REVOLADE 25 mg, poudre pour suspension buvable

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés Revolade 25 mg, comprimés pelliculés Revolade 50 mg, comprimés pelliculés Revolade 75 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine. Revolade 25 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine. Revolade 50 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine. Revolade 75 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé. Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe (approximativement 7,9 mm de diamètre), gravé « GS NZ1 » et « 12,5 » sur une face. Revolade 25 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS NX3 » et « 25 » sur une face. Revolade 50 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé marron, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS UFU » et « 50 » sur une face. Revolade 75 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé rose, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS FSS » et « 75 » sur une face.

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4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Revolade est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1). Revolade est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1). Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l’initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d’interféron (voir rubriques 4.4 et 5.1). Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d’un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l’hépatite C et de ses complications. Posologie Le schéma posologique d’eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du patient. L’objectif du traitement par eltrombopag n’est pas de normaliser le taux plaquettaire. La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l’eltrombopag que la forme comprimé (voir rubrique 5.2). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines. Thrombopénie immunologique (primaire) La dose la plus faible d’eltrombopag permettant d’obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. L’eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à 2 semaines après l’initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après l’arrêt du traitement. Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans La dose initiale recommandée d’eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est, l’eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans La dose initiale recommandée d’eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.

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Surveillance et adaptation posologique Après la période d’initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d’obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements. La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg. L’examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d’eltrombopag modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué chaque semaine, jusqu’à obtention d’un taux plaquettaire stable (≥50 000/µl pendant au moins 4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Tableau 1 Adaptation posologique d’eltrombopag chez les patients ayant une TI

♦. >250 000/µl Arrêter l’eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine. Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg. * Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à 25 mg une fois par jour. ♦ Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé d’administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours. L’eltrombopag peut être administré en association à d’autres médicaments pour le traitement de la TI. Le schéma posologique des traitements concomitants pour la TI doit être modifié de manière médicalement appropriée, afin d’éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le traitement par eltrombopag. Toute adaptation de posologie nécessite un délai d’attente d’au minimum 2 semaines afin d’évaluer son effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d’envisager une nouvelle adaptation de la posologie. Une adaptation posologique standard d’eltrombopag, qu’il s’agisse d’une diminution ou d’une augmentation, est de 25 mg une fois par jour. Arrêt du traitement Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n’augmente pas jusqu’à un niveau suffisant permettant d’éviter les saignements cliniquement importants. Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l’intérêt de la splénectomie doit être évalué. La réapparition d’une thrombopénie est possible à l’interruption du traitement (voir rubrique 4.4).

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Thrombopénie associée à l’hépatite C (VHC) chronique Lors de l’administration d’eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de référence pour obtenir l’ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la première semaine après l’initiation du traitement par eltrombopag. L’objectif du traitement par eltrombopag est d’obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique clinique. Pendant le traitement antiviral, l’objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement autour de 50 000–75 000/µl. Les taux plaquettaires >75 000/µl doivent être évités. La dose la plus faible d’eltrombopag nécessaire à l’obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. Schéma posologique à l’initiation du traitement Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Surveillance et adaptation posologique La dose d’eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but d’obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes pouvant survenir à l’initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose d’eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2). Pendant le traitement antiviral, les doses d’eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque semaine pendant le traitement antiviral jusqu’à obtention d’un taux plaquettaire stable, normalement autour de 50 000–75 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur cible. Il est recommandé d’attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et d’envisager toute adaptation ultérieure de la posologie. La dose journalière d’eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg.

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Tableau 2 Adaptation posologique d’eltrombopag chez les patients infectés par le VHC pendant le traitement antiviral

Taux de plaquettes Adaptation de la dose ou réponse <50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu’à un maximum de 100 mg/jour. De ≥50 000/µl à ≤100 000/µl Utiliser la dose la plus faible d’eltrombopag permettant d’éviter des diminutions de dose du peginterféron De >100 000/µl à ≤150 000/µl Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines afin d’évaluer les effets de cette diminution et d’envisager toute adaptation ultérieure de la posologie♦. >150 000/µl Arrêter l’eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine. Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg*. * Pour les patients recevant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée. ♦ Le taux de plaquettes pouvant chuter à l’initiation du traitement antiviral, des diminutions immédiates de la dose d’eltrombopag doivent par conséquent être évitées. Arrêt du traitement Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes requis pour initier le traitement antiviral n’est pas obtenu, l’eltrombopag doit être arrêté. Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l’arrêt d’eltrombopag. Aplasie médullaire sévère Posologie initiale Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est, l’eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doit pas être initié lorsque le patient présente des anomalies cytogénétiques du chromosome 7. Surveillance et adaptation posologique La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu’à 150 mg, et peut nécessiter jusqu’à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique 5.1). La dose d’eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but d’obtenir le taux plaquettaire cible ≥50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d’adapter la dose par palier de 50 mg. La dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d’eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3.

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Tableau 3 Adaptation posologique d’eltrombopag chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère

Taux de plaquettes Adaptation de la dose ou réponse <50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière par palier de 50 mg jusqu’à un maximum de 150 mg/jour. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, augmenter la dose à 50 mg par jour avant d’adapter la dose par palier de 50 mg. De ≥50 000/µl à ≤150 000/µl Utiliser la dose la plus faible d’eltrombopag afin de maintenir le taux plaquettaire. De >150 000/µl à ≤250 000/µl Diminuer la dose journalière par palier de 50 mg. Attendre 2 semaines avant d’évaluer les effets de cette diminution et d’envisager toute adaptation ultérieure de la posologie. >250 000/µl Arrêter l’eltrombopag ; pendant au moins une semaine. Une fois le taux de plaquettes ≤100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 50 mg. Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes, érythrocytes, et plaquettes) Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n’ont plus besoin de transfusion, pendant une durée d’au moins 8 semaines : la dose d’eltrombopag peut être réduite de 50 %. Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l’eltrombopag doit alors être interrompu et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute à <30 000/µl, l’hémoglobine chute à <9 g/dl ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) à<0,5 x 109/l, l’eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace. Arrêt du traitement Si aucune réponse hématologique n’a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Des réponses excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l’arrêt d’eltrombopag (voir rubrique 4.8). Populations particulières Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. L’eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d’urine (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique L’eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubrique 4.4). Si l’utilisation d’eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique, la dose d’initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d’un traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être respecté avant d’augmenter la dose.

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Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤6). Les patients atteints d’une infection chronique par le VHC et les patients atteints d’une AMS avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Après l’initiation d’eltrombopag chez les patients ayant une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d’augmenter la dose. Il y a un risque accru d’événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thromboemboliques (ETE), chez les patients thrombopéniques ayant une maladie hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir rubriques 4.4 et 4.8). Patients âgés Les données sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients ayant une TI âgés de 65 ans et plus sont limitées et aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients ayant une TI âgés de plus de 85 ans. Les études cliniques réalisées avec l’eltrombopag n’ont globalement pas révélé de différences cliniquement significatives concernant la sécurité d’eltrombopag entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences dans les réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, bien qu’une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains patients plus âgés (voir rubrique 5.2). Les données sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints d’une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces patients (voir rubrique 4.4). Patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est Pour les patients adultes et pédiatriques originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est y compris ceux ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des doses devront suivre les critères standard. Population pédiatrique Revolade n’est pas recommandé chez les enfants de moins d’1 an ayant une TI en raison de données de sécurité et d’efficacité insuffisantes. La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par le VHC chronique. Aucune donnée n’est disponible. La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans) atteints d’AMS. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration Voie orale. Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc) tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des compléments minéraux (voir rubriques 4.5 et 5.2).

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4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’eltrombopag ou à l’un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il y a un risque accru d’événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thromboemboliques potentiellement d’issue fatale, chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas d’albumine ≤35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal « MELD » (« Model for End Stage Liver Disease ») ≥10, lorsqu’ils sont traités par eltrombopag en association avec un traitement à base d’interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d’albumine ≤35 g/l) par rapport à l’ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hépatite C avancée et uniquement lorsque les risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire. Association avec des agents antiviraux à action directe La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action directe approuvés dans le traitement de l’infection chronique par l’hépatite C. Risque d’hépatotoxicité L’administration d’eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Les taux sériques d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l’initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes les deux semaines pendant la phase d’adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable établie. L’eltrombopag inhibe l’UGT1A1 et l’OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu’à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. L’eltrombopag doit être arrêté si les taux d’ALAT augmentent (3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] chez les patients avec une fonction hépatique normale ou 3 fois la valeur initiale ou >5 x LSN, la plus faible valeur étant retenue, chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont : • progressifs, ou • persistants pendant ≥4 semaines, ou • associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou • accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une décompensation hépatique. L’eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors de l’administration d’eltrombopag chez les patients présentant une TI et les patients présentant une aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d’initiation d’eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en place (voir rubrique 4.2).

