études cliniques. La fréquence dépend de la durée du traitement et de la dose de ribavirine (voir rubrique 4.8). Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. La prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels. Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l’administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l’azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l’arrêt du traitement antiviral de l’hépatite chronique C et de l’azathioprine et n’est pas réapparue lorsque l’un ou l’autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5). L’utilisation de Pegasys en association avec la ribavirine dans le traitement de l’HCC des patients en échec à un précédent traitement n’a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause de réactions indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d’un re-traitement. Système endocrinien Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l’aggravation d’anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l’emploi des interférons alfa, y compris Pegasys. Avant d’instaurer le traitement par Pegasys, les taux de TSH et T4 doivent être dosés. Le traitement par Pegasys pourra être débuté ou poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. La TSH doit être dosée en cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien (voir rubrique 4.8). Une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir rubrique 4.8). Les patients présentant de tels troubles qui ne peuvent pas être contrôlés efficacement par un traitement, ne doivent pas débuter un traitement par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine. Les patients qui développent ces troubles au cours du traitement et qui ne peuvent pas être contrôlés par un traitement, doivent arrêter Pegasys ou l'association Pegasys/ribavirine. Système cardiovasculaire Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alfa, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l’anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par la ribavirine (voir rubrique 4.2). Fonction hépatique Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Des élévations de l’ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l’élévation de l’ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu’elle s’accompagne d’une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir rubriques 4.2 et 4.8). A la différence de l’HCC, les exacerbations de la maladie lors du traitement d'une HCB ne sont pas rares et se caractérisent par des élévations transitoires et potentiellement significatives des transaminases. Lors des essais cliniques avec Pegasys dans l’hépatite chronique B, les élévations prononcées des transaminases se sont accompagnées de légères modifications des autres paramètres de

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la fonction hépatique, sans survenue d’une décompensation hépatique. Dans environ la moitié des cas d'élévation de l’ALAT dépassant 10x LNS, la dose de Pegasys a été réduite ou le traitement interrompu jusqu’à amélioration du taux de l’ALAT ; dans les autres cas, le traitement a été poursuivi sans modification. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique a été recommandée dans tous les cas. Hypersensibilité Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alfa. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement. Maladies auto-immunes L’apparition d’auto-anticorps et d’affections auto-immunes a été rapportée sous traitement par les interférons alfa ; les patients prédisposés aux affections auto-immunes peuvent être exposés à un risque plus élevé. Les patients présentant des signes ou symptômes compatibles avec une affection auto-immune doivent être évalués avec soin et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par interféron doit être réévalué (voir aussi Système endocrinien aux rubriques 4.4 et 4.8). Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d’HCC traités par interféron. Ce syndrome est un trouble inflammatoire granulomateux affectant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si un syndrome de VKH est suspecté, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement par corticoïdes envisagé (voir rubrique 4.8). Fièvre / infections Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d’autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients présentant une neutropénie. Des infections graves (bactériennes, virales, fongiques) et des cas de septicémie ont été rapportés au cours de traitement avec des interférons alfa dont Pegasys. Un traitement anti-infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement doit être envisagé. Modifications oculaires Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l’artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportées dans de rares cas avec Pegasys. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d’une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients enfants, adolescents et adultes présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par Pegasys. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques. Modifications pulmonaires Des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie, ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d’altération de la fonction pulmonaire ou de présence d’infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

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Affections de la peau L’utilisation des interférons alfa s’est accompagnée de l’exacerbation ou de l’apparition d’un psoriasis et d’une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis, et en cas d’apparition ou d’aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Transplantation La tolérance et l'efficacité de Pegasys et de la ribavirine n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d’autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec Pegasys, seul ou en association avec la ribavirine. Patients co-infectés par le VIH et le VHC Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de Pegasys en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine. Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique. L’adjonction de Pegasys et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine). Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d’hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.5). Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d’une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices œsophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L’évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l’albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par Pegasys doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique. . Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µL sont limitées. Une attention particulière est donc recommandée lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4. Affections dentaires et parodontales Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ribavirine. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

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Utilisation de peginterféron en monothérapie comme traitement à visée d’entretien à long terme (utilisation non approuvée) Dans une étude américaine (HALT-C) contrôlée randomisée chez des patients non répondeurs infectés par le VHC, présentant différents degrés de fibrose et traités pendant 3,5 ans par Pegasys en monothérapie 90 microgrammes une fois par semaine, aucune réduction significative du taux de progression de la fibrose ou de la survenue d’événements cliniques associés n’a été observée. Excipients Ce médicament contient de l’alcool benzylique. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans. Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique). Ce médicament contient du polysorbate 80. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose , c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l’activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l’activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L’interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys. Patients mono-infectés par le VHC et patients mono-infectés par le VHB Dans une étude pharmacocinétique réalisée chez 24 patients infectés par le VHC recevant de la méthadone en traitement d’entretien (dose médiane de 95 mg ; intervalle de 30 mg à 150 mg), l’addition d’un traitement par Pegasys 180 microgrammes par voie sous-cutanée une fois par semaine durant 4 semaines a été associée à une augmentation de 10 % à 15 % des concentrations moyennes de méthadone. La signification clinique de ce résultat n’est pas connue. Cependant, les patients doivent être surveillés afin de détecter d’éventuels signes ou symptômes de toxicité de la méthadone. En particulier chez les patients recevant une dose élevée de méthadone, le risque d’allongement de l’intervalle QTc doit être pris en compte.

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La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l’azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l’azathioprine. L’utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en association avec l’azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l’association de la ribavirine avec l’azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l’arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4). Les résultats des sous-études pharmacocinétiques des essais pivots de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre la lamivudine et Pegasys chez des patients atteints d’hépatite chronique B ou entre Pegasys et la ribavirine chez des patients atteints d’hépatite chronique C. Un essai clinique évaluant l’association de la telbivudine 600 mg une fois par jour avec l’interféron alfa-2a pégylé 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée pour le traitement de l’hépatite chronique B, montre que l’association est liée à un risque accru de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l’origine de ces événements n’est pas connu. Par conséquent, l’association de la telbivudine avec d’autres interférons (pégylés ou standards) pourrait aussi entraîner un risque accru. De plus, le bénéfice de l’association de la telbivudine avec l’interféron alfa (pégylé ou standard) n’est actuellement pas établi. En conséquence, l’association de Pegasys avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Patients co-infectés par le VIH et le VHC Aucune manifestation apparente d’interaction médicamenteuse n’a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d’une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L’exposition plasmatique à la ribavirine n’a pas semblé être affectée par l’administration concomitante d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. L’administration concomitante de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l’exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5’- triphosphate). Des cas d’insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l’utilisation conjointe avec la ribavirine. Une aggravation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d’antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d’anémie induite par la zidovudine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas ou peu de données concernant l’utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

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Allaitement On ignore si le peginterféron alfa 2a ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement. Fertilité Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par Peginterféron alfa-2a sur la fertilité féminine. Une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles (voir rubrique 5.3). Utilisation avec la ribavirine Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par Pegasys en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. Veuillez vous référer au RCP de la ribavirine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pegasys a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d’éviter de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Hépatite chronique B chez des patients adultes Lors des essais cliniques de 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil de tolérance de Pegasys chez les patients atteints d’HCB a été similaire à celui observé chez les patients atteints d’HCC. A l’exception de la fièvre, la fréquence de la majorité des réactions indésirables rapportées a été nettement plus faible chez les patients atteints d’HCB traités par Pegasys en monothérapie comparé aux patients atteints d’HCC traités par Pegasys en monothérapie (voir tableau 9). Des effets indésirables sont survenus chez 88 % des patients traités par Pegasys, contre 53 % des patients traités par lamivudine seule, tandis que 6 % des patients traités par Pegasys et 4 % des patients traités par lamivudine ont présenté des effets indésirables graves au cours des essais cliniques. Des effets indésirables ou des anomalies biologiques ont conduit 5 % des patients à arrêter le traitement par Pegasys, tandis que moins de 1 % des patients du bras lamivudine seule ont arrêté le traitement pour ces raisons. Le pourcentage de patients cirrhotiques ayant arrêté le traitement a été similaire à celui observé dans la population globale dans chaque groupe de traitement. Hépatite chronique C chez des patients adultes La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables avec Pegasys sont similaires à celles rapportées avec l’interféron alfa-2a (voir tableau 9). Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.

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Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement Globalement, le profil de tolérance de Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non- répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d’arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine pour cause d’effets indésirables ou d’anomalies biologiques était de 6 % et 7 %, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12 % et 13 %, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d’arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine à cause d’une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude. Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d’Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000 cellules/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l’étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dL), une neutropénie (30 % avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750 cellules/mm3) et une thrombopénie (13 % avaient une numération plaquettaire < 50 000 cellules/mm3) (voir rubrique 4.4). Co-infection par l’hépatite chronique C et le VIH Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des effets indésirables cliniques de Pegasys, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients atteints d’une mono-infection par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, d’autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1 % à ≤ 2 % des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par Pegasys a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d’une diminution posologique ou de l’arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par Pegasys ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co- infectés dont le nombre de CD4 est <200/µL sont limitées. Tableau des effets indésirables Le tableau 9 présente les effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients adultes atteints d’HCB ou d’HCC et avec Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d’HCC. Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques sont regroupés par fréquence comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Pour les effets indésirables spontanés rapportés après la commercialisation, la fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

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Tableau 9 : Effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients

atteints d’HCB ou d’HCC ou en association avec la ribavirine chez des patients atteints d’HCC au cours des essais cliniques et après la commercialisation Système/organe Très

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*Ces réactions indésirables étaient fréquentes (≥ 1/100, < 1/10) chez les patients atteints d’hépatite chronique B traités par Pegasys en monothérapie. §effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire Description d’effets indésirables particuliers Hypertension artérielle pulmonaire Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa. Constantes biologiques Le traitement par Pegasys s’est accompagné d’anomalies biologiques : élévation de l’ALAT, élévation de la bilirubine, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir rubrique 4.4). Sous traitement par Pegasys en monothérapie ou en association avec la ribavirine, jusqu’à 2 % des patients ont présenté des élévations de l’ALAT qui ont conduit à une modification de la dose ou à l’arrêt du traitement. Le traitement par Pegasys s’est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie et taux d’hémoglobine), qui s’amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Une neutropénie modérée (NAPN : 749 – 500 x 106/L) et sévère (NAPN : <500 x 106/L) ont été observées respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant l'association Pegasys 180 microgrammes et 1 000/1 200 mg de ribavirine pendant 48 semaines. Anticorps anti-interféron 1-5 % des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron. Comme avec d’autres interférons, l’incidence des anticorps neutralisants anti-interféron a été plus élevée chez les patients atteints d’HCB. Cependant, ce phénomène n’a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique dans aucune des deux pathologies. Fonction thyroïdienne Le traitement par Pegasys s’est accompagné d’anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir rubrique 4.4). Les fréquences observées (4,9 %) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine (NV15801) sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

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Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d’entre eux a pu être contrôlé par une modification posologique et/ou l’administration de facteurs de croissance. Ces troubles n’ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant Pegasys seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500 cellules/mm3 chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000 cellules/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine <10 g/dL) chez respectivement 7 % et 14 % des patients. Population pédiatrique Hépatite chronique B Dans un essai clinique (YV25718) conduit chez 111 patients pédiatriques (âgés de 3 à 17 ans) traités par Pegasys pendant 48 semaines, le profil de tolérance était comparable à celui observé chez les adultes atteints d’HCB et chez les patients pédiatriques atteints d’HCC. A la 48ème semaine de traitement de l’étude YV25718, les variations moyennes par rapport à leurs valeurs initiales des scores z de la taille et du poids en fonction de l’âge étaient respectivement de -0,07 et -0,21 (respectivement n=108 et n=106) chez les patients traités par Pegasys comparé à -0,01 et -0,08 (n=47 chacun) chez les patients non traités. A la 48ème semaine de traitement par Pegasys, une diminution de la taille et du poids d'au moins 15 percentiles sur les courbes de croissance normales a été observée chez 6% des patients pour la taille et 13 % des patients pour le poids, alors que dans le groupe de patients non traités elle était de 2% des patients pour la taille et 9% des patients pour le poids. Un rétablissement de la croissance après le traitement a été observé chez la majorité des patients lors des études de suivi à court terme (81 % à 2 ans) et à long terme (82 % à 5 ans). Hépatite chronique C Dans un essai clinique conduit chez 114 patients (âgés de 5 à 17 ans) traités par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine (voir rubrique 5.1), des modifications de la dose ont été nécessaires chez environ un tiers des patients, le plus souvent en raison d'une neutropénie ou d'une anémie. D'une manière générale, le profil de tolérance observé chez ces patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez les adultes. Dans l'étude pédiatrique, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients traités jusqu'à 48 semaines par l'association Pegasys et ribavirine ont été les suivants : syndrome pseudo-grippal (91 %), céphalées (64 %), trouble gastro-intestinal (56 %) et réaction au point d'injection (45 %). La liste complète des événements indésirables rapportés dans ce groupe de traitement (n=55) est présentée dans le tableau 10. Sept patients traités pendant 48 semaines par l'association Pegasys et ribavirine ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable (dépression, évaluation psychiatrique anormale, cécité transitoire, exsudats rétiniens, hyperglycémie, diabète de type 1 et anémie). La plupart des événements indésirables rapportés au cours de l'étude ont été d'intensité légère ou modérée. Des événements indésirables sévères ont été rapportés chez 2 patients du groupe traité par l'association Pegasys et ribavirine (hyperglycémie et cholecystectomie). Une inhibition de la croissance a été observée chez les enfants (voir rubrique 4.4). Les enfants traités par l'association Pegasys plus ribavirine ont présenté un retard de croissance staturo-pondérale après 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales. Les percentiles de poids et de taille des patients ont diminué au cours du traitement par rapport à la population normale. A la fin du suivi de 2 ans après l’arrêt du traitement, la plupart des patients étaient revenus aux percentiles initiaux des courbes de croissance normales pour le poids et la taille (le percentile moyen du poids était de 64 % initialement et 60 % 2 ans après le traitement ; le percentile moyen de la taille était de 54 % initialement et de 56 % 2 ans après le traitement). A la fin du traitement, 43 % des patients présentaient une diminution d'au moins 15 percentiles du poids et 25 % (13 sur 53) présentaient une diminution d'au moins 15 percentiles de la taille sur les courbes de croissance normales. Deux ans après l’arrêt du traitement, 16 % (6 sur 38) des patients présentaient toujours une diminution d’au

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moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11 % (4 sur 38) une diminution d’au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale. 55 % des sujets ayant terminé l’étude d’origine (21 sur 38) ont été inclus dans le suivi à long terme jusqu’à 6 ans après le traitement. L’étude a démontré que le rétablissement de la croissance, après- traitement, constaté 2 ans après le traitement s’est maintenu jusqu’à 6 ans après le traitement. Les quelques sujets ayant présenté 2 ans après le traitement une diminution de plus de 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille à l’état initial sont revenus aux percentiles de taille comparables à l’état initial 6 ans après le traitement ou un autre facteur causal à leur retard de croissance, non lié au traitement, a été identifié. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour conclure que l’inhibition de la croissance liée à l’exposition à Pegasys est toujours réversible. Tableau 10 : Effets indésirables rapportés dans la population pédiatrique infectée par le VHC et traitée par Pegasys plus ribavirine dans l’étude NV17424

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Valeurs biologiques Les baisses de l'hémoglobine, des neutrophiles, des plaquettes ou l’élévation des ALAT peuvent nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). La plupart des anomalies biologiques observées au cours de l'essai clinique sont revenues aux valeurs initiales peu de temps après l'arrêt du traitement. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des surdosages allant d’une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d’une injection hebdomadaire) jusqu’à des injections quotidiennes pendant 1 semaine (c’est à dire 1 260 microgrammes/semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n’a éprouvé d’événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 microgrammes ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/ interférons ; code ATC : L03A B11 Mécanisme d’action La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pégylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a. L’interféron alfa-2a est conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] avec un degré de substitution d’une mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l’ordre de 60 000 dont la fraction protéique représente environ 20 000. Effets pharmacodynamiques Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et elle est suivie d’une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pégylé ou d'interféron alfa.

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Efficacité et sécurité cliniques Hépatite chronique B Valeur prédictive de la réponse Une méta-analyse de 9 études cliniques portant sur Pegasys (n = 1 423) chez des patients atteints d’HCB AgHBe positif et AgHBe négatif a démontré que les taux d’AgHBs et d’ADN du VHB à la semaine 12 du traitement sont prédictifs du résultat final du traitement à la semaine 24 post-traitement dans certains génotypes. Les performances de ces biomarqueurs sont présentées dans le Tableau 11. Il n’a pas pu être identifié de biomarqueur individuel avec une valeur seuil présentant à la fois l’ensemble des performances (valeur prédictive négative [VPN], sensibilité, spécificité) et des commodités pratiques (simplicité, praticité). L’opportunité d’un arrêt précoce du traitement doit être évaluée en fonction de la situation clinique. Pour les patients AgHBe+ infectés par le VHB de génotype B et C, un taux d’AgHBs >20 000 UI/mL ou d’ADN du VHB >8 log10 UI/mL à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir une séroconversion AgHBe et un taux d’ADN du VHB <2 000 UI/mL à la semaine 24 post-traitement (VPN >90 %). Pour le VHB de génotype A et D, la taille des sous-groupes était insuffisante pour être analysée. Pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype D, un taux d’AgHBs >20 000 UI/mL ou d’ADN du VHB >6,5 log10 UI/mL à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir un taux d’ADN du VHB <2 000 UI/mL et une normalisation des ALAT à la semaine 24 post-traitement. La taille du sous-groupe de patients infectés par le VHB de génotype A était insuffisante pour être analysée. Aucun biomarqueur avec des performances acceptables n’a pu être identifié pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype B ou C. D’autres biomarqueurs sous traitement ayant fait l’objet d’une publication, prédictifs du résultat final du traitement par Pegasys peuvent être envisagés. Tableau 11 : Performances des biomarqueurs individuels à la semaine 12 de traitement chez des patients atteints d’HCB AgHBe positif et AgHBe négatif selon le génotype

D AgHBs >20 000 0,91 0,94 0,16 ADN du VHB >6,5 log10 1,00 1,00 0,11 VPN= valeur prédictive négative ; Sensibilité = % de tous les répondeurs ne satisfaisant pas aux règles d’arrêt ; Spécificité : % de tous les non-répondeurs satisfaisant aux règles d’arrêt (a) La réponse au traitement pour les patients AgHBe+ était définie par une séroconversion AgHBe (définie comme une perte de l’AgHBe et la présence d’anticorps anti-HBe) + un taux d’ADN du VHB <2 000 UI/mL à 6 mois post-traitement et la réponse au traitement pour les patients AgHBe- était définie par un taux d’ADN du VHB <2 000 UI/mL + une normalisation des ALAT à 6 mois post-traitement. Tous les essais cliniques ont inclus des patients atteints d’HCB, présentant une réplication virale active, quantifiée par la mesure de l’ADN du VHB, des taux élevés d’ALAT et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L’étude WV16240 a inclus des patients AgHBe+, alors que l’étude WV16241 a inclus des patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+. Dans les deux études, le traitement a duré 48 semaines avec un suivi sans traitement de 24 semaines. Les deux études ont comparé l’association Pegasys plus placebo à l’association Pegasys plus lamivudine et à la lamivudine seule. Aucun patient co-infecté par le VHB et le VIH n’a été inclus dans ces essais.

