ELEBRATO ELLIPTA 92 microgrammes/55 microgrammes/22 microgrammes, poudre pour inhalation en récipient unidose

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Elebrato Ellipta 92 microgrammes/55 microgrammes/22 microgrammes, poudre pour inhalation en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque inhalation délivre une dose (mesurée à la sortie de l’embout buccal) de 92 microgrammes de furoate de fluticasone, 65 microgrammes de bromure d’uméclidinium (équivalant à 55 microgrammes d’uméclidinium) et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate). Chaque récipient unidose contient 100 microgrammes de furoate de fluticasone, 74,2 microgrammes de bromure d'uméclidinium (équivalant à 62,5 microgrammes d'uméclidinium) et 25 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate). Excipient à effet notoire : Chaque dose délivrée contient approximativement 25 mg de lactose (monohydraté). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation, en récipient unidose (poudre pour inhalation) Poudre blanche dans un inhalateur gris clair (Ellipta) muni d'un couvercle beige et d'un compteur de doses.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Elebrato Ellipta est indiqué en traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes traités de façon non satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action ou par l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un anticholinergique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats sur le contrôle des symptômes de la BPCO et la prévention des exacerbations).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie La dose quotidienne recommandée est une inhalation en une prise, chaque jour à la même heure. Ne pas dépasser cette dose. En cas d'oubli d'une prise, l'administration se fera le lendemain, à l'heure habituelle.

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Populations spécifiques Personnes âgées Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Elebrato Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (vois rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique Il n'y a pas d'utilisation justifiée d’Elebrato Ellipta dans la population pédiatrique (enfants âgés de moins de 18 ans) pour l’indication BPCO. Mode d’administration Voie inhalée exclusivement. Instructions pour l'utilisation du dispositif : Les instructions pour l'utilisation de l'inhalateur 30 doses (traitement pour 30 jours) décrites ci-dessous s'appliquent également à l'inhalateur 14 doses (traitement pour 14 jours). a) Préparation de la dose à inhaler Le couvercle ne devra être ouvert que lorsque le patient est prêt à inhaler une dose. Ne pas secouer l’inhalateur. Faire glisser le couvercle vers le bas jusqu'à entendre un « clic ». Le médicament est ainsi prêt à être inhalé. Le compteur de doses doit afficher 1 dose en moins pour confirmer que la dose est prête à être délivrée. Si le décompte des doses ne se déclenche pas dès le « clic », il ne délivrera pas de dose et devra être rapporté au pharmacien. b) Comment prendre le médicament Tenir l’inhalateur éloigné de la bouche et expirer autant que possible, sans expirer dans l'inhalateur. Serrer fermement les lèvres autour de l'embout buccal. Veiller à ne pas bloquer la grille d’aération avec les doigts pendant l’utilisation.

• Inspirer profondément et régulièrement, puis retenir son souffle aussi longtemps que possible (pendant au moins 3-4 secondes). • Retirer l'inhalateur de la bouche. • Expirer lentement et doucement. Il est possible de ne ressentir ni le produit, ni son goût, même si l’inhalateur est utilisé correctement. L'embout buccal peut être nettoyé à l'aide d'un tissu sec avant de fermer le couvercle.

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c) Fermer l’inhalateur et se rincer la bouche Faire glisser le couvercle à son maximum vers le haut jusqu'à couvrir l'embout buccal. Se rincer la bouche avec de l'eau après avoir utilisé l'inhalateur, sans l'avaler afin de réduire le risque d'irritation/douleur au niveau de la bouche ou de la gorge. Pour plus d'information concernant la manipulation de l’inhalateur, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Asthme Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un asthme, car il n’a pas été étudié dans cette population de patients. Elebrato n'est pas destiné au traitement des épisodes aigus Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation d’Elebrato Ellipta dans le traitement des épisodes aigus de bronchospasme ou d'exacerbation aiguë de la BPCO (en tant que traitement de secours). Aggravation de la BPCO Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée d’action pour soulager les symptômes peut indiquer une détérioration du contrôle de la maladie. En cas d'aggravation de la BPCO au cours du traitement par Elebrato Ellipta, l'état clinique du patient, ainsi que le traitement de la BPCO devront être réévalués. Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par Elebrato Ellipta sans avis médical car les symptômes pourraient réapparaître à l’arrêt du traitement. Bronchospasme paradoxal L’administration de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol peut entraîner un bronchospasme paradoxal, se manifestant par la survenue de sifflements et d'un essoufflement immédiatement après l'administration, et pouvant à l'extrême engager le pronostic vital du patient. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement doit être immédiatement interrompu. L’état du patient doit être évalué et, un traitement alternatif doit être envisagé si besoin. Effets cardiovasculaires Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques (par exemple, fibrillation auriculaire et tachycardie), peuvent être observés suite à l'administration d'antagonistes des récepteurs muscariniques tels que l'uméclidinium ou de médicaments sympathomimétiques tel que le vilantérol (voir rubrique 4.8). Par conséquent, Elebrato Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou pouvant engager le pronostic vital. Insuffisance hépatique La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et traités par Elebrato Ellipta. La survenue d'éventuels effets indésirables systémiques liés à la corticothérapie devra être surveillée (voir rubrique 5.2).

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Effets systémiques liés à la corticothérapie Des effets systémiques peuvent survenir avec toute corticothérapie inhalée, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Cependant, la probabilité de survenue de ces effets reste beaucoup plus faible qu'avec une corticothérapie orale. Troubles visuels Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Pathologies associées Elebrato Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsion ou une thyréotoxicose, ou chez ceux développant des réponses inhabituelles aux agonistes bêta2-adrénergiques. Elebrato Ellipta doit être administré avec précaution chez les patients présentant une tuberculose pulmonaire ou une infection chronique ou non traitée. Activité anticholinergique Elebrato Ellipta doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un glaucome à angle fermé. Il conviendra de les informer des signes et symptômes évoquant un glaucome à angle fermé et de l’importance d’arrêter Elebrato Ellipta et de contacter immédiatement un médecin si de tels symptômes apparaissent. Il convient d’être prudent lors de la prescription de Elebrato Ellipta chez les patients présentant une rétention urinaire ou des facteurs de risque de rétention urinaire, telle qu’une hypertrophie bénigne de la prostate. Des cas de rétention urinaire aiguë ont été rapportés par la pharmacovigilance (voir rubrique 4.8). Pneumonie chez les patients présentant une BPCO Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée. Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé. Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO et d'évoquer un éventuel début de pneumonie, les symptômes pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie. Hypokaliémie Chez certains patients, les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent entraîner une hypokaliémie significative pouvant provoquer des effets indésirables cardiovasculaires. La baisse des taux sérique de potassium est généralement transitoire et ne requiert pas de supplémentation. Dans les études cliniques réalisées avec Elebrato Ellipta, aucun effet cliniquement significatif de type hypokaliémie n'a été observé à la dose thérapeutique préconisée. La prudence est recommandée lorsque Elebrato Ellipta est utilisé avec d'autres médicaments pouvant également provoquer une hypokaliémie (voir rubrique 4.5). Hyperglycémie