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Décompensation hépatique (utilisation avec interféron) Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l’initiation doivent être surveillés. Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose hépatique peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans deux études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) par rapport au bras placebo (6 %). Chez les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l’initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d’événement indésirable d’issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d’albumine ≤35 g/l) par rapport à l’ensemble du groupe. L’eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’interféron concerné doit servir de référence pour les critères d’arrêt. L’eltrombopag doit être arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d’une décompensation hépatique. Complications thrombotiques/thromboemboliques Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement à base d’interféron (n = 1 439), 38 des 955 patients (4 %) traités par eltrombopag et 6 des 484 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE. Les complications thrombotiques/thromboemboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l’étude. La thrombose veineuse portale était l’ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus <1 % pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le début du traitement et la survenue de l’ETE n’a été observée. Les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE que ceux avec des taux plus élevés d’albumine, les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport aux patients plus jeunes. L’eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d’ETE. Le risque d’ETE s’est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique (MHC), traités par 75 mg d’eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4 %) ayant une MHC et recevant l’eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à un taux de plaquettes >200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d’eltrombopag. L’eltrombopag n’est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.

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Dans les études cliniques réalisées avec l’eltrombopag dans la TI, des événements thromboemboliques ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. L’eltrombopag doit être administré avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolisme, incluant, mais non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des périodes d’immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d’ETE quelle qu’en soit l’étiologie. Aucun cas d’ETE n’a été identifié dans les études cliniques dans l’AMS réfractaire. Cependant, le risque relatif à ces évènements ne peut être exclu dans cette population de patients du fait du nombre limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients ayant une AMS (150 mg/jour) et étant donnée la nature de la réaction, les ETE peuvent survenir dans cette population de patients. L’eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag, s’il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.8). Risque de saignement après arrêt d’eltrombopag Chez les patients ayant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l’arrêt du traitement par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d’eltrombopag reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d’arrêt du traitement par eltrombopag alors qu’un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En cas d’interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l’arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par eltrombopag. Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant des cas graves et d’issue fatale, a été rapportée suite à l’arrêt du peginterféron, de la ribavirine et d’eltrombopag. Après l’arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme de saignement gastro-intestinal. Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse L’eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d’augmentation des fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ce risque n’a pas encore été établie.

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Préalablement à l’initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être attentivement examinés afin d’établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une fois la dose stable d’eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée. Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la progression d’hémopathies malignes existantes tels que les SMD. Les agonistes du TPO-R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD, des cas d’augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés. Le diagnostic de la TI ou de l’aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients âgés doit être confirmé par l’exclusion de toutes les autres étiologies d’une thrombopénie ; en particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d’une aspiration et d’une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux tels qu’une augmentation des cellules blastiques périphériques. L’efficacité et la sécurité de Revolade n’ont pas été établies dans le cadre d’un traitement d’une thrombopénie due à un SMD. Revolade ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le traitement des thrombopénies dues aux SMD. Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d’AMS Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d’AMS. Chez ces patients, l’augmentation du risque d’anomalies cytogénétiques lors d’un traitement avec l’eltrombopag n’a pas été démontrée. Dans l’étude clinique de phase II chez les patients atteints d’AMS réfractaire traités avec l’eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu’à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l’incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1 % des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d’apparition d’une anomalie cytogénétique dans l’étude était de 2,9 mois. Dans l’étude clinique de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag à une dose de 150 mg/jour (avec des modifications relatives à l’âge ou l’origine ethnique tel qu’indiqué) (ELT116826), l’incidence des anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6 % des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l’inclusion. Six patients ont eu des anomalies cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies cytogénétiques au 6ème mois.

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Dans les études cliniques avec l’eltrombopag dans l’AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4 % des patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l’initiation du traitement par eltrombopag. Pour les patients atteints d’AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont recommandés avant l’initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée. Troubles oculaires Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec l’eltrombopag chez le rongeur (voir rubrique 5.3). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s) au moment de l’initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8 % des patients du groupe eltrombopag et 5 % des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l’interféron, de la ribavirine et de l’eltrombopag (2 % dans le groupe eltrombopag et 2 % dans le groupe placebo). Les hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous- rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d’effectuer une surveillance régulière ophtalmique des patients. Allongement de l’intervalle QT/QTc Une étude sur le QTc chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d’eltrombopag par jour n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. L’allongement de l’intervalle QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant une TI et chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de l’allongement de l’intervalle QTc n’est pas connue. Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag En cas de diminution de la réponse ou de l’échec de maintien d’une réponse plaquettaire avec l’eltrombopag dans l’intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d’en rechercher l’origine, notamment l’augmentation de réticuline dans la moelle osseuse. Population pédiatrique Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s’appliquent également à la population pédiatrique. Interférence avec les examens de laboratoire L’eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d’interférer avec certains examens de laboratoire. Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont été rapportées chez les patients prenant du Revolade. Si les résultats de laboratoire et les observations cliniques ne sont pas cohérents, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à déterminer la validité du résultat. Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets de l’eltrombopag sur les autres médicaments Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase L’administration de 75 mg d’eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg de rosuvastatine substrat de l’OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une augmentation de la Cmax plasmatique de la rosuvastatine de103 % (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 82 % - 126 %), ainsi qu’une augmentation de l’ASC0- de 55 % (IC à 90 % : 42 % - 69 %). Des interactions sont également attendues avec d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co- administration avec l’eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être effectuée afin de détecter d’éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique 5.2). Substrats de l’OATP1B1 et de la BCRP La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’eltrombopag et de substrats de l’OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple : topotécan et méthotrexate) (voir rubrique 5.2). Substrats du cytochrome P450 Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, l’eltrombopag (jusqu’à 100 µM) n’a montré aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme substrats sondes. L’administration de 75 mg d’eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets sains adultes de sexe masculin n’a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l’homme. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue en cas de co-administration d’eltrombopag et des substrats du CYP450 (voir rubrique 5.2). Inhibiteurs de la protéase du VHC Aucune adaptation posologique n’est nécessaire lors de la co-administration d’eltrombopag avec le télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag avec 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n’a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir. La co-administration d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures n’a pas modifié l’ASC(0-) plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la Cmax de 20 % et diminué la Cmin de 32 %. La pertinence clinique de la diminution de la Cmin n’a pas été établie, une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée. Effets d’autres médicaments sur l’eltrombopag Ciclosporine Une diminution de l’exposition à l’eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec 200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP). La co-administration avec 200 mg de ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l’ASC0- d’eltrombopag de 25 % et 18 %. La co- administration avec 600 mg de ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l’ASC0- d’eltrombopag de 39 % et 24 %. L’ajustement de la dose d’eltrombopag est permis au cours du traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique 4.2). Le taux plaquettaire doit être surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l’eltrombopag est co- administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’eltrombopag en fonction du taux plaquettaire.

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Cations polyvalents (chélation) L’eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc. L’administration d’une dose unique de 75 mg d’eltrombopag avec un anti-acide contenant un cation polyvalent (1 524 mg d’hydroxyde d’aluminium et 1 425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de l’ASC0- plasmatique d’eltrombopag de 70 % (IC à 90 % : 64 % - 76 %) et une diminution de la Cmax de 70 % (IC à 90 % : 62 % - 76 %). L’eltrombopag doit être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d’éviter une diminution significative de l’absorption d’eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques 4.2 et 5.2). Lopinavir/ritonavir La co-administration d’eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une diminution de la concentration d’eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la co- administration d’une dose unique de 100 mg d’eltrombopag et d’une dose répétée de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour a entraîné une diminution de l’ASC 0- plasmatique d’eltrombopag de 17 % (IC à 90 % : 6,6 % - 26,6 %). Par conséquent, la co-administration d’eltrombopag et de lopinavir/ritonavir devra faire l’objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de s’assurer que la dose d’eltrombopag soit la plus appropriée médicalement lors de l’initiation ou de l’arrêt d’un traitement par lopinavir/ritonavir. Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8 L’eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3 (voir rubrique 5.2). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas susceptibles d’affecter significativement les concentrations plasmatiques d’eltrombopag, alors que les les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d’augmenter (par exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d’eltrombopag. Inhibiteurs de protéase du VHC Les résultats d’une étude pharmacocinétique (PK) d’interactions médicamenteuses montrent que la co- administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d’eltrombopag n’a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag. Médicaments utilisés dans le traitement de la TI Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement de la TI en association avec l’eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l’azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas d’association d’eltrombopag avec un autre médicament du traitement de la TI afin de s’assurer du maintien des taux de plaquettes dans l’intervalle recommandé (voir rubrique 4.2).