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Le tableau 12 présente les taux de réponse obtenus à la fin du suivi pour les deux études. Dans l'étude WV16240, les critères principaux d'efficacité étaient la séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB inférieur à 105 copies/mL. Dans l'étude WV16241, les critères principaux d'efficacité étaient la normalisation des ALAT et un taux d'ADN du VHB inférieur à 2 x 104 copies/mL. L’ADN du VHB a été mesuré par le test COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR (limite de détection : 200 copies/mL). Un total de 283/1 351 (21 %) patients avait une fibrose sévère ou une cirrhose, 85/1 351 (6 %) avaient une cirrhose. Il n'y a pas eu de différence en terme de taux de réponse entre ces patients et ceux qui n'avaient pas de fibrose sévère ou de cirrhose. Tableau 12 : Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez des patients atteints

d’hépatite chronique B AgHBe+ Etude WV16240

* Pour les patients AgHBe+ : ADN du VHB < 105 copies/mL Pour les patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+ : ADN du VHB < 2 x 104 copies/mL # valeur de p (par rapport à la lamivudine) ≤ 0,01 (test de Cochran-Mantel-Haenszel) La réponse histologique a été similaire dans les trois groupes dans chacune des 2 études ; toutefois, les patients ayant une réponse maintenue 24 semaines après l'arrêt du traitement ont eu significativement plus de chance de présenter une amélioration histologique. Tous les patients ayant terminé les études de phase III pouvaient être inclus dans une étude de suivi à long terme (WV16866). Chez les patients inclus dans l'étude de suivi à long terme et ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16240, le taux de séroconversion prolongée AgHBe, 12 mois après l'arrêt du traitement, était de 48 % (73/153). Chez les patients ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16241, les taux de réponses virologique et biochimique 12 mois après l'arrêt du traitement étaient respectivement de 42 % (41/97) pour l'ADN du VHB et de 59 % (58/99) pour la normalisation des ALAT. Hépatite chronique C Valeur prédictive de la réponse Veuillez vous référer au chapitre 4.2, Tableau 2. Dose-réponse en monothérapie Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée à une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 microgrammes et le 180 microgrammes.

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Résumé des essais cliniques chez les patients adultes naïfs Dans tous les essais cliniques, les patients inclus n’avaient jamais été traités par interféron et présentaient une HCC confirmée par des taux sériques d’ARN du VHC détectables, des taux d’ALAT élevés (à l’exception de l’étude NR16071) et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L’étude NV15495 a inclus exclusivement des patients présentant un diagnostic histologique de cirrhose (environ 80 %) ou de pré-cirrhose (environ 20 %). L’étude NR15961 n’a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (voir Tableau 21). Ces patients présentaient une infection VIH stable et un nombre moyen de CD4 de 500/µL. Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d’une mono-infection par le VHC ou d’une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 13, 14, 15 et 21. La réponse virologique est définie par la non- détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/mL, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/mL) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d’ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement. Tableau 13 : Réponses virologiques chez des patients atteints d’HCC

* L’intervalle de confiance à 95 % est de 11 % à 33 % p = 0,001 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel) ** L’intervalle de confiance à 95 % est de 3 % à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel) Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4, sont présentées respectivement dans le tableau 14 et dans le tableau 15. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (voir Tableaux 1, 14 et 15). En général, les différents schémas thérapeutiques n’ont pas été influencés par l’existence ou non d’une cirrhose ; par conséquent, les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.

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Tableau 14 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale

initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d’HCC Etude NV15942 Etude NV15801 Pegasys

Génotype 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL * Pegasys 180 µg + ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg pendant 48 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à 2,17), p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel). * Pegasys 180 µg + ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 24 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12 (1,30 à 3,46), p = 0,002 (test de Cochran-Mantel-Haenszel). La possibilité d’envisager une durée plus courte de traitement de 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée en fonction d’une réponse virologique rapide prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (voir Tableau 15). Tableau 15 : Réponse virologique prolongée en fonction d’une réponse virologique rapide à la

semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d’HCC

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL : Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24

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Bien que limitées, les données indiquent qu’une durée plus courte de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 16). Tableau 16 : Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement chez la population

présentant une réponse virologique rapide

La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction d’une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l’étude NV17317 (voir Tableau 17). Dans l’étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu Pegasys 180 µg une fois par semaine en sous cutanée et une dose de ribavirine de 800 mg et ont été randomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plus faible (65 %) que celle obtenue avec un traitement de 24 semaines (76 %) (p<0,0001). La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines et un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d’une analyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une charge virale initiale faible et dont le taux d’ARN du VHC était négatif à la semaine 4 (voir Tableau 17). Tableau 17 : Réponse virologique prolongée globale et en fonction de la réponse virologique

rapide à la semaine 4 pour les génotypes 2 ou 3 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d’HCC

P=0,11 P=0,002 Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL RVR= réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4 On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1 000/1 200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu’une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines. Les données indiquent qu’une durée plus courte de traitement de 16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 18).

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Tableau 18 : Rechute de la réponse virologique après la fin du traitement chez les patients de

génotype 2 ou 3 avec une réponse virologique rapide

Etude NV17317 Pegasys 180 µg

P=0,04 P=0,0002 Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL RVR= réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4 Pegasys a également démontré une efficacité supérieure par rapport à l’interféron alfa-2a en termes de réponse histologique, y compris chez les patients cirrhotiques et/ou les patients co-infectés par le VIH et le VHC. Patients adultes ayant une hépatite chronique C non-répondeurs à un précédent traitement Dans l’étude MV17150, des patients qui étaient non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé et ribavirine ont été randomisés dans quatre groupes différents de traitements : • Pegasys 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine pendant 60 semaines supplémentaires • Pegasys 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine pendant 36 semaines supplémentaires • Pegasys 180 microgrammes/semaine pendant 72 semaines • Pegasys 180 microgrammes/semaine pendant 48 semaines Tous les patients ont reçu de la ribavirine (1 000 ou 1 200 mg/jour) en association avec Pegasys. Tous les bras de traitement comportaient un suivi de 24 semaines après l’arrêt du traitement. L’analyse par régression multiple et l’analyse poolée des groupes de patients évaluant l’influence de la durée de traitement et l’utilisation d’une dose d’induction ont clairement identifié la durée de traitement de 72 semaines comme le facteur principal pour parvenir à une réponse virologique prolongée. Les différents taux de réponse virologique prolongée (RVP) en fonction de la durée de traitement, des données démographiques et des meilleures réponses au traitement précédent sont présentés dans le Tableau 19.

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Tableau 19 : Réponse Virologique (RV) à la semaine 12 et Réponse Virologique Prolongée

(RVP) chez les patients ayant présenté une Réponse Virologique à la semaine 12, après traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par Peginterféron alfa-2b et Ribavirine

Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL, Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL. a Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte (ARN du VHC indétectable, <50 UI/mL) à la

semaine 12 ont été considérés comme présentant une réponse virologique à la semaine 12. Les patients dont les résultats d’ARN du VHC étaient manquants à la semaine 12 ont été exclus de l’analyse.

b Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte à la semaine 12 mais dont les résultats d’ARN du

VHC étaient manquants à la fin du suivi ont été considérés comme étant non-répondeurs. Dans l’étude HALT-C, des patients ayant une HCC et une fibrose avancée ou une cirrhose non- répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa ou interféron alfa pégylé en monothérapie ou en association avec la ribavirine ont été traités par Pegasys 180 microgrammes par semaine et par la ribavirine 1 000/1 200 mg par jour. Les patients qui ont obtenu un taux d’ARN du VHC indétectable après 20 semaines de traitement ont poursuivi le traitement par Pegasys en association avec la ribavirine pour une durée totale de traitement de 48 semaines et ont ensuite été suivis 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d’obtention d’une réponse virologique prolongée varie en fonction du traitement précédemment reçu ; voir Tableau 20.

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Tableau 20 : Réponse virologique prolongée dans l’étude HALT-C en fonction du traitement

précédemment reçu chez des patients non-répondeurs Précédent traitement Pegasys 180 µg

& Ribavirine 1 000/1 200 mg

48 semaines

Interféron 27 % (70/255) Interféron pégylé 34 % (13/38) Interféron et ribavirine 13 % (90/692) Interféron pégylé et ribavirine 11 % (7/61) Patients co-infectés par le VIH et le VHC Les réponses virologiques des patients traités par Pegasys en monothérapie et par Pegasys en association avec la ribavirine en fonction du génotype et de la charge virale initiale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont présentées ci-dessous dans le Tableau 21. Tableau 21 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale

initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC

Génotype 1 7 % (12/171) 14 % (24/175) 29 % (51/176) Charge virale faible 19 % (8/42) 38 % (17/45) 61 % (28/46) Charge virale élevée 3 % (4/129) 5 % (7/130) 18 % (23/130) Génotype 2-3 20 % (18/89) 36 % (32/90) 62 % (59/95) Charge virale faible 27 % (8/30) 38 % (9/24) 61 % (17/28) Charge virale élevée 17 % (10/59) 35 % (23/66) 63 % (42/67) Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL * Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus interféron alfa-2a 3 MUI + ribavirine 800 mg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 5,40 (3,42 à 8,54), p <0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel) * Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,89 (1,93 à 4,32), p <0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel) * Interféron alfa-2a 3MUI + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 0,53 (0,33 à 0,85), p < 0,0084 (test de Cochran-Mantel-Haenszel) Une étude ultérieure (NV18209) menée chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH a comparé le traitement avec Pegasys 180 microgrammes/semaine et soit 800 mg par jour de ribavirine, soit 1 000 mg (< 75 kg)/1 200 mg (≥ 75 kg) par jour de ribavirine pendant 48 semaines. . L’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour comparer de façon statistique les données d’efficacité. Les profils de tolérance dans les deux groupes étaient similaires au profil de tolérance connu de Pegasys en association à la ribavirine et ne montraient pas de différence significative, à l’exception d’une légère augmentation de l’anémie dans le bras recevant la ribavirine à dose élevée. Patients infectés par le VHC avec des ALAT normales Dans l’étude NR16071, les patients infectés par le VHC avec des valeurs normales d’ALAT ont été randomisés pour recevoir Pegasys 180 microgrammes/semaine et 800 milligrammes/jour de ribavirine pendant 24 ou 48 semaines avec une période de suivi de 24 semaines sans traitement, ou ne recevoir aucun traitement pendant 72 semaines. Les réponses virologiques prolongées rapportées dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires à celles des bras de traitement correspondants de l’étude NV15942.

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Population pédiatrique Hépatite chronique B L’étude YV25718 a été conduite chez des patients pédiatriques agés de 3 à 17 ans (51% âgés de moins de 12 ans) précédemment non traités et atteints d’HCB AgHBe positive et avec un taux d’ALAT > LNS mais < 10 x LNS dans deux échantillons sanguins prélevés à ≥ 14 jours d’intervalle pendant les 6 mois précédant la première dose du médicament étudié. Les patients atteints de cirrhose n’étaient pas inclus dans l’étude. Un total de 151 patients sans fibrose avancée a été respectivement randomisé avec un rapport 2 :1 dans les groupes Pegasys (groupe A, n=101) ou témoin (groupe B, n=50). Les patients ayant une fibrose avancée étaient traités par Pegasys (groupe C, n=10). Les patients des groupes A et C (n=111) étaient traités par Pegasys une fois par semaine pendant 48 semaines en fonction de leurs catégories de surface corporelle, alors que les patients du groupe B étaient observés pendant une période de 48 semaines (période d’observation principale). Les patients du groupe B avaient le choix de passer au traitement par Pegasys après la 48ème semaine de la période d’observation principale. Tous les patients étaient suivis pendant 24 semaines post traitement (groupes A et C), ou après la période d’observation principale (groupe B). Après la visite de suivi de la 24ème semaine, les patients des groupes A, B et C ont fait l’objet d’un suivi à long terme (durant 5 ans après la fin du traitement). Les pourcentages de réponse dans les groupes A et B à la fin des 24 semaines de suivi sont présentés dans le Tableau 22. L’efficacité de la réponse au traitement par Pegasys dans le groupe C était conforme à celle observée dans le groupe A. Pour les patients pédiatriques, l’efficacité n’a pas été établie pour d’autres génotypes VHB que les génotypes A-D. Tableau 22 : Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez les patients pédiatriques atteints d’HCB

Séroconversion AgHBs 7,9% 0,0% - 0,0528 2 Perte d’AgHBs 8,9% 0,0% - 0,0300 2 * Similaire au critère d’évaluation ADN du VHB < 105 copies/mL. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR : ADN VHB (UI/mL) = ADN VHB (copies/mL) / 5,26) ** Les patients étant passés au traitement par Pegasys après la période d’observation principale et avant la 24ème semaine de suivi étaient considérés comme non répondeurs. 1 Test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par le génotype (A vs non-A) et valeur initiale d’ALAT (< 5 x LNS et ≥ 5x LNS) 2 Test exact de Fisher Le taux de réponse de séroconversion AgHBe était plus faible chez les patients atteints de VHB de génotype D, de même que chez les patients ne présentant aucune augmentation ou une augmentation minimale du niveau d’ALAT à l’initiation du traitement (voir Tableau 23).

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Tableau 23 : Taux de séroconversion AgHBe (%) par génotype de VHB et niveaux d'ALAT à l’initiation du traitement

≥10xLNS 0/2 (0,0%) 0/0 - * Le sous-groupe de patients avec le genotype D avait une proportion plus élevée d’ALT < 1,5 x LNS à l’initiation (13/31) comparé aux autres génotypes (16/70) ** Les patients dont le traitement a été remplacé par Pegasys après la période principale d’observation et avant la 24ème semaine étaient considérés comme non répondeurs. Des analyses exploratoires basées sur des données limitées montrent que les patients pédiatriques avec une diminution plus importante de l’ADN du VHB à la semaine 12 de traitement étaient plus susceptibles d’atteindre une séroconversion AgHBe à 24 semaines de suivi (Tableau 24). Tableau 24 : Taux de séroconversion AgHBe (%) selon la diminution de l’ADN du VHB de l’initiation à la semaine 12 de traitement par Pegasys chez les patients pédiatriques

Répondeur 3/31 (9,7 %) 2/20 (10,0 %) 0/5 (0,0 %) 1/5 (20,0 %) Hépatite chronique C Dans l’étude investigateur CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 enfants et adolescents (6 - 18 ans) atteints d’hépatite chronique C ont été traités par Pegasys 100 microgrammes/m2 une fois par semaine et ribavirine 15 mg/kg/jour, durant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (autres génotypes). Des données de tolérance préliminaires et limitées n’ont montré aucune différence manifeste par rapport au profil de tolérance connu de la bi- thérapie chez les adultes atteints d’hépatite chronique C. Mais il est important de noter que l’impact potentiel sur la croissance n’a pas été étudié. Les résultats d’efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l’adulte.

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Dans l'étude NV17424 (PEDS-C), des patients naïfs de traitement âgés de 5 à 17 ans (55 % < 12 ans) ayant une HCC compensée et un ARN du VHC détectable ont été traités par Pegasys 180 µg X surface corporelle/1,73 m2 une fois par semaine pendant 48 semaines avec ou sans ribavirine15 mg/kg/jour. Tous les patients ont été suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 55 patients ont reçu un traitement initial par l'association Pegasys et ribavirine, parmi lesquels 51 % étaient de sexe féminin, 82 % étaient caucasiens et 82 % étaient infectés par le VHC de génotype 1. Les résultats d'efficacité de l'étude pour ces patients sont résumés dans le Tableau 25. Tableau 25 : Réponse virologique prolongée dans l'étude NV17424

*Les résultats indiquent un ARN du VHC indétectable, défini comme un taux d'ARN du VHC < 50 UI/mL 24 semaines après le traitement avec le test AMPLICOR VHC, version 2 **La durée prévue du traitement était de 48 semaines, quel que soit le génotype

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L’absorption de Pegasys est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l’injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84 % et est similaire à celle de l’interféron alfa-2a. Distribution Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l’homme après administration intraveineuse. D’après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d’autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang. Biotransformation Le métabolisme de Pegasys n’est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l’excrétion de produit radiomarqué. Elimination Chez l’homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l’interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d’environ 60 à 80 heures, alors qu’elle n’est que de 3 à 4 heures pour l’interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d’élimination du composé, mais également refléter l’absorption prolongée de Pegasys.

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Linéarité/non-linéarité Des augmentations dose-dépendantes de l’exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d’hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire. Chez les patients atteints d’HCB ou d’HCC, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d’un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d’accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d’environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures). Insuffisants rénaux Un essai clinique a évalué 50 patients atteints d’HCC avec une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance à la créatinine inférieure à 30 mL/min), ou une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique. Les patients avec une insuffisance rénale modérée recevant Pegasys 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition en peginterféron alfa-2a similaire aux patients avec une fonction rénale normale. Les patients avec une insuffisance rénale sévère recevant Pegasys 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition 60% plus importante en peginterféron alfa-2a que les patients avec une fonction rénale normale, par conséquent une dose de Pegasys réduite à 135 µg une fois par semaine est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. Chez 13 patients ayant une insuffiance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique, l’administration de Pegasys 135 µg une fois par semaine a résulté à une exposition de peginterféron alfa-2a diminuée de 34% par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Cependant, plusieurs études indépendantes ont démontré que la dose de 135 µg était sûre, efficace et bien tolérée chez les patients avec une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.2). Sexe La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin. Population pédiatrique La pharmacocinétique de Pegasys a été décrite chez des patients pédiatriques atteints d’HCB (YV25718), ainsi que chez des patients pédiatriques atteints d’HCC (NR16141), en se basant sur la pharmacocinétique de population. Dans les deux études, la clairance et le volume de distribution apparents étaient reliés linéairement à la taille corporelle c’est-à-dire soit à l’IMC (NR16141) soit au poids corporel (YV25718). Dans l’étude YV25718, un total de 31 patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans atteints d’HCB ont participé à la sous étude de pharmacocinétique et ont reçu Pegasys selon le schéma posologique lié à la catégorie d’IMC. D’après le modèle pharmacocinétique de population, l’exposition moyenne (ASC) au cours de l'intervalle entre les administrations pour chaque catégorie de surface corporelle était comparable à celle observée chez les adultes recevant une dose fixe de 180 µg. Dans l’étude NR16141, 14 enfants âgés de 2 à 8 ans atteints d'HCC ont reçu du Pegasys en monothérapie à la dose de 180 µg x la surface corporelle d’un enfant /1,73 m2. Le modèle de pharmacocinétique développé à partir de cette étude montre une influence linéaire de la surface corporelle sur la clairance du médicament en fonction des âges étudiés. Par conséquent, plus la surface corporelle de l’enfant est faible, plus la clairance du médicament sera faible ce qui conduira à une exposition plus importante. L'exposition moyenne (AUC) au cours de l'intervalle entre les administrations devrait être supérieure de 25 à 70 % à celle observée chez les adultes traités par la dose fixe de 180 µg.

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Sujets âgés Chez des sujets de plus de 62 ans, l’absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L’ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1 663 versus 1 295 ng.h/mL) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/mL) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir rubrique 4.2). Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d’hépatite B ou C. L’exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non. Site d'administration L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l’absorption, basée sur l’ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité conduites avec Pegasys chez l’animal étaient limitées en raison de la spécificité d'espèce des interférons. Les études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez des singes cynomolgus, et les résultats observés chez les animaux traités par le peginterféron alfa-2a étaient de même nature que ceux observés avec l'interféron alfa-2a. Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction avec Pegasys. Comme avec les autres interférons alfa, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles. Le traitement par l’interféron alfa-2a a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'activité abortive chez le singe rhésus. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans la descendance mise bas à terme, on ne peut exclure la possibilité d'effets indésirables dans l'espèce humaine. Pegasys et ribavirine Utilisé en association avec la ribavirine, Pegasys n'a causé chez le singe aucun effet qui n'ait été déjà observé avec l'un ou l'autre des composés seuls. La principale anomalie liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont l'intensité était supérieure à celle causée par chaque substance active seule.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium Polysorbate 80 Alcool benzylique Acétate de sodium Acide acétique Eau pour préparations injectables

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6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

4 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

1 mL de solution injectable en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyle). Disponible en boîtes de 1 ou 4 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

La solution injectable est pour usage unique seulement. Elle doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et un changement de coloration avant administration. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/221/003 EU/1/02/221/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de la première autorisation : 20 juin 2002 Date du dernier renouvellement : 21 juin 2007

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pegasys 90 microgrammes solution injectable en seringue préremplie Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pegasys 90 microgrammes solution injectable en seringue préremplie Chaque seringue de solution de 0,5 mL contient 90 microgrammes de peginterféron alfa-2a*. Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie Chaque seringue de solution de 0,5 mL contient 135 microgrammes de peginterféron alfa-2a*. Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie Chaque seringue de solution de 0,5 mL contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a*. Le dosage correspond à la quantité de la fraction interféron alfa-2a du peginterféron alfa-2a sans tenir compte de la pégylation. * La substance active, le peginterféron alfa-2a, est un conjugué covalent de la protéine interféron alfa- 2a produite par la technique de l’ADN recombinant dans Escherichia coli avec le bis-[monométhoxy polyéthylène glycol]. L’activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique. Pour plus d’informations, voir rubrique 5.1. Excipients à effet notoire Chaque seringue préremplie de 0,5 mL contient 5 mg d’alcool benzylique. Chaque seringue préremplie de 0,5 mL contient 0,025 mg de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable. La solution est limpide et incolore à jaune clair.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Polyglobulie de Vaquez Pegasys est indiqué en monothérapie chez l’adulte pour le traitement de la polyglobulie de Vaquez. Thrombocytémie essentielle Pegasys est indiqué en monothérapie chez l’adulte pour le traitement de la thrombocytémie essentielle.