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Chez certains patients, les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent entraîner une hyperglycémie transitoire. Dans les études cliniques réalisées avec le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol, il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif sur la glycémie à la dose thérapeutique préconisée. Des cas d'augmentation de la glycémie ont été rapportés chez les patients diabétiques traités par furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription chez des patients diabétiques (voir rubrique 4.8). A l’initiation du traitement par Elebrato Ellipta, la glycémie sera plus étroitement surveillée chez les patients diabétiques. Excipients Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose (déficit total en lactase ou syndrome de malabsorption du glucose-galactose) ne doivent pas utiliser ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives induites par le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol aux doses cliniques sont considérées comme peu probables compte tenu des faibles concentrations plasmatiques obtenues après une administration par voie inhalée. Interaction avec les bêta-bloquants Les bêta2-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta2-adrénergiques, comme le vilantérol. Si des bêta-bloquants sont nécessaires, il convient d'envisager des bêta-bloquants cardiosélectifs. La prudence est néanmoins requise en cas d'administration concomitante de bêta-bloquants sélectifs et non sélectifs. Interaction avec les inhibiteurs du CYP3A4 Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont rapidement éliminés par un effet de premier passage hépatique important induit par l'enzyme CYP3A4. La prudence est requise lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, ritonavir, cobicistat), en raison du risque d'augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol, qui peut augmenter le risque d'effets indésirables. L'administration concomitante de ces produits doit par conséquent être évitée, sauf si les bénéfices l’emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets indésirables systémiques des corticoïdes. Dans ce cas, les patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance afin de détecter la survenue de réactions indésirables systémiques associées aux corticoïdes. Une étude en doses répétées a été réalisée chez des sujets volontaires sains recevant l’association furoate de fluticasone/vilantérol (184/22 microgrammes) et du kétoconazole (400 milligrammes, un puissant inhibiteur du CYP3A4). L'ASC (0-24) et la Cmax moyennes du furoate de fluticasone ont respectivement été augmentées de 36 % et 33 %. L'augmentation de l'exposition systémique du furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27 % des moyennes pondérées du cortisol plasmatique des 24 heures. L'administration concomitante a augmenté l'ASC(0-t) et la Cmax moyennes du vilantérol de respectivement 65 % et 22 %. L'augmentation de l'exposition systémique du vilantérol n'a pas entrainé d'augmentation de la fréquence cardiaque ou la kaliémie liée aux agonistes béta2. Interaction avec les inhibiteurs du CYP2D6/le polymorphisme du CYP2D6 L'uméclidinium est un substrat du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). La pharmacocinétique de l'uméclidinium a été évaluée à l'état d'équilibre chez des volontaires sains déficients en CYP2D6 (métaboliseurs lents). Il n’a pas été observé d'effet sur l’ASC ni sur la Cmax de l'uméclidinium administré à une dose 8 fois plus élevée que la dose thérapeutique. Une augmentation de l'ASC de l'uméclidinium d'environ 1,3 fois a été observée à une dose 16 fois plus élevée, mais sans effet sur la Cmax de l’uméclidinium. L'ampleur de ces variations permet de conclure qu'aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue lorsque le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou lorsqu'il est administré à des patients génétiquement déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents). Interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P

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Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol sont des substrats du transporteur de la glycoprotéine P (P-gp). L'effet du vérapamil (240 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré de la P-gp, sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium et du vilantérol à l'état d'équilibre a été évalué chez des volontaires sains. Il n'a pas été observé d'effet du vérapamil sur la Cmax de l'uméclidinium ou du vilantérol. Une augmentation de l'ASC de l'uméclidinium d'environ 1,4 fois a été observée, mais sans effet sur l'ASC du vilantérol. L'ampleur de ces variations permet de conclure qu'aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue lorsque le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp. Aucune étude de pharmacologie clinique n’a été conduite avec un inhibiteur de la P-gp spécifique et le furoate de fluticasone. Autres antimuscariniques et agonistes bêta2-adrénergiques de longue durée d’action L'administration concomitante d’Elebrato Ellipta avec d'autres antagonistes des récepteurs muscariniques de longue durée d’action ou des agonistes bêta2-adrénergiques de longue durée d’action n'a pas été étudiée et n’est pas recommandée en raison du risque d'effets indésirables (voir rubriques 4.8 et 4.9). Hypokaliémie L’administration concomitante d’un traitement hypokaliémiant tels que les dérivés de la méthylxanthine, corticostéroïdes ou diurétiques non hyperkaliémiants peut potentialiser l'éventuel effet hypokaliémiant des agonistes bêta2-adrénergiques et requiert par conséquent la plus grande vigilance (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Les données disponibles sur l'utilisation du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol chez les femmes enceintes sont limitées. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses qui ne sont pas cliniquement significatives (voir rubrique 5.3). L’administration d’Elebrato Ellipta au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement Le passage du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium et du vilantérol, ou de leurs métabolites dans le lait maternel n’est pas connu. D'autres corticostéroïdes, antagonistes muscariniques et agonistes bêta2- adrénergiques ont cependant été détectés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Elebrato Ellipta devra tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité Il n'existe aucune donnée sur les effets du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol sur la fertilité humaine. Des études menées chez l'animal indiquent que le furoate de fluticasone, l'uméclidinium ou le vilantérol n'ont aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la rhinopharyngite (7 %), les céphalées (5 %) et les infections respiratoires hautes (2 %).

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Liste tabulée des effets indésirables Le profil de tolérance d’Elebrato Ellipta a été établi à partir de trois études cliniques de phase III et des notifications (ou signalements) spontanés. Lorsque les fréquences de survenue des effets indésirables différaient en fonction des études, la fréquence la plus élevée a été retenue pour figurer dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes selon la classification classe de système d’organes MedDRA. La fréquence des réactions indésirables est définie selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Description des effets indésirables sélectionnés Pneumonie Sur un total de 1 810 patients présentant une BPCO à un stade avancé (VEMS moyen après bronchodilatateurs :45 % de la valeur théorique, écart-type 13 %), parmi lesquels 65 % avaient eu une exacerbation modérée/sévère dans l'année précédant l'inclusion dans l'étude (étude CTT116853), l'incidence des pneumonies rapportées jusqu'à la semaine 24 était plus élevée chez les patients recevant Elebrato Ellipta (20 patients, soit 2 %) que chez les patients recevant du budésonide/formotérol (7 patients, soit < 1 %). Des pneumonies nécessitant une hospitalisation ont été rapportées chez 1 % des patients recevant Elebrato Ellipta et chez < 1 % des patients recevant du budésonide/formotérol pendant un maximum de 24 semaines. Un cas de pneumonie d’issue fatale a été rapporté chez un patient recevant Elebrato Ellipta. Dans le sous-groupe de 430 patients traités pendant 52 semaines maximum, l'incidence des pneumonies rapportées était de 2 % dans les deux bras Elebrato Ellipta et budésonide/formotérol. L'incidence des pneumonies rapportées avec

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Elebrato Ellipta est comparable à celle observée dans le groupe de patients traités par furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI) 100/25 des études cliniques réalisées avec FF/VI dans la BPCO. Dans une étude de 52 semaines incluant 10 355 patients présentant une BPCO et des antécédents d’exacerbations modérées à sévères au cours des 12 mois précédents (VEMS moyen après bronchodilatateurs : 46 % de la valeur théorique, écart-type 15 %) (étude CTT116855), l’incidence des pneumonies était de 8 % (317 patients) pour Elebrato Ellipta (n = 4 151), 7 % (292 patients) pour l’association furoate de fluticasone/vilantérol (n = 4 134) et 5 % (97 sujets) pour l’association uméclidinium/vilantérol (n = 2 070). Des pneumonies dont l’issue a été fatale sont survenues chez 12 patients sur 4 151 (3,5 cas pour 1000 patient-année) recevant Elebrato Ellipta, chez 5 patients sur 4 134 (1,7 cas pour 1000 patient-année) recevant l’association furoate de fluticasone/vilantérol, et chez 5 patients sur 2 070 (2,9 cas pour 1000 patient-année) recevant l’association uméclidinium/vilantérol. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes Les effets probables d'un surdosage sont les signes et, symptômes ou les effets indésirables associés aux actions pharmacologiques de chaque substance active considérée individuellement (par exemple, syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, freinage surrénalien, diminution de la densité minérale osseuse, sécheresse buccale, troubles de l'accommodation, tachycardie, arythmies, tremblements, céphalées, palpitations, nausées, hyperglycémie et hypokaliémie). Conduite à tenir Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage par Elebrato Ellipta. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique accompagné d'une surveillance adaptée. L'utilisation de bêta bloquant cardiosélectif ne doit être envisagé qu'en cas d'effets de surdosage en vilantérol graves, préoccupants sur le plan clinique et ne répondant pas aux soins standards. Les bêta-bloquants cardiosélectifs doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme. Les traitements complémentaires éventuels seront adaptés en fonction du tableau clinique ou des éventuelles recommandations des centres anti-poison nationaux, si disponibles.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour des pathologies respiratoires obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des anticholinergiques incluant des associations triples avec des corticostéroïdes, code ATC : R03AL08. Mécanisme d'action L’association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol associe un corticostéroïde de synthèse, un anticholinergique de longue durée d’action et un agoniste bêta2-adrénergique de longue durée d’action (ICS/LAMA/LABA) administrés par voie inhalée. Après inhalation, l'uméclidinium et le vilantérol exercent une action locale sur les voies aériennes respiratoires et entraine une bronchodilatation par des mécanismes distincts. Le furoate de fluticasone réduit l'inflammation.

