ASPAVELI 1080 mg, solution pour perfusion

1

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ASPAVELI 1 080 mg solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 20 mL contient 1 080 mg de pegcetacoplan. Chaque mL contient 54 mg de pegcetacoplan. Excipients à effet notoire Chaque mL contient 41 mg de sorbitol. Chaque flacon contient 820 mg de sorbitol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion. Solution aqueuse limpide, incolore à légèrement jaunâtre, avec un pH de 5,0.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ASPAVELI est indiqué en monothérapie pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients adultes présentant une anémie hémolytique. ASPAVELI est indiqué pour le traitement de la glomérulopathie à dépôts de C3 (GC3) ou de la glomérulonéphrite membranoproliférative à complexes immuns (GNMP-CI) primitive chez les adultes et les adolescents âgés de 12 à 17 ans, en association avec un inhibiteur du système rénine-angiotensine (ISRA), sauf si le traitement par ISRA n’est pas toléré ou contre-indiqué.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un professionnel de santé expérimenté en matière de prise en charge des affections hématologiques ou rénales. L'auto-administration et la perfusion à domicile devront être envisagées pour les patients qui ont bien toléré le traitement dans des centres de traitement expérimentés. La décision d’une éventuelle auto-administration et de perfusions à domicile devra être prise après évaluation et sur recommandation du médecin du patient. Posologie Pegcetacoplan peut être administré par un professionnel de santé, ou par le patient ou son aidant en suivant les instructions appropriées.

2

HPN Patients adultes atteints d’HPN Pegcetacoplan doit être administré deux fois par semaine sous la forme d’une perfusion sous-cutanée de 1 080 mg à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue ou d’un système d’administration portable disponible dans le commerce permettant de délivrer des volumes allant jusqu’à 20 mL. Les deux doses hebdomadaires doivent être administrées le jour 1 et le jour 4 de chaque semaine de traitement. L’HPN est une maladie chronique et il est recommandé de poursuivre le traitement par ASPAVELI à vie, sauf si l’arrêt de ce médicament est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.4). Utilisation d’ASPAVELI en relais d’un inhibiteur de C5 chez les patients atteints d’HPN Pendant les 4 premières semaines, pegcetacoplan doit être administré à raison de deux doses sous-cutanées de 1 080 mg par semaine en complément de la dose d’inhibiteur de C5 déjà administrée, afin de limiter le risque d’hémolyse liée à un arrêt brutal du traitement. Au-delà des 4 semaines, le patient devra arrêter l’inhibiteur de C5 et poursuivre le traitement par ASPAVELI en monothérapie. Le relais par des inhibiteurs du complément autres que éculizumab n’a pas été étudié. L'arrêt d'autres inhibiteurs du complément avant d'atteindre l'état d'équilibre du pegcetacoplan doit être effectué avec prudence (voir rubrique 5.2). Ajustement de la dose chez les patients atteints d’HPN La posologie pourra être ajustée à 1 080 mg tous les trois jours (par exemple, jour 1, jour 4, jour 7, jour 10, jour 13, etc.) si le patient présente un taux de lactate déshydrogénase (LDH) dépassant 2 x la limite supérieure de la normale (ULN). En cas d’augmentation de la dose, le taux de LDH devra être surveillé deux fois par semaine pendant au moins 4 semaines (voir rubrique 4.4). GC3 et GNMP-CI primitive Pegcetacoplan doit être administré deux fois par semaine sous la forme d’une perfusion sous-cutanée à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue ou d’un système d’administration portable disponible dans le commerce permettant de délivrer des volumes allant jusqu’à 20 mL. Les deux doses hebdomadaires doivent être administrées le jour 1 et le jour 4 de chaque semaine de traitement. La GC3 et la GNMP-CI primitive sont des maladies chroniques. L’arrêt du traitement est déconseillé, sauf s’il est cliniquement indiqué. Patients adultes atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive Pegcetacoplan doit être administré deux fois par semaine sous la forme d’une perfusion sous-cutanée de 1 080 mg. Patients adolescents atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive Chez les patients adolescents, le schéma posologique dépend du poids corporel du patient :

648 mg deux fois par semaine (12 mL) En cas d’oubli d’une dose Si une dose de pegcetacoplan pour le traitement de l’HPN, de la GC3 ou de la GNMP-CI primitive a été oubliée, elle devra être administrée dès que possible et le traitement devra être poursuivi selon le calendrier habituel, même si l’intervalle entre la dose de remplacement et la dose suivante est inférieur à 3 jours.

3

Patients avec une récidive de la GC3 ou de la GNMP-CI primitive après transplantation Le diagnostic de récidive de la GC3 ou de la GNMP-CI primitive après transplantation repose sur l’analyse d’une biopsie du greffon rénal. La récidive de la GC3 ou de la GNMP-CI primitive peut être détectée par une biopsie de routine réalisée après la transplantation. À défaut, une biopsie doit être réalisée en cas de signes cliniques de récidive. Comme dans l’étude APL2-C3G-204 (voir rubrique 5.1), le traitement par pegcetacoplan peut être instauré avant la survenue de signes cliniques, tels qu’une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ou une augmentation du rapport protéinurie/créatininurie (RPC). Les données issues des études cliniques concernant l’utilisation du pegcetacoplan chez des patients présentant une récidive de GC3 ou de GNMP-CI primitive après transplantation sont limitées (voir rubrique 5.1). Populations particulières Personnes âgées Bien qu’aucune différence apparente liée à l’âge n’ait été observée dans les études cliniques, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n’était pas suffisant pour déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes. Il n’existe aucune donnée indiquant que des précautions particulières doivent être prises lors du traitement des patients âgés. Insuffisance rénale L’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique (PK) du pegcetacoplan ; par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de pegcetacoplan chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du pegcetacoplan chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique La sécurité et l’efficacité du pegcetacoplan n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; cependant, aucun ajustement posologique n’est préconisé car l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’impact sur la clairance du pegcetacoplan. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’ASPAVELI chez les enfants atteints d’HPN âgés de 0 à < 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. La sécurité et l’efficacité d’ASPAVELI chez les enfants atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de < 12 ans, car aucune donnée de sécurité n’est disponible pour ce groupe d’âge. Mode d’administration ASPAVELI doit être administré exclusivement par voie sous-cutanée à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue ou d’un système d’administration portable disponible dans le commerce. Ce médicament peut être auto-administré. Avant de débuter l’auto-administration, le patient recevra des instructions de la part d’un professionnel de santé qualifié concernant les techniques de perfusion, l’utilisation d’une pompe à perfusion avec seringue ou d’un système d’administration portable, la tenue d’un carnet de suivi du traitement, l’identification des effets indésirables éventuels et les mesures à prendre le cas échéant.

4

• En cas d’utilisation d’une pompe à perfusion avec seringue, ASPAVELI doit être perfusé dans l’abdomen, les cuisses, les hanches ou le haut des bras. Les différents sites de perfusion doivent être espacés d’au moins 7,5 cm. Le patient doit changer de site de perfusion à chaque administration. La durée de la perfusion est d’environ 30 minutes (si deux sites sont utilisés) ou d’environ 60 minutes (si un seul site est utilisé). • En cas d’utilisation d’un système d’administration portable, ASPAVELI doit être perfusé dans une région de l’abdomen. Le patient doit changer de site de perfusion à chaque administration en suivant les instructions fournies par le fabricant du dispositif. La durée de la perfusion varie d’un patient à l’autre mais elle est habituellement comprise entre 30 et 60 minutes. L’administration de la perfusion dans des régions de peau présentant une sensibilité, une ecchymose, une rougeur ou un durcissement devra être évitée. Il conviendra d’éviter également les régions porteuses de tatouages, de cicatrices ou de vergetures. Une fois la seringue de ce médicament préparée, la perfusion doit être débutée rapidement. L’administration doit être réalisée dans les 2 heures après avoir préparé la seringue. Pour les instructions concernant la préparation et la perfusion du médicament, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au pegcetacoplan ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Le traitement par pegcetacoplan ne doit pas être instauré chez les patients : • présentant une infection non guérie due à une bactérie encapsulée telle que Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae (voir rubrique 4.4) ; • qui n’ont pas reçu à ce jour de vaccination contre Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, à moins qu’ils ne reçoivent un traitement prophylactique par des antibiotiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infections graves dues à des bactéries encapsulées L’utilisation de pegcetacoplan pourrait prédisposer les patients à des infections graves dues à des bactéries encapsulées telles que Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae. Afin de réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés contre ces bactéries, conformément aux recommandations locales en vigueur, au moins 2 semaines avant de recevoir pegcetacoplan, sauf si le risque lié au report du traitement l’emporte sur le risque de développer une infection. Patients déjà vaccinés Avant de démarrer le traitement par pegcetacoplan, chez les patients déjà vaccinés, il convient de vérifier que les patients ont bien reçu les vaccins contre les bactéries encapsulées Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis de types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae de type B dans les 2 ans précédant le début du traitement par pegcetacoplan. Patients non encore vaccinés Pour les patients non encore vaccinés, les vaccins nécessaires doivent être administrés au moins 2 semaines avant l’administration de la première dose de pegcetacoplan. Si un traitement immédiat est indiqué, les vaccins nécessaires devront être administrés dès que possible et le patient devra recevoir un traitement par des antibiotiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination.