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Interaction avec la nourriture L’administration d’eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière significative l’ASC0- et la Cmax plasmatiques d’eltrombopag. En revanche, l’administration d’eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium [<50 mg de calcium] n’a pas altéré, de manière cliniquement significative, l’exposition plasmatique en eltrombopag (voir rubriques 4.2). L’administration d'une dose unique de 50 mg d’eltrombopag sous forme de comprimé au cours d’un petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une diminution de l’ASC0- plasmatique moyenne de 59 % et de la Cmax moyenne plasmatique d’eltrombopag de 65 %. L’administration d’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit de 75 % l’ASC0- plasmatique moyenne de l’eltrombopag et la Cmax plasmatique moyenne de 79 %. Cette diminution de l’exposition a été atténuée lorsqu’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium (l’ASC0- moyenne était diminuée de 20 % et la Cmax moyenne de 14 %). Une alimentation pauvre en calcium (<50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon maigre, de bœuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies n’a pas eu d’impact significatif sur l’exposition à l’eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques 4.2 et 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation d’eltrombopag chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Revolade n’est pas recommandé pendant la grossesse. Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes Revolade n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Allaitement L’excrétion d’eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Des études chez l’animal ont montré que l’eltrombopag était susceptible d’être excrété dans le lait maternel (voir rubrique 5.3) ; par conséquent, le risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise entre interrompre l’allaitement ou interrompre/ s’abstenir du traitement avec Revolade en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité La fertilité n’a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient comparables à l’exposition humaine. Cependant, un risque chez l’Homme ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

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4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’eltrombopag a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut tenir compte de l’état clinique du patient et du profil des effets indésirables d’eltrombopag, incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l’évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Thrombopénie immunologique chez les patients adultes et pédiatriques La sécurité de Revolade a été étudiée chez des patients adultes (N=763) dans des études poolées, contrôlées versus placebo, en double-aveugle, TRA100773A et B, TRA102537 (RAISE) et TRA113765, dans lesquelles 403 patients ont été exposés à Revolade et 179 patients au placebo, ainsi que les données des études en ouvert terminées (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) et TRA112940 (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu le médicament jusqu’à 8 ans (dans EXTEND). Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients incluaient : nausées, diarrhée, augmentation de l’alanine aminotransférase et douleur dorsale. La sécurité de Revolade dans la population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) précédemment traitée pour une TI a été démontrée dans deux études (N=171) (voir rubrique 5.1). PETIT2 (TRA115450) était une étude en deux phases, une en double-aveugle et une en ouvert, randomisée et contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2/1 et ont reçu Revolade (n=63) ou du placebo (n=29) jusqu’à 13 semaines pendant la période randomisée de l’étude. PETIT (TRA108062) était une étude en trois phases, échelonnées en cohortes, en ouvert, en double-aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:1 et ont reçu Revolade (n=44) ou du placebo (n=21) jusqu’à 7 semaines. Le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués ♦ dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant une TI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3 % et supérieur au placebo) étaient : infection des voies respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, pyrexie, douleur abdominale, douleur oropharyngée, douleur dentaire et rhinorrhée. Thrombopénie associée à l’hépatite C (VHC) chez les patients adultes ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 traités par eltrombopag) et ENABLE 2 (TPL108390 n=805) étaient des études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, multicentriques, étudiant l’efficacité et la sécurité de Revolade chez les patients atteints d’une thrombopénie associée à une infection au VHC et qui étaient éligibles à l’initiation d’une thérapie antivirale. Dans ces études VHC, la population prise en compte pour l’évaluation de la sécurité comprenait tous les patients randomisés qui recevaient le médicament de l’étude en double-aveugle lors de la partie 2 de ENABLE 1 (traitement par Revolade n=450, traitement par placebo n=232) et ENABLE 2 (traitement par Revolade n=506, traitement par placebo n=252). Les patients étaient analysés selon le traitement reçu (population totale de sécurité dans les études en double aveugle, Revolade n=955 et placebo n=484). Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et évènements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l’appétit, toux, nausées, diarrhée, hyperbilirubinémie, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème.

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Aplasie médullaire sévère chez les patients adultes Dans l’AMS chez les patients adultes, la sécurité de Revolade a été évaluée dans une étude, en ouvert, comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 11 patients (26 %) ont été traités pendant >6 mois et 7 patients (16 %) ont été traités pendant >1 an (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients ont inclus céphalées, sensations vertigineuses, toux, douleur oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des transaminases, arthralgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, fatigue et pyrexie. Aplasie médullaire sévère dans la population pédiatrique La sécurité de Revolade chez les patients pédiatriques atteints d’AMS réfractaire/récidivante (cohorte A, n=14) ou naïve de traitement (cohorte B, n=37) a été évaluée dans une étude, en ouvert, non contrôlée, à escalade de dose intra-patient (N=51 au total) (voir également la rubrique 5.1 pour les détails de l’étude). Des évènements indésirables d’intérêt particulier, incluant une insuffisance rénale aiguë, une hépatotoxicité, des évènements thromboemboliques et une évolution clonale ou une anomalie cytogénétique, ont été signalés chez 29 (56,9 %), 39 (76,5 %), 2 (3,9 %), et 1 (2,0 %) patients, respectivement. Globalement, la fréquence, le type et la gravité des évènements indésirables observés pour l’eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints d’AMS étaient cohérents avec ceux observés chez les patients adultes atteints d’AMS. Résumé des effets indésirables Les événements indésirables des études dans la TI de l’adulte (N=763), dans la TI de l’enfant (N=171), dans le VHC (N=1 520), dans l’AMS de l’adulte (N=43), dans l’AMS de l’enfant (N=51) et dans les notifications post-commercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d’organe et fréquences MedDRA (Tableaux 4, 5 et 6). Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Tableau 4 Effets indésirables dans la population des études dans la TI

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♦ Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans). † Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles. ‡ Terme groupé avec les termes préférés atteinte rénale aigue et insuffisance rénale.

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Tableau 5 Effets indésirables dans la population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et ribavirine)

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† Terme groupé avec les termes préférés oligurie, atteinte rénale et insuffisance rénale. Tableau 6 Effets indésirables dans la population des études dans l’AMS

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Investigations Fréquent Augmentation des CPK (créatine phosphokinase) Description de certains effets indésirables Evénements thrombotiques/thromboemboliques (ETE) Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes ayant une TI recevant l’eltrombopag (n=446), 17 patients ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus (par ordre décroissant d’incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires (n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir rubrique 4.4). Dans une étude contrôlée versus placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après 2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des 143 patients adultes (4 %) ayant une maladie hépatique chronique et recevant l’eltrombopag ont présenté 7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté 3 ETE. Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes >200 000/µl. Aucun facteur de risque spécifique n’a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à l’exception d’un taux de plaquettes ≥200 000/µl (voir rubrique 4.4). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1 439), 38 des 955 patients (4 %) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l’ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus <1 % pour le placebo) (voir rubrique 4.4). Les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d’albumine ; les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport aux patients plus jeunes.

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Décompensation hépatique (utilisation avec l’interféron) Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) que dans le bras placebo (6 %). Chez les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou un score « MELD » ≥10 à l’initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d’événement indésirable d’issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. L’eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir rubrique 4.4). Hépatotoxicité Dans les études cliniques contrôlées dans la TI avec l’eltrombopag, des augmentations des taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine sérique ont été observées (voir rubrique 4.4). Ces augmentations étaient pour la plupart légères à modérées (Grade 1-2), réversible, et n’étaient accompagnées d’aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique altérée. Au cours des 3 études contrôlées, versus placebo dans la TI de l’adulte, 1 patient dans le groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests hépatiques. Dans deux études contrôlées versus placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) ayant une TI, un taux d’ALAT ≥3 x LSN a été rapporté chez 4,7 % et 0 % des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d’ALAT ou ASAT 3 x LSN ont été rapportés chez 34 % et 38 % des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant l’eltrombopag en association avec peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de bilirubine totale ≥1,5 x LSN a été rapporté chez 76 % et 50 % des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. Dans une étude de phase II, comportant un seul bras, en monothérapie, dans l’AMS réfractaire, des ALAT ou ASAT >3 x LSN simultanément avec une bilirubine totale (indirecte) >1,5 x LSN ont été rapportées chez 5 % des patients. Une bilirubine totale >1,5 x LSN a eu lieu chez 14 % des patients. Thrombopénie après arrêt du traitement Dans les 3 études cliniques contrôlées dans la TI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à des valeurs inférieures à celles à l’inclusion ont été observées respectivement dans 8 % et 8 % des groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse Au cours du programme clinique, aucun patient n’a présenté d’anomalies cliniquement significatives de la moelle osseuse ou d’éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant une TI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).