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Furoate de fluticasone Le furoate de fluticasone est un corticostéroïde exerçant une activité anti-inflammatoire puissante. Le mécanisme d'action du furoate de fluticasone agit sur les symptômes de la BPCO n'est pas connu. Les corticostéroïdes exercent une large activité sur plusieurs types de cellules (ex. éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et sur les médiateurs de l’inflammation (ex. cytokines et chimiokines). Uméclidinium L’uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d’action (également appelé anticholinergique). L’uméclidinium exerce son activité bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l’acétylcholine aux récepteurs muscariniques des muscles lisses bronchiques. In vitro, la réversibilité de la fixation au sous-type de récepteur muscarinique M3 humain est lente. In vivo, la durée d’action est prolongée lorsqu’il est administré directement dans les poumons, dans les modèles précliniques. Vilantérol Le vilantérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergique de longue durée d’action (LABA). Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, parmi lesquels le vilantérol, sont au moins en partie imputables à la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, enzyme catalysant la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique-3’,5’ (AMP cyclique). L’augmentation des taux d’AMP cyclique provoque le relâchement des muscles lisses bronchiques et une inhibition de la libération des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate par diverses cellules, en particulier les mastocytes. Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de l'intervalle QT avec l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol. Les études spécifiques de l'intervalle QT conduites avec les associations FF/VI et uméclidinium/vilantérol (UMEC/VI) n'ont pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT aux doses thérapeutiques de FF, UMEC et VI. La revue centralisée des électrocardiogramme (ECG) de 911 patients présentant une BPCO et exposés à l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol pendant 24 semaines maximum, et du sous- groupe de 210 patients exposés au produit pendant un maximum de 52 semaines, n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT. Efficacité et sécurité cliniques L'efficacité de Elebrato Ellipta (92/55/22 microgrammes) administré une fois par jour a été évaluée chez des patients présentant une BPCO par le biais de deux études contrôlées versus comparateur actif, et d’une étude de non-infériorité. Ces trois études multicentriques, randomisées et en double-aveugle ont nécessité l’inclusion de patients symptomatiques (score CAT 10) et sous traitement quotidien pour leur BPCO depuis au moins trois mois avant leur entrée dans l’étude. L’étude FULFIL (CTT116853) de 24 semaines (N = 1 810), incluant une phase d’extension jusqu’à 52 semaines dans un sous-groupe de patients (n=430), a comparé Elebrato Ellipta (92/55/22 microgrammes) à l’association budésonide/formotérol (BUD/FOR) à la dose de 400/12 microgrammes administrée deux fois par jour. Au moment de la sélection, le VEMS moyen après bronchodilatateurs était de 45 % de la valeur théorique, et 65 % des patients présentaient au moins un antécédent d’exacerbation modérée/sévère au cours de l’année précédente. L’étude de 52 semaines IMPACT (CTT116855) (N=10 355) a comparé Elebrato Ellipta (92/55/22 microgrammes), l’association fluticasone furoate/vilantérol 92/22 microgrammes (FF/VI) et l’association uméclidinium/vilantérol 55/22 microgrammes (UMEC/VI). Au moment de la sélection, le VEMS moyen après bronchodilatateurs était de 46 % de la valeur théorique, et plus de 99 % des patients présentaient au moins un antécédent d’exacerbation modérée/sévère au cours de l’année précédente.

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A l’inclusion, les traitements de la BPCO les plus fréquemment utilisés dans les études FULFIL et IMPACT étaient l’association ICS +LABA+LAMA (respectivement 28 % et 34 %), ICS+LABA (respectivement 29 % et 26 %), LAMA+LABA (respectivement 10 % et 8 %) et LAMA (respectivement 9 % et 7 %). Les patients concernés étaient susceptibles d’avoir reçu d’autres médicaments pour leur BPCO (exemple : mucolytiques ou antagonistes des récepteurs des leucotriènes). L’étude de non-infériorité 200812, de 24 semaines (N=1 055), a comparé Elebrato Ellipta (92/55/22 microgrammes) et l’association FF/VI (92/22 microgrammes) plus UMEC (55 microgrammes), administrés une fois par jour en utilisant plusieurs inhalateurs chez des patients ayant des antécédents connus d’exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 mois précédant l’inclusion. Fonction pulmonaire Dans l’étude FULFIL, les effets bronchodilatateurs de Elebrato Ellipta se sont manifestés dès le premier jour de traitement et se sont maintenus tout au long des 24 semaines (les variations moyennes du VEMS à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale étaient de 90-222 mL à J1 et de 160-339 mL à S24). Une amélioration significative (p<0,001) de la fonction pulmonaire a été observée (définie comme la variation du VEMS résiduel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale) (voir tableau 1) et cette amélioration s’est maintenue dans le sous-groupe de patients ayant poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 52). Tableau 1. Evaluation du critère sur la fonction pulmonaire dans l’étude FULFIL

VEMS= volume expiratoire maximal en 1 seconde ; L= litres ; MC=moindres carrés ; N= nombre dans la population en intention de traiter ; IC = intervalle de confiance ; a Différences statistiquement significatives entre les traitements pour FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR également observées aux autres moments définis pour l’évaluation (semaines 2, 4 et 12). Dans l’étude IMPACT, Elebrato Ellipta a significativement amélioré (p<0,001) la fonction pulmonaire par rapport aux associations FF/VI et UMEC/VI tout au long de la période de 52 semaines (voir tableau 2). Table 2 – Evaluation du critère sur la fonction pulmonaire dans l’étude IMPACT

VEMS= volume expiratoire maximal en 1 seconde ; L= litres ; MC=moindres carrés ; SE= erreur type ; N= nombre dans la population en intention de traiter ; IC = intervalle de confiance ; a Différences statistiquement significatives entre les traitements pour FF/UMEC/VI vs, FF/VI et FF/UMEC/VI vs, UMEC/VI également observées aux autres moments définis pour l’évaluation (semaines 4, 16, 28, and 40). L’étude 200812 a mis en évidence la non-infériorité de Elebrato Ellipta par rapport aux traitements FF/VI+UMEC administrés en utilisant deux inhalateurs séparés pour ce qui concerne l’amélioration du VEMS à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. La marge prédéfinie de non-infériorité était de 50 mL. Exacerbations

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Dans l’étude IMPACT d’une durée de plus de 52 semaines, Elebrato Ellipta a significativement réduit (p<0,01) le taux annuel d’exacerbation modérée/sévère de 15% (IC 95 % ; 10 ; 20) comparé à l’association FF/VI (taux : 0,91 vs 1,07 évènements par patient/année) et de 25 % (IC 95 % ; 19 ; 30) comparé à l’association UMEC/VI (taux : 0, 91 vs 1,21 évènements par patient-année). Dans l’étude FULFIL, l’analyse des données recueillies sur une période allant jusqu’à 24 semaines, a mis en évidence une réduction significative (p=0,002) du taux annuel d’exacerbations modérées/sévères de 35 % (IC 95 % ; 14 ; 51) avec Elebrato Ellipta comparativement à l’association BUD/FOR. Dans l’étude IMPACT, Elebrato Ellipta a significativement réduit le délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère ainsi que le risque d’exacerbation modérée ou sévère (p<0,001), mesuré par le délai de survenue de la première exacerbation, comparativement aux deux associations FFI/VI (14,8 % ; IC 95 % : 9 ,3 ; 19,9) et UMEC/VI (16,0 % ; IC 95 % : 9,4 ; 22,1). Dans l’étude FULFIL, le risque d’exacerbation modérée/sévère était significativement réduit avec Elebrato Ellipta comparativement à l’association BUD/FOR, pendant 24 semaines (33 % ; IC 95% : 12 ; 48 ; p=0,004). Dans l’étude IMPACT, le taux annuel d’exacerbations sévères (c’est-à-dire nécessitant une hospitalisation ou dont l’issue a été fatale) était réduit de 13 % avec Elebrato Ellipta comparativement à l’association FF/VI (IC 95% : -1 ; 24 ; p=0,064). Le taux annuel d’exacerbations sévères était réduit de 34 % avec Elebrato Ellipta comparativement à l’association UMEC/VI (IC 95% : 22 ; 44 ; p<0,001). Qualité de vie liée à la santé Elebrato Ellipta a significativement amélioré (p<0,001) la qualité de vie liée à l’état de santé, mesurée par le score total obtenu avec le questionnaire SGRQ (St George’s Respiratory Questionnaire), dans l’étude FULFIL (semaine 24) comparativement à BUD/FOR (-2,2 unités ; IC 95 % : -3.5 ; -1.0) comme dans l’étude IMPACT (semaine 52) comparativement à FF/VI (-1.8 unités ; IC 95 % : -2.4 ; -1.1) et UMEC/VI (-1.8 unités ; IC 95 % : -2.6 ; -1.0). Une amélioration cliniquement significative (score total du SGRQ) a été observée chez un pourcentage plus élevé de patients recevant Elebrato Ellipta à la semaine 24 dans l’étude FULFIL, par rapport au bras BUD/FOR (respectivement 50 % et 41 %) avec un odds ratio réponse contre non-réponse de 1,41 (IC 95 % : 1,16 ; 1,70). Il en était de même à la semaine 52 dans l’étude IMPACT, comparativement aux bras FF/VI et UMEC/VI avec un pourcentage de réduction respectivement de 42 %, 34 % et 34 % avec des odds ratio respectivement de 1,41 (IC 95 % : 1,29 ; 1,55) contre FF/VI et de 1,41 (IC 95 % : 1 ,26 ; 1,57) contre UMEC/VI. Toutes les comparaisons entre les différents traitements étaient statistiquement significatives (p<0.001).