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Hépatite chronique B Patients adultes Pegasys est indiqué dans le traitement de l’hépatite chronique B (HCB) antigène HBe (AgHBe) positif ou négatif chez des patients adultes ayant une maladie hépatique compensée avec une réplication virale, une élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique âgée de 3ans et plus : Pegasys est indiqué dans le traitement de l’HCB AgHBe positif chez des enfants et adolescents non cirrhotiques agés de 3 ans et plus avec une réplication virale et une élévation persistante du taux d’ALAT sérique prouvées. Pour ce qui concerne la décision d’initier le traitement dans la population pédiatrique, se référer aux rubriques 4.2, 4.4 et 5.1. Hépatite chronique C Patients adultes Pegasys est indiqué, en association avec d'autres médicaments, pour le traitement de l'hépatite chronique C (HCC) chez des patients ayant une maladie hépatique compensée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1). Pour l’activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques 4.2 et 5.1. Population pédiatrique âgée de 5 ans et plus : L’association de Pegasys et de la ribavirine est indiquée dans le traitement de l'HCC chez des enfants âgés de 5 ans et plus et des adolescents naïfs de traitement et ayant un acide ribo nucléique du virus de l’hépatite C (ARN-VHC) sérique positif. Lorsqu’il est décidé d’initier le traitement chez l’enfant, il est important de considérer une inhibition de la croissance induite par l’association. La réversibilité de cette inhibition est incertaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de polyglobulie de Vaquez, de thrombocytémie essentielle ou d'hépatite B ou C. Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec Pegasys. La monothérapie chez les patients atteints d’hépatite C est à envisager uniquement en cas de contre- indication à un autre médicament. Posologie Polyglobulie de Vaquez et thrombocytémie essentielle - patients adultes La dose doit être ajustée au cas par cas, avec une dose initiale recommandée de 45 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée. La dose doit être augmentée progressivement par paliers de 45 microgrammes par mois jusqu’à la stabilisation des paramètres hématologiques. La dose peut être adaptée et/ou l’intervalle entre les administrations peut être prolongé, selon les besoins du patient.

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Pour la polyglobulie de Vaquez, la stabilisation des paramètres hématologiques se définit comme un hématocrite (HCT) < 45 % sans phlébotomie, une numération plaquettaire ≤ 400 × 109/L et une numération leucocytaire < 10 × 109/L. Pour la thrombocytémie essentielle, la stabilisation des paramètres hématologiques se définit comme une numération plaquettaire ≤ 400 × 109/L et une numération leucocytaire < 10 × 109/L. La dose maximale recommandée par administration est de 180 microgrammes injectés une fois par semaine par voie sous-cutanée. Si des effets indésirables surviennent pendant le traitement, la dose administrée doit être réduite ou le traitement doit être provisoirement interrompu jusqu’à l’atténuation des effets indésirables ; le traitement devra ensuite être repris à une dose plus faible que celle ayant provoqué les effets indésirables (voir rubrique 4.4). Si une élévation des paramètres hématologiques (HCT, plaquettes, leucocytes) est observée, la dose et/ou la fréquence d’administration devront être ajustées au cas par cas. Hépatite chronique B - patients adultes La posologie et la durée de traitement recommandées pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines qu'il s'agisse d'une HCB AgHBe positif ou AgHBe négatif. Pour des informations sur les valeurs prédictives de la réponse au traitement, voir rubrique 5.1. Hépatite chronique C - patients adultes Traitement des patients adultes naïfs La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 microgrammes une fois par semaine en association avec la ribavirine ou en monothérapie. La dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est indiquée dans le tableau 1. La ribavirine doit être administrée avec des aliments. Durée du traitement – Bithérapie Pegasys et ribavirine La durée du traitement de l’HCC par bithérapie en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ont un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 48 semaines. Un traitement d’une durée de 24 semaines peut être envisagé chez les patients infectés par : - un génotype 1 avec une charge virale initiale faible (≤ 800 000 UI/mL) ou - un génotype 4 chez qui l’ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24. Cependant, une durée totale de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute qu’une durée de traitement de 48 semaines (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et des facteurs pronostiques supplémentaires comme le degré de fibrose doivent être pris en compte lors de la détermination de la durée de traitement. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/mL) chez qui l’ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24 doit être envisagée avec encore plus de prudence puisque les données disponibles sont limitées et suggèrent que cette diminution de la durée de traitement peut avoir un impact négatif significatif sur l’obtention d’une réponse virologique prolongée. Les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 qui ont un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 24 semaines. Un traitement d’une durée de 16 semaines seulement peut être envisagé chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale faible (≤ 800 000 UI /mL) dont le taux d’ARN du VHC

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devient négatif à la semaine 4 de traitement et reste négatif à la semaine 16. Une durée totale de traitement de 16 semaines peut être associée à un taux de réponse plus faible et est associée à un risque plus élevé de rechute qu’une durée de traitement de 24 semaines (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et la présence de facteurs cliniques ou pronostiques supplémentaires, comme le degré de fibrose, doivent être pris en compte lorsqu’une modification de la durée standard du traitement de 24 semaines est envisagée. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/mL) dont le taux d’ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 doit être envisagée avec plus de prudence car cette durée de traitement plus courte peut avoir un impact négatif significatif sur l’obtention d’une réponse virologique prolongée (RVP) (voir Tableau 1). Les données disponibles chez les patients infectés par un génotype 5 ou 6 sont limitées. Par conséquent, une bithérapie avec 1 000/1 200 mg de ribavirine pendant 48 semaines est recommandée. Tableau 1 : Recommandations posologiques pour l'association thérapeutique chez les patients

adultes atteints d’hépatite chronique C Génotype Dose de Pegasys Dose de ribavirine Durée Génotype 1 charge virale faible avec RVR*

*RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24 **RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à semaine 4 Charge virale faible = ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée = > 800 000 UI/mL (a) On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1 000/1 200 mg/jour selon le poids)

conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu’une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines. L’impact clinique final d’une diminution de la durée du traitement initial à 16 semaines au lieu de 24 semaines, après avoir pris en compte la nécessité de re-traiter les patients non-répondeurs et les patients rechuteurs, n’est pas connu. En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines. Patients adultes ayant été précédemment traités La posologie recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée. Une dose de 1 000 mg par jour et de 1 200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg, quel que soit le génotype. Les patients chez lesquels le virus est détectable à la semaine 12 doivent arrêter le traitement. La durée totale de traitement recommandée est de 48 semaines. Si le traitement est envisagé chez des patients infectés par un virus de génotype 1, n’ayant pas répondu à un précédent traitement par interféron pégylé et ribavirine, la durée totale de traitement recommandée est de 72 semaines (voir rubrique 5.1).

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Patients adultes co-infectés par le VIH et le VHC La posologie recommandée de Pegasys, seul ou associé à la ribavirine, est de 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines, par voie sous-cutanée. Une dose de 1 000 mg par jour et de 1 200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients infectés par le VHC de génotype 1 dont le poids est respectivement < 75 kg et ≥ 75 kg. Les patients infectés par le VHC d’un autre génotype que le génotype 1 doivent recevoir 800 mg par jour de ribavirine. Une durée de traitement de moins de 48 semaines n’a pas été suffisamment étudiée. Durée de traitement lorsque Pegasys est utilisé en association avec d’autres médicaments Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec Pegasys. Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse avec la bithérapie Pegasys et ribavirine– patients naïfs L’obtention d’une réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par une diminution de 2 log de la charge virale ou par la non-détection d’ARN du VHC, s’est révélée prédictive d’une réponse prolongée (voir Tableaux 2 et 14). Tableau 2 : Valeur prédictive de la réponse virologique la semaine 12 à la posologie

recommandée lors d’un traitement par Pegasys en association chez les patients adultes atteints d’hépatite chronique C Génotype Négative Positive

93 81 87 % (81/93) Chez les patients traités par Pegasys en monothérapie, la valeur prédictive de l’absence de réponse prolongée était de 98 %. Une valeur prédictive négative similaire a été observée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC et recevant Pegasys, seul ou associé à la ribavirine (respectivement 100 % (130/130) et 98 % (83/85)). Chez les patients co-infectés traités par l’association, des valeurs prédictives positives de 45 % (50/110) et 70 % (59/84) ont été observées respectivement pour les génotypes 1 et 2/3. Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse avec la bithérapie Pegasys et ribavirine– patients ayant été précédemment traités Chez les patients non-répondeurs re-traités pendant 48 ou 72 semaines, il a été observé que la suppression du virus à la semaine 12 (ARN du VHC indétectable défini comme < 50 UI/mL) était prédictive d’une réponse virologique prolongée. Si la suppression du virus n’était pas atteinte à la semaine 12, les probabilités de ne pas obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 96 % (363 sur 380) et 96 % (324 sur 339). Si la suppression du virus était atteinte à la semaine 12, les probabilités d’obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 35 % (20 sur 57) et 57 % (57 sur 100).

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Modification de la dose en cas de réactions indésirables chez les patients adultes Généralités Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante chez les patients adultes. Dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir rubriques 4.4 et 4.8). Anomalies hématologiques (voir également Tableau 3) Chez les adultes, une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) est de 500 à < 750 cellules/mm3. Chez les patients ayant un NAPN < 500 cellules/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que NAPN redevienne > 1 000 cellules/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé. Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est de 25 000 à < 50 000 cellules/mm3. L’arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient < 25 000 cellules/mm3. Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement chez les adultes sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre <10 g/dL et ≥8,5 g/dL ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine ≥2 g/dL pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à <8,5 g/dL; (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine <12 g/dL malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 3 : Ajustement de la dose en cas d’effets indésirables chez les patients adultes (pour

plus de précisions, voir texte ci-dessus) Réduire la dose de ribavirine à 600 mg

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En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie. Fonction hépatique Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d’HCC. Des élévations de l’ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Dans les essais cliniques portant sur l’HCC chez des patients adultes, des élévations isolées de l’ALAT (≥ 10 x Limite Normale Supérieure (LNS) ou ≥ 2 x TI pour les patients avec un taux initial d’ALAT ≥ 10 x LNS) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l’association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l’augmentation de l’ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l’élévation de l’ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s’accompagne d’une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints d’HCB, des poussées de cytolyse hépatique transitoires, dépassant parfois 10 x LNS pour les ALAT, ne sont pas rares et peuvent témoigner de la clairance immunitaire. Le traitement par Pegasys ne doit normalement pas être instauré si le taux d’ALAT est supérieur à 10 x LNS. Si le traitement est poursuivi, il y a lieu d’envisager une surveillance plus étroite de la fonction hépatique lors des élévations des transaminases. En cas de réduction posologique ou d’interruption de Pegasys, le traitement initial peut être ré-instauré après amélioration du taux d'ALAT (voir rubrique 4.4). Hépatite B et C chronique – population pédiatrique Pegasys est contre-indiqué chez les nouveau-nés et chez les enfants jusqu'à 3 ans, en raison de la présence d'alcool benzylique (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les patients ayant débuté le traitement avant leur 18e anniversaire doivent poursuivre la posologie pédiatrique jusqu'à la fin du traitement. La posologie de Pegasys dans la population pédiatrique est déterminée en fonction de la surface corporelle. Pour calculer la surface corporelle, il est recommandé d’utiliser l’équation de Mosteller :

𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐 (𝑚𝑚2) = ඨቆ𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇 (𝑐𝑐𝑐𝑐)𝑥𝑥 𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃 (𝑘𝑘𝑘𝑘)

3600 ቇ

La durée de traitement recommandée est de 48 semaines chez les patients atteints d’HCB. Avant d’initier le traitement pour l’HCB, des taux élevés persistants d’ALAT sérique doivent avoir été documentés. Le taux de réponse était plus faible chez les patients sans augmentation ou avec une augmentation minime du taux d’ALAT à l’initiation (voir rubrique 5.1). La durée de traitement avec Pegasys en association avec la ribavirine chez les enfants présentant une HCC dépend du génotype viral. Les patients infectés par le génotype viral 2 ou 3 doivent recevoir 24 semaines de traitement, alors que les patients infectés par tout autre génotype doivent recevoir 48 semaines de traitement. Les patients qui ont encore un niveau d’ARN-HCV détectable malgré un traitement initial de 24 semaines, doivent arrêter le traitement, puisqu’il est peu probable qu’ils puissent obtenir une réponse virologique prolongée en continuant le traitement. Chez les enfants et les adolescents âgés de 3 à 17 ans atteints d'HCB et ayant une surface corporelle supérieure à 0,54 m2 et chez les enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d’HCC et ayant une surface corporelle supérieure à 0,71 m², les posologies recommandées de Pegasys sont présentées dans le Tableau 4.

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Tableau 4 : Recommandations posologiques pour Pegasys dans la population pédiatrique atteinte d’hépatite chronique B et hépatite chronique C

Intervalle de Surface Corporelle (m²) Dose hebdomadaire (µg) HCC HCB 0,71-0,74 0,54-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Pour la population pédiatrique, en fonction des toxicités, une modification de la dose jusqu'à trois paliers peut être appliquée avant d'envisager une interruption ou un arrêt du traitement (voir Tableau 5). Tableau 5 : Recommandation de modification de la dose de Pegasys dans la population pédiatrique atteinte d’hépatite chronique C ou d’hépatite chronique B

(µg) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Les recommandations de modification de la dose de Pegasys en cas de toxicités dans la population pédiatrique atteinte d’HCB et d’HCC sont présentées dans le Tableau 6. Tableau 6 : Recommandations pour la modification de la dose en cas de toxicités dans la population pédiatrique atteinte d’hépatite chronique B ou d’hépatite chronique C

En cas d'élévations persistantes ou croissantes ≥ 5 mais < 10 x LNS, réduire la dose d'un palier et surveiller chaque semaine le taux d'ALAT afin de s'assurer qu'il est stable ou en baisse. En cas de taux persistants d'ALAT ≥ 10 x LNS, arrêter le traitement. Ajustement de dose dans la population pédiatrique – bithérapie avec Pegasys et ribavirine Pour les enfants et les adolescents âgés de 5 à 17 ans atteints d'HCC, la posologie recommandée de ribavirine est déterminée en fonction de la surface corporelle du patient. La posologie recommandée est de 15 mg/kg/jour divisée en deux prises par jour. Les recommandations posologiques, pour les enfants et les adolescents pesant 23 kg ou plus en utilisant les comprimés 200 mg de ribavirine sont présentées dans le tableau 7. Les patients et leurs aidants ne doivent pas essayer de casser les comprimés de 200 mg.

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Tableau 7 : Recommandations posologiques pour la ribavirine dans la population pédiatrique de 5 à 17 ans atteinte d’hépatite chronique C Poids corporel (kg) Dose quotidienne de ribavirine

ribavirine 23 – 33 400 mg/jour 1 comprimé à 200 mg le matin 1 comprimé à 200 mg le soir 34 – 46 600 mg/jour 1 comprimé à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir 47 – 59 800 mg/jour 2 comprimés à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir 60 – 74 1 000 mg/jour 2 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir ≥ 75 1 200 mg/jour 3 comprimés à 200 mg le matin 3 comprimés à 200 mg le soir Il est important de souligner que la ribavirine ne doit jamais être utilisée en monothérapie. Sauf indication contraire, la conduite à tenir vis-à-vis de toutes les autres toxicités doit suivre les recommandations applicables aux adultes. Chez les enfants, les toxicités associées au traitement par la ribavirine, telles qu'une anémie induite par le traitement, seront prises en charge par une réduction de la dose totale. Les paliers de réduction de la dose sont présentés dans le Tableau 8. Tableau 8 : Recommandations de modification de la dose de ribavirine dans la population pédiatrique atteinte d’hépatite chronique C

1 200 mg/jour 600 mg/jour 1 comprimé à 200 mg le matin 2 comprimés à 200 mg le soir Populations particulières Sujets âgés Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de peginterféron alfa-2a en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients adultes avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Une dose réduite à 135 µg, une fois par semaine, est recommandée chez les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 5.2). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d’insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l’objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables. Insuffisance hépatique Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Aucune adaptation de la dose de peginterféron alfa-2a n’est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère. Pegasys n’a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d. Child-Pugh B ou C ou varices œsophagiennes hémorragiques) et est contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

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La classification Child-Pugh divise les patients en groupes A, B et C ou « léger », « modéré » et « sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15. Evaluation modifiée

1 2 3 * Gradation selon Trey, Burns et Saunders (1966) Population pédiatrique (néoplasies myéloprolifératives) Pegasys est contre-indiqué chez les nouveau-nés et chez les enfants jusqu’à 3 ans, en raison de la présence d’alcool benzylique (voir rubriques 4.3 et 4.4). La sécurité et l’efficacité de Pegasys chez les enfants et les adolescents atteints de néoplasies myéloprolifératives n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Les données sont limitées concernant l’utilisation de Pegasys pour le traitement des enfants agés de 3 à 5 ans présentant une HCC ou qui n’ont pas pu être traités de façon optimale précédemment. Il n’y a pas de données chez les enfants coinfectés par le VHC et le VIH ou ayant des troubles rénaux. Mode d'administration Pegasys est administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse. L'exposition à Pegasys était plus faible, dans des études, après administration dans le bras (voir rubrique 5.2). Pegasys est conçu pour être administré par le patient lui-même ou par son aidant. Chaque seringue doit être utilisée par une seule personne et est destinée à une seule utilisation. Une formation appropriée est recommandée pour les personnes non professionnels de santé administrant ce médicament. Les instructions fournies dans la notice expliquant comment administrer Pegasys, doivent être scrupuleusement suivies par le patient.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alfa ou à l’un des composants mentionnés à la rubrique 6.1 • Antécédents ou présence de maladies auto-immunes • Maladie thyroïdienne préexistante, sauf si elle peut être contrôlée par un traitement conventionnel • Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée

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• Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non- controlées dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4) • Patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que l’atazanavir et l’indinavir • Association avec la telbivudine (voir rubrique 4.5) • Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d’alcool benzylique comme excipient (voir rubrique 4.4 pour l’alcool benzylique) • Les enfants présentant des troubles psychiatriques sévères ou ayant eu des antécédents de troubles psychiatriques sévères notamment une dépression sévère, idée suicidaire ou tentative de suicide.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Système Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques : Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Pegasys et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D’autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d’homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alfa. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de symptômes de troubles psychiatriques, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s’aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d’interrompre le traitement par Pegasys et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire. Patients avec des antécédents de troubles psychiatriques sévères : Si un traitement par Pegasys s’avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu’après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l’affection psychiatrique. L’utilisation de Pegasys chez les enfants et adolescents présentant des troubles psychiatriques sévères ou ayant eu des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances : Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques pré-existants lorsqu'ils sont traités par interféron alfa. Si un traitement par interféron alfa s’avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.

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Croissance et développement (enfants et adolescents) : Chez les patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu’à 48 semaines de traitement par Pegasys +/- ribavirine, une perte de poids et un retard de croissance étaient fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des résultats de sécurité d’emploi observés chez les enfants et les adolescents dans les essais cliniques au cas par cas (voir rubriques 4.8 et 5.1). Il est important de considérer que le traitement par Pegasys +/- ribavirine provoque une inhibition de la croissance durant le traitement dont la réversibilité est incertaine. Le risque d’inhibition de la croissance doit être évalué en fonction des caractéristiques de la maladie de l’enfant, telles que des signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), les co-morbidités qui pourraient influencer négativement la progression de la maladie (telles qu’une co-infection par le VIH), ou des facteurs pronostiques de réponse (pour l’infection par le VHB principalement le génotype VHB et les niveaux d’ALAT ; pour l’infection par VHC, principalement le génotype VHC et les niveaux d’ARN-VHC) (voir rubrique 5.1).

Dans la mesure du possible, les enfants doivent être traités après le pic de croissance pubertaire, dans le but de réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de données concernant les effets au long terme sur la maturation sexuelle.