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Anomalies cytogénétiques Dans l’étude de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu’à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l’incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1 % des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d’apparition d’une anomalie cytogénétique dans l’étude était de 2,9 mois. Dans l’étude clinique de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag à une dose de 150 mg/jour (avec des modifications relatives à l’âge ou l’origine ethnique tel qu’indiqué) (ELT116826), l’incidence des anomalies cytogénétiques nouvelles a été observée chez 22,6 % des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l’inclusion. Six patients ont eu des anomalies cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies cytogénétiques au 6ème mois. Hémopathies malignes Dans l’étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l’AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois patients (7 %) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), 1/28 patients (4 %) et 1/62 patients (2 %) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une LAM, dans chaque étude. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de survenue d’un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. En cas de surdosage, l’administration par voie orale d’une préparation contenant un cation métallique telle qu’une préparation à base de calcium, d’aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater l’eltrombopag et d’en limiter ainsi l’absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et d’administration (voir rubrique 4.2). Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant ingéré 5 000 mg d’eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une bradychardie transitoire, une augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT et une fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le 2ème et le 18ème jour suivant l’ingestion ont atteint des taux maximum de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d’ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale d’ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après l’ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement. L’eltrombopag n’étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n’est pas attendu que l’hémodialyse soit une méthode efficace permettant d’augmenter l’élimination d’eltrombopag.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC : B02BX 05 Mécanisme d’action La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. L’eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse. Efficacité et sécurité cliniques Etudes dans la thrombopénie immunologique (TI) (primaire) Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué la sécurité et l’efficacité d’eltrombopag chez des patients adultes préalablement traités pour une TI. Au total, l’eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à 277 patients présentant une TI et pendant au moins 1 an à 202 patients. L’étude monobras de phase II TAPER (CETB115J2411) a évalué la sécurité et l’efficacité de l’eltrombopag et sa capacité à maintenir une réponse après arrêt du traitement chez 105 patients adultes présentant une TI qui ont rechuté ou n’ont pas répondu à une première ligne de traitement avec des corticoïdes. Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE : 197 patients présentant une TI ont été randomisés 2:1, l’eltrombopag (n=135) et placebo (n=62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l’utilisation de médicaments pour la TI à l’inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d’eltrombopag a été adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes. Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du traitement, 15 à 28 % des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à ≤25 mg et 29 à 53 % ont reçu 75 mg. De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour la TI et recevoir des traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs de la TI et 36 % ont eu auparavant une splénectomie. Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/l pour les deux groupes de traitement. Dans le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires dans le groupe placebo étaient restés <30 000/µl tout au long de l’étude. Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/l, a été atteinte en l’absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe traité par eltrombopag, p <0,001 (Tableau 7). Après 6 semaines de traitement, 54 % des patients traités par eltrombopag et 13 % des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse. Tout au long de l’étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52 % des patients répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16 % des patients dans le groupe placebo.

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Tableau 7 Résultats d’efficacité selon les critères secondaires de RAISE

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation. b 21 des 63 (33 %) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour la TI à l’inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour la TI. A l’inclusion, plus de 70 % des patients présentant une TI dans chaque groupe de traitement ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20 % ont rapporté un saignement cliniquement significatif (Grades OMS 2-4) respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tout saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite par rapport à l’inclusion d’approximativement 50 % du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la période de traitement de 6 mois. TRA100773B : Le critère principal d’efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les patients présentant une TI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes 50 000/l à Jour 43 à partir d’un niveau initial <30 000/l ; les patients qui ont arrêté prématurément l’étude en raison d’un taux plaquettaire 200 000/l ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients ayant une TI préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2:1 eltrombopag (n=76) et placebo (n=38) (Tableau 8).

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Tableau 8 Résultats d’efficacité de TRA100773B

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation. Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à l’eltrombopag par rapport au placebo a été similaire indépendamment de l’utilisation de médicaments concomitants pour la TI, du statut vis-à-vis de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (≤15 000/µl, >15 000/µl) à la randomisation. Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant une TI avec un taux initial de plaquettes ≤15 000/μl, le taux plaquettaire médian n’a pas atteint le niveau cible (>50 000/l), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43 % de ces patients traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l’étude RAISE, 42 % des patients ayant un taux initial de plaquettes <15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin d’une période de 6 mois de traitement. Dans l’étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement. Etudes en ouvert non-contrôlées REPEAT (TRA108057) : Cette étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans traitement) n’a montré aucune perte de réponse suite à l’utilisation épisodique d’eltrombopag lors de cycles multiples. EXTEND (TRA105325) : L’eltrombopag a été administré à 302 patients présentant une TI dans cette étude d’extension en ouvert, 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années, 107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années. Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 000/l avant l’administration d’eltrombopag. Les taux médians de plaquettes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l’étude ont été respectivement 85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l, 119 000/l et 76 000/l. TAPER (CETB115J2411) : Il s’agissait d’une étude monobras de phase II incluant des patients traités pour une TI avec l’eltrombopag après échec d’une première ligne de traitement avec des corticoïdes quel que soit le délai écoulé depuis le diagnostic. Au total, 105 patients ont été inclus dans cette étude et ont commencé le traitement avec l’eltrombopag à la dose de 50 mg une fois par jour (25 mg une fois par jour pour les patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est). La dose d’eltrombopag était ajustée durant la période de traitement sur la base du taux plaquettaire individuel avec l’objectif d’atteindre un taux plaquettaire ≥100 000/l. Sur les 105 patients qui ont été inclus dans l’étude et qui ont reçu au moins une dose d’eltrombopag, 69 patients (65,7 %) ont terminé le traitement et 36 patients (34,3 %) l’ont arrêté prématurément.

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Analyse du maintien de la réponse après arrêt du traitement Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients qui ont maintenu une réponse après arrêt du traitement jusqu’au 12ème mois. Les patients ayant obtenu un taux de plaquettes ≥100 000/µl et qui s’est maintenu autour de 100 000/µl pendant 2 mois (aucun taux inférieur à 70 000/µl) étaient éligibles à une réduction de la dose d’eltrombopag et à un arrêt du traitement. Pour être considéré comme ayant maintenu une réponse après arrêt du traitement, le patient devait maintenir son taux de plaquettes ≥30 000/µl et ce, en l’absence d’événements hémorragiques ou d’utilisation d’un traitement de secours, à la fois pendant la période de réduction de dose du traitement et après l’arrêt du traitement jusqu’au 12ème mois. La durée de la réduction de dose a été personnalisée en fonction de la dose initiale et de la réponse du patient. Le schéma de réduction de dose recommandait des réductions de 25 mg toutes les 2 semaines si les taux de plaquettes étaient stables. Une fois que la dose journalière avait été réduite à 25 mg pendant 2 semaines, la dose de 25 mg était ensuite administrée uniquement un jour sur deux pendant 2 semaines jusqu’à l’arrêt du traitement. La réduction de dose était effectuée avec des plus petits paliers de 12,5 mg toutes les deux semaines pour les patients originaires d’Asie de l’Est ou du Sud- Est. En cas de rechute (définie comme un taux de plaquettes <30 000/µl), les patients se sont vu proposer une nouvelle cure d’eltrombopag à la dose initiale appropriée. Quatre-vingt-neuf patients (84,8 %) ont obtenu une réponse complète (taux de plaquettes ≥100 000/µl) (Étape 1, Tableau 9) et 65 patients (61,9 %) ont maintenu la réponse complète pendant au moins 2 mois sans aucun taux de plaquettes inférieur à 70 000/µl (Étape 2, Tableau 9). Quarante-quatre patients (41,9 %) ont pu bénéficier d’une réduction de dose d’eltrombopag jusqu’à l’arrêt du traitement tout en maintenant des taux de plaquettes ≥30 000/µl et ce, en l’absence d’événements hémorragiques ou d’utilisation d’un traitement de secours (Étape 3, Tableau 9). L’étude a atteint l’objectif principal en démontrant que l’eltrombopag était capable d’induire une réponse maintenue après arrêt du traitement et ce, en l’absence d’événements hémorragiques ou d’utilisation d’un traitement de secours, au 12ème mois chez 32 des 105 patients inclus dans l’étude (30,5 % ; p <0,0001 ; IC à 95 % : 21,9 ; 40,2) (Étape 4, Tableau 9). Au 24ème mois, 20 des 105 patients inclus dans l’étude (19,0 % ; IC à 95 % : 12,0 ; 27,9) ont maintenu une réponse après arrêt du traitement et ce, en l’absence d’événements hémorragiques ou d’utilisation d’un traitement de secours (Étape 5, Tableau 9). La durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au 12ème mois était de 33,3 semaines (min. ; max. : 4 ; 51), et la durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au 24ème mois était de 88,6 semaines (min. ; max. : 57 ; 107). Après la réduction de dose et l’arrêt du traitement par eltrombopag, 12 patients présentaient une perte de réponse, 8 d’entre eux ont repris le traitement par eltrombopag dont 7 ont présenté une nouvelle réponse. Au cours des 2 ans de suivi, 6 des 105 patients (5,7 %) ont présenté des événements thromboemboliques, dont 3 patients (2,9 %) ont présenté une thrombose veineuse profonde, 1 patient (1,0 %) a présenté une thrombose veineuse superficielle, 1 patient (1,0 %) a présenté une thrombose du sinus caverneux, 1 patient (1,0 %) a présenté un accident vasculaire cérébral et 1 patient (1,0 %) a présenté une embolie pulmonaire. Sur les 6 patients, 4 patients ont présenté des événements thromboemboliques rapportés comme étant de grade 3 ou plus, et 4 patients ont présenté des événements thromboemboliques rapportés comme étant graves. Aucun cas mortel n’a été rapporté.