Dans l’étude FULFIL, la proportion de patients répondeurs (selon un score d'évaluation des symptômes de la BPCO (CAT) défini à un minimum de 2 unités en deçà de la valeur initiale) à la semaine 24 était significativement plus élevée (p<0,001) chez les patients recevant Elebrato Ellipta que chez les patients recevant BUD/FOR (53 % vs 45 % ; odds ratio 1,44 ; IC 95 % : 1,19 ; 1,75). Dans l’étude IMPACT, la proportion de patients répondeurs à la semaine 52 (score CAT) était significativement plus élevée (p<0,001) chez les patients recevant Elebrato Ellipta que chez les patients recevant FF/VI (37 % ; odds ratio 1,24 ; IC 95 % : 1,14 ; 1,36) et UMEC/VI (36 % ; odds ratio 1,28 ; IC 95 % : 1,15 ; 1,43). Soulagement des symptômes L’essoufflement a été mesuré en fonction du score focal de dyspnée TDI (Indice de Dyspnée Transitoire) à la semaine 24 dans l’étude FULFIL et à la semaine 52 dans l’étude IMPACT (sous-groupe de patients, n=5 058). Dans l’étude FULFIL, la proportion de patients répondeurs selon le score de dyspnée TDI (défini à 1 unité minimum) était significativement plus élevée (p<0,001) dans le bras Elebrato Ellipta que dans le bras BUD/FOR (61 % vs 51% ; OR 1.61 ; IC 95 % : 1,33 ; 1,95). Dans l’étude IMPACT, la proportion de patients répondeurs était également significativement plus élevée (p<0,001) dans le bras Elebrato Ellipta (36 %) que dans le bras FF/VI (29 % ; OR 1,36 ; IC 95 % : 1,19 ; 1,55) et le bras UMEC/VI (30 % ; OR 1,33 ; IC 95 % : 1,13 ; 1,57).

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Dans l’étude FULFIL, Elebrato Ellipta a entraîné une amélioration des symptômes quotidiens de la BPCO (score total de l’E-RS BPCO) comparativement à l’association BUD/FOR (diminution ≥ 2 unités par rapport à la valeur initiale). La proportion de patients répondeurs au cours des semaines 21-24 était significativement plus élevée (p<0.001) chez les patients recevant Elebrato Ellipta comparé à ceux recevant BUD/FOR (respectivement 47 % et 37 % ; OR 1,59 ; IC 95 % : 1,30 ; 1,94). Recours à des traitements dits « de secours » Dans l’étude FULFIL, une diminution significative (p<0.001) du nombre de recours aux traitements de secours a été observée chez les patients traités par Elebrato Ellipta de la semaine 1 à la semaine 24, comparativement aux patients recevant BUD/FOR (différence de traitement : -0,2 occasions par jour ; IC 95 % ; -0,3 ; -0,1). Dans l’étude IMPACT, une diminution significative (p<0.001) du nombre de recours aux traitements de secours (occasions par jour) a été observée chez les patients traités par Elebrato Ellipta au cours de chaque période de 4 semaines comparativement aux patients recevant FF/VI et UMEC/VI. Aux semaines 49-52, la différence entre les traitements était de -0,28 (IC 95 % : -0,37 ; -0,19) par rapport à FF/VI et de -0,30 (IC 95 % : -0,41 ; -0,19) par rapport à UMEC/VI. Réveils nocturnes Dans l’étude IMPACT, une diminution statistiquement significative du nombre moyen de réveils nocturnes dus à la BPCO a été observée avec Elebrato Ellipta comparativement à FF/VI (-0,05 ; IC 95% : -0,08 ; -0,01 ; p=0,005) et à UMEC/VI (-0,10 ; IC 95% : -0,14, -0,05 ; p<0,001), aux semaines 49 à 52. Des diminutions significatives ont été observées à tous les moments définis pour l’évaluation dans le bras UMEC/VI (p<0,001) et à tous ceux (à l’exception de 2) du bras FF/VI (p≤0,021). Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Elebrato Ellipta dans tous les sous-groupes de populations pédiatriques dans la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Lorsque le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol ont été administrés en association par voie inhalée à des volontaires sains avec un même type d'inhalateur, les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant étaient similaires à celles observées lors de l'administration des associations furoate de fluticasone/vilantérol ou uméclidinium/vilantérol ou lors d’une monothérapie par uméclidinium. Les analyses pharmacocinétiques de population avec FF/UMEC/VI ont été réalisées à partir d’un ensemble de données regroupées de pharmacocinétique issues de trois études de phase III incluant 821 patients présentant une BPCO. Les taux plasmatiques (Cmax et ASC à l'état d'équilibre) de FF, UMEC et VI après administration de la triple association FF/UMEC/VI avec un même type d'inhalateur était compris dans l'intervalle des valeurs observées après administration de l’association FF/VI plus UMEC via deux inhalateurs séparés, ou de chacun des principes actifs seuls (FF, UMEC et VI). Absorption Furoate de fluticasone Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la Cmax du furoate de fluticasone a été atteinte en 15 minutes. La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone lorsqu'il est administré par voie inhalée avec le vilantérol était de 15,2 %, principalement en relation avec l'absorption pulmonaire de la partie inhalée, l'absorption digestive de la fraction déglutie étant négligeable. Après administration réitérée de doses de furoate de fluticasone/vilantérol par voie inhalée, l’état d’équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,6.

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Uméclidinium Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la Cmax de l'uméclidinium a été atteinte en 5 minutes. La biodisponibilité absolue de l’uméclidinium administré par voie inhalée était en moyenne de 13 %, l’absorption digestive étant négligeable. Après administration réitérée de doses d’uméclidinium par voie inhalée, l’état d’équilibre a été atteint en 7 à 10 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,5 à 2. Vilantérol Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sujets sains, la Cmax du vilantérol a été atteinte en 7 minutes. La biodisponibilité absolue du vilantérol administré par voie inhalée était de 27 %, l’absorption digestive étant négligeable. Après administration réitérée de doses d'uméclidinium/vilantérol par voie inhalée, l’état d’équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,5. Distribution Furoate de fluticasone Après administration intraveineuse de furoate de fluticasone à des volontaires sains, le volume moyen de distribution à l'état d’équilibre était de 661 litres. La fixation du furoate de fluticasone aux globules rouges sanguins est faible. In vitro, la liaison du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques humaines était élevée, en moyenne > 99,6 %. Uméclidinium Après administration intraveineuse d'uméclidinium à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 89 %. Vilantérol Après administration intraveineuse de vilantérol à des volontaires sains, le volume moyen de distribution à l'état d’équilibre était de 165 litres. La fixation du vilantérol aux globules rouges sanguins est faible. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 94 %. Biotransformation Furoate de fluticasone Des études in vitro ont montré que le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et qu’il est un substrat de la glycoprotéine P de transport. Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par hydrolyse du groupe S-fluorométhyl carbothioate en métabolites de faible activité corticostéroïde. L’exposition systémique des métabolites est faible. Uméclidinium Des études in vitro ont montré que l'uméclidinium est principalement métabolisé par l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6) et qu’il est un substrat de la glycoprotéine P de transport. L’uméclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuronidation, etc.), en divers métabolites dont l’activité pharmacologique est réduite ou non établie. L’exposition systémique des métabolites est faible. Vilantérol Des études in vitro ont montré que le vilantérol est principalement métabolisé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et qu’il est un substrat de la glycoprotéine P de transport. Le vilantérol est principalement métabolisé par O-désalkylation, en divers métabolites dont l’activité agoniste bêta1 et bêta2- adrénergique est significativement réduite. Une étude utilisant le vilantérol radiomarqué administré par voie orale chez l’homme a mis en évidence un effet de premier passage important. L’exposition systémique des métabolites est faible.