5

Surveillance des infections graves La vaccination pourrait ne pas suffire à prévenir une infection grave. Les recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antibactériens devront être prises en considération. Tous les patients devront être suivis afin de surveiller l’apparition de signes précoces d’infections dues à des bactéries encapsulées telles que Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, être évalués immédiatement en cas d’infection suspectée et recevoir un traitement antibiotique approprié si besoin. Les patients doivent être informés des signes et symptômes associés et être invités à consulter immédiatement un médecin, le cas échéant. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques liés à l’administration de pegcetacoplan. Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées. Si une réaction d’hypersensibilité sévère (y compris une anaphylaxie) survient, la perfusion de pegcetacoplan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. Réactions au site d’injection Des réactions au site d’injection ont été rapportées lors de l’utilisation sous-cutanée de pegcetacoplan (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être correctement formés à la technique d’injection appropriée. Suivi biologique de l’HPN Chez les patients atteints d’HPN recevant du pegcetacoplan, l’apparition de signes et symptômes d’hémolyse doit être régulièrement surveillée, notamment en mesurant les taux de LDH, et un ajustement du calendrier posologique recommandé pourra être nécessaire (voir rubrique 4.2). Effets sur les analyses biologiques Des interférences sont possibles entre les réactifs à base de silice utilisés pour les panels d’analyse de la coagulation et le pegcetacoplan, entraînant un allongement artificiel du temps de céphaline activée (TCA) ou temps partiel de thromboplastine activé, aPTT ; l’utilisation de réactifs à base de silice pour les panels d’analyse de la coagulation devra donc être évitée. Arrêt du traitement dans le cadre de l’HPN En cas d’arrêt du traitement par pegcetacoplan chez les patients atteints d’HPN, l’apparition de signes et symptômes d’une hémolyse intravasculaire grave doit être étroitement surveillée. L’hémolyse intravasculaire grave est mise en évidence par des taux de LDH élevés accompagnés d’une diminution soudaine de la taille du clone HPN ou du taux d’hémoglobine, ou une réapparition de symptômes tels qu’une fatigue, une hémoglobinurie, des douleurs abdominales, une dyspnée, un événement vasculaire indésirable majeur (y compris thrombose), une dysphagie ou une dysfonction érectile. Si l’arrêt du médicament est nécessaire, un autre traitement devra être envisagé. En cas de survenue d’une hémolyse grave après l’arrêt du médicament, les procédures/traitements suivants devront être envisagés : transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires), exsanguino-transfusion, traitement anticoagulant et corticoïdes. Les patients devront être étroitement surveillés pendant au moins 8 semaines après la dernière dose, soit plus de 5 demi‑vies du médicament, le temps que le médicament soit éliminé (voir rubrique 5.2) afin de détecter les éventuelles hémolyses graves et autres réactions. Par ailleurs, un sevrage lent devra être envisagé. Contraception chez les femmes en âge de procréer Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes de contraception efficaces pour éviter une grossesse durant le traitement par pegcetacoplan et pendant au moins 8 semaines après la dernière dose de pegcetacoplan (voir rubrique 4.6). Accumulation de polyéthylène glycol (PEG) ASPAVELI est un médicament pegylé. Les effets potentiels à long terme de l’accumulation de PEG dans les reins, dans les plexus choroïdes du cerveau et d’autres organes, sont inconnus (voir rubrique 5.3). Il est recommandé de procéder régulièrement à des tests biologiques de la fonction rénale.

6

Documents d’information Tous les médecins qui ont l'intention de prescrire ASPAVELI doivent s'assurer qu'ils ont reçu le matériel éducatif pour les médecins et qu'ils en ont pris connaissance. Les médecins doivent expliquer et discuter des avantages et des risques du traitement par ASPAVELI avec le patient, et lui remettre le dossier d’information du patient et la carte de sécurité du patient. Le patient doit être informé qu'il doit consulter rapidement un médecin s’il présente un quelconque signe ou symptôme d’infection grave ou d’hypersensibilité pendant le traitement par ASPAVELI, en particulier s'il est révélateur d’une infection par des bactéries encapsulées. Excipients à effet notoire Teneur en sorbitol ASPAVELI 1 080 mg contient 820 mg de sorbitol par flacon. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas utiliser/recevoir ce médicament. Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. D’après les données in vitro, le risque d’interactions médicamenteuses cliniques avec pegcetacoplan est faible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes de contraception efficaces pour éviter une grossesse durant le traitement par pegcetacoplan et pendant au moins 8 semaines après la dernière dose de pegcetacoplan. Pour les femmes ayant un projet de grossesse, l’utilisation du pegcetacoplan peut être envisagée après évaluation des risques et des bénéfices (voir « Grossesse »). Grossesse Il existe des données limitées sur l’utilisation de pegcetacoplan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Pegcetacoplan n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Allaitement On ne sait pas si pegcetacoplan est excrété dans le lait maternel. Le risque d’absorption et d’effet délétère chez le nourrisson allaité n’est pas connu. Les données obtenues chez l’animal suggèrent une faible excrétion (moins de 1 %, quantité non significative d’un point de vue pharmacologique) du pegcetacoplan dans le lait des guenons (voir rubrique 5.3). Il est improbable que l’exposition soit cliniquement significative chez le nourrisson allaité. Il est recommandé d’interrompre l’allaitement au cours du traitement par pegcetacoplan. Fertilité Aucune donnée n’est disponible chez l’animal ou l’être humain concernant les effets du pegcetacoplan sur la fertilité. Lors des études de toxicologie, aucune anomalie microscopique n’a été constatée au niveau des organes reproductifs des mâles ou des femelles chez le singe (voir rubrique 5.3).

7

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ASPAVELI n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité HPN Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints d’HPN et traités par pegcetacoplan ont été les réactions au site d’injection : érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection et contusion au site d’injection. D’autres effets indésirables rapportés chez plus de 10 % des patients au cours des études cliniques étaient une infection des voies respiratoires supérieures, une diarrhée, une hémolyse, une douleur abdominale, un mal de tête, de la fatigue, une pyrexie, une toux, une infection des voies urinaires, une complication de la vaccination, une douleur dans les extrémités, une sensation vertigineuse, une arthralgie et une dorsalgie. Les effets indésirables graves signalés le plus fréquemment ont été l’hémolyse et le sepsis. GC3 et GNMP-CI primitive Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive et traités par pegcetacoplan ont été les réactions au site de perfusion et les infections des voies aériennes supérieures. Les effets indésirables graves signalés le plus fréquemment ont été l’insuffisance rénale aiguë et la pneumonie. Tableau récapitulatif des effets indésirables Le tableau 1 présente les effets indésirables observés dans les études cliniques et après la commercialisation avec pegcetacoplan chez des patients atteints d’HPN, de GC3 ou de GNMP-CI primitive. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes MedDRA et par fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Tableau 1 : Effets indésirables observés dans les études cliniques1 et après la commercialisation

8

Lésions, intoxications et complications d’interventions Complication de la vaccination Très fréquent 1 Études APL2‑308, APL2-302, APL2‑202, APL2‑CP‑PNH‑204 et APL‑CP0514 chez les patients atteints d’HPN, et études APL2-C3G-310, APL2-C3G-314, APL2-201 et APL2-C3G-204 chez les patients atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive. Les termes similaires d’un point de vue médical ont été regroupés lorsqu’ils relevaient du même concept médical. 2 Inclut la rhinopharyngite, l’infection des voies aériennes supérieures, la pharyngite, la rhinite et la sinusite. 3 Les sepsis rapportés incluent un cas de choc septique et un cas d’infection à Neisseria meningitidis non encapsulé. 4 Zona (y compris méningoencéphalite zostérienne) et infection à Pneumocystis jirovecii. 5 Inclut l’infection de l’appareil respiratoire et l’infection respiratoire virale. 6 Inclut le rash et l’eczéma. 6 Inclut la numération plaquettaire diminuée.

9

8 Termes préférentiels inclus dans le terme réactions au site de perfusion : érythème au site de perfusion, prurit au site de perfusion, gonflement au site de perfusion, contusion au site de perfusion, douleur au site de perfusion et induration au site de perfusion. Description de certains effets indésirables particuliers Infections Aucune infection grave due à des bactéries encapsulées n’a été signalée au cours de l’étude APL2302 sur l’HPN. Quarante-huit patients ont présenté une infection durant l’étude. Les infections les plus fréquentes chez les patients traités par pegcetacoplan- durant l’étude APL2-302 sur l’HPN ont été les infections des voies aériennes supérieures (28 cas, 35 %). La plupart des infections signalées chez les patients traités par pegcetacoplan durant l’étude APL2302 sur l’HPN étaient sans gravité, et le plus souvent d’intensité légère. Des infections jugées graves ont été signalées chez 10 patients, dont l’un est décédé de la COVID-19. Les infections graves les plus fréquentes ont été : sepsis (3 cas) (ayant conduit à l’arrêt du pegcetacoplan- chez 1 patient) et gastroentérite (3 cas) ; toutes ces infections se sont résolues. Dans les études cliniques menées sur la GC3 et la GNMP-CI primitive, quatre cas graves d’infections de l’appareil respiratoire dues à des bactéries encapsulées ont été signalés chez les patients traités par pegcetacoplan : un cas d’épiglottite, un cas de pneumonie à pneumocoque et un cas de pneumonie atypique ayant entraîné l’arrêt du médicament, et un cas de pneumonie à Haemophilus n’ayant pas entraîné de modification de la dose. Ces infections se sont résolues et, à l’exception des cas de pneumonie à Haemophilus et de pneumonie atypique, n’ont pas entraîné de séquelles. D’autre part, un cas grave d’infection des voies urinaires à Escherichia a été signalé, qui s’est résolu sans ajustement de dose. Hémolyse Dix-neuf patients ont présenté une hémolyse durant l’étude APL2302 sur l’HPN parmi les patients traités par pegcetacoplan. Dans 7 cas, il s’agissait d’une hémolyse grave ; dans 5 cas, pegcetacoplan a dû être arrêté et la dose de pegcetacoplan a été augmentée chez 10 patients. Durant l’étude APL2-308 sur l’HPN, 3 cas d’hémolyse se sont produits chez des patients traités par pegcetacoplan. Aucun n’a été décrit comme grave ou n’a entraîné l’arrêt du pegcetacoplan. La dose de pegcetacoplan a été augmentée chez l’ensemble des 3 patients. Insuffisance rénale aiguë Dans les études cliniques sur la GC3 et la GNMP-CI primitive, 10 cas graves d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez 8 patients (5,7 %) traités par pegcetacoplan, dont 5 ont été observés chez 4 patients transplantés. Un seul de ces cas a entraîné l’arrêt du médicament et un seul a entraîné une interruption du traitement. À l’exception du cas ayant entraîné l’arrêt du traitement, tous ces événements se sont résolus sans séquelle. Patients présentant une récidive de GC3 ou de GNMP-CI primitive après transplantation Chez les patients présentant une récidive de GC3 ou de GNMP-CI primitive après transplantation (N = 22) inclus dans les études APL2-C3G-310 et APL2-C3G-204, le profil de sécurité a été cohérent avec celui observé dans la population générale, bien que les effets indésirables sévères et graves aient été plus fréquents, ce qui était attendu dans cette population. Population pédiatrique Chez les patients adolescents atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive inclus dans l’étude APL2-C3G-310 (N = 28, âgés de 12 ans à 17 ans), le profil de sécurité était cohérent avec les résultats globaux. Les réactions au site de perfusion étaient l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans cette population. La sécurité du pegcetacoplan n’a pas été étudiée chez des patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans.