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Vingt des 105 patients (19,0 %) ont présenté des événements hémorragiques légers à sévères sous traitement avant que la réduction de dose ne débute. Cinq des 65 patients (7,7 %) ayant commencé la réduction de dose ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés pendant la réduction de dose. Aucun événement hémorragique sévère ne s’est produit pendant la réduction de dose. Deux des 44 patients (4,5 %) ayant réduit leur dose et ayant arrêté le traitement par eltrombopag ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés après l’arrêt du traitement jusqu’au 12ème mois. Aucun événement hémorragique sévère ne s’est produit pendant cette période. Aucun des patients ayant arrêté l’eltrombopag et ayant participé au suivi la seconde année n’a présenté d’événement hémorragique pendant la seconde année. Deux événements hémorragiques intracrâniens ayant entraîné le décès ont été rapportés au cours des 2 ans de suivi. Ces deux événements se sont produits sous traitement, et non dans le contexte de réduction de dose. Les événements n’ont pas été considérés comme étant liés au traitement de l’étude. L’analyse globale de la sécurité est en accord avec les données précédemment rapportées et l’évaluation du bénéfice/risque demeure inchangée dans le cadre de l’utilisation de l’eltrombopag chez des patients présentant une TI. Tableau 9 Proportion de patients ayant maintenu une réponse après arrêt du traitement au 12ème mois et au 24ème mois (ensemble d’analyse complet) dans l’étude TAPER Tous les patients

N : nombre total de patients dans le groupe de traitement. Il s’agit du dénominateur pour le calcul des pourcentages (%). n : nombre de patients dans la catégorie correspondante. L’IC à 95 % pour la distribution de la fréquence a été calculé à l’aide de la méthode exacte de Clopper-Pearson. Le test de Clopper-Pearson a été utilisé pour savoir si la proportion de répondeurs était >15 %. L’IC et la valeur de p sont indiqués. * Indique la signification statistique (unilatéral) au niveau 0,05.

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Résultats de l’analyse de la réponse sous traitement en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI Une analyse ad-hoc a été menée sur n=105 patients en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI pour évaluer la réponse à l’eltrombopag au sein de quatre catégories définies en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI (TI nouvellement diagnostiquée <3 mois, TI persistante de 3 à <6 mois, TI persistante de 6 à ≤12 mois, et TI chronique >12 mois). 49 % des patients (n=51) avait une TI diagnostiquée <3 mois, 20 % (n=21) de 3 à <6 mois, 17 % (n=18) de 6 à ≤12 mois et 14 % (n=15) >12 mois. Jusqu’à la date de clôture (22-oct-2021), les patients étaient exposés à l’eltrombopag pour une durée médiane (Q1-Q3) de 6,2 mois (2,3-12,0 mois). La médiane (Q1-Q3) du taux plaquettaire à l’état initial était de 16 000/µl (7 800-28 000/l). La réponse sur le taux plaquettaire, définie comme un taux plaquettaire ≥50 000/l au moins une fois à la semaine 9 sans traitement de secours, a été atteinte chez 84 % (IC à 95 % : 71 % à 93 %) des patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, chez 91 % (IC à 95 % : 70 % à 99 %) et 94 % (IC à 95 % : 73 % à 100 %) des patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement) et chez 87 % (IC à 95 % : 60 % à 98 %) des patients présentant une TI chronique. Le taux de réponse complète, défini comme un taux plaquettaire ≥100 000/µl au moins une fois à la semaine 9 sans traitement de secours était de 75 % (IC à 95 % : 60 % à 86 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 76 % (IC à 95 % : 53 % à 92 %) et 72 % (IC à 95 % : 47 % à 90 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement) et de 87 % (IC à 95 %: 60 % à 98 %) chez les patients présentant une TI chronique. Le taux de réponse durable, défini comme un taux plaquettaire ≥50 000/µl lors d’au moins 6 évaluations consécutives sur 8 sans traitement de secours au cours des 6 premiers mois de l’étude, était de 71 % (IC à 95 % : 56 % à 83 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 81 % (IC à 95 % : 58 % à 95 %) et 72 % (IC à 95 % : 47 % à 90,3 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement), et de 80 % (IC à 95 % : 52 % à 96 %) chez les patients présentant une TI chronique. Lors de l’évaluation avec l’échelle de saignement de l’OMS, la proportion de patients ayant une TI nouvellement diagnostiquée et persistante sans saignement à la semaine 4 était comprise entre 88 % et 95 % comparé à l’état initial qui était comprise entre 37 % et 57 %. Pour les patients présentant une TI chronique, elle était de 93 % comparée à 73 % à l’état initial. La sécurité de l’eltrombopag était cohérente au sein de toutes les catégories de TI et en ligne avec le profil de sécurité connu. Les études cliniques comparant l’eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par ex, la splénectomie) n’ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l’eltrombopag doit être prise en compte avant de démarrer le traitement. Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans deux études.

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TRA115450 (PETIT2) : Le critère principal d’évaluation était une réponse maintenue, définie comme étant la proportion de patients recevant de l’eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un taux plaquettaire ≥50 000/µl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l’absence de traitement de secours), entre les semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les patients avaient été diagnostiqués comme ayant une TI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour la TI ou avaient arrêté leurs autres traitements pour la TI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Quatre-vingt-douze patients ont été randomisés par stratification en trois cohortes d’âge (2:1) pour l’eltrombopag (n=63) ou le placebo (n=29). La dose d’eltrombopag pouvait être ajustée en fonction des taux plaquettaires individuels. Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (40 %) ont atteint le critère principal d’évaluation par rapport aux patients sous placebo (3 %) (Odds Ratio: 18,0 [IC à 95 % : 2,3 ; 140,9] p <0,001), proportion qui était similaire dans les trois cohortes d’âge (Tableau 10). Tableau 10 Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d’âge chez les patients pédiatriques ayant une TI chronique

0/13 (0 %) [NA] 0/6 (0 %) [NA] Statistiquement moins de patients sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la période randomisée par rapport aux patients sous placebo (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p = 0,032). À l’inclusion, 71 % des patients dans le groupe eltrombopag et 69 % dans le groupe placebo ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4). À la Semaine 12, la proportion de patients sous eltrombopag rapportant un saignement avait diminué de moitié par rapport à l’inclusion (36 %). Par comparaison, à la Semaine 12, 55 % de patients sous placebo rapportaient un saignement. Les patients étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement de la TI à l’inclusion seulement pendant la phase en ouvert de l’étude et 53 % (8/15) des patients ont été en mesure de réduire (n=1) ou d’arrêter (n=7) le traitement de la TI à l’inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement de secours. TRA108062 (PETIT) : Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant obtenu des taux plaquettaires ≥50 000/µl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée. Les patients avaient été diagnostiqués d’une TI depuis au moins 6 mois et étaient réfractaires ou avaient récidivé après au moins un traitement antérieur de la TI avec un taux plaquettaire <30 000/µl (n=67). Pendant la période randomisée de l’étude, les patients étaient randomisés par stratification dans trois cohortes d’âge (2:1) pour l’eltrombopag (n=45) ou le placebo (n=22). La dose d’eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.

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Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (62 %) ont atteint le critère principal d’évaluation par rapport aux patients sous placebo (32 %) (Odds Ratio: 4,3 [IC à 95 % : 1,4 ; 13,3] p = 0,011). La réponse maintenue a été observée chez 50 % des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les 24 semaines dans l’étude PETIT 2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l’étude PETIT. Etudes dans la thrombopénie associée à l’hépatite C chronique L’efficacité et la sécurité d’eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient utilisés. Les patients n’ont pas reçu d’agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les patients ayant un taux de plaquettes <75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux plaquettaire (<50 000/µl et de ≥50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale à l’inclusion (ARN du VHC <800 000 UI/ml et ≥800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a été effectuée. Les caractéristiques des malades à l’inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles attendues d’une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64 %) et avaient une fibrose en pont/cirrhose. Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le VHC, principalement l’interféron pégylé associé à la ribavirine. Le taux initial médian de plaquettes était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8 %, 28 % et 72 % des patients inclus avaient respectivement une numération plaquettaire <20 000/µl, <50 000/μl et ≥50 000/µl. Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les patients ont reçu l’eltrombopag en ouvert afin d’augmenter le taux de plaquettes ≥90 000/µl pour ENABLE 1 et ≥100 000/µl pour ENABLE 2. Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou ≥100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines. Le critère d’efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS), définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la période prévue de traitement. Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par eltrombopag (n=201, 21 %) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n=65, 13 %) (voir Tableau 11). L’amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire initial (<50 000 versus >50 000), charge virale (<800 000 UI/ml versus ≥800 000 UI/ml) et génotype (2/3 versus 1/4/6)).