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Elimination Furoate de fluticasone La demi-vie d’élimination plasmatique apparente du furoate de fluticasone était en moyenne de 24 heures après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol. Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination était en moyenne de 15,1 heures. La clairance plasmatique, après administration intraveineuse, était de 65,4 litres/heure. L'excrétion urinaire représentait environ 2 % de la dose administrée par voie intraveineuse. Après administration orale, le furoate de fluticasone a été éliminé principalement par métabolisation, les métabolites étant excrétés presque exclusivement dans les fèces, avec < 1 % de la dose radioactive éliminée dans l'urine. Uméclidinium La demi-vie d’élimination plasmatique de l’uméclidinium était en moyenne de 19 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. A l'état d'équilibre, 3 à 4 % de la substance active étant éliminés sous forme inchangée par voie urinaire. La clairance plasmatique, après administration intraveineuse, était de 151 litres/heure. Après administration intraveineuse, environ 58 % de la dose radiomarquée administrée ont été excrétés dans les fèces et environ 22 % de la dose radiomarquée administrée ont été excrétés dans les urines. L’excrétion de composés de l'uméclidinium dans les fèces après administration intraveineuse est le reflet d'une sécrétion biliaire. Après administration orale, 92 % de la dose radiomarquée administrée ont été essentiellement excrétés dans les fèces. Moins de 1 % de la dose administrée par voie orale (1 % de la radioactivité retrouvée) était éliminé dans les urines, suggérant une absorption digestive négligeable après administration orale. Vilantérol La demi-vie d’élimination plasmatique du vilantérol était en moyenne de 11 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. La clairance plasmatique du vilantérol, après administration intraveineuse, était de 108 litres/heure. Après administration orale du vilantérol radiomarqué, 70 % de la dose radiomarquée ont été excrétés dans l’urine et 30 % dans les fèces. Le vilantérol est éliminé principalement par métabolisation. Les métabolites sont éliminés dans les fèces et par voie urinaire.

Populations spécifiques Patients âgés Les effets de l'âge sur la pharmacocinétique de l'association furoate de fluticasone, de l’uméclidinium et du vilantérol ont été évalués au cours d’une analyse pharmacocinétique de population. Il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif qui nécessiterait une adaptation posologique. Insuffisance rénale Il n'a pas été conduit d'étude chez des patients insuffisants rénaux avec l'association fixe furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol. Toutefois, les études menées avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol et avec l'association uméclidinium/vilantérol n'ont pas mis en évidence d'augmentation de l'exposition systémique du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium ou du vilantérol. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence de modifications de la fixation aux protéines plasmatiques entre sujets sains et insuffisants rénaux sévères. Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés. Insuffisance hépatique Il n'a pas été conduit d'étude chez des patients insuffisants hépatiques avec l'association fixe furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol. Des études ont cependant été conduites avec les associations furoate de fluticasone/vilantérol et l'uméclidinium/vilantérol. L'association furoate de fluticasone/vilantérol a été évaluée chez des patients présentant tous les degrés de sévérité d'une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh A, B ou C). Chez des patients insuffisants hépatiques modérés, l'exposition systémique du furoate de fluticasone était jusqu'à trois fois plus élevée (FF 184 microgrammes). En conséquence, la dose administrée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère était réduite de moitié (FF 92 microgrammes). À cette dose, il n'a pas été observé de

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retentissement sur l'exposition systémique. Par conséquent, la prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, mais il n'y a pas lieu de recommander une adaptation de la posologie en cas d'insuffisance hépatique. Il n'y a pas été mis en évidence d'augmentation significative de l’exposition systémique au vilantérol. Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de l'exposition systémique de l'uméclidinium ou du vilantérol (Cmax et ASC) en cas d'insuffisance hépatique modérée. L’uméclidinium n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Autres populations spécifiques L’impact de la race, du sexe et du poids corporel sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone, de l’uméclidinium et du vilantérol a également été évalué dans l’analyse de population. Chez 113 patients d’Asie du Sud-Est (d’origine japonaise et sud-asiatique) présentant une BPCO et traités par FF/UMEC/VI dans un seul inhalateur (27 % des sujets), les estimations de l'aire sous la courbe (ASC) du furoate de fluticasone étaient en moyenne 30 % supérieures à celles des sujets caucasiens. Cependant, ces augmentations de l'exposition systémique demeurent en dessous du seuil défini en ce qui concerne les diminutions du cortisol sérique et urinaire induites par le furoate de fluticasone et ne sont par conséquent pas cliniquement pertinentes. Il n'a pas été mis en évidence d'effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l’uméclidinium ou du vilantérol chez les patients présentant une BPCO. La race, le sexe ou le poids n’ont entraîné aucune différence cliniquement pertinente, nécessitant un ajustement posologique, en termes d’exposition systémique au furoate de fluticasone, à l’uméclidinium ou au vilantérol. Une étude conduite chez des métaboliseurs lents du CYP2D6 n’a pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l’exposition systémique à l’uméclidinium.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans le cadre d'études non cliniques, les effets pharmacologiques et toxicologiques observés avec le furoate de fluticasone, l’uméclidinium et le vilantérol correspondaient aux effets connus associés aux glucocorticoïdes, aux antagonistes des récepteurs muscariniques ou aux agonistes bêta2-adrénergiques. Une étude conduite chez le chien avec l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n'a pas mis en évidence de toxicité spécifique significative ni d'exacerbation importante des résultats attendus avec le furoate de fluticasone, à l'uméclidinium ou au vilantérol administrés seuls. Génotoxicité et carcinogénicité Furoate de fluticasone Le furoate de fluticasone ne s’est pas révélé génotoxique dans diverses études standards et il n’a pas été mis en évidence d'effet carcinogène dans des études conduites chez des rats ou des souris traités par voie inhalée pendant toute leur vie, avec des expositions de respectivement 1,4 ou 2,9 fois celles observées chez l'homme à une dose quotidienne de 92 microgrammes de furoate de fluticasone (estimation basée sur l'ASC). Uméclidinium L’uméclidinium ne s’est pas révélé génotoxique dans diverses études standards et il n’a pas été mis en évidence d'effet carcinogène dans des études conduites chez des souris et des rats traités par voie inhalée pendant toute leur vie, avec des expositions respectives  20 ou 17 fois plus élevées que l’exposition systémique retrouvée clinique humaine, avec une dose quotidienne de 55 microgrammes d’uméclidinium, (estimation basée sur l’ASC). Vilantérol Il n'a pas été retrouvé de génotoxicité du vilantérol (sous forme d'alpha-phénylcinnamate) et de l'acide triphénylacétique indiquant l'absence de génotoxicité du vilantérol (sous forme de trifénatate) administré chez l’homme. Comme observé avec d'autres agonistes bêta2 dans des études conduites par voie inhalée, le

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trifénatate de vilantérol a entrainé des effets prolifératifs sur les organes reproducteurs chez les femelles rat et souris et sur la glande pituitaire chez le rat. Il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence des tumeurs chez le rat ou chez la souris avec des expositions respectives de 0,9 et 22 fois supérieures à l’exposition clinique humaine avec la dose quotidienne de 22 microgrammes de vilantérol (estimation basée sur l’ASC). Toxicité sur la reproduction et le développement Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol n'ont pas exercé d'effet indésirable sur la fertilité des rats mâles et femelles. Furoate de fluticasone Il n'a pas été observé d'effet tératogène avec le furoate de fluticasone chez le rat ou le lapin, mais ont été observé un retard de développement chez le rat et des pertes fœtales chez le lapin à des doses toxiques pour la mère. Il n’y a pas eu d’effet sur le développement chez le rat à des expositions environ 6,6 fois supérieures à l’exposition clinique humaine avec une dose quotidienne de 92 microgrammes (estimation basée sur l’ASC). Il n'a pas été observé d'effet indésirable sur le développement pré- ou post-natal chez le rat. Uméclidinium Il n'a pas été observé d'effet tératogène avec l'uméclidinium chez le rat ou le lapin. Une étude pré- et post- natale, conduite chez le rat a mis en évidence une diminution du gain pondéral et de la consommation de nourriture des mères et une légère diminution du poids des nouveau-nés avant sevrage, après administration sous-cutanée d'une dose de 180 microgrammes/kg/jour d’uméclidinium aux mères (environ 61 fois l’exposition systémique attendue en clinique humaine avec la dose quotidienne de 55 microgrammes d’uméclidinium, (estimation basée sur l’ASC). Vilantérol Il n'a pas été observé d’effet tératogène avec le vilantérol chez le rat. Dans des études menées chez le lapin, avec le vilantérol administré par voie inhalée les effets observés étaient similaires à ceux d’autres agonistes bêta2-adrénergiques (fente palatine, paupières ouvertes, fusion de sternèbres et flexion/rotation anormale des membres). Après administration sous-cutanée, il n’a pas été observé d’effets avec une exposition systémique 62 fois supérieure à l’exposition systémique attendue en clinique humaine avec une dose quotidienne de 22 microgrammes, estimation basée sur l’ASC. Il n'a pas été observé d'effet indésirable sur le développement pré- ou post-natal chez le rat.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans Durée de conservation après ouverture de la barquette : 6 semaines

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Si l'inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester pendant au moins une heure à température ambiante avant d’être utilisé.