10

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés depuis la commercialisation, mais aucun nouvel événement de sécurité n’a été observé. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller la survenue de signes ou symptômes de réactions indésirables chez le patient et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs du complément, Code ATC : L04AJ03 Mécanisme d’action Pegcetacoplan est une molécule symétrique composée de deux pentadécapeptides identiques attachés par une liaison covalente aux extrémités d’une molécule de PEG linéaire de 40 kDa. Les fragments peptidiques se lient à la protéine C3 et au fragment C3b du complément et exercent une large inhibition de la cascade du complément. Le fragment PEG de 40 kDa confère une meilleure solubilité et une durée de vie plus longue dans l’organisme après l’administration du médicament. Pegcetacoplan se lie à la protéine C3 du complément et au fragment C3b résultant de son activation avec une haute affinité, régulant ainsi le clivage de la C3 et la production des effecteurs de l’activation du complément en aval. Dans le cadre de l’HPN, l’hémolyse extravasculaire (HEV) est facilitée par l’opsonisation du fragment C3b tandis que l’hémolyse intravasculaire (HIV) est médiée par le complexe d’attaque membranaire (CAM) en aval. Pegcetacoplan exerce une large régulation de la cascade du complément grâce à une action proximale sur la formation du C3b et du CAM, contrôlant ainsi les mécanismes qui conduisent à l’HEV et à l’HIV. La GC3 et la GNMP-CI primitive se caractérisent par un excès de dépôts de produits issus de la dégradation du C3 dans les glomérules, qui entraînent des lésions du parenchyme rénal et une altération de la fonction rénale. Le pegcetacoplan cible des effecteurs en amont de l’activation du complément (C3 et C3b), inhibant ainsi l’activation induite par l’ensemble des voies du complément (voie alterne, voie classique et voie des lectines). En inhibant le C3, le pegcetacoplan cible directement l’activation anormale du C3 et agit sur la maladie sous-jacente en réduisant les dépôts de produits issus de la dégradation du C3 dans les glomérules. En ciblant le C3b, le pegcetacoplan inhibe également l’activité de la C3 convertase alterne par un mécanisme d’action supplémentaire dans la cascade du complément. Cela contribue également à prévenir les dépôts de produits issus de la dégradation du C3 dans les glomérules. Effets pharmacodynamiques HPN Dans l’étude APL2-302, la concentration sérique moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,94 g/L à l’inclusion à 3,83 g/L à la semaine 16 dans le groupe traité par pegcetacoplan, et s’est maintenue jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, la concentration sérique moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,95 g/L à l’inclusion à 3,56 g/L à la semaine 26.

11

Dans l’étude APL2-302, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III a augmenté, passant de 66,80 % à l’inclusion à 93,85 % à la semaine 16, et s’est maintenu jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III a augmenté, passant de 42,4 % à l’inclusion à 90,0 % à la semaine 26. Dans l’étude APL2-302, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III avec dépôt de C3 a diminué, passant de 17,73 % à l’inclusion à 0,20 % à la semaine 16, et s’est maintenu jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III avec dépôt de C3 a diminué, passant de 2,85 % à l’inclusion à 0,09 % à la semaine 26. GC3 et GNMP-CI primitive Dans l’étude APL2-C3G-310, la concentration sérique moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,62 g/L à l’inclusion à 3,71 g/L à la semaine 26 dans le groupe traité par pegcetacoplan. Cet effet s’est maintenu jusqu’à la semaine 52. Dans le groupe placebo, la concentration en C3 est restée stable jusqu’à la semaine 26 (0,57 g/L à l’inclusion ; 0,58 g/L à la semaine 26) et a augmenté après le passage au pegcetacoplan pour atteindre 3,59 g/L à la semaine 52. La concentration sérique moyenne en sC5b-9 a diminué, passant de 902,5 ng/L à l’inclusion à 290,2 ng/L à la semaine 26 dans le groupe traité par pegcetacoplan. Cet effet s’est maintenu jusqu’à la semaine 52. Dans le groupe placebo, la concentration en sC5b-9 est restée stable (768,3 ng/L à l’inclusion ; 759,9 ng/L à la semaine 26) et a diminué après le passage au pegcetacoplan pour atteindre 272,9 ng/L à la semaine 52. À 6 mois, une plus grande proportion de patients présentait un score d’immunofluorescence de zéro dans le groupe pegcetacoplan (71,4 %) que dans le groupe placebo (8,8 %), indiquant une disparition des dépôts glomérulaires. Efficacité et sécurité cliniques HPN L’efficacité et la sécurité du pegcetacoplan chez les patients atteints d’HPN ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées et contrôlées, menées en ouvert : chez des patients ayant déjà reçu un inhibiteur du complément dans l’étude APL2-302 et chez des patients n’ayant pas reçu précédemment d’inhibiteur du complément dans l’étude APL2-308. Dans les deux études, la dose de pegcetacoplan était de 1 080 mg deux fois par semaine. Si nécessaire, la dose pouvait être ajustée à 1 080 mg tous les 3 jours. Étude chez les patients adultes ayant déjà reçu un inhibiteur du complément (APL2-302) L’étude APL2-302 comprenait une période en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif de 16 semaines, suivie d’une période de 32 semaines en ouvert. Cette étude a inclus des patients atteints d’HPN qui étaient traités par l’éculizumab à dose stable depuis au moins 3 mois et présentaient des taux d’hémoglobine < 10,5 g/dL. Les patients éligibles ont intégré une période de préinclusion de 4 semaines durant laquelle ils ont reçu 1 080 mg de pegcetacoplan par voie sous-cutanée deux fois par semaine en complément de leur dose actuelle d’éculizumab. Les patients ont ensuite été randomisés selon un ratio de 1/1 en vue de recevoir soit 1 080 mg de pegcetacoplan deux fois par semaine, soit leur dose actuelle d’éculizumab sur toute la durée de la période contrôlée randomisée de 16 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ou ≥ 4) et de la numération plaquettaire lors de la sélection (< 100 000/mm3 ou ≥ 100 000/mm3). Les patients arrivés au terme de la période contrôlée randomisée ont été inclus dans la période en ouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu pegcetacoplan pendant 32 semaines maximum (les patients ayant reçu l’éculizumab durant la période contrôlée randomisée ont intégré une période de préinclusion de 4 semaines avant de passer sous pegcetacoplan en monothérapie).

12

Les critères d’efficacité primaire et secondaires ont été évalués à la semaine 16. Le critère d’efficacité primaire était la variation du taux d’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 16 (durant la période contrôlée randomisée). Les valeurs à l’inclusion étaient établies sur la base de la moyenne des mesures obtenues avant la première dose de pegcetacoplan (au début de la période de préinclusion). Les principaux critères d’efficacité secondaires étaient les transfusions évitées, c-à-d. la proportion de patients n’ayant pas eu besoin d’une transfusion durant la période contrôlée randomisée, et la variation du nombre absolu de réticulocytes, du taux de LDH et du score sur l’échelle d’évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT)-Fatigue entre l’inclusion et la semaine 16. Au total, 80 patients ont intégré la période de préinclusion. À la fin de la période de préinclusion, les 80 patients ont tous été randomisés, dont 41 dans le groupe pegcetacoplan et 39 dans le groupe éculizumab. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient globalement bien équilibrées entre les groupes de traitement (voir le tableau 2). Au total, 38 patients du groupe traité par pegcetacoplan et 39 patients du groupe traité par l’éculizumab sont allés au terme de la période contrôlée randomisée de 16 semaines et ont ensuite participé à la période en ouvert de 32 semaines. Au total, 12 des 80 patients (15 %) traités par pegcetacoplan ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables. Chez 15 patients, la dose a été ajustée à 1 080 mg tous les 3 jours conformément au protocole. Les bénéfices ont été évalués chez 12 patients, et chez 8 d’entre eux, l’ajustement de la dose a apporté un bénéfice. Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques initiales des patients dans

l’étude APL2-302 Paramètre Statistiques Pegcetacoplan

Antécédents d’aplasie médullaire n (%) 11 (26,8) 9 (23,1) Antécédents de syndrome myélodysplasique n (%) 1 (2,4) 2 (5,1) * Le score FACIT-Fatigue est mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs les plus élevées indiquant une fatigue moins importante. ET = écart type

13

Pegcetacoplan a été supérieur à l’éculizumab sur la base du critère d’évaluation principal, à savoir la variation du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion (p < 0,0001). Figure 1. Variation moyenne ajustée du taux d’hémoglobine (g/dL) entre l’inclusion et la semaine 16 dans l’étude APL2-302

Semaine 2 Semaine 4 Semaine 6 Semaine 8 Semaine 12 Semaine 16 Visite d’analyse

Traitement Pegcetacoplan Éculizumab

La non-infériorité a été démontrée sur la base des principaux critères d’évaluation secondaires, à savoir les transfusions évitées et la variation du nombre absolu de réticulocytes par rapport à l’inclusion. S’agissant de la variation du taux de LDH par rapport à l’inclusion, les critères de non-infériorité n’ont pas été remplis. En raison des tests hiérarchiques, il n’a pas été possible de réaliser des tests statistiques formels pour la variation du score FACIT-Fatigue par rapport à l’inclusion. Les moyennes ajustées, la différence entre traitements, les intervalles de confiance et les analyses statistiques réalisées pour les principaux critères d’évaluation secondaires sont présentés à la figure 2. Figure 2. Analyse des principaux critères d’évaluation secondaires dans l’étude APL2-302

Pegcetacoplan

Éculizumab

(n = 41)

(n = 39)

Transfusions évitées, n (%)

Oui

En faveur de l’éculizumab

En faveur du pegcetacoplan

Variation des réticulocytes par rapport à l’inclusion, 109/L MMC (ES)

Oui

Variation du taux de LDH par rapport à l’inclusion ; U/L MMC (ES)

Non

Variation du score FACIT-fatigue par rapport à l’inclusion MMC (ES)

Non testée

La marge de non-infériorité pour le critère donné est indiquée pour chaque paramètre