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Examens biologiques avant et pendant le traitement Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard. Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en œuvre du traitement : - nombre de plaquettes ≥ 90 000 cellules/mm3 - NAPN ≥ 1 500 cellules/mm3 - fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4). Un bilan hématologique devra être répété à la 2ème et la 4ème semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4ème semaine. D’autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement (notamment la surveillance de la glycémie). Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s’est accompagné d’une diminution du nombre total de leucocytes et du NAPN , apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir rubrique 4.8). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du NAPN s’est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir rubrique 4.2). Le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales au bout de 8 semaines chez la majorité des patients et est revenu à sa valeur initiale après environ 16 semaines chez tous les patients. Le traitement par Pegasys s’est accompagné d’une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d’observation post-thérapeutique (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

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La survenue d’une anémie (hémoglobine <10 g/dL) a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients atteints d’HCC et traités par Pegasys associé à la ribavirine dans les études cliniques. La fréquence dépend de la durée du traitement et de la dose de ribavirine (voir rubrique 4.8). Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. La prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels. Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l’administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l’azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l’arrêt du traitement antiviral de l’hépatite chronique C et de l’azathioprine et n’est pas réapparue lorsque l’un ou l’autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5). L’utilisation de Pegasys en association avec la ribavirine dans le traitement de l’HCC des patients en échec à un précédent traitement n’a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause de réactions indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d’un re-traitement. Système endocrinien Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l’aggravation d’anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l’emploi des interférons alfa, y compris Pegasys. Avant d’instaurer le traitement par Pegasys, les taux de TSH et T4 doivent être dosés. Le traitement par Pegasys pourra être débuté ou poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. La TSH doit être dosée en cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien (voir rubrique 4.8). Une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir rubrique 4.8). Les patients présentant de tels troubles qui ne peuvent pas être contrôlés efficacement par un traitement, ne doivent pas débuter un traitement par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine. Les patients qui développent ces troubles au cours du traitement et qui ne peuvent pas être contrôlés par un traitement, doivent arrêter Pegasys ou l'association Pegasys/ribavirine (voir rubrique 4.3). Système cardiovasculaire Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alfa, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l’anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par la ribavirine (voir rubrique 4.2). Fonction hépatique Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Des élévations de l’ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients atteints d’HCC et d’HCB avec réponse virologique. Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être régulièrement contrôlées chez les patients traités par Pegasys au long cours. Lorsque l’élévation de l’ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu’elle s’accompagne d’une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir rubriques 4.2 et 4.8).

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A la différence de l’HCC, les exacerbations de la maladie lors du traitement d'une HCB ne sont pas rares et se caractérisent par des élévations transitoires et potentiellement significatives des transaminases. Lors des essais cliniques avec Pegasys dans l’hépatite chronique B, les élévations prononcées des transaminases se sont accompagnées de légères modifications des autres paramètres de la fonction hépatique, sans survenue d’une décompensation hépatique. Dans environ la moitié des cas d'élévation de l’ALAT dépassant 10 x LNS, la dose de Pegasys a été réduite ou le traitement interrompu jusqu’à amélioration du taux de l’ALAT ; dans les autres cas, le traitement a été poursuivi sans modification. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique a été recommandée dans tous les cas. Hypersensibilité Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alfa. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement. Maladies auto-immunes L’apparition d’auto-anticorps et d’affections auto-immunes a été rapportée sous traitement par les interférons alfa ; les patients prédisposés aux affections auto-immunes peuvent être exposés à un risque plus élevé. Les patients présentant des signes ou symptômes compatibles avec une affection auto-immune doivent être évalués avec soin et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par interféron doit être réévalué (voir aussi Système endocrinien aux rubriques 4.4 et 4.8). Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d’HCC traités par interféron. Ce syndrome est un trouble inflammatoire granulomateux affectant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si un syndrome de VKH est suspecté, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement par corticoïdes envisagé (voir rubrique 4.8). Fièvre / infections Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d’autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients présentant une neutropénie. Des infections graves (bactériennes, virales, fongiques) et des cas de septicémie ont été rapportés au cours de traitement avec des interférons alfa dont Pegasys. Un traitement anti-infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement doit être envisagé. Modifications oculaires Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l’artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportées dans de rares cas avec Pegasys. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d’une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients enfants adolescents et adultes présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par Pegasys. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques. Modifications pulmonaires Des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie, ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d’altération de la fonction pulmonaire ou de présence d’infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

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Affections de la peau L’utilisation des interférons alfa s’est accompagnée de l’exacerbation ou de l’apparition d’un psoriasis et d’une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis, et en cas d’apparition ou d’aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Transplantation La tolérance et l'efficacité de Pegasys et de la ribavirine n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d’autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec Pegasys, seul ou en association avec la ribavirine. Patients co-infectés par le VIH et le VHC Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de Pegasys en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine. Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique. L’adjonction de Pegasys et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine). Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d’hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.5). Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d’une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices œsophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L’évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l’albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par Pegasys doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique. Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µL sont limitées. Une attention particulière est donc recommandée lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4. Affections dentaires et parodontales Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ribavirine. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains

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patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche. Excipients Ce médicament contient de l’alcool benzylique. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). Il ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés à terme. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans. Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique). Ce médicament contient du polysorbate 80. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l’activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l’activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L’interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys. Patients mono-infectés par le VHC et patients mono-infectés par le VHB Dans une étude pharmacocinétique réalisée chez 24 patients infectés par le VHC recevant de la méthadone en traitement d’entretien (dose médiane de 95 mg ; intervalle de 30 mg à 150 mg), l’addition d’un traitement par Pegasys 180 microgrammes par voie sous-cutanée une fois par semaine durant 4 semaines a été associée à une augmentation de 10 % à 15 % des concentrations moyennes de méthadone. La signification clinique de ce résultat n’est pas connue. Cependant, les patients doivent être surveillés afin de détecter d’éventuels signes ou symptômes de toxicité de la méthadone. En particulier chez les patients recevant une dose élevée de méthadone, le risque d’allongement de l’intervalle QTc doit être pris en compte. La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l’azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l’azathioprine. L’utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en association avec l’azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l’association de la ribavirine avec l’azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l’arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).

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Les résultats des sous-études pharmacocinétiques des essais pivots de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre la lamivudine et Pegasys chez des patients atteints d’hépatite chronique B ou entre Pegasys et la ribavirine chez des patients atteints d’hépatite chronique C. Un essai clinique évaluant l’association de la telbivudine 600 mg une fois par jour avec l’interféron alfa-2a pégylé 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée pour le traitement de l’hépatite chronique B, montre que l’association est liée à un risque accru de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l’origine de ces événements n’est pas connu. Par conséquent, l’association de la telbivudine avec d’autres interférons (pégylés ou standards) pourrait aussi entraîner un risque accru. De plus, le bénéfice de l’association de la telbivudine avec l’interféron alfa (pégylé ou standard) n’est actuellement pas établi. En conséquence, l’association de Pegasys avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Patients co-infectés par le VIH et le VHC Aucune manifestation apparente d’interaction médicamenteuse n’a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d’une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L’exposition plasmatique à la ribavirine n’a pas semblé être affectée par l’administration concomitante d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. L’administration concomitante de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l’exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5’- triphosphate). Des cas d’insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l’utilisation conjointe avec la ribavirine. Une aggravation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d’antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d’anémie induite par la zidovudine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas ou peu de données concernant l’utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ignore si le peginterféron alfa 2a ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement.

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Fertilité Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par Peginterféron alfa-2a sur la fertilité féminine. Une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles (voir rubrique 5.3). Utilisation avec la ribavirine Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par Pegasys en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. Veuillez vous référer au RCP de la ribavirine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pegasys a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d’éviter de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Polyglobulie de Vaquez et thrombocytémie essentielle Les résultats des études cliniques et des analyses rétrospectives chez les patients atteints de polyglobulie de Vaquez et de thrombocytémie essentielle n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables supplémentaires par rapport à ceux observés chez les patients atteints d’HCC ou d’HCB, et mentionnés dans le tableau 9. Les effets indésirables les plus fréquents sont les symptômes pseudo-grippaux, les réactions au site d’injection, les neuropathies sensitives périphériques, les troubles de la vision, la dépression de grade 1/2, la leucopénie, l’élévation des transaminases hépatiques ASAT, l’hypertension, la fatigue, la lymphopénie, l’anémie et la lymphocytopénie, la diarrhée, les nausées, les céphalées, les douleurs musculosquelettiques, la toxicité cutanée, l’asthénie et les symptômes gastro-intestinaux. Hépatite chronique B chez des patients adultes Lors des essais cliniques de 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil de tolérance de Pegasys chez les patients atteints d’HCB a été similaire à celui observé chez les patients atteints d’HCC. A l’exception de la fièvre, la fréquence de la majorité des réactions indésirables rapportées a été nettement plus faible chez les patients atteints d’HCB traités par Pegasys en monothérapie comparé aux patients atteints d’HCC traités par Pegasys en monothérapie (voir tableau 9). Des effets indésirables sont survenus chez 88 % des patients traités par Pegasys, contre 53 % des patients traités par lamivudine seule, tandis que 6 % des patients traités par Pegasys et 4 % des patients traités par lamivudine ont présenté des effets indésirables graves au cours des essais cliniques. Des effets indésirables ou des anomalies biologiques ont conduit 5 % des patients à arrêter le traitement par Pegasys, tandis que moins de 1 % des patients du bras lamivudine seule ont arrêté le traitement pour ces raisons. Le pourcentage de patients cirrhotiques ayant arrêté le traitement a été similaire à celui observé dans la population globale dans chaque groupe de traitement.

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Hépatite chronique C chez des patients adultes La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables avec Pegasys sont similaires à celles rapportées avec l’interféron alfa-2a (voir tableau 9). Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement. Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement Globalement, le profil de tolérance de Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non- répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d’arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine pour cause d’effets indésirables ou d’anomalies biologiques était de 6 % et 7 %, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12 % et 13 %, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d’arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine à cause d’une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude. Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d’Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000 cellules/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l’étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dL), une neutropénie (30 % avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750 cellules/mm3 ) et une thrombopénie (13 % avaient une numération plaquettaire < 50 000 cellules/mm3 ) (voir rubrique 4.4). Co-infection par l’hépatite chronique C et le VIH Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des effets indésirables cliniques de Pegasys, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients atteints d’une mono-infection par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, d’autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1 % à ≤ 2 % des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par Pegasys a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d’une diminution posologique ou de l’arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par Pegasys ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co- infectés dont le nombre de CD4 est <200/µL sont limitées. Tableau des effets indésirables Le tableau 9 présente les effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients adultes atteints d’HCB ou d’HCC et avec Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d’HCC. Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques sont regroupés par fréquence comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Pour les effets indésirables spontanés rapportés après la commercialisation, la fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

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Tableau 9: Effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie ou en association

avec la ribavirine au cours des essais cliniques et après la commercialisation Système/organe Très

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*Ces réactions indésirables étaient fréquentes (≥1/100, <1/10) chez les patients atteints d’hépatite chronique B traités par Pegasys en monothérapie. §effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire Description d’effets indésirables particuliers Hypertension artérielle pulmonaire Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa. Constantes biologiques Le traitement par Pegasys s’est accompagné d’anomalies biologiques : élévation de l’ALAT, élévation de la bilirubine, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir rubrique 4.4). Sous traitement par Pegasys en monothérapie ou en association avec la ribavirine, jusqu’à 2 % des patients ont présenté des élévations de l’ALAT qui ont conduit à une modification de la dose ou à l’arrêt du traitement. Le traitement par Pegasys s’est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie et taux d’hémoglobine), qui s’amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Une neutropénie modérée (NAPN : 749 – 500 x 106/L) et sévère (NAPN : <500 x 106/L) ont été observées respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant l'association Pegasys 180 microgrammes et 1 000/1 200 mg de ribavirine pendant 48 semaines. Anticorps anti-interféron 1-5 % des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron. Comme avec d’autres interférons, l’incidence des anticorps neutralisants anti-interféron a été plus élevée chez les patients atteints d’HCB. Cependant, ce phénomène n’a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique dans aucune des deux pathologies. Fonction thyroïdienne Le traitement par Pegasys s’est accompagné d’anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir rubrique 4.4). Les fréquences observées (4,9 %) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine (NV15801) sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

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Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d’entre eux a pu être contrôlé par une modification posologique et/ou l’administration de facteurs de croissance. Ces troubles n’ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant Pegasys seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500 cellules/mm3 chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000 cellules/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine <10 g/dL) chez respectivement 7 % et 14 % des patients. Population pédiatrique Hépatite chronique B Dans un essai clinique (YV25718) conduit chez 111 patients pédiatriques (âgés de 3 à 17 ans) traités par Pegasys pendant 48 semaines, le profil de tolérance était comparable à celui observé chez les adultes atteints d’HCB et chez les patients pédiatriques atteints d’HCC. A la 48ème semaine de traitement de l’étude YV25718, les variations moyennes par rapport à leurs valeurs initiales des scores z de la taille et du poids en fonction de l’âge étaient respectivement de -0,07 et -0,21 (respectivement n=108 et n=106) chez les patients traités par Pegasys comparé à -0,01 et -0,08 (n=47 chacun) chez les patients non traités. A la 48ème semaine de traitement par Pegasys, une diminution de la taille et du poids d'au moins 15 percentiles sur les courbes de croissance normales a été observée chez 6 % des patients pour la taille et 13 % des patients pour le poids, alors que dans le groupe de patients non traités elle était de 2 % des patients pour la taille et 9 % des patients pour le poids. Un rétablissement de la croissance après le traitement a été observé chez la majorité des patients lors des études de suivi à court terme (81 % à 2 ans) et à long terme (82 % à 5 ans). Hépatite chronique C Dans un essai clinique conduit chez 114 patients (âgés de 5 à 17 ans) traités par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine (voir rubrique 5.1), des modifications de la dose ont été nécessaires chez environ un tiers des patients, le plus souvent en raison d'une neutropénie ou d'une anémie. D'une manière générale, le profil de tolérance observé chez ces patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez les adultes. Dans l'étude pédiatrique, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients traités jusqu'à 48 semaines par l'association Pegasys et ribavirine ont été les suivants : syndrome pseudo-grippal (91 %), céphalées (64 %), trouble gastro-intestinal (56 %) et réaction au point d'injection (45 %). La liste complète des événements indésirables rapportés dans ce groupe de traitement (n=55) est présentée dans le tableau 10. Sept patients traités pendant 48 semaines par l'association Pegasys et ribavirine ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable (dépression, évaluation psychiatrique anormale, cécité transitoire, exsudats rétiniens, hyperglycémie, diabète de type 1 et anémie). La plupart des événements indésirables rapportés au cours de l'étude ont été d'intensité légère ou modérée. Des événements indésirables sévères ont été rapportés chez 2 patients du groupe traité par l'association Pegasys et ribavirine (hyperglycémie et cholecystectomie). Une inhibition de la croissance a été observée chez les enfants (voir rubrique 4.4). Les enfants traités par l'association Pegasys plus ribavirine ont présenté un retard de croissance staturo-pondérale après 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales. Les percentiles de poids et de taille des patients ont diminué au cours du traitement par rapport à la population normale. A la fin du suivi de 2 ans après l’arrêt du traitement, la plupart des patients étaient revenus aux percentiles initiaux des courbes de croissance normales pour le poids et la taille (le percentile moyen du poids était de 64 % initialement et 60 % 2 ans après le traitement ; le percentile moyen de la taille était de 54 % initialement et de 56 % 2 ans après le traitement). A la fin du traitement, 43 % des patients présentaient une diminution d'au moins 15 percentiles du poids et 25 % (13 sur 53) présentaient une diminution d'au moins 15 percentiles de la taille sur les courbes de croissance normales. Deux ans après l’arrêt du traitement, 16 % (6 sur 38) des patients présentaient toujours une diminution d’au

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moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11 % (4 sur 38) une diminution d’au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale. 55 % des sujets ayant terminé l’étude d’origine (21 sur 38) ont été inclus dans le suivi à long terme jusqu’à 6 ans après le traitement. L’étude a démontré que le rétablissement de la croissance, après- traitement, constaté 2 ans après le traitement s’est maintenu jusqu’à 6 ans après le traitement. Les quelques sujets ayant présenté 2 ans après le traitement une diminution de plus de 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille à l’état initial sont revenus aux percentiles de taille comparables à l’état initial 6 ans après le traitement ou un autre facteur causal à leur retard de croissance, non lié au traitement, a été identifié. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour conclure que l’inhibition de la croissance liée à l’exposition à Pegasys est toujours réversible. Tableau 10 : Effets indésirables rapportés dans la population pédiatrique infectée par le VHC et traitée par Pegasys plus ribavirine dans l’étude NV17424

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Valeurs biologiques Les baisses de l'hémoglobine, des neutrophiles, des plaquettes ou l’élévation des ALAT peuvent nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). La plupart des anomalies biologiques observées au cours de l'essai clinique sont revenues aux valeurs initiales peu de temps après l'arrêt du traitement. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des surdosages allant d’une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d’une injection hebdomadaire) jusqu’à des injections quotidiennes pendant 1 semaine (c’est à dire 1 260 microgrammes/semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n’a éprouvé d’événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 microgrammes ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/interférons ; code ATC : L03A B11 Mécanisme d’action La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pégylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a. L’interféron alfa-2a est conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] avec un degré de substitution d’une mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l’ordre de 60 000 dont la fraction protéique représente environ 20 000. Effets pharmacodynamiques Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et elle est suivie d’une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pégylé ou d'interféron alfa. Efficacité et tolérance Polyglobulie de Vaquez et thrombocytémie essentielle Les résultats relatifs à l’efficacité sont principalement basés sur les données bibliographiques issues de deux études prospectives, en ouvert, à l’initiative de l’investigateur, les études MPD‑RC 112 et MPD‑RC 111.

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Étude MPD‑RC 112 L’essai de phase III randomisé, à l’initiative de l’investigateur, en ouvert, multicentrique, mené par le Consortium de recherche sur les syndromes myéloprolifératifs (MPD‑RC, Myeloproliferative Disorders Research Consortium) a comparé l’hydroxyurée (HU) au peginterféron alfa-2a chez des patients naïfs de traitement (NT) à haut risque présentant une thrombocytémie essentielle (TE ; n = 81) ou une polyglobulie de Vaquez (PV ; n = 87) (NCT01259856/MPD-RC 112). Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse complète (RC) évalué selon les critères du réseau ELN (European Leukaemia Net) à 12 mois de traitement. La RC se définissait comme une numération plaquettaire < 400 × 109/L, un hématocrite < 45 % sans phlébotomie pour les patients atteints de PV uniquement, une numération leucocytaire < 10 × 109/L, une résolution de la splénomégalie et une résolution des symptômes liés à la maladie (troubles microvasculaires, céphalées et prurit). Le peginterféron alfa-2a était auto-administré par voie sous-cutanée à la dose de 45 microgrammes/semaine, ajustée par paliers de 45 microgrammes par mois jusqu’à une dose maximale de 180 microgrammes/semaine. Le traitement par l’HU était instauré à la dose de 500 mg deux fois par jour. Au total, 168 patients ont été inclus et randomisés dans les groupes de traitement (86 dans le groupe HU, 82 dans le groupe peginterféron alfa-2a). À l’inclusion, l’âge moyen était de 63 et 60 ans et la durée moyenne de la TE/PV était de 3,1 et 2,6 mois respectivement dans les groupes HU et peginterféron alfa-2a. La durée médiane de traitement était respectivement de 81,0 semaines et 94,6 semaines dans les groupes HU et peginterféron alfa-2a. Dans le groupe HU, 74 % des patients ont été traités pendant 12 mois ou plus, contre 87 % des patients du groupe peginterféron alfa-2a. Le Tableau 11 présente les taux de réponse selon le groupe de traitement. Tableau 11 : Taux de réponse selon le groupe de traitement au bout de 12 mois dans l’étude MPD‑RC 112

12 (28 %) Étude MPD‑RC 111 Cet essai de phase II, avec groupe unique, en ouvert, multicentrique, également mené par le MPD-RC, a évalué la réponse hématologique au peginterféron alfa-2a chez 50 patients atteints de PV et 65 patients atteints de TE qui présentaient une résistance ou une intolérance à l’HU (NCT01259817/MPD-RC 111). Le critère d’évaluation principal était le taux de RC ou de RP à 12 mois de traitement selon les critères de l’ELN. Le peginterféron alfa-2a était auto-administré par voie sous-cutanée à la dose de 45 microgrammes/semaine, ajustée par paliers de 45 microgrammes par mois jusqu’à une dose maximale de 180 microgrammes/semaine. La durée médiane de traitement était respectivement de 78,5 et 82 mois chez les patients atteints de TE et de PV. Chez les patients atteints de TE, une RC et une RP ont été observées à 12 mois chez 28 (43,1 %) et 17 (26,2 %) des patients, donnant un taux de réponse globale (TRG) de 69,2 % (IC à 95 % : 56,6 % à 80,0 %). Parmi les patients atteints de PV, 11 (22 %) ont obtenu une RC et 19 (38 %) une RP, donnant un TRG de 60 % (IC à 95 % : 45,2 % à 73,6 %). Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Pegasys dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la polyglobulie de Vaquez et de la thrombocytémie essentielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