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Conserver l’inhalateur dans la barquette scellée afin de le protéger de l'humidité et ne le retirer qu’au moment de la première utilisation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

L'inhalateur Ellipta est constitué d'un corps gris clair, d'un couvercle de l'embout buccal beige et d'un compteur de doses. Il est conditionné dans une barquette en aluminium contenant un sachet dessiccant de gel de silice. La barquette est scellée par un couvercle détachable en aluminium. L'inhalateur est un dispositif constitué de divers composants en polypropylène, polyéthylène haute densité, polyoxyméthylène, téréphtalate de polybutylène, acrylonitrile butadiène styrène, polycarbonate et acier inoxydable. L’inhalateur contient deux bandes de plaquettes thermoformées en feuilles d’aluminium laminées, qui délivrent soit 14 soit 30 doses au total (quantité correspondant à 14 ou 30 jours de traitement). Chacune des plaquettes alvéolées d’une bande contient du furoate de fluticasone, et chaque plaquette alvéolée de l’autre bande contient de l’uméclidinium (sous forme de bromure) et du vilantérol (sous forme de trifénatate). Boîtes contenant 1 inhalateur de 14 ou 30 doses. Conditionnement multiple de 90 doses (3 inhalateurs de 30 doses). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Après inhalation, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau en la recrachant. L’inhalateur est conditionné dans une barquette contenant un sachet dessiccant pour réduire l'humidité. Le sachet dessiccant doit être jeté, il ne doit ni être ni ouvert, ni avalé, ni inhalé. Le patient doit être informé qu’il ne doit ouvrir la barquette que lorsqu’il est prêt à inhaler une dose. Lorsque l'inhalateur est sorti pour la première fois de la barquette scellée, il est en position « fermé ». La date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé doit être inscrite sur l'étiquette et sur l’étui de l'inhalateur dans l'espace prévu à cet effet. La date doit être notée dès que l'inhalateur est retiré de la barquette. Cette date correspond à 6 semaines après la date d'ouverture de la barquette. Après cette date, l'inhalateur ne doit plus être utilisé. La barquette peut être jetée après la première ouverture. Si le couvercle du dispositif est ouvert puis refermé sans inhaler le médicament, la dose sera perdue. La dose perdue sera maintenue à l'intérieur de l'inhalateur, mais ne sera plus disponible pour l’inhalation. Il est impossible de prendre accidentellement une dose supplémentaire ou une dose double en une seule inhalation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande

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8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1237/001 EU/1/17/1237/002 EU/1/17/1237/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 novembre 2017 Date de dernier renouvellement : 15 Juillet 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Glaxo Wellcome Production Zone Industrielle No.2 23 Rue Lavoisier 27000 Evreux France La notice imprimée du médicament doit indiquer le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE

DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR (CONDITIONNEMENT UNITAIRE)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Elebrato Ellipta 92 microgrammes/55 microgrammes/22 microgrammes, poudre pour inhalation en récipient unidose furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée contient 92 microgrammes de furoate de fluticasone, 55 microgrammes d’uméclidinium (équivalant à 65 microgrammes de bromure d’uméclidinium) et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation en récipient unidose. 1 inhalateur de 14 doses 1 inhalateur de 30 doses

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

UNE PRISE PAR JOUR Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée Ne pas secouer.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines. Eliminer le :

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1237/001 EU/1/17/1237/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

elebrato ellipta

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

26

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

27

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (AVEC LE CADRE BLEU)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Elebrato Ellipta 92 microgrammes/55 microgrammes/22 microgrammes, poudre pour inhalation en récipient unidose furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée contient 92 microgrammes de furoate de fluticasone, 55 microgrammes d’uméclidinium (équivalant à 65 microgrammes de bromure d’uméclidinium) et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation en récipient unidose. Conditionnement multiple : 90 (3 inhalateurs de 30) doses

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

UNE PRISE PAR JOUR Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée Ne pas secouer.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines.

28

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/17/1237/003

13. NUMÉRO DU LOT Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE 15. INDICATIONS D’UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE elebrato ellipta

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

29

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETUI INTERMEDIAIRE CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LE CADRE BLEU)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Elebrato Ellipta 92 microgrammes/55 microgrammes/22 microgrammes, poudre pour inhalation en récipient unidose furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée contient 92 microgrammes de furoate de fluticasone, 55 microgrammes d’uméclidinium (équivalant à 65 microgrammes de bromure d’uméclidinium) et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation en récipient unidose. 1 inhalateur de 30 doses Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

UNE PRISE PAR JOUR Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée Ne pas secouer.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

30

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines. Eliminer le :

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1236/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

elebrato ellipta

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS ETIQUETTE DE LA BARQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Elebrato Ellipta 92/55/22 microgrammes, poudre pour inhalation en récipient unidose furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited. GSK Logo

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant d’être prêt à inhaler. Durée de conservation après ouverture : 6 semaines. 14 doses 30 doses

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DE L’INHALATEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Elebrato Ellipta 92/55/22 microgrammes, poudre pour inhalation en récipient unidose furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol Voie inhalée

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines Eliminer le :

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

14 doses 30 doses

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Elebrato Ellipta 92 microgrammes/55 microgrammes/22 microgrammes, poudre pour inhalation en

récipient unidose furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, qu'il soit mentionné ou non dans cette notice, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Elebrato Ellipta et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Elebrato Ellipta 3. Comment utiliser Elebrato Ellipta 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Elebrato Ellipta 6. Contenu de l’emballage et autres informations Instructions « étape par étape »

1. Qu’est-ce que Elebrato Ellipta et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Elebrato Ellipta ? Elebrato Ellipta contient trois substances actives appelées furoate de fluticasone, bromure d’uméclidinium et vilantérol. Le furoate de fluticasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticostéroïdes, souvent communément appelés corticoïdes. Le bromure d'uméclidinium et le vilantérol appartiennent à un groupe de médicaments appelés bronchodilatateurs. Dans quel cas Elebrato Ellipta est-il utilisé Elebrato Ellipta est utilisé pour traiter la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez l’adulte. Il s’agit d’une maladie chronique caractérisée par des difficultés à respirer qui s’aggravent lentement au cours du temps. Dans la BPCO, la respiration est difficile du fait d’un resserrement des muscles entourant les voies aériennes respiratoires. Ce médicament permet la relaxation de ces muscles qui entourent les bronches, et de réduire le gonflement et l'irritation des bronches de petits diamètres dans le poumon facilitant ainsi l’entrée et la sortie de l’air des poumons. Lorsqu’il est utilisé régulièrement, il peut contribuer à contrôler vos difficultés respiratoires et à réduire les effets de la BPCO sur votre vie de tous les jours.