Différence entre le pegcetacoplan et l’éculizumab IC à 95 %

MMC = méthode des moindres carrés ; ES = erreur standard

14

Les résultats ont été cohérents dans toutes les analyses de confirmation des critères principaux et des principaux critères secondaires, en incluant toutes les données observées y compris les données post-transfusion. Une normalisation du taux d’hémoglobine a été obtenue chez 34 % des patients du groupe pegcetacoplan contre 0 % dans le groupe éculizumab à la semaine 16. Une normalisation du taux de LDH a été obtenue chez 71 % des patients traités par pegcetacoplan contre 15 % dans le groupe éculizumab. Au total, 77 patients ont intégré la période en ouvert de 32 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu pegcetacoplan, ce qui correspond à une exposition totale de 48 semaines maximum. Les résultats à la semaine 48 étaient globalement cohérents avec ceux obtenus à la semaine 16 et montraient une efficacité durable. Étude chez les patients adultes n’ayant pas reçu précédemment d’inhibiteur du complément (APL2-308) L’étude APL2-308 était une étude en ouvert, randomisée et contrôlée, menée chez des patients atteints d’HPN qui n’avaient reçu aucun inhibiteur du complément dans les 3 mois précédant l’inclusion et qui présentaient des taux d’hémoglobine inférieurs à la limite inférieure de la normale (LIN). Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir soit pegcetacoplan, soit des soins de support (par exemple, transfusions, corticoïdes, compléments de type fer, folate et vitamine B12) dans le groupe appelé ci-après « groupe contrôle », pendant toute la durée de la période de traitement de 26 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de culots érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ; ≥ 4). À tout moment au cours de l’étude, les patients du groupe contrôle présentant une diminution du taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dL par rapport à la valeur à l’inclusion ou présentant un événement thromboembolique associé à l’HPN pouvaient, conformément au protocole, passer dans le groupe pegcetacoplan pour le reste de l’étude. Au total, 53 patients ont été randomisés, dont 35 dans le groupe pegcetacoplan et 18 dans le groupe contrôle. Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient globalement bien équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge moyen était de 42,2 ans dans le groupe pegcetacoplan et de 49,1 ans dans le groupe contrôle. Le nombre moyen de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant la sélection était de 3,9 dans le groupe pegcetacoplan et de 5,1 dans le groupe contrôle. Dans chaque groupe, 5 patients (14,3 % dans le groupe pegcetacoplan et 27,8 % dans le groupe contrôle) présentaient des antécédents d’aplasie médullaire. Les valeurs initiales des autres paramètres étaient les suivantes : taux d’hémoglobine initial moyen (groupe pegcetacoplan : 9,4 g/dL ; groupe contrôle : 8,7 g/dL), nombre absolu de réticulocytes (groupe pegcetacoplan : 230,2 × 109/L ; groupe contrôle : 180,3 × 109/L), taux de LDH (groupe pegcetacoplan : 2 151,0 U/L ; groupe contrôle : 1 945,9 U/L) et numération plaquettaire (groupe pegcetacoplan : 191,4 × 109/L ; groupe contrôle : 125,5 × 109/L). Onze des 18 patients randomisés dans le groupe contrôle sont passés dans le groupe pegcetacoplan en raison d’une diminution de leur taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dL par rapport à l’inclusion. Sur les 53 patients randomisés, 52 (97,8 %) ont reçu un traitement antibiotique prophylactique conformément aux directives de prescription locales. Les critères d’efficacité primaire et secondaires ont été évalués à la semaine 26. Les deux co-critères d’efficacité primaires étaient la stabilisation du taux d’hémoglobine, définie comme l’absence de réduction > 1 g/dL du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion en l’absence de transfusion, et la variation du taux de LDH par rapport à l’inclusion. Dans le groupe traité par pegcetacoplan, 30 patients sur 35 (85,7 %) ont présenté une stabilisation du taux d’hémoglobine, contre 0 patient dans le groupe contrôle. La différence ajustée entre le groupe pegcetacoplan et le groupe contrôle était de 73,1 % (IC à 95 % : 57,2 % à 89,0 % ; p < 0,0001).

15

La variation moyenne des concentrations de LDH entre l’inclusion et la semaine 26 (méthode des moindres carrés) était de -1 870 U/L dans le groupe pegcetacoplan contre -400 U/L dans le groupe contrôle (p < 0,0001). La différence entre le groupe pegcetacoplan et le groupe contrôle était de -1 470 (IC à 95 % : -2 113 à 827). Les différences entre traitements entre le groupe pegcetacoplan et le groupe contrôle étaient manifestes à la semaine 2 et se sont maintenues jusqu’à la semaine 26 (figure 3). Dans le groupe contrôle, les taux de LDH sont restés élevés. Figure 3. Variation moyenne (± ES) du taux de LDH (U/L) au fil du temps en fonction du groupe de traitement dans l’étude APL2-308

S’agissant des principaux critères d’efficacité secondaires sélectionnés, à savoir la réponse de l’hémoglobine en l’absence de transfusion, la variation du taux d’hémoglobine et la variation de la numération des réticulocytes, une différence significative entre les traitements a été observée en faveur du groupe pegcetacoplan par rapport au groupe contrôle (tableau 3). Tableau 3 : Analyse des principaux critères secondaires dans l’étude APL2-308

a La réponse de l’hémoglobine se définissait comme une augmentation ≥ 1 g/dL de l’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 26. IC = intervalle de confiance ; MMC = méthode des moindres carrés ; ES = erreur standard

16

GC3 et GNMP-CI primitive L’efficacité et la sécurité du pegcetacoplan chez les patients atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive ont été évaluées dans l’étude APL2-C3G-310 (étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo) qui a inclus des patients adultes et adolescents présentant une GC3 ou une GNMP-CI primitive sur rein natif ou une récidive de la GC3 ou de la GNMP-CI primitive après transplantation. La dose de pegcetacoplan était de 1 080 mg deux fois par semaine chez les adultes et les adolescents pesant au moins 50 kg, et était calculée en fonction du poids chez les patients pesant moins de 50 kg. Étude chez les patients adultes et adolescents atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive (APL2-C3G-310) L’étude APL2-C3G-310 était une étude randomisée, en double aveugle, qui comprenait une période contrôlée par placebo de 26 semaines suivie d’une période en ouvert de 26 semaines. L’étude a inclus des adolescents (âgés de 12 ans à 17 ans) et des adultes qui présentaient une GC3 ou une GNMP-CI primitive sur rein natif ou une récidive de la maladie après transplantation. Les patients présentaient une protéinurie ≥ 1 g/jour et un DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m², et recevaient un traitement de la GC3 ou de la GNMP-CI primitive à une posologie optimisée et stable (p. ex., ISRA, inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 [SGLT2], immunosuppresseurs, corticoïdes systémiques à une dose ne dépassant pas 20 mg/jour d’équivalent prednisone) depuis au moins 12 semaines au moment de la randomisation. Les patients éligibles ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir le pegcetacoplan ou le placebo par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant la période contrôlée randomisée de 26 semaines. Deux facteurs de stratification ont été appliqués à la randomisation : récidive post-transplantation vs atteinte du rein natif, et biopsie rénale disponible à l’inclusion (obtenue à la sélection ou dans les 28 semaines précédant la randomisation) vs biopsie rénale non disponible à l’inclusion. Durant la période contrôlée randomisée, les modifications apportées aux traitements de la GC3 ou de la GNMP-CI primitive en cours à l’inclusion ont été limitées et n’ont été appliquées que si elles étaient nécessaires au bien-être du patient. Les patients arrivés au terme de la période contrôlée randomisée ont intégré la période en ouvert de 26 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu le pegcetacoplan deux fois par semaine. Au total, 124 patients ont été randomisés, 63 dans le groupe pegcetacoplan et 61 dans le groupe placebo. Les données démographiques et les caractéristiques initiales étaient globalement équilibrées entre les deux groupes (voir tableau 4). Au total, 118 patients sont arrivés au terme de la période contrôlée randomisée de 26 semaines et 114 d’entre eux ont participé à l’intégralité de la période de traitement par pegcetacoplan en ouvert (pegcetacoplan/pegcetacoplan : N = 59 ; placebo/pegcetacoplan : N = 55).

17

Tableau 4 : Données démographiques et caractéristiques initiales des patients dans

l’étude APL2-C3G-310 Paramètre Statistiques Pegcetacoplan

Immunosuppresseurs n (%) 49 (77,8) 45 (73,8) Glucocorticoïdes n (%) 29 (46,0) 27 (44,3) * Dans les 12 semaines précédant l’entrée dans l’étude. GC3 : glomérulopathie à dépôts de C3 ; GNC3 : glomérulonéphrite à dépôts de C3 ; DDD : maladie des dépôts denses ; GNMP-CI : glomérulonéphrite membranoproliférative à complexes immuns ; RPC : rapport protéinurie/créatininurie ; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé ; ET : écart type. Le critère d’efficacité principal et le principal critère d’efficacité secondaire ont été évalués à la semaine 26. Le critère d’efficacité principal était le ratio (après transformation logarithmique) du RPC sur les premières urines du matin à la semaine 26 par rapport à l’inclusion.

18

Le pegcetacoplan a été supérieur au placebo, avec une réduction statistiquement significative de 68,1 % (IC à 95 % : 57,3 % à 76,2 %, p < 0,0001) du RPC après 26 semaines de traitement par rapport à l’inclusion, en comparaison avec le placebo (‑67,2 % [IC à 95 % : ‑74,9 % à ‑57,2 %] et +2,9 % [IC à 95 % : ‑8,6 % à 15,9 %] pour le pegcetacoplan et le placebo respectivement). Une efficacité d’une ampleur équivalente a été observée dans les sous-groupes, quels que soient l’âge (adolescents vs adultes), le type de maladie (GC3 vs GNMP-CI primitive), le statut de la maladie (rein natif vs récidive post-transplantation) et l’utilisation concomitante d’immunosuppresseurs/glucocorticoïdes (oui vs non). Les effets du pegcetacoplan sur le RPC se sont maintenus jusqu’à la semaine 52 (‑67,2 % par rapport à l’inclusion). Une réduction comparable (‑51,3 %) a été observée à la semaine 52 chez les patients qui sont passés du placebo au pegcetacoplan à la semaine 26 (figure 4). Figure 4. Moyenne géométrique (IC à 95 %) du ratio du RPC sur les premières urines du matin entre l’inclusion et différents points temporels en fonction du groupe de traitement dans l’étude APL2-C3G-310, d’après un MMMR

Période en double aveugle contrôlée

contre placebo Période en ouvert

rapport à l’ inclusion, après transformation logarithmique

Moyenne géométrique (IC à 95 %) du ratio du RPC par

Passage au pegcetacoplan Placebo

Semaine

Remarque : la moyenne géométrique du ratio a été calculée à partir des MMC ré-exponentiées. IC : intervalle de confiance ; MMC : moyenne des moindres carrés ; MMMR : modèle mixte à mesures répétées ; RPC : rapport protéinurie/créatininurie. Le traitement par pegcetacoplan sur 26 semaines a été associé à une amélioration statistiquement significative du principal critère d’évaluation secondaire lié à la réduction de la protéinurie : 60,3 % des patients du groupe pegcetacoplan ont présenté une réduction ≥ 50 % du RPC contre 4,9 % des patients du groupe placebo, avec une différence de 52,7 % (IC à 95 % : 29,2 % à 76,2 %, p < 0,0001). Le traitement par pegcetacoplan sur 26 semaines a été associé à une plus grande proportion de patients ayant présenté une réduction de deux ordres de grandeur ou plus, sur une échelle de 0 à 3, de l’intensité des dépôts de C3 en immunofluorescence dans les biopsies rénales : 26 (74,3 %) des patients du groupe pegcetacoplan contre 4 (11,8 %) des patients du groupe placebo, avec une différence de 64,3 % (IC à 95 % : 41,4 % à 87,2 %, p nominal < 0,0001). Le traitement par pegcetacoplan sur 26 semaines a été associé à une stabilisation du DFGe avec une variation par rapport à l’inclusion de ‑1,497 (2,242) chez les patients du groupe pegcetacoplan contre ‑7,808 (1,919) chez les patients du groupe placebo, soit une différence entre les traitements de 6,312 mL/min/1,73 m² (IC à 95 % : 0,501 à 12,122, p nominal = 0,0333). Les effets du pegcetacoplan sur le DFGe se sont maintenus jusqu’à la semaine 52. À la semaine 52, une stabilisation comparable était observée chez les patients passés du placebo au pegcetacoplan à la semaine 26.