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Hépatite chronique B Valeur prédictive de la réponse Une méta-analyse de 9 études cliniques portant sur Pegasys (n = 1 423) chez des patients atteints d’HCB AgHBe positif et AgHBe négatif a démontré que les taux d’AgHBs et d’ADN du VHB à la semaine 12 du traitement sont prédictifs du résultat final du traitement à la semaine 24 post-traitement dans certains génotypes. Les performances de ces biomarqueurs sont présentées dans le Tableau 12. Il n’a pas pu être identifié de biomarqueur individuel avec une valeur seuil présentant à la fois l’ensemble des performances (valeur prédictive négative [VPN], sensibilité, spécificité) et des commodités pratiques (simplicité, praticité). L’opportunité d’un arrêt précoce du traitement doit être évaluée en fonction de la situation clinique. Pour les patients AgHBe+ infectés par le VHB de génotype B et C, un taux d’AgHBs >20 000 UI/mL ou d’ADN du VHB >8 log10 UI/mL à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir une séroconversion AgHBe et un taux d’ADN du VHB <2 000 UI/mL à la semaine 24 post-traitement (VPN >90 %). Pour le VHB de génotype A et D, la taille des sous-groupes était insuffisante pour être analysée. Pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype D, un taux d’AgHBs >20 000 UI/mL ou d’ADN du VHB >6,5 log10 UI/mL à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir un taux d’ADN du VHB <2 000 UI/mL et une normalisation des ALAT à la semaine 24 post-traitement. La taille du sous-groupe de patients infectés par le VHB de génotype A était insuffisante pour être analysée. Aucun biomarqueur avec des performances acceptables n’a pu être identifié pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype B ou C. D’autres biomarqueurs sous traitement ayant fait l’objet d’une publication, prédictifs du résultat final du traitement par Pegasys peuvent être envisagés. Tableau 12 : Performances des biomarqueurs individuels à la semaine 12 de traitement chez des patients atteints d’HCB AgHBe positif et AgHBe négatif selon le génotype

D AgHBs >20 000 0,91 0,94 0,16 ADN du VHB >6,5 log10 1,00 1,00 0,11 VPN= valeur prédictive négative ; Sensibilité = % de tous les répondeurs ne satisfaisant pas aux règles d’arrêt ; Spécificité : % de tous les non-répondeurs satisfaisant aux règles d’arrêt (a) La réponse au traitement pour les patients AgHBe+ était définie par une séroconversion AgHBe (définie comme une perte de l’AgHBe et la présence d’anticorps anti-HBe) + un taux d’ADN du VHB <2 000 UI/mL à 6 mois post-traitement et la réponse au traitement pour les patients AgHBe- était définie par un taux d’ADN du VHB <2 000 UI/mL + une normalisation des ALAT à 6 mois post-traitement. Tous les essais cliniques ont inclus des patients atteints d’HCB, présentant une réplication virale active, quantifiée par la mesure de l’ADN du VHB, des taux élevés d’ALAT et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L’étude WV16240 a inclus des patients AgHBe+, alors que l’étude WV16241 a inclus des patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+. Dans les deux études, le traitement a duré 48 semaines avec un suivi sans traitement de 24 semaines. Les deux études ont comparé l’association Pegasys plus placebo à l’association Pegasys plus lamivudine et à la lamivudine seule. Aucun patient co-infecté par le VHB et le VIH n’a été inclus dans ces essais.

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Le tableau 13 présente les taux de réponse obtenus à la fin du suivi pour les deux études. Dans l'étude WV16240, les critères principaux d'efficacité étaient la séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB inférieur à 105 copies/mL. Dans l'étude WV16241, les critères principaux d'efficacité étaient la normalisation des ALAT et un taux d'ADN du VHB inférieur à 2 x 104 copies/mL. L’ADN du VHB a été mesuré par le test COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR (limite de détection : 200 copies/mL). Un total de 283/1 351 (21 %) patients avait une fibrose sévère ou une cirrhose, 85/1 351 (6 %) avaient une cirrhose. Il n'y a pas eu de différence en terme de taux de réponse entre ces patients et ceux qui n'avaient pas de fibrose sévère ou de cirrhose. Tableau 13 : Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez des patients atteints

d’hépatite chronique B AgHBe+ Etude WV16240

*Pour les patients AgHBe+ : ADN du VHB < 105 copies/mL Pour les patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+ : ADN du VHB < 2 x 104 copies/mL #valeur de p (par rapport à la lamivudine) ≤ 0,01 (test de Cochran-Mantel-Haenszel) La réponse histologique a été similaire dans les trois groupes dans chacune des 2 études ; toutefois, les patients ayant une réponse maintenue 24 semaines après l'arrêt du traitement ont eu significativement plus de chance de présenter une amélioration histologique. Tous les patients ayant terminé les études de phase III pouvaient être inclus dans une étude de suivi à long terme (WV16866). Chez les patients inclus dans l'étude de suivi à long terme et ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16240, le taux de séroconversion prolongée AgHBe, 12 mois après l'arrêt du traitement, était de 48 % (73/153). Chez les patients ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16241, les taux de réponses virologique et biochimique 12 mois après l'arrêt du traitement étaient respectivement de 42 % (41/97) pour l'ADN du VHB et de 59 % (58/99) pour la normalisation des ALAT. Hépatite chronique C Valeur prédictive de la réponse Veuillez vous référer au chapitre 4.2, Tableau 2. Dose-réponse en monothérapie Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée à une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 microgrammes et le 180 microgrammes.

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Résumé des essais cliniques chez les patients adultes naïfs Dans tous les essais cliniques, les patients inclus n’avaient jamais été traités par interféron et présentaient une HCC confirmée par des taux sériques d’ARN du VHC détectables, des taux d’ALAT élevés (à l’exception de l’étude NR16071) et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L’étude NV15495 a inclus exclusivement des patients présentant un diagnostic histologique de cirrhose (environ 80 %) ou de pré-cirrhose (environ 20 %). L’étude NR15961 n’a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (voir Tableau 22). Ces patients présentaient une infection VIH stable et un nombre moyen de CD4 de 500/µL. Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d’une mono-infection par le VHC ou d’une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 14, 15, 16 et 22. La réponse virologique est définie par la non- détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/mL, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/mL) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d’ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement. Tableau 14 : Réponses virologiques chez des patients atteints d’HCC

* L’intervalle de confiance à 95 % est de 11 % à 33 % p = 0,001 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel) ** L’intervalle de confiance à 95 % est de 3 % à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel) Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4, sont présentées respectivement dans le tableau 15 et dans le tableau 16. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (voir Tableaux 1, 15 et 16). En général, les différents schémas thérapeutiques n’ont pas été influencés par l’existence ou non d’une cirrhose ; par conséquent, les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.

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Tableau 15 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale

initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d’HCC Etude NV15942 Etude NV15801 Pegasys

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL * Pegasys 180 µg + ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg pendant 48 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à 2,17),p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel). * Pegasys 180 µg + ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 24 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12 (1,30 à 3,46), p = 0,002 (test de Cochran-Mantel-Haenszel). La possibilité d’envisager une durée plus courte de traitement de 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée en fonction d’une réponse virologique rapide prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (voir Tableau 16). Tableau 16 : Réponse virologique prolongée en fonction d’une réponse virologique rapide à la

semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d’HCC

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24

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Bien que limitées, les données indiquent qu’une durée plus courte de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 17). Tableau 17 : Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement chez la population

présentant une réponse virologique rapide

La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction d’une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l’étude NV17317 (voir Tableau 18). Dans l’étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu Pegasys 180 µg une fois par semaine en sous cutanée et une dose de ribavirine de 800 mg et ont été randomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plus faible (65 %) que celle obtenue avec un traitement de 24 semaines (76 %) (p<0,0001). La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines et un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d’une analyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une charge virale initiale faible et dont le taux d’ARN du VHC était négatif à la semaine 4 (voir Tableau 18). Tableau 18 : Réponse virologique prolongée globale et en fonction de la réponse virologique

rapide à la semaine 4 pour les génotypes 2 ou 3 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients atteints d’HCC

P=0,11 P=0,002 Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL RVR= réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4 On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1 000/1 200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu’une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines. Les données indiquent qu’une durée plus courte de traitement de 16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 19).

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Tableau 19 : Rechute de la réponse virologique après la fin du traitement chez les patients de

génotype 2 ou 3 avec une réponse virologique rapide Etude NV17317 Pegasys 180 µg

P=0,04 P=0,0002 Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL RVR= réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4 Pegasys a également démontré une efficacité supérieure par rapport à l’interféron alfa-2a en termes de réponse histologique, y compris chez les patients cirrhotiques et/ou les patients co-infectés par le VIH et le VHC. Patients adultes ayant une hépatite chronique C non-répondeurs à un précédent traitement Dans l’étude MV17150, des patients qui étaient non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé et ribavirine ont été randomisés dans quatre groupes différents de traitements : • Pegasys 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine pendant 60 semaines supplémentaires • Pegasys 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine pendant 36 semaines supplémentaires • Pegasys 180 microgrammes/semaine pendant 72 semaines • Pegasys 180 microgrammes/semaine pendant 48 semaines Tous les patients ont reçu de la ribavirine (1 000 ou 1 200 mg/jour) en association avec Pegasys. Tous les bras de traitement comportaient un suivi de 24 semaines après l’arrêt du traitement.

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Tableau 20 : Réponse Virologique (RV) à la semaine 12 et Réponse Virologique Prolongée

(RVP) chez les patients ayant présenté une Réponse Virologique à la semaine 12, après traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par Peginterféron alfa-2b et Ribavirine

Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL, Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL. a Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte (ARN du VHC indétectable, <50 UI/mL) à la

semaine 12 ont été considérés comme présentant une réponse virologique à la semaine 12. Les patients dont les résultats d’ARN du VHC étaient manquants à la semaine 12 ont été exclus de l’analyse.

b Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte à la semaine 12 mais dont les résultats d’ARN du

VHC étaient manquants à la fin du suivi ont été considérés comme étant non-répondeurs. Dans l’étude HALT-C, des patients ayant une HCC et une fibrose avancée ou une cirrhose non- répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa ou interféron alfa pégylé en monothérapie ou en association avec la ribavirine ont été traités par Pegasys 180 microgrammes par semaine et par la ribavirine 1 000/1 200 mg par jour. Les patients qui ont obtenu un taux d’ARN du VHC indétectable après 20 semaines de traitement ont poursuivi le traitement par Pegasys en association avec la ribavirine pour une durée totale de traitement de 48 semaines et ont ensuite été suivis 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d’obtention d’une réponse virologique prolongée varie en fonction du traitement précédemment reçu ; voir Tableau 21.

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Tableau 21: Réponse virologique prolongée dans l’étude HALT-C en fonction du traitement

précédemment reçu chez des patients non-répondeurs Précédent traitement Pegasys 180 µg

& Ribavirine 1 000/1 200 mg

48 semaines

Interféron 27 % (70/255) Interféron pégylé 34 % (13/38) Interféron et ribavirine 13 % (90/692) Interféron pégylé et ribavirine 11 % (7/61) Patients co-infectés par le VIH et le VHC Les réponses virologiques des patients traités par Pegasys en monothérapie et par Pegasys en association avec la ribavirine en fonction du génotype et de la charge virale initiale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont présentées ci-dessous dans le Tableau 22. Tableau 22 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale

initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC

Génotype 1 7 % (12/171) 14 % (24/175) 29 % (51/176) Charge virale faible 19 % (8/42) 38 % (17/45) 61 % (28/46) Charge virale élevée 3 % (4/129) 5 % (7/130) 18 % (23/130) Génotype 2-3 20 % (18/89) 36 % (32/90) 62 % (59/95) Charge virale faible 27 % (8/30) 38 % (9/24) 61 % (17/28) Charge virale élevée 17 % (10/59) 35 % (23/66) 63 % (42/67) Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/mL ; Charge virale élevée : > 800 000 UI/mL * Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus interféron alfa-2a 3 MUI + ribavirine 800 mg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 5,40 (3,42 à 8,54), p <0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel) * Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,89 (1,93 à 4,32), p <0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel) * Interféron alfa-2a 3MUI + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 0,53 (0,33 à 0,85), p <0,0084 (test de Cochran-Mantel-Haenszel) Une étude ultérieure (NV18209) menée chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH a comparé le traitement avec Pegasys 180 microgrammes/semaine et soit 800 mg par jour de ribavirine, soit 1 000 mg (< 75 kg)/1 200 mg (≥ 75 kg) par jour de ribavirine pendant 48 semaines. L’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour comparer de façon statistique les données d’efficacité. Les profils de tolérance dans les deux groupes étaient similaires au profil de tolérance connu de Pegasys en association à la ribavirine et ne montraient pas de différence significative, à l’exception d’une légère augmentation de l’anémie dans le bras recevant la ribavirine à dose élevée. Patients infectés par le VHC avec des ALAT normales Dans l’étude NR16071, les patients infectés par le VHC avec des valeurs normales d’ALAT ont été randomisés pour recevoir Pegasys 180 microgrammes/semaine et 800 milligrammes/jour de ribavirine pendant 24 ou 48 semaines avec une période de suivi de 24 semaines sans traitement, ou ne recevoir aucun traitement pendant 72 semaines. Les réponses virologiques prolongées rapportées dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires à celles des bras de traitement correspondants de l’étude NV15942.

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Population pédiatrique Hépatite chronique B L’étude YV25718 a été conduite chez des patients pédiatriques agés de 3 à 17 ans (51% âgés de moins de 12 ans) précédemment non traités et atteints d’HCB AgHBe positive et avec un taux d’ALAT > LNS mais < 10 x LNS dans deux échantillons sanguins prélevés à ≥ 14 jours d’intervalle pendant les 6 mois précédant la première dose du médicament étudié. Les patients atteints de cirrhose n’étaient pas inclus dans l’étude. Un total de 151 patients sans fibrose avancée a été respectivement randomisé avec un rapport 2 :1 dans les groupes Pegasys (groupe A, n=101) ou témoin (groupe B, n=50). Les patients ayant une fibrose avancée étaient traités par Pegasys (groupe C, n=10). Les patients des groupes A et C (n=111) étaient traités par Pegasys une fois par semaine pendant 48 semaines en fonction de leurs catégories de surface corporelle, alors que les patients du groupe B étaient observés pendant une période de 48 semaines (période d’observation principale). Les patients du groupe B avaient le choix de passer au traitement par Pegasys après la 48ème semaine de la période d’observation principale. Tous les patients étaient suivis pendant 24 semaines post traitement (groupes A et C), ou après la période d’observation principale (groupe B). Après la visite de suivi de la 24ème semaine, les patients des groupes A, B et C ont fait l’objet d’un suivi à long terme (durant 5 ans après la fin du traitement). Les pourcentages de réponse dans les groupes A et B à la fin des 24 semaines de suivi sont présentés dans le Tableau 23. L’efficacité de la réponse au traitement par Pegasys dans le groupe C était conforme à celle observée dans le groupe A. Pour les patients pédiatriques, l’efficacité n’a pas été établie pour d’autres génotypes VHB que les génotypes A-D. Tableau 23 : Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez les patients pédiatriques atteints d’HCB

* Similaire au critère d’évaluation ADN du VHB < 105 copies/mL. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: ADN VHB (UI/mL) = ADN VHB (copies/mL) / 5,26) ** Les patients étant passés au traitement par Pegasys après la période d’observation principale et avant la 24ème semaine de suivi étaient considérés comme non répondeurs. 1 Test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par le génotype (A vs non-A) et valeur initiale d’ALAT (< 5 x LNS et ≥ 5x LNS) 2 Test exact de Fisher Le taux de réponse de séroconversion AgHBe était plus faible chez les patients atteints de VHB de génotype D, de même que chez les patients ne présentant aucune augmentation ou une augmentation minimale du niveau d’ALAT à l’initiation du traitement (voir Tableau 24)

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Tableau 24 : Taux de séroconversion AgHBe (%) par génotype de VHB et niveaux d'ALAT à l’initiation du traitement

VHB genotype A 3/9 (33,3%) 1/3 (33,3%) 1,0 (0,04 ; 78,4) B 7/21 (33,3%) 0/6 (0,0%) - C 13/34 (38,2%) 1/23 (4,3%) 13,62 (1,7 ; 604,5) D* 3/31 (9,7%) 1/18 (5,6%) 1,8 (0,1 ; 101,2) Autres 0/6 (0,0%) 0/0 - ALT <1xLNS 0/7 (0,0%) 0/5 (0,0%) - ≥1xLNS - <1,5xLNS 2/22 (9,1%) 0/8 (0,0%) - ≥1.5xLNS - <2xLNS 7/19 (36,8%) 0/11 (0,0%) - ≥2xLNS - <5xLNS 15/43 (34,9%) 1/17 (5,9%) 8,6 (1,1 ; 383,0) ≥5xLNS - <10xLNS 2/8 (25,0%) 2/9 (22,2%) 1,2 (0,06 ; 20,7) ≥10xLNS 0/2 (0,0%) 0/0 - * Le sous-groupe de patients avec le genotype D avait une proportion plus élevée d’ALT < 1,5 x LNS à l’initiation (13/31) comparé aux autres génotypes (16/70) ** Les patients dont le traitement a été remplacé par Pegasys après la période principale d’observation et avant la 24ème semaine étaient considérés comme non répondeurs. Des analyses exploratoires basées sur des données limitées montrent que les patients pédiatriques avec une diminution plus importante de l’ADN du VHB à la semaine 12 de traitement étaient plus susceptibles d’atteindre une séroconversion AgHBe à 24 semaines de suivi (Tableau 25). Tableau 25 : Taux de séroconversion AgHBe (%) selon la diminution de l’ADN du VHB de l’initiation à la semaine 12 de traitement par Pegasys chez les patients pédiatriques

Diminution de ≥2 log10 Tous génotypes (N=101) Répondeur 26/101 (25,7 %) 6/44 (13,6 %) 5/24 (20,8 %) 15/30 (50,0 %) Génotype-A (N=9) Répondeur 3/9 (33,3 %) 0/6 (0,0 %) 2/2 (100,0 %) 1/1 (100,0 %) Génotype-B (N=21) Répondeur 7/21 (33,3 %) 1/6 (16,7 %) 1/5 (20,0 %) 5/10 (50,0 %) Génotype-C (N=34) Répondeur 13/34 (38,2 %) 3/10 (30,0 %) 2/12 (16,7 %) 8/12 (66,7 %) Génotype-D (N=31) Répondeur 3/31 (9,7 %) 2/20 (10,0 %) 0/5 (0,0 %) 1/5 (20,0 %) Hépatite chronique C Dans l’étude investigateur CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 enfants et adolescents (6 - 18 ans) atteints d’hépatite chronique C ont été traités par Pegasys 100 microgrammes/m2 une fois par semaine et ribavirine 15 mg/kg/jour, durant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (autres génotypes). Des données de tolérance préliminaires et limitées n’ont montré aucune différence manifeste par rapport au profil de tolérance connu de la bi- thérapie chez les adultes atteints d’hépatite chronique C. Mais il est important de noter que l’impact potentiel sur la croissance n’a pas été étudié. Les résultats d’efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l’adulte.

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Dans l'étude NV17424 (PEDS-C), des patients naïfs de traitement âgés de 5 à 17 ans (55 % < 12 ans) ayant une HCC compensée et un ARN du VHC détectable ont été traités par Pegasys 180 µg X surface corporelle/1,73 m2 une fois par semaine pendant 48 semaines avec ou sans ribavirine15 mg/kg/jour. Tous les patients ont été suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 55 patients ont reçu un traitement initial par l'association Pegasys et ribavirine, parmi lesquels 51 % étaient de sexe féminin, 82 % étaient caucasiens et 82 % étaient infectés par le VHC de génotype 1. Les résultats d'efficacité de l'étude pour ces patients sont résumés dans le Tableau 26. Tableau 26 : Réponse virologique prolongée dans l'étude NV17424

*Les résultats indiquent un ARN du VHC indétectable, défini comme un taux d'ARN du VHC < 50 UI/mL 24 semaines après le traitement avec le test AMPLICOR VHC, version 2 **La durée prévue du traitement était de 48 semaines, quel que soit le génotype

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L’absorption de Pegasys est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l’injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84 % et est similaire à celle de l’interféron alfa-2a. Distribution Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l’homme après administration intraveineuse. D’après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d’autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang. Biotransformation Le métabolisme de Pegasys n’est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l’excrétion de produit radiomarqué. Elimination Chez l’homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l’interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d’environ 60 à 80 heures, alors qu’elle n’est que de 3 à 4 heures pour l’interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d’élimination du composé, mais également refléter l’absorption prolongée de Pegasys.