Elebrato Ellipta doit être utilisé tous les jours, et non pas uniquement lorsque vous avez des difficultés à respirer ou quand vous ressentez d'autres symptômes de la BPCO. Il ne doit pas être utilisé pour soulager une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflements bronchiques. Dans ces cas, vous devez utiliser un autre médicament en inhalateur contenant un bronchodilatateur d’action rapide (comme le salbutamol). Si vous n'avez pas d'inhalateur contenant un bronchodilatateur à action rapide, contactez votre médecin.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Elebrato Ellipta

N’utilisez jamais Elebrato Ellipta : - si vous êtes allergique au furoate de fluticasone, à l'uméclidinium, au vilantérol ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Elebrato Ellipta : - si vous avez de l'asthme (ne pas utiliser Elebrato Ellipta pour traiter l’asthme), - si vous avez des problèmes cardiaques ou une hypertension artérielle, - si vous avez des problèmes au niveau du foie, - si vous avez une tuberculose pulmonaire (TB) ou toute autre maladie infectieuse prolongée ou non traitée, - si vous avez un problème oculaire appelé glaucome à angle fermé, - si vous avez une hypertrophie de la prostate, des difficultés à uriner ou un blocage au niveau de la vessie, - si vous êtes épileptique, - si vous avez des problèmes de glande thyroïde, - si vous avez un taux de potassium faible dans le sang, - si vous avez un diabète, - en cas de vision floue ou d’autres troubles visuels. Si vous pensez être dans l’un de ces cas, consultez votre médecin. Difficultés respiratoires immédiates après la prise de ce médicament Si vous ressentez une sensation d'oppression dans la poitrine, si vous toussez, si vous êtes essoufflé ou si votre respiration devient sifflante juste après avoir utilisé l’inhalateur Elebrato Ellipta :

Arrêtez son utilisation et demandez un avis médical immédiatement, car vous pourriez avoir un trouble grave appelé bronchospasme paradoxal. Problèmes au niveau des yeux pendant le traitement par Elebrato Ellipta Si vous ressentez une douleur ou une gêne dans l’œil, si votre vision devient floue, si vous percevez des halos visuels ou des images colorées, si une rougeur apparait dans vos yeux pendant le traitement avec Elebrato Ellipta :

Arrêtez son utilisation et demandez un avis médical immédiatement, car ces signes pourraient être ceux d’une crise aiguë de glaucome à angle fermé.

Infection pulmonaire Parce que vous utilisez ce médicament pour traiter une BPCO, vous pouvez être plus à risque de développer une infection pulmonaire connue sous le nom de pneumonie. Voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? » pour plus d’information sur les symptômes à prendre en compte lors de l’utilisation de ce médicament.

Contactez votre médecin dès que possible si vous développez l’un de ces symptômes. Enfants et adolescents Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants ou aux adolescents âgés de moins de 18 ans. Autres médicaments et Elebrato Ellipta Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Si vous n'êtes pas sûr de ce que contient votre médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Certains médicaments peuvent affecter l'effet de ce médicament ou augmenter la probabilité de survenue de ses effets indésirables. Il s'agit notamment de : - médicaments appelés bêtabloquants (tels que le propranolol), utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou d'autres problèmes cardiaques,

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- kétoconazole ou itraconazole, pour traiter les mycoses (infections dues à un champignon), - clarithromycine ou télithromycine, antibiotiques utilisés pour traiter les infections bactériennes, - ritonavir ou de cobicistat, utilisés pour traiter les infections à VIH, - médicaments qui diminuent la quantité de potassium dans votre sang, tels que les diurétiques (comprimés utilisés pour uriner afin de réduire la rétention d’eau), ou certains médicaments utilisés pour traiter la BPCO et l'asthme (comme la méthylxanthine ou les stéroïdes), - d’autres médicaments de longue durée d’action, similaires à ce médicament, utilisés pour le traitement de problèmes respiratoires, comme le tiotropium ou l'indacatérol. N'utilisez pas Elebrato Ellipta si vous prenez déjà ces médicaments. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments. Votre médecin peut être amené à vous surveiller plus étroitement si vous prenez l'un de ces médicaments car ils peuvent augmenter les effets indésirables d’Elebrato Ellipta. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou que vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous l’ait spécifiquement indiqué. Le passage des composés de ce médicament dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous allaitez, vous devez demander l’avis de votre médecin avant d'utiliser Elebrato Ellipta. Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous allaitez, à moins que votre médecin ne vous l’ait spécifiquement indiqué. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que ce médicament altère votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Elebrato Ellipta contient du lactose Si votre médecin vous a informé que vous aviez une intolérance à certains sucres, vous devez le contacter avant d'utiliser ce médicament.

3. Comment utiliser Elebrato Ellipta

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose recommandée est de : une inhalation par jour, prise à la même heure chaque jour. Ce médicament étant efficace durant 24 heures, une inhalation par jour est suffisante. Ne pas dépasser la posologie prescrite par votre médecin. Utiliser Elebrato Ellipta régulièrement Il est très important que vous utilisiez Elebrato Ellipta chaque jour, comme indiqué par votre médecin. Cela vous permettra de ne pas avoir de symptôme au cours de la journée et de la nuit. Elebrato Ellipta ne doit pas être utilisé pour soulager une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement bronchique. Dans ces cas, vous devez utiliser un autre médicament en inhalateur contenant un bronchodilatateur d’action rapide (comme le salbutamol). Comment utiliser l’inhalateur Pour une information complète, voir les « instructions étape par étape » à la fin de cette notice. Elebrato Ellipta est utilisé par voie inhalée. Dès que la barquette est ouverte, Elebrato Ellipta est prêt à être utilisé. Si vos symptômes ne s'améliorent pas Si les symptômes de votre BPCO (essoufflement, sifflements, toux) ne s'améliorent pas ou s'aggravent, ou si vous utilisez votre inhalateur d’action rapide plus fréquemment :

contactez votre médecin dès que possible.

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Si vous avez utilisé plus d’Elebrato Ellipta que vous n’auriez dû Si vous avez accidentellement pris trop de ce médicament, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien car vous pourriez avoir besoin d’une aide médicale. Si cela vous est possible, montrez leur l’inhalateur, l’emballage ou cette notice. Vous remarquerez peut-être que votre cœur bat plus vite que d'habitude, que vous tremblez légèrement, que vous avez des troubles visuels, la bouche sèche ou mal à la tête. Si vous oubliez d’utiliser Elebrato Ellipta N’inhalez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Il suffit d’inhaler la dose suivante à l'heure habituelle. Si vous êtes essoufflé ou si vous avez une respiration sifflante, utilisez votre autre médicament en inhalateur contenant un bronchodilatateur d’action rapide (par exemple salbutamol), puis demandez un avis médical. Si vous arrêtez d’utiliser Elebrato Ellipta Utilisez ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le recommande. N’arrêtez pas votre traitement, sauf si votre médecin vous le conseille, et même si vous vous sentez mieux, car vos symptômes pourraient s’aggraver. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Réactions allergiques Les réactions allergiques dues à Elebrato Ellipta sont rares (elles peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000). Si vous présentez l'un des symptômes suivants après avoir pris Elebrato Ellipta, arrêtez de l'utiliser et prévenez immédiatement votre médecin : • éruption cutanée ou rougeur, urticaire • gonflement, pouvant atteindre le visage ou la bouche (angio-œdème) • respiration sifflante, toux ou difficulté à respirer • sensation soudaine de faiblesse ou étourdissement (peut entraîner un collapsus ou une perte de conscience). Difficultés respiratoires immédiatement après l'inhalation du médicament Si l’essoufflement ou les sifflements bronchiques s'aggravent immédiatement après l'utilisation de ce médicament, arrêtez de l'utiliser et demandez une aide médicale immédiatement. Pneumonie (infection pulmonaire) chez les patients ayant une BPCO (effet indésirable fréquent) Si vous présentez l’un des effets indésirables suivants pendant la prise d’Elebrato Ellipta, informez-en votre médecin, car ils pourraient être les symptômes d’une infection pulmonaire :

• fièvre ou frissons • augmentation ou changement de coloration des expectorations (crachats) • augmentation de la toux ou aggravation des difficultés à respirer Autres effets indésirables Fréquents Qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 :

• mycose (candidose) se manifestant par des taches en relief et douloureuses dans la bouche ou la gorge. Se rincer la bouche avec de l'eau immédiatement après l’utilisation de Elebrato Ellipta peut permettre d’éviter cet effet indésirable, • infection du nez, des sinus ou de la gorge, • infection des voies aériennes supérieures, • démangeaisons, nez qui coule ou sensation de nez bouché, • douleur dans le fond de la bouche et dans la gorge,

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• inflammation des sinus, • inflammation des poumons (bronchite), • grippe (influenza), • rhume, • maux de tête, • toux, • envies fréquentes d’uriner et douleur lors de l’émission des urines (infections urinaires), • douleurs articulaires, • douleur au niveau du dos, • constipation. Peu fréquents Qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :

• rythme cardiaque irrégulier, • rythme cardiaque accéléré, • voix rauque, • fragilisation des os, entraînant des fractures, • bouche sèche, • sensation du goût anormale, • vision floue, • augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil, • douleur au niveau de l’œil. Rares Qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000 :

• réactions allergiques (voir plus haut dans la rubrique 4), • difficulté à uriner (rétention urinaire), • douleur ou gène pour uriner (dysurie). • palpitations, • anxiété, • tremblements, • spasmes musculaires, • augmentation de la glycémie (hyperglycémie). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Elebrato Ellipta

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage, la barquette et l'inhalateur (après EXP). La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conservez l’inhalateur à l’intérieur de la barquette scellée à l'abri de l'humidité et ne le sortez qu’immédiatement avant la première utilisation. L’inhalateur peut être utilisé jusqu’à 6 semaines à partir de la date d'ouverture de la barquette. Inscrivez la date à laquelle l'inhalateur doit être jeté sur l'étiquette dans l'espace prévu à cet effet. La date doit être ajoutée dès que l'inhalateur a été retiré de la barquette.