19

Une efficacité d’une ampleur comparable a été largement observée pour la réduction de la protéinurie ≥ 50 %, l’obtention d’une intensité nulle des dépôts de C3 en immunofluorescence et la stabilisation du DFGe dans les sous-groupes, quels que soient l’âge (adolescents vs adultes), le type de maladie (GC3 vs GNMP-CI primitive), le statut de la maladie (rein natif vs récidive post-transplantation) et l’utilisation concomitante d’immunosuppresseurs/glucocorticoïdes (oui vs non) à la semaine 26. Étude chez des adultes présentant une récidive de GC3 ou de GNMP-CI primitive après une transplantation (ALP2-C3G-204) L’étude ALP2-C3G-204 était une étude de phase II randomisée, en ouvert, de 52 semaines, menée chez 13 patients adultes présentant une récidive de GC3 (N = 10) ou de GNMP-CI primitive (N = 3) après transplantation. Durant les 12 premières semaines de l’étude, 10 patients ont reçu le pegcetacoplan en association à un traitement de référence et 3 patients ont reçu le traitement de référence uniquement. Tous les patients ont reçu le pegcetacoplan entre la semaine 13 et la semaine 52. Le critère d’évaluation principal, à savoir la réduction de l’intensité des dépôts de C3 en immunofluorescence dans la biopsie rénale à la semaine 12, a été observé chez 50 % des patients du groupe pegcetacoplan (5 patients sur 10, dont 4 ont atteint un score d’immunofluorescence de 0) et chez 33,3 % des patients du groupe témoin (1 patient sur 3, qui a atteint un score de 1). D’une manière générale, les variations et pourcentages de variation du DFGe par rapport à l’inclusion (critère secondaire) étaient faibles. Le DFGe moyen (ET) est passé de 52,3 (12,11) mL/min/1,73 m² à l’inclusion à 57,3 (25,12) mL/min/1,73 m² à la semaine 52, et le DFGe médian est passé de 50,5 mL/min/1,73 m² à l’inclusion à 58,5 mL/min/1,73 m² à la semaine 52. La plupart des patients (9 sur 13 [69,2 %]) des deux groupes ont présenté une stabilisation ou une amélioration du DFGe avant la semaine 52. Immunogénicité Deux tests distincts ont été utilisés pour la détection des anticorps peptidiques anti-médicament (AAM) dans les études cliniques sur l’HPN et les études sur la GC3 ou la GNMP-CI primitive, respectivement. Le test utilisé dans les études sur la GC3 ou la GNMP-CI primitive était plus sensible. Ces tests étant différents, il n’est pas possible de comparer de façon précise l’incidence des anticorps anti-médicament dans les études décrites ci-dessous. Dans les études cliniques sur l’HPN, l’incidence des AAM (AAM apparus sous traitement ou amplification d’AAM préexistants) a été faible et, lorsqu’ils étaient présents, ils n’ont eu aucun impact notable sur la PK/PD, l’efficacité ou le profil de sécurité du pegcetacoplan. Sur toute la durée des études APL2-302 et APL2-308, chez 3 patients sur 126 ayant été exposés au pegcetacoplan, la présence d’anticorps peptidiques anti-pegcetacoplan a été confirmée. Les 3 patients ont également été testés positifs aux anticorps neutralisants. Le développement d’anticorps neutralisants n’a eu aucun impact apparent sur la PK ou l’efficacité clinique. Dix-huit patients sur 126 ont développé des anticorps anti-PEG (AMM) ; il s’agissait dans 9 cas sont apparus sous traitement et dans les 9 autres cas d’un développement boosté par le traitement. Dans les études sur la GC3 et la GNMP-CI primitive, l’incidence des AAM (AAM apparus sous traitement ou amplification d’AAM préexistants) dans l’étude APL2-C3G-310 était de 23,6 % pour les AMM anti-PEG et de 16,3 % pour les anticorps peptidiques anti-pegcetacoplan. D’après l’analyse PK et PD de population, les AAM n’ont eu aucun impact cliniquement significatif sur l’efficacité ou a PK/PD dans une analyse de populations groupées. D’autre part, 5 patients ont été testés positifs aux anticorps neutralisants. Le développement d’anticorps neutralisants n’a eu aucun impact apparent sur la PK ou l’efficacité clinique. Vingt-neuf patients sur 123 ont développé des anticorps anti-PEG ; il s’agissait dans 14 cas d’AAM apparus sous traitement et dans les 15 autres cas d’un développement boosté par le traitement. Parmi les patients de l’étude APL2-C3G-204 qui présentaient une récidive post-transplantation, aucun n’a développé d’anticorps peptidiques anti-pegcetacoplan ni d’anticorps anti-PEG (AAM apparus sous traitement ou amplification d’AAM préexistants). Durant les

20

26 semaines de la période contrôlée contre placebo de l’étude APL2-C3G-310, aucune incidence détectable des AAM sur la sécurité du traitement par pegcetacoplan n’a été observée. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ASPAVELI dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication d’HPN et dans l’indication de GC3 ou de GNMP-CI primitive, respectivement (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Pegcetacoplan est administré en perfusion sous-cutanée et progressivement absorbé dans la circulation générale, avec un Tmax médian compris entre 108 et 144 heures (4,5 à 6,0 jours) après administration d’une dose sous-cutanée unique chez des volontaires sains. Lors de l’administration de 1 080 mg deux fois par semaine chez des patients atteints d’HPN, les concentrations sériques ont atteint l’état d’équilibre 4 à 6 semaines environ après la première dose. Chez les patients ayant déjà reçu un inhibiteur du complément (étude APL2-302), la moyenne géométrique (%CV) des concentrations sériques à l’état d’équilibre a été comprise entre 655 (18,6 %) et 706 (15,1 %) µg/mL chez les patients traités pendant 16 semaines. Chez les patients ayant continué à recevoir pegcetacoplan jusqu’à la semaine 48 (n = 22), les concentrations à l’état d’équilibre étaient de 623 µg/mL (39,7 %), ce qui indique que les concentrations thérapeutiques de pegcetacoplan se sont maintenues durablement jusqu’à la semaine 48. Chez les patients n’ayant pas reçu précédemment d’inhibiteur du complément (étude APL2-308), la moyenne géométrique (%CV) des concentrations sériques à l’état d’équilibre à la semaine 26 a été de 744 µg/mL (25,5 %) avec le traitement administré deux fois par semaine. La biodisponibilité d’une dose sous-cutanée de pegcetacoplan est estimée à 76 % d’après l’analyse PK de population. Les concentrations sériques à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose de 1 080 mg deux fois par semaine chez des patients présentant une GC3 ou une GNMP-CI primitive ont été atteintes environ 4 à 8 semaines après la première administration, et les concentrations thérapeutiques de pegcetacoplan se sont maintenues jusqu’à la semaine 52. Chez les patients de l’étude ALP2-C3G-310, la moyenne géométrique (%CV) des concentrations sériques à l’état d’équilibre était comprise entre 715,8 (31,2 %) et 765,7 (23,2 %) μg/mL jusqu’à la semaine 26 et sont restées dans une plage comprise entre 670,1 (30,1 %) et 726,6 (30,5 %) μg/mL jusqu’à la semaine 52. Distribution Le volume de distribution moyen (%CV) du pegcetacoplan est d’environ 3,98 L (32 %) chez les patients atteints d’HPN d’après l’analyse PK de population. Le volume de distribution central moyen (%CV) du pegcetacoplan est d’environ 4,31 L (32,1 %) chez les patients adultes atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive. Métabolisme/élimination Compte tenu de sa structure peptidique pégylée, pegcetacoplan est vraisemblablement métabolisé via les voies cataboliques et dégradé en petits peptides, acides aminés et PEG. Les résultats d’une étude de radio-marquage chez le singe Cynomolgus suggèrent que la voie d’élimination principale du fragment peptidique marqué est l’excrétion urinaire. Bien que l’élimination du PEG n’ait pas été étudiée, on sait qu’il est excrété par voie rénale. Pegcetacoplan n’a montré aucun effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes enzymatiques du CYP testées, d’après les résultats des études in vitro. Pegcetacoplan ne s’est révélé être ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs d’efflux ou d’absorption humains.

21

Après administration répétée de doses sous-cutanées de pegcetacoplan chez des patients atteints d’HPN, la clairance moyenne (%CV) est de 0,015 L/h (30 %) et la demi-vie d’élimination effective médiane (t1/2) est de 8,6 jours, selon les estimations de l’analyse PK de population. Chez les patients adultes atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive, la clairance moyenne (%CV) estimée est de 0,012 L/h (43 %) et la t1/2 terminale médiane est de 10,1 jours. Linéarité/non-linéarité L’exposition au pegcetacoplan augmente de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 45 à 1 440 mg. Populations particulières Aucun impact sur la pharmacocinétique du pegcetacoplan n’a été identifié en fonction de l’âge (entre 12 et 81 ans), de l’origine ethnique ou du sexe, d’après les résultats de l’analyse PK de population chez les patients atteints d’HPN, de GC3 ou de GNMP-CI primitive. Par comparaison avec un patient de référence pesant 70 kg, la concentration moyenne à l’état d’équilibre devrait être supérieure d’environ 20 % chez les patients pesant 50 kg. Chez les patients atteints d’HPN pesant 40 kg, il est prédit une concentration moyenne supérieure de 45 %. Les données disponibles concernant le profil de sécurité du pegcetacoplan chez les patients atteints d’HPN pesant moins de 50 kg sont extrêmement limitées. Personnes âgées Bien qu’aucune différence apparente liée à l’âge n’ait été observée dans ces études, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n’était pas suffisant pour déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes. Voir rubrique 4.2. Population pédiatrique D’après l’analyse PK de population, le poids corporel a une incidence sur la clairance et le volume de distribution chez les patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans). Chez les adolescents atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive, le schéma posologique est calculé en fonction du poids corporel. Voir rubrique 4.2. Selon les prédictions du modèle, l’exposition chez les adolescents atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive correspond à l’exposition de référence chez l’adulte. Insuffisance rénale Lors d’une étude menée chez 8 patients atteints d’insuffisance rénale sévère, définie sur la base d’une clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (dont 4 patients présentant des valeurs inférieures à 20 mL/min), l’insuffisance rénale n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 270 mg de pegcetacoplan. Les données disponibles concernant les patients atteints d’HPN et d’insuffisance rénale ayant reçu la dose clinique de 1 080 mg deux fois par semaine sont extrêmement limitées. D’après l’analyse PK de population, le DFGe n’a pas eu d’impact cliniquement significatif sur l’exposition au pegcetacoplan dans une population d’analyse poolée. Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation du pegcetacoplan chez les patients atteints d’IRT nécessitant une dialyse. Voir rubrique 4.2.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données de toxicologie in vitro et in vivo n’ont pas révélé de toxicité susceptible d’être préoccupante pour l’être humain. Les effets observés chez l’animal à des niveaux d’exposition similaires à l’exposition clinique sont décrits ci-dessous. Ces effets n’ont pas été observés dans les études cliniques.