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Linéarité/non-linéarité Des augmentations dose-dépendantes de l’exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d’hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire. Chez les patients atteints d’HCB ou d’HCC, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d’un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d’accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d’environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures). Insuffisants rénaux Un essai clinique a évalué 50 patients atteints d’HCC avec une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance à la créatinine inférieure à 30 mL/min), ou une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique. Les patients avec une insuffisance rénale modérée recevant Pegasys 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition en peginterféron alfa-2a similaire aux patients avec une fonction rénale normale. Les patients avec une insuffisance rénale sévère recevant Pegasys 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition 60% plus importante en peginterféron alfa-2a que les patients avec une fonction rénale normale, par conséquent une dose de Pegasys réduite à 135 µg une fois par semaine est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. Chez 13 patients ayant une insuffiance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique, l’administration de Pegasys 135 µg une fois par semaine a résulté à une exposition de peginterféron alfa-2a diminuée de 34% par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Cependant, plusieurs études indépendantes ont démontré que la dose de 135 µg était sûre, efficace et bien tolérée chez les patients avec une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.2). Sexe La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin. Population pédiatrique La pharmacocinétique de Pegasys a été décrite chez des patients pédiatriques atteints d’HCB (YV25718), ainsi que chez des patients pédiatriques atteints d’HCC (NR16141), en se basant sur la pharmacocinétique de population. Dans les deux études, la clairance et le volume de distribution apparents étaient reliés linéairement à la taille corporelle c’est-à-dire soit à l’IMC (NR16141) soit au poids corporel (YV25718). Dans l’étude YV25718, un total de 31 patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans atteints d’HCB ont participé à la sous étude de pharmacocinétique et ont reçu Pegasys selon le schéma posologique lié à la catégorie d’IMC . D’après le modèle pharmacocinétique de population, l’exposition moyenne (ASC) au cours de l'intervalle entre les administrations pour chaque catégorie de surface corporelle était comparable à celle observée chez les adultes recevant une dose fixe de 180 µg. Dans l’étude NR16141, 14 enfants âgés de 2 à 8 ans atteints d'HCC ont reçu du Pegasys en monothérapie à la dose de 180 µg x la surface corporelle d’un enfant /1,73 m2. Le modèle de pharmacocinétique développé à partir de cette étude montre une influence linéaire de la surface corporelle sur la clairance du médicament en fonction des âges étudiés. Par conséquent, plus la surface corporelle de l’enfant est faible, plus la clairance du médicament sera faible ce qui conduira à une exposition plus importante. L'exposition moyenne (AUC) au cours de l'intervalle entre les administrations devrait être supérieure de 25 à 70 % à celle observée chez les adultes traités par la dose fixe de 180 µg.

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La pharmacocinétique de Pegasys n’a pas été caractérisée chez les patients pédiatriques atteints de polyglobulie de Vaquez ou de thrombocytémie essentielle. Sujets âgés Chez des sujets de plus de 62 ans, l’absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L’ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1 663 versus 1 295 ng.h/mL) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/mL) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir rubrique 4.2). Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d’hépatite B ou C. L’exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non. Site d'administration L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l’absorption, basée sur l’ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité conduites avec Pegasys chez l’animal étaient limitées en raison de la spécificité d'espèce des interférons. Les études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez des singes cynomolgus, et les résultats observés chez les animaux traités par le peginterféron alfa-2a étaient de même nature que ceux observés avec l'interféron alfa-2a. Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction avec Pegasys. Comme avec les autres interférons alfa, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles. Le traitement par l’interféron alfa-2a a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'activité abortive chez le singe rhésus. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans la descendance mise bas à terme, on ne peut exclure la possibilité d'effets indésirables dans l'espèce humaine. Pegasys et ribavirine Utilisé en association avec la ribavirine, Pegasys n'a causé chez le singe aucun effet qui n'ait été déjà observé avec l'un ou l'autre des composés seuls. La principale anomalie liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont l'intensité était supérieure à celle causée par chaque substance active seule.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium Polysorbate 80 Alcool benzylique Acétate de sodium Acide acétique Eau pour préparations injectables

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6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Pegasys 90 microgrammes solution injectable en seringue préremplie 3 ans Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie 4 ans Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie 4 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,5 mL de solution injectable en seringue préremplie (verre de type I siliconé) munie d’un bouchon- piston et d’un capuchon d’embout (caoutchouc butyle recouvert d'un film de fluorescéine sur la face en contact avec le produit) avec une aiguille. Pegasys 90 microgrammes solution injectable en seringue préremplie La seringue est étiquetée avec des graduations correspondant aux doses de 90, 65, 45, 30, 20 et 10 microgrammes. Disponible en boîtes de 1 seringue préremplie. Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie La seringue présente des graduations correspondant à 135 microgrammes (µg), 90 µg et 45 µg. Il est disponible en boîtes de 1, 4 ou en emballage multiple de 12 (2 packs de 6) seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie La seringue présente des graduations correspondant à 180 microgrammes (µg), 135 µg et 90 µg. Il est disponible en boîtes de 1, 4 ou en emballage multiple de 12 (2 packs de 6) seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

La solution injectable est pour usage unique seulement. Elle doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et un changement de coloration avant administration. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

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8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pegasys 90 microgrammes solution injectable en seringue préremplie EU/1/02/221/017 Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie EU/1/02/221/005 EU/1/02/221/006 EU/1/02/221/009 Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie EU/1/02/221/007 EU/1/02/221/008 EU/1/02/221/010

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de la première autorisation : 20 juin 2002 Date du dernier renouvellement : 21 juin 2007

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANT(S) DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Allemagne Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Loba biotech GmbH Fehrgasse 7 2401 Fischamend L'Autriche pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. Un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETUI - 1 × 180 µg flacon

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 1 mL de solution contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 flacon 180 microgrammes/1 mL

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/221/003

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 180 µg, flacon

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

87

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 4 × 180 µg flacons

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 1 mL de solution contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 4 flacons 180 microgrammes/1 mL

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

88

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/004

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 180 µg, flacon

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

89

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES 180 µg flacon

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pegasys 180 microgrammes solution injectable peginterféron alfa-2a SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

180 microgrammes/1 mL

6. AUTRE

90

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 1 × 90 µg seringue préremplie

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 90 microgrammes solution injectable en seringue préremplie peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue de 0,5 mL de solution contient 90 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 seringue préremplie + 1 aiguille pour injection 90 microgrammes/0,5 mL

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

91

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/017

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 90 µg, seringue préremplie

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

92

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES 90 µg seringue préremplie

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pegasys 90 microgrammes solution injectable peginterféron alfa-2a SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

90 microgrammes/0,5 mL

6. AUTRE

93

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 1 × 135 µg seringue préremplie

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue de 0,5 mL de solution contient 135 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 seringue préremplie + 1 aiguille pour injection 135 microgrammes/0,5 mL

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

94

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/005

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 135 µg, seringue préremplie

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

95

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 4 × 135 µg seringues préremplies

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue de 0,5 mL de solution contient 135 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 4 seringues préremplies + 4 aiguilles pour injection 135 microgrammes/0,5 mL

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

96

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/006

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 135 µg, seringue préremplie

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

97

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 6 × 135 µg seringues préremplies (sans cadre bleu) – Emballage multiple

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie eginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue de 0,5 mL de solution contient 135 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 6 seringues préremplies + 6 aiguilles pour injection 135 microgrammes/0,5 mL Composant d’un emballage multiple, ne peut pas être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

98

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/009

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 135 µg, seringue préremplie

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

99

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 12 × 135 µg seringues préremplies (avec cadre bleu) – Emballage multiple

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue de 0,5 mL de solution contient 135 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable Emballage multiple : 12 (2 boîtes de 6) seringues préremplies + 12 aiguilles pour injection 135 microgrammes/0,5 mL

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

100

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/009

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 135 µg, seringue préremplie

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

101

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES 135 µg seringue préremplie

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pegasys 135 microgrammes solution injectable peginterféron alfa-2a SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

135 microgrammes/0,5 mL

6. AUTRE

102

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 1 × 180 µg seringue préremplie

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue de 0,5 mL de solution contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 seringue préremplie + 1 aiguille pour injection 180 microgrammes/0,5 mL

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

103

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/007

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 180 µg, seringue préremplie

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

104

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 4 × 180 µg seringues préremplies

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue de 0,5 mL de solution contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 4 seringues préremplies + 4 aiguilles pour injection 180 microgrammes/0,5 mL

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

105

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/008

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 180 µg, seringue préremplie

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

106

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 6 × 180 µg seringues préremplies (sans cadre bleu) – Emballage multiple

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue de 0,5 mL de solution contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 6 seringues préremplies + 6 aiguilles pour injection 180 microgrammes/0,5 mL Composant d’un emballage multiple, ne peut pas être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

107

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/010

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 180 µg, seringue préremplie

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

108

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI - 12 × 180 µg seringues préremplies (avec cadre bleu) – Emballage multiple

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie peginterféron alfa-2a

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue de 0,5 mL de solution contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient aussi chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique (voir la notice pour plus d’informations), acétate de sodium, acide acétique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable Emballage multiple : 12 (2 boîtes de 6) seringues préremplies + 12 aiguilles pour injection 180 microgrammes/0,5 mL

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur Ne pas congeler Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière

109

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/221/010

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

pegasys 180 µg, seringue préremplie

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

110

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES 180 µg seringue préremplie

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pegasys 180 microgrammes solution injectable peginterféron alfa-2a SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

180 microgrammes/0,5 mL

6. AUTRE

111

B. NOTICE

112

Pegasys 180 microgrammes solution injectable

peginterféron alfa-2a Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu'est-ce que Pegasys et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Pegasys 3. Comment utiliser Pegasys 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Pegasys 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Pegasys et dans quel cas est-il utilisé

Pegasys contient la substance active peginterféron alfa-2a qui est un interféron à longue durée d’action. L’interféron est une protéine qui modifie la réponse du système immunitaire de l’organisme pour faciliter la lutte contre les infections et les maladies sévères. Pegasys est utilisé pour traiter l’hépatite chronique B ou l'hépatite chronique C chez les adultes. Il est également utilisé pour traiter l'hépatite chronique B chez les enfants et les adolescents âgés de 3 ans et plus et l’hépatite chronique C chez les enfants et les adolescents âgés de 5 ans et plus, qui n'ont pas été précédemment traités. L'hépatite chronique B et l'hépatite chronique C sont des infections virales du foie. Hépatite chronique B : Pegasys est habituellement utilisé seul. Hépatite chronique C : Pegasys est utilisé en association avec d’autres médicaments dans le traitement de l’hépatite chronique C. Reportez vous également à la notice d’information des autres médicaments utilisés en association avec Pegasys.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pegasys

N’utilisez jamais Pegasys • si vous êtes allergique au peginterféron alfa-2a, à tout interféron ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. • si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou si vous avez déjà été hospitalisé pour des douleurs importantes à la poitrine dans les 6 derniers mois. • si vous avez une hépatite, dite auto-immune. • si vous avez une maladie du foie avancée et votre foie ne fonctionne pas correctement (c’est-à- dire que votre peau est devenue jaune). • si le patient est un enfant âgé de moins de trois ans. • si le patient est un enfant ayant des antécédents de troubles psychiatriques graves tels que dépression sévère ou idées suicidaires.

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• si vous êtes infecté à la fois par le virus de l’hépatite C et le virus de l’immunodéficience humaine et que votre foie ne fonctionne pas correctement (par exemple si votre peau est devenue jaune) • si vous êtes traité par la telbivudine, un médicament pour le traitement de l’hépatite B (voir « Autres médicaments et Pegasys »). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Pegasys . • si vous avez été atteint(e) d’un trouble nerveux ou mental sévère. • si vous avez déjà eu une dépression ou des signes de dépression (ex. : sentiment de tristesse, mélancolie…). • si vous êtes un adulte et avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues). • si vous avez un psoriasis, il peut s’aggraver pendant le traitement par Pegasys. • si vous avez un problème hépatique autre que l’hépatite B ou C. • si vous êtes diabétique ou hypertendu, votre médecin peut vous demander d’effectuer un examen des yeux. • si vous êtes atteints du syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) • si vous avez un problème de thyroïde qui n'est pas équilibré par un médicament. • si vous avez déjà eu une anémie. • si vous avez reçu une greffe d’organe (foie ou rein) ou si vous en avez une de prévue prochainement. • si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH. • si vous avez suspendu un précédent traitement de l’hépatite C à cause d’une anémie ou d’une numération globulaire basse. Une fois que vous avez démarré le traitement par Pegasys, adressez-vous à votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien : • si vous développez des symptômes associés à une dépression (ex. : sentiment de tristesse, mélancolie…) (voir rubrique 4). • si vous remarquez une modification de votre vue. • si vous développez des signes comme ceux d’un rhume ou d’une autre affection respiratoire (tels que la toux, la fièvre ou toute difficulté à respirer). • si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection (comme une pneumonie) car, pendant la prise de Pegasys, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections. • si vous constatez des saignements ou des bleus inhabituels, informez en immédiatement votre médecin. • si vous développez des signes de réactions allergiques sévères (tels que difficulté respiratoire, respiration sifflante ou urticaire), pendant le traitement, demandez immédiatement une aide médicale. • si vous développez des symptômes du syndrome de VKH; que vous souffrez à la fois de rigidité du cou, de céphalées, d’une dépigmentation de la peau ou des cheveux, de troubles oculaires (tel que vision floue), et/ou de troubles de l’audition (tels que sifflements dans les oreilles). Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines (de vos globules blancs qui combattent les infections, de vos globules rouges qui transportent l'oxygène et de vos plaquettes qui permettent la coagulation du sang), de votre foie, du glucose (taux de sucre dans votre sang) ou toute modification d'un autre paramètre biologique. Des affections dentaires et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été rapportées chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine. De plus, la sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et les muqueuses de la bouche lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ribavirine. Vous devez vous brosser soigneusement les dents

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deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, veillez ensuite à vous rincer soigneusement la bouche. Enfants et adolescents L’utilisation de Pegasys est limitée aux enfants et adolescents âgés de 5 ans et plus atteints d’hépatite chronique C ou les enfants et adolescents âgés de 3 ans et plus atteints d’hépatite chronique B. Pegasys ne doit pas être administré à des enfants âgés de moins de 3 ans car il contient de l’alcool benzylique et peut entraîner des réactions toxiques et des réactions allergiques chez ces enfants. • Si votre enfant présente ou a déjà présenté un trouble psychiatrique, parlez-en à votre médecin qui surveillera votre enfant pour détecter les signes ou symptômes d’une dépression (voir rubrique 4). • Lors du traitement par Pegasys, votre enfant pourrait présenter une croissance et un développement plus lents (voir section 4). Autres médicaments et Pegasys N’utilisez pas Pegasys si vous prenez de la telbivudine (voir « N’utilisez jamais Pegasys ») car l’association de ces médicaments augmente le risque de développer une neuropathie périphérique (engourdissement, picotement et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes). Par conséquent, l’association de Pegasys avec la telbivudine est contre-indiquée. Si vous êtes traité par la telbivudine, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Prévenez votre médecin si vous prenez un médicament pour l’asthme, car il sera peut-être nécessaire de modifier la dose de ce dernier. Patients présentant également une infection à VIH (virus de l’immunodéficience humaine) : prévenez votre médecin si vous prenez un traitement anti-VIH. L’acidose lactique et l’aggravation de la fonction hépatique sont des effets secondaires associés à un traitement antirétroviral anti-VIH. Si vous prenez déjà un traitement antiviral, l’association de Pegasys et de la ribavirine peut augmenter le risque de survenue d’acidose lactique ou d’insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera l’apparition des signes et des symptômes correspondants. Les patients prenant de la zidovudine en association avec de la ribavirine et des interférons alfa sont exposés à un risque accru de développer une anémie. Les patients prenant de l’azathioprine en association avec de la ribavirine et du peginterféron sont exposés à un risque accru de développer des troubles sanguins graves. Lisez également la notice d’information de la ribavirine. Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, les patients et les patientes doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels afin d'éviter la survenue d'une grossesse, car la ribavirine pourrait entraîner des malformations chez l'enfant à naître. • si vous êtes une fille ou une femme en âge d'avoir des enfants, traitée par Pegasys en association à la ribavirine, vous devez présenter un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. • si vous êtes un homme traité par Pegasys en association à la ribavirine, n'ayez pas de rapport sexuel non protégé par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d’exposition à la ribavirine chez votre partenaire. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.

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Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Le passage du médicament dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, n'allaitez pas votre enfant si vous êtes traitée par Pegasys. En cas d'association avec la ribavirine, prenez également connaissance des informations relatives à ce médicament. Reportez vous également à la notice d’information des autres médicaments utilisés en association avec Pegasys. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machine si vous vous sentez somnolent, fatigué, ou confus lorsque vous prenez Pegasys. Pegasys contient de l’alcool benzylique, du polysorbate 80 et du sodium Ce médicament contient 10 mg d’alcool benzylique par flacon, équivalant à 10 mg/mL. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L’alcool benzylique est associé à un risque d’effets secondaires graves y compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome de suffocation ») chez les jeunes enfants. Pegasys ne doit pas être administré chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, ou les enfants jusqu’à 3 ans. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, ou si vous souffrez d’une maladie du foie ou du rein. De grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler dans votre corps et entraîner des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »). Ce médicament contient 0,05 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalant à 0,05 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté ou si votre enfant a déjà présenté une allergie. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose , c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment utiliser Pegasys

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. . Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Posologie de Pegasys Votre médecin a déterminé la dose exacte de Pegasys et vous dira combien de fois vous devrez l’utiliser. Si nécessaire, cette dose pourra être modifiée en cours de traitement. Ne dépassez pas la dose recommandée. Pegasys est utilisé seul uniquement si, pour une raison quelconque, vous ne pouvez pas prendre la ribavirine. Pegasys, utilisé seul ou en association avec la ribavirine, est habituellement administré à la dose de 180 microgrammes une fois par semaine. La durée du traitement en association varie de 4 à 18 mois en fonction du type de virus qui vous a infecté, de la réponse en cours de traitement et d’un traitement précédent éventuel. Veuillez vérifier avec votre médecin et suivre la durée de traitement recommandée. L’injection de Pegasys est généralement faite au coucher. Utilisation chez les enfants et les adolescents Votre médecin a déterminé la dose exacte de Pegasys pour votre enfant et vous dira combien de fois vous devrez l'utiliser. La posologie usuelle de Pegasys est basée sur la taille et le poids de votre enfant. Si nécessaire, cette dose pourra être modifiée en cours de traitement. Il est recommandé que les

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seringues préremplies de Pegasys soient utilisées chez les enfants et adolescents car elles permettent des ajustements de dose. Ne dépassez pas la dose recommandée. La durée du traitement en association chez les enfants atteints d’hépatite chronique C varie de 6 à 12 mois en fonction du type de virus infectant votre enfant et de sa réponse au traitement. Dans l’hépatite chronique B la durée du traitement par Pegasys est de 48 semaines. Veuillez vérifier avec votre médecin et suivre la durée recommandée de traitement. L’injection de Pegasys est généralement réalisée au coucher. Pegasys est destiné à être administré par voie sous-cutanée (sous la peau). Cela signifie que Pegasys est injecté avec une aiguille courte dans le tissu graisseux, sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse. Si vous préférez vous injecter vous-même le produit, un professionnel de santé vous montrera comment pratiquer l’injection. Vous trouverez des instructions détaillées à la fin de cette notice (voir « Comment injecterPegasys »). Utilisez Pegasys en respectant exactement la prescription de votre médecin, pendant la durée prescrite par votre médecin. Si vous avez l’impression que l’effet de Pegasys est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Traitement en association avec la ribavirine en cas d’hépatite chronique C En cas d’association de Pegasys avec la ribavirine, suivez la posologie recommandée par votre médecin. Traitement en association avec d’autres médicaments en cas d’hépatite chronique C En cas d’association de Pegasys avec d’autres médicaments, suivez la posologie recommandée par votre médecin et reportez vous également à la notice d’information des autres médicaments utilisés en association avec Pegasys. Si vous avez utilisé plus de Pegasys que vous n'auriez dû Contacter votre médecin ou votre pharmacien dès que possible. Si vous oubliez de prendre Pegasys Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 1 ou 2 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Effectuez l'injection suivante le jour normal prévu. Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 3 à 5 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Injectez les doses suivantes tous les 5 jours, jusqu'à ce que vous retombiez sur le jour normalement prévu de la semaine.