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S’il a été conservé dans un réfrigérateur, laissez l’inhalateur revenir à température ambiante pendant au moins une heure avant de l'utiliser. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Elebrato Ellipta Les substances actives sont le furoate de fluticasone, le bromure d'uméclidinium et le vilantérol. Chaque inhalation délivre une dose (au niveau de l’embout buccal) de 92 microgrammes de furoate de fluticasone, de 65 microgrammes de bromure d’uméclidinium équivalant à 55 microgrammes d’uméclidinium et de 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate). Les autres composants sont le lactose monohydraté (voir le paragraphe « Elebrato Ellipta contient du lactose » à la rubrique 2) et le stéarate de magnésium. Comment se présente Elebrato Ellipta et contenu de l’emballage extérieur Elebrato Ellipta est une poudre pour inhalation dans un dispositif doseur. L’inhalateur Ellipta est constitué d'un corps en plastique gris clair, d'un couvercle de l'embout buccal beige et d'un compteur de doses. Il est conditionné dans une barquette en aluminium avec un couvercle détachable en aluminium. La barquette contient un sachet dessiccant pour réduire l'humidité dans l'emballage. Les substances actives se présentent sous forme d’une poudre blanche contenue dans des bandes alvéolées séparées à l’intérieur de l’inhalateur. Elebrato Ellipta est disponible sous forme d’inhalateur contenant 14 ou 30 doses (quantité pour 14 ou 30 jours) et en conditionnement multiple de 90 doses (3 inhalateurs de 30 doses, traitement de 90 jours). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande Fabricant Glaxo Wellcome Production Zone Industrielle No.2 23 Rue Lavoisier 27000 Evreux France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Lietuva UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI BALTIC” Tel: + 370 52 691 947 lt@berlin-chemie.com България “Берлин-Хеми/А. Менарини България” EООД Teл.: + 359 2 454 0950 bcsofia@berlin-chemie.com

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország Berlin-Chemie/A. Menarini Kft. Tel.: + 36 23501301 bc-hu@berlin-chemie.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004

Deutschland Berlin-Chemie AG Tel: +49 (0) 30 67070

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0) 33 208110

Eesti OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti Tel: + 372 667 5001 ee@berlin-chemie.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα Guidotti Hellas A.E. Τηλ: + 30 210 8316111-13

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com España FAES FARMA, S.A. Tel: + 34 900 460 153 aweber@faes.es

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France Menarini France Tél: + 33 (0)1 45 60 77 20

Portugal BIAL, Portela & Ca. SA. Tel: + 351 22 986 61 00 Hrvatska Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Tel: + 385 1 4821 361 office-croatia@berlin-chemie.com

România GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Ljubljana d.o.o.

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Tel: + 386 (0)1 300 2160 slovenia@berlin-chemie.com Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Slovakia s.r.o Tel: + 421 2 544 30 730 slovakia@berlin-chemie.com Italia A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Tel: +39 (0)55 56801

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Κύπρος GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com Latvija SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic Tel: + 371 67103210 lv@berlin-chemie.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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Instructions étape par étape Qu’est-ce que l’inhalateur ? La première fois que vous utilisez Elebrato Ellipta, vous n’avez pas besoin de vérifier que l’inhalateur fonctionne correctement ; il contient les doses pré-conditionnées et est prêt à l’emploi.

La boîte de l’inhalateur Elebrato Ellipta contient

Couvercle de la barquette

Boîte

Inhalateur

Cette notice

Dessiccant

Barquette

L'inhalateur est conditionné dans une barquette. La barquette ne doit être ouverte que lorsque vous êtes prêt à inhaler la première dose de médicament. Lorsque vous êtes prêt à utiliser votre inhalateur, ouvrez la barquette en retirant le couvercle. La barquette contient un sachet dessiccant pour réduire l'humidité. Jetez ce sachet dessiccant — vous ne devez ni l'ouvrir, ni l'avaler, ni l'inhaler.

Dessiccant

Lorsque vous sortez l'inhalateur de la barquette scellée, il sera en position « fermé ». N’ouvrez l’inhalateur que lorsque vous êtes prêt à inhaler votre dose de médicament. Inscrivez la date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé sur l’étiquette de l’inhalateur, dans l’espace prévu à cet effet. La date à laquelle vous devez jeter l’inhalateur est de 6 semaines à compter de la date d'ouverture de la barquette. Après cette date, l'inhalateur ne doit plus être utilisé. La barquette peut être jetée après la première ouverture.

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Si l'inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester pendant au moins une heure à température ambiante avant d’être utilisé. Les instructions suivantes s'appliquent à l'inhalateur Ellipta de 30 doses (quantité pour 30 jours) ou à l’inhalateur de 14 doses (quantité pour 14 jours). 1) Lisez ceci avant de prendre ce médicament Si vous ouvrez et fermez le couvercle sans inhaler le médicament, la dose sera maintenue à l’intérieur de l’inhalateur. Néanmoins, cette dose ne sera plus disponible pour l’inhalation suivante. Il est impossible de prendre accidentellement trop de médicament ou une dose double en une seule inhalation.

Couvercle A chaque fois que vous l’ouvrez, vous préparez une dose de médicament.

Compteur de doses

Il indique le nombre de doses restantes dans l’inhalateur.

Avant la première inhalation, il indique exactement 30 doses.

A chaque fois que vous ouvrez le couvercle, le compteur de dose affiche 1 dose en moins.

Lorsqu’il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge.

Après l’utilisation de la dernière dose, la moitié du compteur de dose est rouge et le chiffre 0 apparaît. Votre inhalateur est maintenant vide.

Si vous ouvrez encore une fois le couvercle, le compteur de dose deviendra entièrement rouge.

Pour l’inhalateur de 14 doses, le compteur de doses sera à moitié rouge lorsqu’il restera moins de 10 doses, puis restera à moitié rouge en indiquant le chiffre « 0 » lorsque la dernière dose aura été utilisée. Le compteur de doses s’affichera totalement en rouge si le couvercle est de nouveau ouvert.

2) Préparez une dose N'ouvrez le couvercle que lorsque vous êtes prêt à prendre une dose. Ne secouez pas l'inhalateur.

• Faites glisser le couvercle vers le bas jusqu'à ce que vous entendiez un « clic ».

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Votre médicament est maintenant prêt à être inhalé. Le compteur de doses affiche 1 dose en moins pour le confirmer.

• Si votre inhalateur ne commence pas le décompte des doses lorsque vous entendez un « clic », il ne délivrera pas de dose. Rapportez-le à votre pharmacien. • Ne secouez jamais l'inhalateur.

3) Inhalez votre médicament • Eloignez l'inhalateur de votre bouche et expirez autant que possible, sans que cela ne vous incommode. N’expirez pas dans l'inhalateur. • Placez l’embout buccal entre vos lèvres et fermez-les fermement autour de lui. Ne bloquez pas la grille d’aération avec vos doigts.

Vos lèvres s’adaptent à la forme profilée de l’embout buccal.

Ne bloquez pas la grille d’aération avec vos doigts.

• Inspirez profondément et régulièrement, puis retenez votre souffle aussi longtemps que possible (pendant au moins 3-4 secondes)

• Retirez l'inhalateur de votre bouche.

• Expirez lentement et doucement.

Il est possible que vous ne sentiez ni le produit ni son goût, même si vous utilisez correctement l’inhalateur. Si vous voulez nettoyer l'embout buccal, utilisez un tissu sec avant de fermer le couvercle. 4) Fermez l'inhalateur et rincez-vous la bouche.

• Faites glisser le couvercle vers le haut jusqu'à ce qu’il couvre l'embout buccal.

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• Rincez-vous la bouche avec de l'eau après avoir utilisé l'inhalateur, n’avalez pas l'eau de rinçage. Cela permettra de réduire la probabilité de développer des effets indésirables comme une irritation/douleur de la bouche ou de la gorge.

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