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Tableau 11 Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et ENABLE 2

Génotype 2/3 35 25 35 24 34 25 Génotype 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Taux d’albuminef ≤35 g/l 11 8 >35 g/l 25 16 Score MELDf ≥10 18 10 <10 23 17 a L’eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées) b L’eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées) c Le taux de plaquettes cible était ≥90 000/µl pour ENABLE 1 et ≥100 000/µl pour ENABLE 2. Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ; cependant 2 patients ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement antiviral d Valeur du p <0,05 pour eltrombopag versus placebo e 64 % des patients participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1 f Analyses post-hoc Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement antiviral par rapport au placebo (45 % versus 60 %, p<0,0001). Une plus grande proportion de patients sous eltrombopag n’a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par rapport à ceux sous placebo (45 % vs 27 %). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le nombre de diminutions des doses de peginterféron. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’eltrombopag dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la thrombocytopénie secondaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

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Aplasie médullaire sévère L’eltrombopag a été étudié dans une étude monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez 43 patients atteints d’une AMS avec une thrombocytopénie réfractaire après au moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et qui avaient un taux de plaquettes ≤30 000/µl. La majorité des patients, 33 (77 %), a été considérée comme ayant une « maladie réfractaire primaire », définie comme n’ayant pas eu de réponse préalable adéquate à un TIS dans aucune lignée. Les 10 patients restants ont eu une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Ces 10 patients avaient tous reçu au moins deux thérapies préalables par TIS et 50 % avaient reçu au moins trois thérapies préalables par TIS. Les patients atteints d’une anémie de Fanconi, d’une infection ne répondant pas au traitement approprié, d’une taille de clone HPN neutrophile ≥50 %, ont été exclus de l’étude. A l’inclusion, le taux médian de plaquettes était de 20 000/µl, le taux d’hémoglobine était de 8,4 g/dl, le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) était de 0,58 x 109/l et le taux absolu de réticulocytes était de 24,3 x 109/l. Quatre-vingt-six pourcent des patients étaient dépendants aux transfusions d’érythrocytes, et 91 % étaient dépendants aux transfusions de plaquettes. La majorité des patients (84 %) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient des anomalies cytogénétiques à l’inclusion. Le critère d’évaluation principal était l’obtention d’une réponse hématologique après 12 semaines de traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à l’un ou plusieurs des critères suivants : 1) l’augmentation du taux de plaquettes à 20 000/µl au-dessus du taux de référence ou un taux de plaquettes stable avec une indépendance transfusionnelle pendant au moins 8 semaines ; 2) augmentation du taux d’hémoglobine de >1,5 g/dl, ou une réduction ≥4 unités de transfusions d’érythrocytes pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) de 100 % ou augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) >0,5 x 109/l. Le taux de réponse hématologique était de 40 % (17/43 patients ; 95 % IC 25, 56), la majorité étant des réponses sur une seule lignée (13/17, 76 %) bien qu’à la semaine 12 il y avait 3 réponses sur deux lignées et 1 réponse sur trois lignées. Le traitement par eltrombopag était interrompu après 16 semaines si aucune réponse hématologique ou aucune indépendance transfusionnelle n’avaient été observée. Les patients qui répondaient poursuivaient le traitement dans une phase d’extension de l’étude. Un total de 14 patients a été inclus dans la phase d’extension de l’étude. Neuf de ces patients ont obtenu une réponse multi-lignée, 4 des 9 patients ont continué le traitement par eltrombopag et 5 ont diminué progressivement la dose d’eltrombopag, et leur réponse au traitement a été maintenue (suivi médian : 20,6 mois, écart : de 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement, dont trois en raison d’une rechute lors de la visite d’extension au 3ème mois. Pendant le traitement par eltrombopag 59 % (23/39) des patients sont devenus indépendants à la transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27 % (10/37) sont devenus indépendants à la transfusion d’érythrocytes (56 jours sans transfusion d’érythrocytes). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients non répondeurs était de 27 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients répondeurs était de 287 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients non répondeurs était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients répondeurs était de 266 jours (médiane). Plus de 50 % des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l’inclusion, ont présenté une réduction de >80 % des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par rapport aux besoins à l’inclusion.

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Les résultats préliminaires d’une étude support (étude ELT116826), en cours, non-randomisée, de phase II, comportant un seul bras, en ouvert chez les patients atteints d’une aplasie médullaire sévère réfractaire, ont présenté des résultats similaires. Les données sont limitées à 21 patients sur les 60 prévus avec une réponse hématologique rapportée chez 52 % des patients à 6 mois. Des réponses multi-lignées ont été rapportées chez 45 % des patients. Population pédiatrique L’efficacité de l’eltrombopag oral chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans atteints d’AMS réfractaire/récidivante (cohorte A, n=14) ou naïve de traitement (cohorte B, n=37) a été évaluée dans une étude, en ouvert, non contrôlée, à escalade de dose intra-patient (N=51 au total) (étude CETB115E2201) (voir également rubrique 4.2). La cohorte A était composée de 14 patients atteints d’AMS réfractaire (6 patients) ou récidivante (8 patients). Ces 14 patients ont reçu l’un des deux traitements suivants : 1) eltrombopag plus globuline équine anti-thymocyte (eATG)/ciclosporine A (CsA) ou 2) eltrombopag plus CsA. Dans la cohorte B, 37 patients AMS naïfs de TIS ont été traités avec eATG et CsA en plus de l’eltrombopag. La durée du traitement était de 26 semaines avec une période de suivi supplémentaire de 52 semaines et un suivi à long terme pouvant aller jusqu’à trois ans. Les doses initiales d’eltrombopag étaient de 25 mg par jour chez les patients âgés de 1 à <6 ans et de 50 mg par jour chez les patients âgés de 6 à <18 ans, quelle que soit leur origine ethnique. Des augmentations de dose intra-patient étaient autorisées toutes les 2 semaines jusqu’à ce que le patient ait atteint la numération plaquettaire visée ou atteint la dose maximale (150 mg), selon ce qui se produisait en premier. L’objectif principal était de caractériser la pharmacocinétique de l’eltrombopag à la dose individuelle la plus élevée à l’état d’équilibre (voir rubrique 5.2). Les objectifs secondaires d’efficacité étaient d’évaluer le taux de réponse global (ORR) et le taux de réponse plaquettaire (PRR), et d’évaluer l’indépendance vis-à-vis de la transfusion de plaquettes et de globules rouges. L’ORR a été défini comme la proportion de patients ayant obtenu soit une réponse complète (CR) soit une réponse partielle (PR). La CR a été définie comme répondant aux critères : indépendance vis-à-vis de la transfusion de plaquettes et de globules rouges, hémoglobine normale ajustée à l’âge, taux de plaquettes >100 x 109/l, et nombre absolu de neutrophiles >1,5 x 109/l. La PR a été définie comme répondant à au moins deux des critères suivants : taux absolu de réticulocytes >30 x 109/l, taux de plaquettes >30 x 109/l, nombre absolu de neutrophiles >0,5 x 109/l au-dessus de la valeur à l’inclusion, avec indépendance transfusionnelle pendant au moins 28 jours pour la transfusion de plaquettes et 56 jours pour la transfusion de globules rouges (GR). Le PRR a également été défini comme la proportion de patients ayant obtenu soit une réponse complète (CR) soit une réponse partielle (PR). La CR a été définie comme répondant au critère taux de plaquettes >100 x 109/l. La PR a été définie comme répondant au critère taux de plaquettes >30 x 109/l. L’âge médian de l’ensemble de la population était de 10 ans (intervalle : 2 à 17 ans), 54,9 % des patients étaient des hommes et 58,8 % étaient caucasiens. L’indice de masse corporelle (IMC) médian était 17,9 kg/m2. Il y avait 12 patients âgés <6 ans et 39 patients âgés de 6 à <18 ans. L’ORR était de 19,6 % à la semaine 12, 52,9 % à la semaine 26, 45,1 % à la semaine 52, et 45,1 % à la semaine 78 pour tous les patients. L’ORR était généralement plus élevée dans la cohorte A que dans la cohorte B (par ex : 71,4 % vs 45,9 % à la semaine 26). Le PRR était de 47,1 % à la semaine 12, 56,9 % à la semaine 26, 51,0 % à la semaine 52, et 49,0 % à la semaine 78.

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Vingt-huit (7 patients de la cohorte A et 21 patients de la cohorte B) des 42 patients qui étaient dépendants de la transfusion de GR à l’inclusion sont devenus indépendants vis-à-vis de la transfusion pendant au moins 56 jours au cours de l’étude. La médiane de la période la plus longue sans transfusion de GR était de 266 jours pour 34 patients (intervalle : 58 à 1 637 jours), 321 jours (intervalle : 185 à 1 637 jours) pour la cohorte A, et 262 jours (intervalle : 58 à 1 296 jours) pour la cohorte B. Trente-trois (8 patients de la cohorte A et 25 patients de la cohorte B) des 43 patients qui étaient dépendants de la transfusion de plaquettes à l’inclusion sont devenus indépendants vis-à-vis de la transfusion pendant au moins 28 jours au cours de l’étude. La médiane de la période la plus longue sans transfusion de globules rouges était de 263 jours (intervalle : 34 à 1 637 jours) pour 40 patients, 268 jours (intervalle : 36 à 1 637 jours) pour la cohorte A, et 250 jours (intervalle : 34 à 1 289 jours) pour la cohorte B. Les résultats de sécurité étaient cohérents avec le profil de sécurité connu de l’eltrombopag (voir rubrique 4.8). Les résultats d’efficacité n’étaient pas suffisants pour conclure sur l’efficacité de l’eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints d’AMS.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Propriétés pharmacocinétiques Les données concernant la concentration plasmatique d’eltrombopag en fonction du temps recueillies chez 88 patients atteints de TI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l’ASC0-t et de Cmax plasmatiques d’eltrombopag chez les patients ayant une TI sont présentées ci-après (Tableau 12). Tableau 12 Moyenne géométrique (Intervalles de Confiance à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques, à l’état d’équilibre, d’eltrombopag chez des sujets adultes atteints de TI

30 mg 28 47 (39 ; 58) 3,78 (3,18 ; 4,49) 50 mg 34 108 (88 ; 134) 8,01 (6,73 ; 9,53) 75 mg 26 168 (143 ; 198) 12,7 (11,0 ; 14,5) a ASC(0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population. Les concentrations plasmatiques d’eltrombopag en fonction du temps, recueillies chez 590 patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données provenant de patients atteints de VHC inclus dans l’étude de phase II TPL102357 et des sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l’ASC0- et de la Cmax plasmatiques d’eltrombopag chez les patients adultes ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III sont présentées pour chaque dose étudiée dans le Tableau 13.