22

Reproduction chez l’animal L’administration sous-cutanée de pegcetacoplan chez des guenons Cynomolgus gravides à la dose de 28 mg/kg/jour (2,9 fois la Cmax à l’état d’équilibre chez l’être humain) durant la période de gestation jusqu’à la mise bas a conduit à une augmentation statistiquement significative des avortements ou des mortinaissances. Aucune toxicité maternelle et aucun effet tératogène chez la progéniture née à terme n’ont été observés. Par ailleurs, aucun effet sur le développement des petits n’a été observé jusqu’à 6 mois après la naissance. Une exposition systémique au pegcetacoplan a été détectée chez les fœtus de guenons ayant reçu 28 mg/kg/jour entre la période de l’organogenèse et la fin du deuxième trimestre, mais l’exposition était minime (moins de 1 %, soit une quantité non significative d’un point de vue pharmacologique). Cancérogenèse Aucune étude de cancérogénicité à long terme n’a été réalisée chez l’animal avec pegcetacoplan. Génotoxicité Pegcetacoplan n’a pas montré de potentiel mutagène lors des tests de mutation inverse bactérienne in vitro (test d’Ames), ni de potentiel génotoxique lors d’un test in vitro sur des cellules TK6 humaines ou d’un test du micronoyau in vivo chez la souris. Toxicologie chez l’animal Des études en administration répétée ont été réalisées chez le lapin et le singe Cynomolgus à des doses quotidiennes sous-cutanées de pegcetacoplan allant jusqu’à 7 fois la dose clinique (1 080 mg deux fois par semaine). Les altérations histologiques constatées chez les deux espèces incluaient une vacuolisation épithéliale dépendante de la dose et des infiltrations de macrophages vacuolisés dans de multiples tissus. Ces observations ont été associées à des doses cumulées importantes de PEG à longue chaîne avec d’autres médicaments pégylés commercialisés. Elles n’ont pas eu de conséquence clinique et n’ont pas été jugées délétères. La réversibilité n’a pas été démontrée au bout d’un mois dans le cadre des études sur pegcetacoplan chez l’animal et elle n’a pas été évaluée sur une durée plus longue. Des données issues de la littérature suggèrent le caractère réversible des vacuoles de PEG. Une dégénérescence tubulaire rénale a été observée au niveau microscopique chez les deux espèces à des niveaux d’exposition (Cmax et ASC) inférieurs ou comparables à ceux atteints à la dose clinique. Cette dégénérescence était minime et non évolutive entre 4 semaines et 9 mois d’administration quotidienne de pegcetacoplan. Bien qu’aucun signe manifeste de dysfonctionnement rénal n’ait été observé chez l’animal, les implications cliniques et les conséquences fonctionnelles de ces observations ne sont pas connues.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Sorbitol (E 420) Acide acétique glacial Acétate de sodium trihydraté Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

23

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de type I fermé par un bouchon (en chlorobutyle ou en bromobutyle) et un opercule (en aluminium) avec capsule amovible (en polypropylène) contenant 54 mg/mL de solution stérile. Chaque conditionnement unitaire contient 1 flacon. Conditionnement multiple de 8 flacons (8 boîtes contenant 1 flacon). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

ASPAVELI se présente sous la forme d’une solution prête à l’emploi dans des flacons à usage unique. La solution ne contenant pas de conservateur, ce médicament doit être perfusé immédiatement, une fois la seringue préparée. ASPAVELI est une solution aqueuse limpide, incolore à légèrement jaunâtre. La solution ne doit pas être utilisée si elle paraît trouble, contient des particules ou a pris une couleur jaune foncé. Veillez à toujours laisser le flacon se réchauffer à température ambiante pendant 30 minutes environ avant utilisation. Retirez la capsule de protection amovible du flacon de façon à exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc gris. Nettoyez le bouchon à l’aide d’une compresse neuve imprégnée d’alcool et laissez-le sécher. N’utilisez pas le produit si la capsule de protection amovible est absente ou endommagée. Préparation de la seringue : Option 1 : Si vous utilisez un dispositif de transfert sans aiguille (tel qu’un adaptateur pour flacon), suivez les instructions fournies par le fabricant du dispositif. Option 2 : Si vous utilisez une aiguille de transfert et une seringue, suivez les instructions ci-dessous : • Fixez une aiguille de transfert stérile sur une seringue stérile. • Tirez sur le piston pour remplir la seringue d’air jusqu’à un volume d’environ 20 mL. • Veillez à ce que le flacon soit en position verticale. Ne retournez pas le flacon. • Introduisez l’aiguille de transfert fixée sur la seringue remplie d’air au centre du bouchon du flacon. • La pointe de l’aiguille de transfert ne doit pas toucher la solution afin d’éviter de produire des bulles. • Appuyez délicatement sur le piston de façon à transférer l’air de la seringue dans le flacon. • Retournez le flacon. • Tout en maintenant la pointe de l’aiguille de transfert dans la solution, tirez lentement sur le piston afin d’aspirer la dose prescrite d’ASPAVELI dans la seringue. • Retirez du flacon la seringue remplie avec son aiguille de transfert. • Ne remettez pas le capuchon sur l’aiguille de transfert. Dévissez l’aiguille et jetez-la dans le collecteur d’aiguilles.

24

Administration : ASPAVELI doit être administré exclusivement par voie sous-cutanée à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue ou d’un système d’administration portable : • Suivez les instructions du fabricant du dispositif pour préparer la pompe à perfusion et la tubulure de perfusion. En cas d’utilisation d’une pompe à perfusion, la perfusion peut être administrée dans l’abdomen, les cuisses, les hanches ou le haut des bras. Alternez les sites de perfusion à chaque nouvelle administration. Si plusieurs sites de perfusion sont utilisés, ils doivent être espacés d’au moins 7,5 cm. La durée de la perfusion est d’environ 30 minutes (si deux sites sont utilisés) ou d’environ 60 minutes (si un seul site est utilisé). • Suivez les instructions du fabricant du dispositif pour préparer le système d’administration portable. En cas d’utilisation d’un système d’administration portable, ASPAVELI doit être administré dans une région de l’abdomen. Alternez les sites de perfusion à chaque nouvelle administration. La durée de la perfusion varie d’un patient à l’autre mais elle est habituellement comprise entre 30 et 60 minutes. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1595/001 EU/1/21/1595/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 13 décembre 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

25

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

26

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Suède

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de réduction du risque Avant le lancement d’ASPAVELI dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) doit parvenir à un accord avec l’autorité nationale compétente concernant le contenu et le format du programme de formation pédagogique et de distribution contrôlée, ce qui inclut les supports de communication, les modalités de distribution ainsi que tout autre aspect du programme. Le programme de formation pédagogique et de distribution contrôlée vise à :

• garantir la vaccination du patient contre N. meningitidis, S. pneumoniae et H. influenzae au moins 2 semaines avant de débuter le traitement par ASPAVELI ;

27

• garantir que le patient qui ne peut pas attendre 2 semaines avant de débuter le traitement par ASPAVELI reçoive un antibiotique à large spectre pendant les 2 semaines qui suivent la vaccination ; • garantir qu’ASPAVELI ne soit remis au patient qu’après confirmation écrite que le patient a reçu un vaccin contre N. meningitidis, S. pneumoniae et H. influenzae et/ou reçoit un antibiotique prophylactique conformément aux directives nationales ; • s’assurer que les prescripteurs ou les pharmaciens reçoivent des rappels annuels au sujet des renouvellements de vaccins obligatoires conformément aux directives nationales en matière de vaccination (y compris N. meningitidis, S. pneumoniae et H. influenzae) ; • fournir aux professionnels de santé des informations concernant les signes et symptômes d’infections graves ; • s’assurer que les prescripteurs remettent bien aux patients la notice du médicament et la carte du patient et expliquent les risques principaux d’ASPAVELI à l’aide de ces supports ; • s’assurer que les patients qui présenter des symptômes d’infection grave se rendent aux urgences pour obtenir un traitement et présentent leur carte du patient au médecin urgentiste ; • informer les prescripteurs et les patients au sujet du risque d’HIV après l’arrêt du médicament ou le report de son administration, et le besoin de maintenir un traitement par inhibiteur du complément efficace (indication d’HPN uniquement) ; • informer les prescripteurs du risque d’effets indésirables à long terme potentiels de l’accumulation de PEG et qu’il est recommandé de surveiller le patient, selon son état clinique, par le biais de tests de laboratoire. Le titulaire de l’AMM doit veiller à ce que, dans chaque État membre où ASPAVELI est commercialisé, tous les professionnels de santé amenés à prescrire ASPAVELI et tous les patients/aidants amenés à l’utiliser aient accès aux documents pédagogiques suivants ou à ce qu’ils leurs soient remis :

• Matériel éducatif pour les médecins • Dossier d’information du patient Le matériel éducatif pour les médecins comprend les documents suivants :

o RCP o Guide destiné aux professionnels de santé o Carte de sécurité du patient

• Guide destiné aux professionnels de santé : o Le traitement par ASPAVELI pourrait augmenter le risque d’infections graves dues à des

bactéries encapsulées. o Nécessité que les patients soient vaccinés contre N. meningitidis, S. pneumoniae et

H. influenzae et/ou qu’ils reçoivent un traitement antibiotique prophylactique. o Rappel annuel des renouvellements de vaccins obligatoires (conformément aux directives

nationales en vigueur sur la vaccination). o Risque d’HIV après l’arrêt du médicament ou le report de son administration, critères

correspondants, surveillance post-traitement requise et prise en charge proposée (indication d’HPN uniquement). o Risque d’effets indésirables à long terme potentiels d’accumulation de PEG et la

recommandation de surveiller selon l’état clinique, y compris par le biais de tests de laboratoire o Nécessité d’informer les patients/aidants des points suivants :

 risques associés au traitement par ASPAVELI  signes et symptômes des infections et réactions d’hypersensibilité graves, et mesures à prendre, le cas échéant  guide destiné au patient/à l’aidant et son contenu  nécessité pour le patient de conserver sur soi la carte du patient et d’informer tout professionnel de santé qu’il/elle reçoit un traitement par ASPAVELI  nécessité de recevoir des vaccinations/un traitement antibiotique prophylactique  inclusion dans l’étude PASS (le cas échéant)

28

o Instructions sur la marche à suivre pour la prise en charge des événements indésirables

éventuels. o Informations concernant l’étude PASS (le cas échéant), l’importance de contribuer à cette

étude et la marche à suivre pour inclure des patients. o Notes concernant l’importance de la déclaration de certains effets indésirables spécifiques, à

savoir : les infections graves, les réactions d’hypersensibilité graves et le risque d’HIV après l’arrêt du médicament.