Exemple : Votre injection de Pegasys a normalement lieu le lundi. Vous vous rappelez le vendredi que vous avez oublié votre injection du lundi (4 jours plus tard). Injectez-vous la dose normale tout de suite (le vendredi, donc) et la dose suivante le mercredi (5 jours après la dose du vendredi). L'injection suivante devra être effectuée le lundi suivant, 5 jours après l'injection du mercredi. Vous avez retrouvé le jour normal d'administration et vous devez poursuivre vos injections tous les lundis. Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 6 jours après la date prévue, vous devez attendre et prendre votre dose le lendemain, jour normalement prévu pour l'injection. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin d'aide pour savoir comment gérer un oubli d'une dose de Pegasys. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

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4. Effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Une dépression peut survenir chez certaines personnes traitées par Pegasys, seul ou associé à la ribavirine, et certains patients peuvent présenter des idées suicidaires ou un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des pensées d’atteinte à la vie d’autrui). Certains patients sont allés jusqu'au suicide. Si vous vous sentez déprimé(e) ou avez des idées suicidaires, ou si vous observez des modifications de votre comportement, consultez d'urgence un médecin. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou à un proche de vous aider à surveiller d’éventuels signes de dépression ou des modifications de votre comportement. Croissance et développement (enfants et adolescents) : Certains enfants et adolescents traités par Pegasys pour une hépatite chronique B pendant 48 semaines n’ont pas grandi ou pris du poids autant qu’attendu pour leur âge. Il n’est pas possible de savoir actuellement si ils vont atteindre les tailles et poids qu’ils étaient supposés atteindre après avoir terminé le traitement. Jusqu’à un an de traitement par Pegasys en association avec la ribavirine, certains enfants et adolescents atteints d’hépatite C n’ont pas grandi ou pris du poids autant qu’attendu. Bien que la plupart des enfants ont atteint la taille qu'ils étaient supposés atteindre dans les deux ans après avoir terminé le traitement et la majorité des enfants restants dans les six ans après avoir terminé le traitement, il demeure possible que Pegasys puisse avoir un impact sur la taille finale à l’âge adulte.

Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, des battements cardiaques irréguliers, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs d’estomac sévères, du sang dans les selles (ou selles noires), un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des problèmes de vue. Ces effets indésirables peuvent être graves et vous pouvez avoir besoin d'une prise en charge médicale d'urgence. Les effets indésirables très fréquents avec l'association Pegasys-ribavirine (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) sont : Troubles métaboliques : perte d’appétit Affections psychiatriques et du système nerveux : humeur dépressive (se sentir déprimé, négatif à propos de soi ou sans espoir), anxiété, troubles du sommeil, maux de tête, difficulté de concentration et vertiges Affections respiratoires : toux, essoufflement Affections du système digestif : diarrhée, nausées, douleurs abdominales Affections de la peau : chute des cheveux et réactions cutanées (comprenant démangeaisons, dermatite et sécheresse cutanée) Affections du muscle et de l’os: douleurs musculaires et articulaires Troubles généraux : fièvre, faiblesse, fatigue, tremblements, frissons, douleur, irritation au site d’injection et irritabilité (être facilement contrarié) Les effets indésirables fréquents avec l’association Pegasys-ribavirine (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) sont : Infections : infections fongiques, bactériennes et virales. Infection respiratoire haute, bronchite, mycose de la bouche et herpès (une infection virale fréquente récidivante affectant les lèvres, la bouche) Affections hématologiques : diminution des plaquettes (affectant la capacité de coagulation), anémie (diminution des globules rouges) et gonflement des ganglions lymphatiques Affections du système des hormones : hyperthyroïdie et hypothyroïdie Affections psychiatriques et du système nerveux : changements d’humeur et troubles affectifs, agressivité, nervosité, diminution de la libido, troubles de mémoire, perte brève de connaissance, force

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musculaire diminuée, migraine, engourdissements, fourmillements, sensation de brûlure, tremblements, altération du goût, cauchemars, somnolence Affections oculaires : vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire et sécheresse oculaire Affections de l’oreille : douleur de l’oreille Affections du cœur et des vaisseaux sanguins: accélération du rythme cardiaque, palpitations, gonflement des extrémités, bouffées de chaleur Affections respiratoires : essoufflement pendant une activité, saignements de nez, rhinopharyngite, infections du nez et des sinus (espaces remplis d’air dans les os de la tête et de la face), écoulement nasal, angine. Affections du système digestif : vomissements, indigestion, difficulté à avaler, ulcération de la bouche, saignements des gencives, inflammation de la bouche et de la langue, flatulences (quantité d’air ou de gaz en excès), sécheresse de la bouche et perte de poids Affections de la peau : éruption, augmentation de la transpiration, psoriasis, urticaire, eczéma, sensibilité au soleil, sueurs nocturnes Affections du muscle et de l’os : douleurs lombaires, inflammation des articulations, faiblesse musculaire, douleur osseuse, douleur cervicale, douleur musculaire, crampe musculaire Affections des organes de reproduction : impuissance (incapacité à maintenir une érection) Troubles généraux : douleur dans la poitrine, syndrome pseudo-grippal, malaise (ne pas se sentir bien), léthargie, bouffées de chaleur, soif Les effets indésirables peu fréquents avec l’association Pegasys-ribavirine (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) sont : Infections : infection des poumons, infections de la peau Tumeurs bénignes et troubles malins : tumeur du foie Affections du système immunitaire : sarcoïdose (zones de tissu enflammées survenant sur tout le corps), inflammation de la thyroïde Affections du système des hormones : diabète (teneur élevée en sucre dans le sang) Troubles métaboliques : déshydratation Affections psychiatriques et du système nerveux : idées suicidaires, hallucinations, neuropathie périphérique (troubles nerveux affectant les extrémités) Affections oculaires : saignement de la rétine (arrière de l’œil) Affections de l’oreille : perte de l’audition Affections du cœur et des vaisseaux sanguins : pression sanguine élevée Affections respiratoires : respiration sifflante Affections du système digestif : saignements digestifs Affections hépatiques : insuffisance hépatique Les effets indésirables rares avec l’association Pegasys-ribavirine (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) sont : Infections : infection du cœur, otite externe Affections hématologiques : diminution sévère des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes Affections du système immunitaire : réaction allergique sévère, lupus érythémateux disséminé (une affection où le corps attaque ses propres cellules), polyarthrite rhumatoïde (une maladie auto-immune) Affections du système des hormones : acidocétose diabétique, une complication de diabète non équilibré Affections psychiatriques et du système nerveux : suicide, troubles psychotiques (problèmes sévères de personnalité et troubles du comportement), coma (une perte de conscience prolongée), convulsions, paralysie faciale (faiblesse du muscle facial) Affections oculaires : inflammation et gonflement du nerf optique, inflammation de la rétine, ulcération de la cornée Affections du cœur et des vaisseaux sanguins : crise cardiaque, insuffisance cardiaque, douleur cardiaque, accélération du rythme cardiaque, troubles du rythme ou inflammation de la membrane du cœur et du muscle cardiaque, saignement dans le cerveau et inflammation des vaisseaux

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Affections respiratoires : pneumonie interstitielle (inflammation des poumons incluant des cas d’issue fatale), caillots sanguins dans les poumons Affections du système digestif: ulcère de l’estomac, inflammation du pancréas Affections hépatiques : insuffisance hépatique, inflammation des canaux biliaires, stéatose hépatique Affections du muscle et de l’os: inflammation des muscles Affections rénales : insuffisance rénale Lésions ou intoxications : surdosage Les effets indésirables très rares avec l’association Pegasys-ribavirine (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) sont : Affections hématologiques : anémie aplasique (fabrication insuffisante par la moelle osseuse des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes). Affections du système immunitaire : purpura thrombocytopénique idiopathique ou purpura thrombotique thrombocytopénique (se traduisant par une augmentation des bleus, des saignements, une diminution des plaquettes, une anémie et une faiblesse extrême) Affections oculaires : perte de la vision Affections de la peau : nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Stevens Johnson/érythème polymorphe (un ensemble d’éruptions avec des degrés variables de gravité incluant la menace du pronostic vital qui peuvent être associées à des bulles dans la bouche, le nez, les yeux et d’autres muqueuses ainsi qu’un décollement de la zone de peau affectée), angioedème (gonflement de la peau et des muqueuses). Effets indésirables de fréquence inconnue : Affections hématologiques : érythroblastopénie (une forme grave d’anémie où la production de globules rouges est diminuée ou arrêtée). Cela peut entrainer des symptômes comme une sensation de grande fatigue sans énergie. Affections du système immunitaire : maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie rare caractérisée par une perte de la vision, de l’ouïe et une pigmentation de la peau), rejets de greffe de foie et de rein. Affections psychiatriques et du système nerveux : manie (épisodes d’enthousiasme excessif), troubles bipolaires (épisodes d’enthousiasme excessif alternant avec tristesse ou désespoir), pensées d’atteinte à la vie d’autrui, accident vasculaire cérébral Affections oculaires : forme rare de décollement de la rétine avec liquide dans la rétine Affections du cœur et des vaisseaux sanguins : ischémie périphérique (apport sanguin insuffisant au niveau des extrémités). Affections du système digestif : colite ischémique (irrigation sanguine insuffisante des intestins), changement de la couleur de la langue. Affections du muscle et de l’os : lésions graves du muscle et douleur. Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par Pegasys. Quand Pegasys est utilisé seul pour traiter une hépatite chronique B ou C, certains de ces effets sont moins probables. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Pegasys

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. N'utilisez pas ce médicament si vous constatez que le flacon ou l’emballage est endommagé, si la solution est trouble ou contient des particules en suspension ou si le médicament n’est pas incolore ou jaune pâle. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Pegasys • La substance active est le peginterféron alfa-2a. Chaque flacon de 1 mL de solution contient 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a. • Les autres composants sont le chlorure de sodium, le polysorbate 80, l’alcool benzylique, l’acétate de sodium, l’acide acétique et l’eau pour préparations injectables. Qu’est-ce que Pegasys et contenu de l’emballage extérieur Pegasys se présente sous la forme d’une solution injectable en flacon (1 mL). Il est disponible en boîtes de 1 ou 4 flacons unidoses. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche Fabricant Loba biotech GmbH Fehrgasse 7 2401 Fischamend L'Autriche pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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Comment injecter Pegasys Les instructions suivantes expliquent comment utiliser le flacon unidose de Pegasys afin de vous faire l’injection vous-même ou à votre enfant. Lire attentivement les instructions et suivez-les étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendront comment réaliser les injections. Comment vous préparer Lavez-vous soigneusement les mains avant de manipuler l’un de ces éléments. Avant de commencer, rassemblez tout ce dont vous aurez besoin : Contenu dans la boîte : • un flacon de Pegasys solution injectable Non contenu dans la boîte : • une seringue de 1 mL • une aiguille longue pour prélever Pegasys du flacon • une aiguille courte pour l’injection sous-cutanée • un tampon désinfectant • un petit pansement ou une compresse stérile • un pansement adhésif • un récipient pour le matériel à jeter Mesure de la dose de Pegasys • Retirez la capsule protectrice du flacon de Pegasys (1).

• Nettoyez la partie supérieure du bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon désinfectant. Vous pouvez conserver le tampon pour nettoyer la surface de la peau où vous injecterez Pegasys. • Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas l’extrémité de la seringue. • Prenez l’aiguille longue et fixez-la fermement à l’extrémité de la seringue (2).

• Retirez le protège aiguille sans toucher l’aiguille et gardez la seringue avec l’aiguille dans votre main.

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• Insérez l’aiguille au travers du bouchon en caoutchouc du flacon de Pegasys (3).

• Tenez le flacon et la seringue d’une main et retournez-les (4).

4 Quand la seringue est pointée vers le haut, assurez-vous que l’extrémité de l’aiguille se trouve dans la solution de Pegasys. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston de la seringue. • Tirez doucement le piston vers le bas pour prélever dans la seringue un peu plus que la dose prescrite par votre médecin. • Tenez la seringue avec l’aiguille dans le flacon pointée vers le haut, retirez la seringue de l’aiguille longue en laissant l’aiguille dans le flacon et sans toucher l’extrémité de la seringue. • Prenez l’aiguille courte et fixez-la fermement à l’extrémité de la seringue (5).

• Retirez le protège aiguille. • Vérifiez l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si vous voyez des bulles, repoussez légèrement le piston. Pour éliminer les bulles d’air présentes dans la seringue, tenez la seringue l’aiguille pointée vers le haut. Tapotez doucement la seringue pour faire monter les bulles. Poussez doucement le piston jusqu’à la dose correcte. Replacez le protège aiguille et laissez la seringue à l’horizontale jusqu’à l’emploi. • Laissez la solution atteindre la température ambiante, avant l'injection ou réchauffer la seringue entre les paumes de vos mains. • Inspectez la solution avant de l’injecter : ne l’utilisez pas si vous constatez une couleur anormale ou des particules. Vous êtes maintenant prêt à injecter la dose.

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Comment injecter la solution • Choisissez le site de l’injection au niveau de l’abdomen ou de la cuisse (à l’exception du nombril ou au niveau de la taille). Changez de site d’injection à chaque fois. • Nettoyez et désinfectez la peau où l’injection doit être faite avec un tampon désinfectant. • Attendez que la surface soit sèche. • Retirez le protège aiguille. • Avec une main, pincez votre peau pour former un pli. Avec l’autre main, tenez la seringue comme si vous teniez un crayon. • Introduisez l’aiguille sur toute sa longueur dans le pli de la peau selon un angle de 45° à 90° (6).

• Injectez la solution en enfonçant doucement le piston jusqu’au bout. • Retirez l’aiguille en tirant tout droit. • Appuyez sur le site d’injection avec un petit pansement ou une compresse stérile si nécessaire pendant quelques secondes. Ne massez pas le site d’injection. En cas de saignement, couvrez-le avec un pansement adhésif. Comment vous débarrasser du matériel d’injection La seringue, l’aiguille et l’ensemble du matériel d’injection sont destinés à n’être utilisés qu’une seule fois et doivent être jetés après l’injection. Placez avec précaution la seringue et l’aiguille dans un récipient fermé. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien un récupérateur approprié.

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Pegasys 90 microgrammes solution injectable en seringue préremplie Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie

peginterféron alfa-2a Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu'est-ce que Pegasys et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Pegasys 3. Comment utiliser Pegasys 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Pegasys 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Pegasys et dans quel cas est-il utilisé

Pegasys contient la substance active peginterféron alfa-2a qui est un interféron à longue durée d’action. L’interféron est une protéine qui modifie la réponse du système immunitaire de l’organisme pour faciliter la lutte contre les infections et les maladies sévères et pour bloquer le développement des cellules cancéreuses. Pegasys est utilisé pour traiter la polyglobulie de Vaquez ou la thrombocytémie essentielle chez les adultes. La polyglobulie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle sont des types de cancers rares qui se caractérisent par une production excessive de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes (les cellules qui aident le sang à coaguler) par la moelle osseuse. Polyglobulie de Vaquez et thrombocytémie essentielle : Pegasys est utilisé seul. Pegasys est également utilisé pour traiter l’hépatite chronique B ou l'hépatite chronique C chez les adultes. Il est également utilisé pour traiter l'hépatite chronique B chez les enfants et les adolescents âgés de 3 ans et plus et l’hépatite chronique C chez les enfants et les adolescents âgés de 5 ans et plus, qui n'ont pas été précédemment traités. L'hépatite chronique B et l'hépatite chronique C sont des infections virales du foie. Hépatite chronique B : Pegasys est habituellement utilisé seul. Hépatite chronique C : Pegasys est utilisé en association avec d’autres médicaments dans le traitement de l’hépatite chronique C. Reportez vous également à la notice d’information des autres médicaments utilisés en association avec Pegasys.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pegasys

N’utilisez jamais Pegasys • si vous êtes allergique au peginterféron alfa-2a, à tout interféron ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. • si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou si vous avez déjà été hospitalisé pour des douleurs importantes à la poitrine dans les 6 derniers mois. • si vous avez ou avez eu une maladie auto-immune (telle qu’une polyarthrite rhumatoïde, un psoriasis ou une maladie inflammatoire chronique de l’intestin). • si vous avez une maladie de la thyroïde qui n’est pas contrôlée par les médicaments. • si vous avez une maladie du foie avancée et votre foie ne fonctionne pas correctement (c’est-à- dire que votre peau est devenue jaune). • si le patient est un enfant âgé de moins de trois ans. • si le patient est un enfant ayant des antécédents de troubles psychiatriques graves tels que dépression sévère ou idées suicidaires. • si vous êtes infecté à la fois par le virus de l’hépatite C et le virus de l’immunodéficience humaine et que votre foie ne fonctionne pas correctement (par exemple si votre peau est devenue jaune) • si vous êtes traité par la telbivudine, un médicament pour le traitement de l’hépatite B (voir « Autres médicaments et Pegasys »). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Pegasys. • si vous avez été atteint(e) d’un trouble nerveux ou mental sévère. • si vous avez déjà eu une dépression ou des signes de dépression (ex. : sentiment de tristesse, mélancolie…). • si vous êtes un adulte et avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues). • si vous avez un psoriasis, il peut s’aggraver pendant le traitement par Pegasys. • si vous avez un problème hépatique autre que l’hépatite B ou C. • si vous êtes diabétique ou hypertendu, votre médecin peut vous demander d’effectuer un examen des yeux. • si vous êtes atteints du syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) • si vous avez un problème de thyroïde qui n'est pas équilibré par un médicament. • si vous avez déjà eu une anémie. • si vous avez reçu une greffe d’organe (foie ou rein) ou si vous en avez une de prévue prochainement. • si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH. • si vous avez suspendu un précédent traitement de l’hépatite C à cause d’une anémie ou d’une numération globulaire basse. Une fois que vous avez démarré le traitement par Pegasys, adressez-vous à votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien : • si vous développez des symptômes associés à une dépression (ex. : sentiment de tristesse, mélancolie…) (voir rubrique 4). • si vous remarquez une modification de votre vue. • si vous développez des signes comme ceux d’un rhume ou d’une autre affection respiratoire (tels que la toux, la fièvre ou toute difficulté à respirer). • si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection (comme une pneumonie) car, pendant la prise de Pegasys, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections. • si vous constatez des saignements ou des bleus inhabituels, informez en immédiatement votre médecin. • si vous développez des signes de réactions allergiques sévères (tels que difficulté respiratoire, respiration sifflante ou urticaire), pendant le traitement, demandez immédiatement une aide médicale.