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Tableau 13 Moyenne géométrique (IC à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques, à l’état d’équilibre, d’eltrombopag chez des patients atteints d’hépatite C chronique.

19,19 (16,81 ; 21,91) ASC(0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la plus élevée parmi les données de chaque patient. Absorption et biodisponibilité L’eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après administration orale. L’administration concomitante d’eltrombopag avec des antiacides et d’autres produits contenant des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux réduit significativement l’imprégnation en eltrombopag (voir rubrique 4.2). Dans une étude sur la biodisponibilité relative chez les adultes, l’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable donnait une ASC(0-) plasmatique de 22 % supérieure à celle de la forme comprimé pelliculé. La biodisponibilité orale absolue d’eltrombopag après administration chez l’homme n’a pas été établie. En se basant sur l’excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fèces, l’absorption orale des dérivés liés au médicament après administration d’une dose unique de 75 mg de solution d’eltrombopag était estimée être d’au moins 52 %. Distribution L’eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99,9 %), principalement à l’albumine. L’eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n’est pas un substrat de la glycoprotéine P ou de l’OATP1B1. Biotransformation L’eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l’acide glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude radiomarquée réalisée chez l’homme, l’eltrombopag représentait environ 64 % de l’ASC0- du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l’oxydation ont également été détectés. Des études in vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif d’eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur peuvent être responsables du processus de clivage. Elimination L’eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La principale voie d’excrétion d’eltrombopag est par les fèces (59 %), avec 31 % de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites. Le composé parent inchangé (eltrombopag) n’est pas détecté dans les urines. L’eltrombopag inchangé excrété dans les fèces représente approximativement 20 % de la dose. La demi-vie d’élimination plasmatique d’eltrombopag est d’environ 21-32 heures.

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Interactions pharmacocinétiques Sur la base d’une étude réalisée chez l’homme avec de l’eltrombopag radiomarqué, la glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme d’eltrombopag. Les études sur le microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables de la glucuronoconjugaison d’eltrombopag. L’eltrombopag était un inhibiteur d’un certain nombre d’enzymes UGT in vitro. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison d’eltrombopag. Environ 21 % d’une dose d’eltrombopag pourrait faire l’objet d’un métabolisme oxydatif. Des études sur le microsome de foie humain ont identifié CYP1A2 et CYP2C8 comme étant les enzymes responsables de l’oxydation d’eltrombopag. Sur la base des données in vitro et in vivo, l’eltrombopag n’inhibe ni n’induit les enzymes du CYP (voir rubrique 4.5). Des études in vitro ont démontré que l’eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d’interaction médicamenteuse clinique a montré que l’eltrombopag augmente l’imprégnation en rosuvastatine substrat de l’OATP1B1 et de la BCRP (voir rubrique 4.5). Dans des études cliniques réalisées avec l’eltrombopag, une diminution de la dose de statines de 50 % était recommandée. L’eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc (voir rubriques 4.2 et 4.5). Des études in vitro ont démontré que l’eltrombopag n’est pas un substrat du transporteur polypeptide des anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur (valeur IC50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Des études in vitro ont également démontré que l’eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (valeur IC50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Populations particulières de patients Insuffisants rénaux La pharmacocinétique d’eltrombopag a été étudiée après administration d’eltrombopag chez des patients adultes insuffisants rénaux. Suite à l’administration d’une dose unique de 50 mg, l’ASC0- d’eltrombopag était de 32 % à 36 % plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, et 60 % plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants rénaux et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d’eltrombopag non lié (actif) n’ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines. Chez les patients ayant une fonction rénale altérée, l’eltrombopag doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d’urine (voir rubrique 4.2). L’efficacité et la sécurité d’eltrombopag n’ont pas été établies chez les patients ayant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique. Insuffisants hépatiques La pharmacocinétique d’eltrombopag a été étudiée après administration d’eltrombopag chez des patients adultes insuffisants hépatiques. Suite à l’administration d’une dose unique de 50 mg, l’ASC0- d'eltrombopag était 41 % supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et de 80 à 93 % supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants hépatiques et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d’eltrombopag non lié (actif) n’ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.

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L’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d’eltrombopag suite à une administration répétée a été évalué, via une analyse de pharmacocinétique de population, chez 28 adultes sains et 714 patients avec insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients ayant une maladie hépatique chronique d’une autre étiologie). Parmi ces 714 patients, 642 avaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée, et 2 une insuffisance hépatique sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, les valeurs de l’ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag étaient augmentées d’approximativement 111 % (IC à 95 % : 45 % à 283 %) par rapport aux volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs de l’ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag étaient augmentées d’approximativement 183 % (IC à 95% : 90 % à 459 %) par rapport aux volontaires sains. Par conséquent, l’eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Pour les patients infectés par le VHC, l’eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). Ethnie L’influence de l’ethnie d’Asie de l’Est sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 d’Asie de l’Est) et 88 patients ayant une TI (18 d’Asie de l’Est). Sur la base des estimations issues de l’analyse pharmacocinétique de population, les patients d’Asie de l’Est ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 49 % supérieures à celles des patients non originaires d’Asie de l’Est, qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2). L’influence de l’ethnie d’Asie de l’Est/Sud-Est sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients infectés par le VHC (145 d’Asie de l’Est et 69 patients d’Asie du Sud-Est). Sur la base des estimations issues de l’analyse pharmacocinétique de population, les patients d’Asie de l’Est/Sud-Est avaient des valeurs de l’ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 55 % supérieures à celles des patients d’autres origines qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2). Sexe L’influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 femmes) et 88 patients ayant une TI (57 femmes). Sur la base des estimations issues de l’analyse pharmacocinétique de population, les patients de sexe féminin ayant une TI avaient une ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 23 % supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des différences pondérales. L’influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients avec une infection par le VHC (260 femmes). Sur la base des estimations du modèle, les patients de sexe féminin avec une infection par le VHC avaient une ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 41 % supérieure à celle des patients masculins.

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Age L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et 41 patients avec une maladie hépatique chronique d’une autre étiologie, âgés de 19 à 74 ans. Il n’y a pas de données de pharmacocinétique sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients ≥75 ans. Sur la base des estimations du modèle, les patients âgés (≥65 ans) avaient une ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 41 % supérieure à celle des patients plus jeunes (voir rubrique 4.2). Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) La pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée chez 168 patients pédiatriques ayant une TI avec une administration une fois par jour dans deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT-2. La clairance plasmatique apparente de l’eltrombopag après l’administration orale (CL/F) a augmenté avec l’augmentation du poids corporel. Les effets de l’ethnie et du sexe sur les estimations de la CL/F plasmatique de l’eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients pédiatriques d’Asie de l’Est/Sud-Est ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC(0-) plasmatique de l’eltrombopag d’environ 43 % supérieures à celles des patients non originaires d’Asie. Les patients pédiatriques de sexe féminin ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC(0-) plasmatique de l’eltrombopag d’environ 25 % supérieures à celles des patients de sexe masculin. Les paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de TI sont présentés dans le Tableau 14. Tableau 14 Moyenne géométrique (IC à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag plasmatique à l’état d’équilibre chez des patients pédiatriques ayant une TI (posologie 50 mg une fois par jour)

162 (139 ; 187) Les données présentées comme une moyenne géométrique (IC à 95 %). ASC(0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population. Les données pharmacocinétiques de l’eltrombopag plasmatique recueillies à la dose individuelle la plus élevée à l’état d’équilibre chez 38 patients pédiatriques atteints d’AMS en première ligne (cohorte B) ou en deuxième ligne (cohorte A) recrutés dans l’étude CETB115E2201 sont présentées après ajustement à une dose commune de 50 mg dans le tableau 15. Globalement, la clairance de l’eltrombopag était plus faible et l’exposition plasmatique à l’eltrombopag était plus élevée chez les patients âgés de 2 à <6 ans que chez les patients âgés de 6 à <18 ans.