• Carte de sécurité du patient : o Message d’avertissement destiné aux professionnels de santé traitant le patient à tout

moment, y compris en situation d’urgence, les informant que le patient utilise ASPAVELI. o Signes et symptômes d’infections graves et mention de la nécessité de consulter un

professionnel de santé sans délai si ceux-ci apparaissent. o Coordonnées du prescripteur d’ASPAVELI. Le dossier d’information du patient comprend les documents suivants :

o Notice du médicament o Guide destiné au patient/à l’aidant

• Guide destiné au patient/à l’aidant : o Le traitement par ASPAVELI pourrait augmenter le risque d’infections graves par des

bactéries encapsulées, de réactions d’hypersensibilité graves et le risque d’HIV spécifique à l’HPN après l’arrêt du médicament. o Description des signes et symptômes des infections graves, des réactions d’hypersensibilité,

de l’HIV après l’arrêt du médicament, et rappel de la nécessité de se rendre aux urgences de l’hôpital le plus proche. o Importance de la vaccination avant le traitement par ASPAVELI et/ou d’un traitement

antibiotique prophylactique. o Rappel annuel des renouvellements de vaccins obligatoires (conformément aux directives

nationales en vigueur sur la vaccination). o Description détaillée des modalités à respecter pour l’auto-administration d’ASPAVELI. o Recommandation d’utilisation d’une contraception efficace pour les femmes en âge de

procréer. o Notes concernant l’importance de la déclaration de certains effets indésirables spécifiques, à

savoir : les infections graves, les réactions d’hypersensibilité graves et le risque d’HIV après l’arrêt du médicament. o Marche à suivre pour accéder à la vidéo d’explication sur l’auto-administration du

traitement par le patient sur un appareil connecté à internet. o Inclusion dans l’étude PASS (le cas échéant). Rappel annuel du renouvellement obligatoire des vaccins Le titulaire de l’AMM devra envoyer chaque année aux prescripteurs ou pharmaciens prescrivant/délivrant ASPAVELI un rappel les invitant à vérifier si un renouvellement des vaccins contre N. meningitidis, S. pneumoniae et H. influenzae est nécessaire pour leurs patients traités par ASPAVELI, conformément aux directives nationales sur la vaccination. Système de contrôle de la distribution Le titulaire de l’AMM devra s’assurer que, dans chaque État membre où ASPAVELI est commercialisé, un système visant à contrôler la distribution au-delà des mesures habituelles de réduction du risque est en place. Avant la délivrance du produit, la condition suivante devra être remplie.

• Soumission d’une confirmation écrite, ou équivalent si la législation nationale le permet, de la vaccination du patient contre N. meningitidis, S. pneumoniae et H. influenzae et/ou de l’administration d’un traitement antibiotique prophylactique, conformément aux directives nationales sur la vaccination.

29

30

A. ÉTIQUETAGE

31

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE CONTENANT 1 FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ASPAVELI 1 080 mg solution pour perfusion pegcetacoplan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 20 mL contient 1 080 mg de pegcetacoplan (54 mg/mL)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : sorbitol, acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, hydroxyde de sodium et eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour perfusion 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

À usage unique strict. Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. À conserver dans la boîte d’origine, à l’abri de la lumière.

32

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1595/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

ASPAVELI 1 080 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

33

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE CONTENANT 8 FLACONS

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ASPAVELI 1 080 mg solution pour perfusion pegcetacoplan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 20 mL contient 1 080 mg de pegcetacoplan (54 mg/mL)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : sorbitol, acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, hydroxyde de sodium et eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour perfusion 8 flacons

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

À usage unique strict. Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. À conserver dans la boîte d’origine, à l’abri de la lumière.

34

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1595/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

ASPAVELI 1 080 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

35

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BOÎTE INTERNE CONTENANT 1 FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ASPAVELI 1 080 mg solution pour perfusion pegcetacoplan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 20 mL contient 1 080 mg de pegcetacoplan (54 mg/mL)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour perfusion 1 flacon. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

À usage unique strict. Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. À conserver dans la boîte d’origine, à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

36

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1595/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

ASPAVELI 1 080 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

37

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

ASPAVELI 1 080 mg solution pour perfusion pegcetacoplan Voie sous-cutanée.

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

20 mL

6. AUTRE

38

B. NOTICE

39

ASPAVELI 1 080 mg solution pour perfusion

pegcetacoplan

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’ASPAVELI et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ASPAVELI 3. Comment utiliser ASPAVELI 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver ASPAVELI 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’ASPAVELI et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce qu’ASPAVELI Aspaveli est un médicament contenant une substance active, pegcetacoplan. Pegcetacoplan est conçu pour se fixer sur la protéine C3 du complément, qui fait partie du système de défense de l’organisme appelé le système du complément. Dans quels cas ASPAVELI est-il utilisé Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) Aspaveli est utilisé pour traiter une maladie appelée hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients adultes qui présentent une anémie due à cette maladie. Chez les patients atteints d’HPN, le système du complément est hyperactif et attaque les globules rouges, ce qui peut entraîner une diminution du nombre de globules rouges (anémie), une fatigue, des difficultés fonctionnelles, des douleurs, des douleurs abdominales, une coloration sombre des urines, un essoufflement, des difficultés à avaler, une dysfonction érectile et des caillots sanguins. En se liant à la protéine C3 et en la bloquant, ce médicament permet d’empêcher le système du complément d’attaquer les globules rouges et ainsi de contrôler les symptômes de la maladie. Il a été montré que ce médicament augmente le nombre de globules rouges (réduit l’anémie), ce qui peut améliorer ces symptômes.

40

Glomérulopathie à dépôts de C3 (GC3) ou glomérulonéphrite membranoproliférative à complexes immuns (GNMP-CI) primitive ASPAVELI est utilisé pour traiter des maladies appelées glomérulopathie à dépôts de C3 (GC3) et glomérulonéphrite membranoproliférative à complexes immuns (GNMP-CI) primitive chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 à 17 ans). Pour traiter ces maladies, ASPAVELI est utilisé en association avec un inhibiteur du système rénine-angiotensine (ISRA) sauf si l’utilisation d’un ISRA n’est pas jugée appropriée. La glomérulonéphrite est un problème rénal qui se caractérise par une inflammation du rein. La GC3 et la GNMP-CI primitive sont des formes de glomérulonéphrite. Chez les patients atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive, le « système du complément » est hyperactif. Un mauvais contrôle de ce système peut endommager le glomérule, un réseau de petits vaisseaux sanguins dans le rein qui filtre le sang. Avec le temps, cela empêche les reins d’éliminer les déchets du sang. Ces déchets, s’ils ne sont pas éliminés du sang, s’accumulent dans l’organisme et peuvent entraîner une inflammation rénale, des lésions rénales et une insuffisance rénale. Cela peut provoquer une hématurie (présence de sang dans les urines), une protéinurie (quantité excessive de protéines dans les urines), une diminution de la fonction rénale (mesurée par le débit de filtration glomérulaire [DFG]), des taux élevés de créatinine dans le sang, une fatigue et un œdème (gonflement) des mains, des pieds ou des chevilles. Ce médicament réduit la quantité de protéines dans les urines et permet de stabiliser la fonction rénale.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ASPAVELI

N’utilisez jamais ASPAVELI - si vous êtes allergique au pegcetacoplan ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; - si vous avez une infection provoquée par une bactérie dite « encapsulée » ; - si vous n’êtes pas vacciné(e) contre Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser ASPAVELI. Symptômes d’infection Avant de commencer à utiliser ASPAVELI, prévenez votre médecin si vous avez la moindre infection. Du fait que le médicament cible le système du complément, qui fait partie des défenses de l’organisme contre les infections, l’utilisation de ce médicament augmente le risque d’infections, notamment celles dues par la bactérie dite « encapsulée », telle que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae. Ce sont des infections sévères qui touchent le nez, la gorge et les poumons ou les membranes qui enveloppent le cerveau et qui peuvent se propager dans le sang et l’ensemble du corps. Adressez-vous à votre médecin avant de commencer le traitement par ASPAVELI pour vous assurer de recevoir une vaccination contre Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae, si vous n’avez pas encore reçu ces vaccins. Si vous avez déjà reçu ces vaccins auparavant, une vaccination supplémentaire pourrait tout de même être nécessaire avant de débuter le traitement par ce médicament. Ces vaccins doivent être administrés au moins 2 semaines avant le début du traitement. Si vous ne pouvez pas être vacciné(e) 2 semaines à l’avance, votre médecin vous prescrira des antibiotiques afin de réduire le risque d’infection pendant 2 semaines après la vaccination. Après la vaccination, votre médecin pourra surveiller plus étroitement l’apparition de symptômes d’infection.

41

Symptômes d’infection Si vous ressentez l’un des symptômes suivants, vous devez en informer immédiatement votre médecin : - maux de tête et fièvre - fièvre et éruption cutanée - fièvre accompagnée ou non de tremblements ou de frissons - essoufflement - rythme cardiaque rapide - peau moite - maux de tête accompagnés d’une raideur de la nuque ou du dos - maux de tête accompagnés de nausées ou de vomissements - sensibilité des yeux à la lumière - douleurs musculaires accompagnées de symptômes pseudo-grippaux - confusion - sensation de douleur ou d’inconfort extrême Veillez à ce que vos vaccins soient à jour. Vous devez également savoir que les vaccins diminuent le risque d’infections graves mais n’éliminent pas totalement ce risque. Conformément aux recommandations nationales, votre médecin pourra estimer que des mesures supplémentaires, telles que la prise de médicaments antibactériens, doivent être prises pour vous protéger contre les infections. Réactions allergiques Des réactions allergiques peuvent se produire chez certains patients. En cas de réaction allergique sévère, il faut arrêter la perfusion d’ASPAVELI et consulter immédiatement un médecin. Une réaction allergique sévère peut se présenter sous la forme de difficultés à respirer, de douleurs ou de constriction dans la poitrine et/ou d’une sensation d’étourdissement/évanouissement, de démangeaisons cutanées sévères ou de nodules surélevés sur la peau, d’un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant provoquer des difficultés pour avaler ou un collapsus. Réactions au site d’injection Des réactions au site d’injection ont été observées lors de l’utilisation d’ASPAVELI. Vous devez avoir reçu une formation à la technique d’injection appropriée avant de procéder aux auto-injections. Surveillance par des tests de laboratoire pour l’HPN Pendant votre traitement par ASPAVELI, votre médecin contrôlera régulièrement votre état de santé en procédant notamment à des analyses sanguines afin de contrôler votre taux de lactate déshydrogénase (LDH) et à des tests de votre fonction rénale, et il pourra ajuster votre dose, si nécessaire. Effets sur les tests de laboratoire L’utilisation de réactifs à base de silice dans les tests de coagulation doit être évitée, car ils peuvent entraîner un temps de prothrombine partielle activée (aPTT) artificiellement prolongé. Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament à des enfants atteints d’HPN âgés de moins de 18 ans car aucune donnée n’est disponible concernant sa sécurité et son efficacité chez les personnes de cet âge. Ne donnez pas ce médicament à des enfants atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive âgés de moins de 12 ans car aucune donnée n’est disponible concernant sa sécurité et son efficacité chez les personnes de cet âge. Autres médicaments et ASPAVELI Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