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• si vous développez des symptômes du syndrome de VKH; que vous souffrez à la fois de rigidité du cou, de céphalées, d’une dépigmentation de la peau ou des cheveux, de troubles oculaires (tel que vision floue), et/ou de troubles de l’audition (tels que sifflements dans les oreilles). Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines (de vos globules blancs qui combattent les infections, de vos globules rouges qui transportent l'oxygène et de vos plaquettes qui permettent la coagulation du sang), de votre foie, du glucose (taux de sucre dans votre sang) ou toute modification d'un autre paramètre biologique. Des affections dentaires et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été rapportées chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine. De plus, la sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et les muqueuses de la bouche lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ribavirine. Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, veillez ensuite à vous rincer soigneusement la bouche. Enfants et adolescents Dans l’indication de polyglobulie de Vaquez et de thrombocytémie essentielle : Pegasys ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car aucune information n’est disponible concernant son utilisation dans ce groupe d’âge dans ces indications. Dans l’indication d’hépatite chronique B et C : L’utilisation de Pegasys est limitée aux enfants et adolescents âgés de 5 ans et plus atteints d’hépatite chronique C ou les enfants et adolescents âgés de 3 ans et plus atteints d’hépatite chronique B. Pegasys ne doit pas être administré à des enfants âgés de moins de 3 ans car il contient de l’alcool benzylique et peut entraîner des réactions toxiques et des réactions allergiques chez ces enfants. • Si votre enfant présente ou a déjà présenté un trouble psychiatrique, parlez-en à votre médecin qui surveillera votre enfant pour détecter les signes ou symptômes d’une dépression (voir rubrique 4). • Lors du traitement par Pegasys, votre enfant pourrait présenter une croissance et un développement plus lents (voir rubrique 4). Autres médicaments et Pegasys N’utilisez pas Pegasys si vous prenez de la telbivudine (voir « N’utilisez jamais Pegasys ») car l’association de ces médicaments augmente le risque de développer une neuropathie périphérique (engourdissement, picotement et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes). Par conséquent, l’association de Pegasys avec la telbivudine est contre-indiquée. Si vous êtes traité par la telbivudine, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Prévenez votre médecin si vous prenez un médicament pour l’asthme, car il sera peut-être nécessaire de modifier la dose de ce dernier. Patients présentant également une infection à VIH (virus de l’immunodéficience humaine) : prévenez votre médecin si vous prenez un traitement anti-VIH. L’acidose lactique et l’aggravation de la fonction hépatique sont des effets secondaires associés à un traitement antirétroviral anti-VIH. Si vous prenez déjà un traitement antiviral, l’association de Pegasys et de la ribavirine peut augmenter le risque de survenue d’acidose lactique ou d’insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera l’apparition des signes et des symptômes correspondants. Les patients prenant de la zidovudine en association avec de la ribavirine et des interférons alfa sont exposés à un risque accru de développer une anémie. Les patients prenant de l’azathioprine en association avec de la ribavirine et du peginterféron sont exposés à un risque accru de développer des troubles sanguins graves. Lisez également la notice d’information de la ribavirine. Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

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Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, les patients et les patientes doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels afin d'éviter la survenue d'une grossesse, car la ribavirine pourrait entraîner des malformations chez l'enfant à naître. • si vous êtes une fille ou une femme en âge d'avoir des enfants, traitée par Pegasys en association à la ribavirine, vous devez présenter un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. • si vous êtes un homme traité par Pegasys en association à la ribavirine, n'ayez pas de rapport sexuel non protégé par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d’exposition à la ribavirine chez votre partenaire. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Le passage du médicament dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, n'allaitez pas votre enfant si vous êtes traitée par Pegasys. En cas d'association avec la ribavirine, prenez également connaissance des informations relatives à ce médicament. Reportez vous également à la notice d’information des autres médicaments utilisés en association avec Pegasys. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machine si vous vous sentez somnolent, fatigué, ou confus lorsque vous prenez Pegasys. Pegasys contient de l’alcool benzylique, du polysorbate 80 et du sodium Ce médicament contient 5 mg d’alcool benzylique par seringue préremplie, équivalant à 10 mg/mL. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L’alcool benzylique est associé à un risque d’effets secondaires graves y compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome de suffocation ») chez les jeunes enfants. Pegasys ne doit pas être administré chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, ou les enfants jusqu’à 3 ans. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, ou si vous souffrez d’une maladie du foie ou du rein. De grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler dans votre corps et entraîner des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »). Ce médicament contient 0,025 mg de polysorbate 80 par seringue préremplie, équivalant à 0,05 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté ou si votre enfant a déjà présenté une allergie. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose , c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment utiliser Pegasys

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

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Posologie de Pegasys Votre médecin a déterminé la dose exacte de Pegasys et vous dira combien de fois vous devrez l’utiliser. Si nécessaire, cette dose pourra être modifiée en cours de traitement. Ne dépassez pas la dose recommandée. Traitement de la polyglobulie de Vaquez et de la thrombocytémie essentielle chez les adultes Lorsqu’il est utilisé pour le traitement de la polyglobulie de Vaquez ou de la thrombocytémie essentielle, Pegasys est administré seul à une dose initiale recommandée de 45 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée, qui est ensuite ajustée habituellement par paliers de 45 microgrammes par mois jusqu’à une dose maximale de 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée. La dose pourra être adaptée et/ou l’intervalle entre les administrations pourra être prolongé par votre médecin. Traitement de l’hépatite B et C chez les adultes Pegasys est utilisé seul uniquement si, pour une raison quelconque, vous ne pouvez pas prendre la ribavirine. Pegasys, utilisé seul ou en association avec la ribavirine, est habituellement administré à la dose de 180 microgrammes une fois par semaine. Voir également les paragraphes ci-dessous pour les traitements en association avec d’autres médicaments. La durée du traitement en association varie de 4 à 18 mois en fonction du type de virus qui vous a infecté, de la réponse en cours de traitement et d’un traitement précédent éventuel. Veuillez vérifier avec votre médecin et suivre la durée de traitement recommandée. L’injection de Pegasys est généralement faite au coucher. Utilisation chez les enfants et les adolescents Traitement de l’hépatite B (à partir de 3 ans) et de l’hépatite C (à partir de 5 ans) Votre médecin a déterminé la dose exacte de Pegasys pour votre enfant et vous dira combien de fois vous devrez l'utiliser. La posologie usuelle de Pegasys est basée sur la taille et le poids de votre enfant. Si nécessaire, cette dose pourra être modifiée en cours de traitement. Il est recommandé que les seringues préremplies de Pegasys soient utilisées chez les enfants et adolescents car elles permettent des ajustements de dose. Ne dépassez pas la dose recommandée. La durée du traitement en association chez les enfants atteints d’hépatite chronique C varie de 6 à 12 mois en fonction du type de virus infectant votre enfant et de sa réponse au traitement. Dans l’hépatite chronique B la durée du traitement par Pegasys est de 48 semaines. Veuillez vérifier avec votre médecin et suivre la durée recommandée de traitement. L’injection de Pegasys est généralement réalisée au coucher. Pegasys est destiné à être administré par voie sous-cutanée (sous la peau). Cela signifie que Pegasys est injecté avec une aiguille courte dans le tissu graisseux, sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse. Si vous préférez vous injecter vous-même le produit, un professionnel de santé vous montrera comment pratiquer l’injection. Vous trouverez des instructions détaillées à la fin de cette notice (voir « Comment injecter Pegasys »). Utilisez Pegasys en respectant exactement la prescription de votre médecin, pendant la durée prescrite par votre médecin. Si vous avez l’impression que l’effet de Pegasys est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

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Traitement en association avec la ribavirine en cas d’hépatite chronique C (tous les patients à partir de l’âge de 5 ans) En cas d’association de Pegasys avec la ribavirine, suivez la posologie recommandée par votre médecin. Traitement en association avec d’autres médicaments en cas d’hépatite chronique C (tous les patients à partir de l’âge de 5 ans) En cas d’association de Pegasys avec d’autres médicaments, suivez la posologie recommandée par votre médecin et reportez vous également à la notice d’information des autres médicaments utilisés en association avec Pegasys. Si vous avez utilisé plus de Pegasys que vous n'auriez dû Contacter votre médecin ou votre pharmacien dès que possible. Si vous oubliez de prendre Pegasys Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 1 ou 2 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Effectuez l'injection suivante le jour normal prévu. Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 3 à 5 jours après la date prévue, injectez-vous la dose recommandée le plus tôt possible. Injectez les doses suivantes tous les 5 jours, jusqu'à ce que vous retombiez sur le jour normalement prévu de la semaine.

Exemple : Votre injection de Pegasys a normalement lieu le lundi. Vous vous rappelez le vendredi que vous avez oublié votre injection du lundi (4 jours plus tard). Injectez-vous la dose normale tout de suite (le vendredi, donc) et la dose suivante le mercredi (5 jours après la dose du vendredi). L'injection suivante devra être effectuée le lundi suivant, 5 jours après l'injection du mercredi. Vous avez retrouvé le jour normal d'administration et vous devez poursuivre vos injections tous les lundis. Si vous vous rendez compte que vous avez oublié votre injection 6 jours après la date prévue, vous devez attendre et prendre votre dose le lendemain, jour normalement prévu pour l'injection. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin d'aide pour savoir comment gérer un oubli d'une dose de Pegasys. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Une dépression peut survenir chez certaines personnes traitées par Pegasys, seul ou associé à la ribavirine, et certains patients peuvent présenter des idées suicidaires ou un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des pensées d’atteinte à la vie d’autrui). Certains patients sont allés jusqu'au suicide. Si vous vous sentez déprimé(e) ou avez des idées suicidaires, ou si vous observez des modifications de votre comportement, consultez d'urgence un médecin. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou à un proche de vous aider à surveiller d’éventuels signes de dépression ou des modifications de votre comportement.

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Croissance et développement (enfants et adolescents) : Certains enfants et adolescents traités par Pegasys pour une hépatite chronique B pendant 48 semaines n’ont pas grandi ou pris du poids autant qu’attendu pour leur âge. Il n’est pas possible de savoir actuellement si ils vont atteindre les tailles et poids qu’ils étaient supposés atteindre après avoir terminé le traitement. Jusqu’à un an de traitement par Pegasys en association avec la ribavirine, certains enfants et adolescents atteints d’hépatite C n’ont pas grandi ou pris du poids autant qu’attendu. Bien que la plupart des enfants ont atteint la taille qu'ils étaient supposés atteindre dans les deux ans après avoir terminé le traitement et la majorité des enfants restants dans les six ans après avoir terminé le traitement, il demeure possible que le traitement par Pegasys puisse avoir un impact sur la taille finale à l’âge adulte.

Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, des battements cardiaques irréguliers, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs d’estomac sévères, du sang dans les selles (ou selles noires), un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des problèmes de vue. Ces effets indésirables peuvent être graves et vous pouvez avoir besoin d'une prise en charge médicale d'urgence. Les effets indésirables très fréquents avec l'association Pegasys-ribavirine (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) sont : Troubles métaboliques : perte d’appétit Affections psychiatriques et du système nerveux : humeur dépressive (se sentir déprimé, négatif à propos de soi ou sans espoir), anxiété, troubles du sommeil, maux de tête, difficulté de concentration et vertiges Affections respiratoires : toux, essoufflement Affections du système digestif : diarrhée, nausées, douleurs abdominales Affections de la peau : chute des cheveux et réactions cutanées (comprenant démangeaisons, dermatite et sécheresse cutanée) Affections du muscle et de l’os: douleurs musculaires et articulaires Troubles généraux : fièvre, faiblesse, fatigue, tremblements, frissons, douleur, irritation au site d’injection et irritabilité (être facilement contrarié) Les effets indésirables fréquents avec l’association Pegasys-ribavirine (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) sont : Infections : infections fongiques, bactériennes et virales. Infection respiratoire haute, bronchite, mycose de la bouche et herpès (une infection virale fréquente récidivante affectant les lèvres, la bouche) Affections hématologiques : diminution des plaquettes (affectant la capacité de coagulation), anémie (diminution des globules rouges) et gonflement des ganglions lymphatiques Affections du système des hormones : hyperthyroïdie et hypothyroïdie Affections psychiatriques et du système nerveux : changements d’humeur et troubles affectifs, agressivité, nervosité, diminution de la libido, troubles de mémoire, perte brève de connaissance, force musculaire diminuée, migraine, engourdissements, fourmillements, sensation de brûlure, tremblements, altération du goût, cauchemars, somnolence Affections oculaires : vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire et sécheresse oculaire Affections de l’oreille : douleur de l’oreille Affections du cœur et des vaisseaux sanguins: accélération du rythme cardiaque, palpitations, gonflement des extrémités,bouffées de chaleur Affections respiratoires : essoufflement pendant une activité, saignements de nez, rhinopharyngite, infections du nez et des sinus (espaces remplis d’air dans les os de la tête et de la face), écoulement nasal, angine.

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Affections du système digestif : vomissements, indigestion, difficulté à avaler, ulcération de la bouche, saignements des gencives, inflammation de la bouche et de la langue, flatulences (quantité d’air ou de gaz en excès), sécheresse de la bouche et perte de poids Affections de la peau : éruption, augmentation de la transpiration, psoriasis, urticaire, eczéma, sensibilité au soleil, sueurs nocturnes Affections du muscle et de l’os : douleurs lombaires, inflammation des articulations, faiblesse musculaire, douleur osseuse, douleur cervicale, douleur musculaire, crampe musculaire Affections des organes de reproduction : impuissance (incapacité à maintenir une érection) Troubles généraux : douleur dans la poitrine, syndrome pseudo-grippal, malaise (ne pas se sentir bien), léthargie, bouffées de chaleur, soif Les effets indésirables peu fréquents avec l’association Pegasys-ribavirine(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) sont : Infections : infection des poumons, infections de la peau Tumeurs bénignes et troubles malins : tumeur du foie Affections du système immunitaire : sarcoïdose (zones de tissu enflammées survenant sur tout le corps), inflammation de la thyroïde Affections du système des hormones : diabète (teneur élevée en sucre dans le sang) Troubles métaboliques : déshydratation Affections psychiatriques et du système nerveux : idées suicidaires, hallucinations, neuropathie périphérique (troubles nerveux affectant les extrémités) Affections oculaires : saignement de la rétine (arrière de l’œil) Affections de l’oreille : perte de l’audition Affections du cœur et des vaisseaux sanguins : pression sanguine élevée Affections respiratoires : respiration sifflante Affections du système digestif : saignements digestifs Affections hépatiques : insuffisance hépatique Les effets indésirables rares avec l’association Pegasys-ribavirine(pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) sont : Infections : infection du cœur, otite externe Affections hématologiques : diminution sévère des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes Affections du système immunitaire : réaction allergique sévère, lupus érythémateux disséminé (une affection où le corps attaque ses propres cellules), polyarthrite rhumatoïde (une maladie auto-immune) Affections du système des hormones : acidocétose diabétique, une complication de diabète non équilibré Affections psychiatriques et du système nerveux : suicide, troubles psychotiques (problèmes sévères de personnalité et troubles du comportement), coma (une perte de conscience prolongée), convulsions, paralysie faciale (faiblesse du muscle facial) Affections oculaires : inflammation et gonflement du nerf optique, inflammation de la rétine, ulcération de la cornée Affections du cœur et des vaisseaux sanguins : crise cardiaque, insuffisance cardiaque, douleur cardiaque, accélération du rythme cardiaque, troubles du rythme ou inflammation de la membrane du cœur et du muscle cardiaque, saignement dans le cerveau et inflammation des vaisseaux Affections respiratoires : pneumonie interstitielle (inflammation des poumons incluant des cas d’issue fatale), caillots sanguins dans les poumons Affections du système digestif: ulcère de l’estomac, inflammation du pancréas Affections hépatiques : insuffisance hépatique, inflammation des canaux biliaires, stéatose hépatique Affections du muscle et de l’os: inflammation des muscles Affections rénales : insuffisance rénale Lésions ou intoxications : surdosage

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Les effets indésirables très rares avec l’association Pegasys-ribavirine (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) sont : Affections hématologiques : anémie aplasique (fabrication insuffisante par la moelle osseuse des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes). Affections du système immunitaire : purpura thrombocytopénique idiopathique ou purpura thrombotique thrombocytopénique (se traduisant par une augmentation des bleus, des saignements, une diminution des plaquettes, une anémie et une faiblesse extrême) Affections oculaires : perte de la vision Affections de la peau : nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Stevens Johnson/érythème polymorphe (un ensemble d’éruptions avec des degrés variables de gravité incluant la menace du pronostic vital qui peuvent être associées à des bulles dans la bouche, le nez, les yeux et d’autres muqueuses ainsi qu’un décollement de la zone de peau affectée), angioedème (gonflement de la peau et des muqueuses). Effets indésirables de fréquence inconnue : Affections hématologiques : érythroblastopénie (une forme grave d’anémie où la production de globules rouges est diminuée ou arrêtée). Cela peut entrainer des symptômes comme une sensation de grande fatigue sans énergie. Affections du système immunitaire : maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie rare caractérisée par une perte de la vision, de l’ouïe et une pigmentation de la peau), rejets de greffe de foie et de rein. Affections psychiatriques et du système nerveux : manie (épisodes d’enthousiasme excessif), troubles bipolaires (épisodes d’enthousiasme excessif alternant avec tristesse ou désespoir), pensées d’atteinte à la vie d’autrui, accident vasculaire cérébral Affections oculaires : forme rare de décollement de la rétine avec liquide dans la rétine Affections du cœur et des vaisseaux sanguins : ischémie périphérique (apport sanguin insuffisant au niveau des extrémités). Affections du système digestif : colite ischémique (irrigation sanguine insuffisante des intestins), changement de la couleur de la langue. Affections du muscle et de l’os : lésions graves du muscle et douleur. Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par Pegasys. Quand Pegasys est utilisé seul pour traiter une hépatite chronique B ou C, certains de ces effets sont moins probables. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Pegasys

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler.

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Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. N'utilisez pas ce médicament si vous constatez que l’emballage de la seringue ou de l’aiguille est endommagé, si la solution est trouble ou contient des particules en suspension ou si le médicament n’est pas incolore ou jaune pâle. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Pegasys • La substance active est le peginterféron alfa-2a. Chaque seringue préremplie de 0,5 mL de solution contient 90, 135 ou 180 microgrammes de peginterféron alfa-2a. • Les autres composants sont le chlorure de sodium, le polysorbate 80, l’alcool benzylique, l’acétate de sodium, l’acide acétique et l’eau pour préparations injectables. Qu’est-ce que Pegasys et contenu de l’emballage extérieur Pegasys se présente sous la forme d'une solution injectable en seringue préremplie (0,5 mL) et d’une aiguille séparée. Pegasys 90 microgrammes solution injectable en seringue préremplie La seringue présente des graduations correspondant à 90 microgrammes (mcg ou µg), 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg et 10 µg. Il est disponible en boîtes de 1 seringue préremplie. Pegasys 135 microgrammes solution injectable en seringue préremplie La seringue présente des graduations correspondant à 135 microgrammes (µg), 90 µg et 45 µg. Il est disponible en boîtes de 1, 4 ou en emballage multiple de 12 (2 boîtes de 6) seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Pegasys 180 microgrammes solution injectable en seringue préremplie La seringue présente des graduations correspondant à 180 microgrammes (µg), 135 µg et 90 µg. Il est disponible en boîtes de 1, 4 ou en emballage multiple de 12 (2 boîtes de 6) seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche Fabricant Loba biotech GmbH Fehrgasse 7 2401 Fischamend L'Autriche pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien L'Autriche

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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Comment injecter Pegasys Les instructions suivantes expliquent comment utiliser la seringue préremplie de Pegasys afin de vous faire l’injection vous-même ou à votre enfant. Lire attentivement les instructions et suivez-les étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendront comment réaliser les injections. Comment vous préparer Lavez-vous soigneusement les mains avant de manipuler l’un de ces éléments. Avant de commencer, rassemblez tout ce dont vous aurez besoin : Contenu dans la boîte : • une seringue préremplie de Pegasys • une aiguille Non contenu dans la boîte : • un tampon désinfectant • un petit pansement ou une compresse stérile • un pansement adhésif • un récipient pour le matériel à jeter Préparer la seringue et l’aiguille pour l’injection • Enlevez le capuchon protecteur recouvrant l’arrière de l’aiguille (1-2).

• Ôtez le capuchon en caoutchouc de la seringue (3). Ne touchez pas l’extrémité de la seringue.

• Placez fermement l’aiguille sur l’extrémité de la seringue (4).

• Enlevez le protège aiguille (5).

• Pour éliminer les bulles d’air présentes dans la seringue, tenez la seringue l’aiguille pointée vers le haut. Tapotez doucement la seringue pour faire monter les bulles. Enfoncez lentement le piston jusqu’à la dose correcte ; le bord du piston doit alors toucher la seringue. Replacez le protège aiguille et laissez la seringue à l’horizontale jusqu’à l’emploi.

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• Laissez la solution atteindre la température ambiante avant l'injection ou réchauffer la seringue entre les paumes de vos mains. • Inspectez la solution avant de l’injecter : ne l’utilisez pas si vous constatez une couleur anormale ou des particules. Vous êtes maintenant prêt à injecter la dose. Comment injecter la solution • Choisissez le site de l’injection au niveau de l’abdomen ou de la cuisse (à l’exception du nombril ou au niveau de la taille). Changez de site d’injection à chaque fois. • Nettoyez et désinfectez la peau où l’injection doit être faite avec un tampon désinfectant. • Attendez que la surface soit sèche. • Retirez le protège aiguille. • Avec une main, pincez votre peau pour former un pli. Avec l’autre main, tenez la seringue comme si vous teniez un crayon. • Introduisez l’aiguille sur toute sa longueur dans le pli de la peau selon un angle de 45° à 90° (6).

• Injectez la solution en enfonçant doucement le piston jusqu’au bout à partir de la graduation adéquate. • Retirez l’aiguille en tirant tout droit. • Appuyez sur le site d’injection avec un petit pansement ou une compresse stérile si nécessaire pendant quelques secondes. Ne massez pas le site d’injection. En cas de saignement, couvrez-le avec un pansement adhésif. Comment vous débarrasser du matériel d’injection La seringue, l’aiguille et l’ensemble du matériel d’injection sont destinés à n’être utilisés qu’une seule fois et doivent être jetés après l’injection. Placez avec précaution la seringue et l’aiguille dans un récipient fermé. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien un récupérateur approprié.

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