42

Grossesse, allaitement et fertilité Femmes en âge de procréer Les effets du médicament sur l’enfant à naître ne sont pas connus. Pour les femmes chez lesquelles une grossesse est possible, il est recommandé d’utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu’à 8 semaines après le traitement. Demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Grossesse/allaitement ASPAVELI n’est pas recommandé pendant la grossesse et l’allaitement. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. ASPAVELI contient du sorbitol Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous présentiez une intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l’incapacité à décomposer le fructose, parlez- en à votre médecin avant que vous ne preniez ou ne receviez ce médicament. ASPAVELI contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment utiliser ASPAVELI

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute. Au moins 2 semaines avant le début du traitement avec ce médicament, votre médecin examinera votre dossier médical et pourra vous administrer un ou plusieurs vaccins. Si vous ne pouvez pas être vacciné(e) au moins 2 semaines avant le début du traitement par ASPAVELI, votre médecin vous prescrira des antibiotiques pendant 2 semaines après la vaccination afin de réduire le risque d’infection. Traitement de l’HPN Dose chez les adultes : La dose initiale recommandée chez les adultes atteints d’HPN est de 1 080 mg deux fois par semaine. Les deux doses hebdomadaires devront être administrées le jour 1 et le jour 4 de chaque semaine de traitement. Si vous débutez un traitement par ASPAVELI alors que vous receviez un inhibiteur de C5 (autre type de médicament contre l’HPN), vous devrez prendre ASPAVELI en complément de votre dose d’inhibiteur de C5 qui vous est actuellement prescrite, pendant 4 semaines. Au bout de 4 semaines, vous devrez arrêter de prendre l’inhibiteur de C5. Vous ne devez pas modifier la dose ou la fréquence d’administration sans en avoir d’abord parlé avec votre médecin. Votre médecin pourra ajuster votre dose à 1 080 mg tous les trois jours (par exemple, jour 1, jour 4, jour 7, jour 10, jour 13, etc.) si nécessaire. Si vous pensez avoir oublié une dose, parlez- en à votre médecin dès que possible.

43

Traitement de la GC3 ou de la GNMP-CI primitive Dose chez les adultes : La dose initiale recommandée chez les adultes atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive est de 1 080 mg deux fois par semaine. Les deux doses hebdomadaires devront être administrées le jour 1 et le jour 4 de chaque semaine de traitement. Dose chez les adolescents : La dose initiale recommandée à administrer deux fois par semaine chez les adolescents atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive est calculée en fonction du poids du patient. Votre médecin utilisera le tableau ci-dessous pour calculer la dose qui vous convient. Vous recevrez cette dose deux fois par semaine, le jour 1 et le jour 4 de chaque semaine de traitement.

648 mg deux fois par semaine (12 mL) Mode et voie d’administration ASPAVELI est prévu pour être administré en perfusion sous la peau à l’aide : • d’une pompe à perfusion ou • d’un système d’administration portable. Vos premières doses du médicament vous seront administrées par des professionnels de santé à l’hôpital ou dans un centre de traitement spécialisé. Si le traitement se passe bien, votre médecin pourra discuter avec vous de la possibilité de vous administrer vous-même le médicament à la maison. Si cette auto-administration est jugée appropriée, un professionnel de santé vous apprendra, à vous ou à votre aidant, comment administrer la perfusion. Durée de la perfusion Lorsqu’une pompe à perfusion est utilisée, la durée de la perfusion est d’environ 30 minutes, si vous utilisez deux sites de perfusion, ou d’environ 60 minutes, si vous utilisez un seul site. Lorsqu’un système d’administration portable est utilisé, la durée de la perfusion est habituellement comprise entre 30 et 60 minutes (selon la vitesse à laquelle le médicament s’écoule dans votre corps). Une fois le médicament aspiré dans la seringue, la perfusion doit être débutée rapidement et terminée dans les 2 heures suivant la préparation de la seringue.

44

Instructions d’utilisation – Préparation de la seringue

45

46

47

Pour administrer la perfusion à l’aide d’un système d’administration portable, suivez les instructions du fabricant du dispositif. Jetez toutes les fournitures à usage unique utilisées ainsi que tout résidu de produit et le flacon vide en suivant les recommandations de votre professionnel de santé. Pour administrer la perfusion à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue, suivez les étapes ci-dessous :

48

49

Si vous oubliez d’utiliser ASPAVELI Si vous avez oublié une dose, vous devez l’administrer dès que possible puis poursuivre le traitement normalement suivant le calendrier prévu. Si vous arrêtez d’utiliser ASPAVELI pour le traitement de l’HPN L’HPN est une maladie qui dure toute la vie ; par conséquent, vous devrez sans doute utiliser ce médicament pendant longtemps. Si vous souhaitez arrêter d’utiliser le médicament, parlez-en d’abord avec votre médecin. Si vous arrêtez brutalement le médicament, vos symptômes risquent de s’aggraver. Si votre médecin décide d’arrêter votre traitement avec ce médicament, suivez ses instructions pour l’arrêt. Votre médecin surveillera étroitement l’apparition de signes de destruction des globules rouges (hémolyse) due à l’HPN pendant au moins 8 semaines après l’arrêt du traitement. Les symptômes ou problèmes pouvant survenir à cause de la destruction des globules rouges comprennent : - fatigue - essoufflement - présence de sang dans les urines - douleurs abdominales - chute du nombre de globules rouges - caillots sanguins (thrombose) - difficultés à avaler - dysfonction érectile chez les hommes Si vous présentez l’un de ces signes et symptôme, contactez votre médecin. Si vous arrêtez d’utiliser ASPAVELI pour le traitement de la GC3 ou de la GNMP-CI primitive La GC3 et la GNMP-CI primitive sont des maladies qui durent toute la vie ; par conséquent, vous devrez sans doute utiliser ce médicament pendant longtemps. Si vous souhaitez arrêter d’utiliser le médicament, parlez-en d’abord avec votre médecin.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin vous parlera des effets indésirables éventuels et vous expliquera les risques et les bénéfices liés à ASPAVELI avant le traitement.

50

L’effet indésirable le plus grave est une infection grave. Si vous ressentez des symptômes d’infection (voir « Symptômes d’infection » à la rubrique 2), vous devez en informer immédiatement votre médecin. Si vous n’êtes pas sûr(e) de savoir à quoi correspondent les effets indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin de vous l’expliquer. Les effets indésirables observés chez les patients atteints d’HPN sont listés ci-dessous. Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) : - Réactions au site de perfusion, comprenant : rougeur, gonflement, démangeaisons, hématome et douleur, ou durcissement de la peau. Ces réactions disparaissent habituellement en quelques jours. - Infection du nez, de la gorge ou des voies respiratoires (infection des voies aériennes supérieures) - Diarrhée - Destruction des globules rouges (hémolyse) - Maux de ventre (douleurs abdominales) - Maux de tête - Fatigue - Fièvre ou température élevée - Toux - Infection urinaire - Complications liées aux vaccins obligatoires - Douleurs dans les extrémités (bras et jambes) - Étourdissements - Douleurs articulaires (arthralgies) - Douleur dans le dos Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : - Infection de l’oreille, de la bouche ou de la peau - Mal de gorge - Diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombopénie), pouvant entraîner une tendance aux saignements ou aux hématomes - Nausée - Diminution du taux de potassium dans le sang (hypokaliémie) - Saignement de nez (épistaxis) - Rougeur de la peau (érythème) - Douleur dans les muscles (myalgie) - Infection de l’estomac et des intestins, pouvant entraîner des symptômes de type nausées légères à sévères, vomissements, crampes, diarrhée (infection gastro-intestinale) - Résultats élevés aux tests évaluant le fonctionnement du foie - Difficultés à respirer (dyspnée) - Diminution du taux de certains globules blancs dans le sang (neutropénie) - Altération de la fonction rénale - Coloration des urines - Hypertension - Spasmes musculaires - Nez bouché (congestion nasal) - Éruption cutanée - Infection du sang (septicémie) - Infection virale - Infection fongique - Infection respiratoire - Infection de l’œil

51

- Urticaire - COVID-19 - Infection bactérienne - Infection vaginale Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) : - Inflammation du col de l’utérus - Infection à l’aine - Poche de pus dans le nez (abcès nasal) - Pneumonie - Tuberculose - Infection de l’œsophage par un champignon - Poche de pus dans l’anus (abcès anal) Les effets indésirables observés chez les patients atteints de GC3 ou de GNMP-CI primitive sont listés ci-dessous. Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) : - Réactions au site de perfusion - Infection du nez, de la gorge ou des voies respiratoires (infection des voies aériennes supérieures) - Réaction allergique (notamment éruption cutanée et eczéma) - Fièvre ou température élevée - Maux de tête - Diarrhée - Nausée - Altération de la fonction rénale - Grippe Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : - Toux - Pneumonie - Fatigue - Infections opportunistes (notamment zona et autres infections qui surviennent lorsque le système immunitaire est affaibli) - Infection urinaire - Infection de l’oreille - Diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombopénie) - Douleur dans les muscles (myalgie) - Saignement de nez (épistaxis) - Diminution du taux de certains globules blancs dans le sang (neutropénie) - Diminution du taux de potassium dans le sang (hypokaliémie) - Douleurs dans les extrémités (bras et jambes) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

52

5. Comment conserver ASPAVELI

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. • N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. • À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). • Conserver le flacon dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. • Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient ASPAVELI La substance active est pegcetacoplan (1 080 mg) (54 mg/mL dans un flacon de 20 mL). Les autres composants sont sorbitol (E420) (voir « ASPAVELI contient du sorbitol » à la rubrique 2), acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté (voir « ASPAVELI contient du sodium » à la rubrique 2), hydroxyde de sodium (voir « ASPAVELI contient du sodium » à la rubrique 2) et eau pour préparations injectables. Comment se présente ASPAVELI et contenu de l’emballage extérieur ASPAVELI est une solution pour perfusion sous-cutanée limpide, incolore à légèrement jaunâtre (54 mg/mL dans un flacon de 20 mL). La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, contient des particules ou si elle a changé de couleur. Présentations ASPAVELI est fourni par boîte de 1 flacon ou en conditionnement multiple de 8 × 1 flacon. Veuillez noter que les compresses imprégnées d’alcool, les aiguilles et autres fournitures ou matériel ne sont pas fournis dans la boîte. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Suède Fabricant Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Suède La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

53