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Tableau 15 Paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag à l’état d’équilibre dans l’étude CETB115E2201, ajusté à une dose de 50 mg, à la dose individuelle la plus élevée (semaine 12 ou plus tard) par cohorte et par groupe d’âge

Cmax (µg/ml) Cohorte A (N=11) 2 à <6 ans n 1 1 Moyenne géométrique 272 16,1 CV géométrique (%) 6 à <18 ans n 5 7 Moyenne géométrique 306 14,5 CV géométrique (%) 63,8 58,2 Cohorte B (N=27) 2 à <6 ans n 6 8 Moyenne géométrique 502 27,1 CV géométrique (%) 65,6 40,6 6 à <18 ans n 10 15 Moyenne géométrique 275 15,6 CV géométrique (%) 52,6 47,2 Total des patients (N=38) 2 à <6 ans n 7 9 Moyenne géométrique 460 25,6 CV géométrique (%) 64,9 42,2 6 à <18 ans n 15 22 Moyenne géométrique 285 15,2 CV géométrique (%) 54,2 49,5 Cohorte A : eltrombopag administré comme seconde ligne de traitement, Cohorte B : eltrombopag administré comme première ligne de traitement

5.3 Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées L’eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie d’eltrombopag chez l’homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de cancérogénèse. L’apparition de cataractes a été observée chez le rongeur, ces effets sont reliés au traitement, et sont dose- et temps-dépendants. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines d’administration, et chez le rat après 28 semaines à une exposition ≥6 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d’administration, et chez le rat après 39 semaines à une exposition ≥4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Aux doses non tolérées chez des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des jours 4-32 (équivalent approximativement à une personne humaine âgée de 2 ans à la fin de la période d’administration), des opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l’exposition clinique humaine maximale chez des patients pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, sur la base de l’ASC. Toutefois, des cataractes n’ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses tolérées de 5 fois l’exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques atteints de TI, sur la base de l’ASC. Aucune cataracte n’a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d’administration d’eltrombopag à 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC.

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Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu’à 14 jours chez la souris et le rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a également été observée dans une étude de cancérogénèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L’exposition à la dose la plus faible correspondait à 1,2 ou 0,8 fois l’exposition clinique humaine, sur la base de l’ASC, pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à la dose de 75 mg/jour et 0,6 fois l’exposition clinique humaine, sur la base de l’ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour. Aucun effet rénal n’a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à une exposition 4 et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 et 2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l’exposition et à une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d’une augmentation des enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n’a été observé après administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 ou 2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l’exposition et à une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (>10 ou 7 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et >4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC), une diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse (rat uniquement) ont été observées durant des études à court terme. Aucun effet significatif n’a été observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration d’eltrombopag allant jusqu’à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et ≤2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC). Aucune modification osseuse n’a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans) à 4 fois ou 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Carcinogénicité et mutagénicité L’eltrombopag n’était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg/jour, ni chez le rat à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu’à 4 ou 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC). L’eltrombopag n’était ni mutagène, ni clastogène lors d’un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l’ADN, 10 fois ou 8 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 7 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de la Cmax). Lors du test in vitro sur lymphome de souris, l’eltrombopag était marginalement positif (<3 fois d’augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent que l’eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l’homme.

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Toxicité de reproduction L’administration d’eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour (2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents (12-17 ans) ayant une TI traités à 75 mg/jour et équivalent à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC) n’a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même aucun effet sur le développement embryofoetal des lapins n’a été observé à des doses allant jusqu’à 150 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (0,3 à 0,5 fois l’exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC). Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l’exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC) chez le rat, le traitement par eltrombopag a été associé à une embryo-létalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires), une diminution du poids des fœtus et du poids de l’utérus des femelles gravides durant l’étude de fertilité, une faible incidence de côtes cervicales ainsi qu’une diminution du poids fœtal durant l’étude de développement embryo-foetal. L’eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6). L’eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC) n’a montré aucun impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l’étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il n’y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l’allaitement des rats femelles (F0) à des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d’effet sur la croissance, le développement, la fonction neuro-comportementale ou reproductive de la descendance (F1). L’eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F1) tout au long de la période de prélèvement de 22 heures, suite à l’administration du médicament aux mères (F0), suggérant une exposition des ratons à l’eltrombopag via l’allaitement. Phototoxicité Des études in vitro réalisées avec l’eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel; toutefois, aucune phototoxicité cutanée n’a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 5 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC). De plus, une étude de pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n’a pas révélé d’augmentation de la photosensibilité suite à l’administration de 75 mg d’eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l’indice de phototoxicité. Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique spécifique n’ayant pu être mise en place. Etudes chez l’animal juvénile Des opacités oculaires à des doses non tolérées chez les rats en pré-sevrage ont été observées. Aucune opacité oculaire n’a été observée à des doses tolérées (voir la sous-rubrique ci-dessus « Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées »). En conclusion et en tenant compte de la marge d’exposition basée sur l’ASC, un risque de cataracte liée à l’eltrombopag ne peut être exclu chez les patients pédiatriques. On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant suggérer un risque supérieur de toxicité du traitement par l’eltrombopag chez les patients pédiatriques ayant une TI par rapport aux patients adultes ayant une TI.

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés Noyau du comprimé Stéarate de magnésium Mannitol (E421) Cellulose microcristalline Povidone Glycolate d’amidon sodique Pelliculage du comprimé Hypromellose (E464) Macrogol 400 (E1521) Polysorbate 80 (E433) Dioxyde de titane (E171) Revolade 25 mg, comprimés pelliculés Noyau du comprimé Stéarate de magnésium Mannitol (E421) Cellulose microcristalline Povidone Glycolate d’amidon sodique Pelliculage du comprimé Hypromellose (E464) Macrogol 400 (E1521) Polysorbate 80 (E433) Dioxyde de titane (E171) Revolade 50 mg, comprimés pelliculés Noyau du comprimé Stéarate de magnésium Mannitol (E421) Cellulose microcristalline Povidone Glycolate d’amidon sodique Pelliculage du comprimé Hypromellose (E464) Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172) Macrogol 400 (E1521) Dioxyde de titane (E171)

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Revolade 75 mg, comprimés pelliculés Noyau du comprimé Stéarate de magnésium Mannitol (E421) Cellulose microcristalline Povidone Glycolate d’amidon sodique Pelliculage du comprimé Hypromellose (E464) Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer noir (E172) Macrogol 400 (E1521) Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Comprimés pelliculés Plaquettes en aluminium (PA/Alu/PVC/Alu) dans un emballage contenant 14 ou 28 comprimés pelliculés et conditionnements multiples contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

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8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés EU/1/10/612/010 EU/1/10/612/011 EU/1/10/612/012 Revolade 25 mg, comprimés pelliculés EU/1/10/612/001 EU/1/10/612/002 EU/1/10/612/003 Revolade 50 mg, comprimés pelliculés EU/1/10/612/004 EU/1/10/612/005 EU/1/10/612/006 Revolade 75 mg, comprimés pelliculés EU/1/10/612/007 EU/1/10/612/008 EU/1/10/612/009

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 11 mars 2010 Date du dernier renouvellement : 15 janvier 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 25 mg d’eltrombopag sous forme d’eltrombopag olamine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable. Poudre rougeâtre-marron à jaune.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Revolade est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1). Revolade est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1). Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l’initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d’interféron (voir rubriques 4.4 et 5.1). Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d’un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l’hépatite C et de ses complications. Posologie Le schéma posologique d’eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du patient. L’objectif du traitement par eltrombopag n’est pas de normaliser le taux plaquettaire. La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l’eltrombopag que la forme comprimé (voir rubrique 5.2). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines.

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Thrombopénie immunologique (primaire) La dose la plus faible d’eltrombopag permettant d’obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. L’eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à 2 semaines après l’initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après l’arrêt du traitement. Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans La dose initiale recommandée d’eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est, l’eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans La dose initiale recommandée d’eltrombopag est de 25 mg une fois par jour. Surveillance et adaptation posologique Après la période d’initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d’obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements. La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg. L’examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué chaque semaine, jusqu’à obtention d’un taux plaquettaire stable (≥50 000/µl pendant au moins 4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Tableau 1 Adaptation posologique d’eltrombopag chez les patients ayant une TI

Taux de plaquettes Adaptation de la dose ou réponse <50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu’à un maximum de 75 mg/jour*. De 50 000/µl à 150 000/µl Utiliser la dose la plus faible d’eltrombopag et/ou du traitement concomitant pour la TI afin de maintenir un taux plaquettaire permettant d’éviter ou réduire les saignements. De >150 000/µl à 250 000/µl Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines afin d’évaluer les effets de cette diminution et d’envisager toute adaptation ultérieure de la posologie♦. >250 000/µl Arrêter l’eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine. Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg. * Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à 25 mg une fois par jour. ♦ Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé d’administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours. L’eltrombopag peut être administré en association à d’autres médicaments pour le traitement de la TI. Le schéma posologique des traitements concomitants pour la TI doit être modifié de manière médicalement appropriée, afin d’éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le traitement par eltrombopag.

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Toute adaptation de posologie nécessite un délai d’attente d’au minimum 2 semaines afin d’évaluer son effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d’envisager une nouvelle adaptation de la posologie. Une adaptation posologique standard d’eltrombopag, qu’il s’agisse d’une diminution ou d’une augmentation, est de 25 mg une fois par jour. Arrêt du traitement Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n’augmente pas jusqu’à un niveau suffisant permettant d’éviter les saignements cliniquement importants. Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l’intérêt de la splénectomie doit être évalué. La réapparition d’une thrombopénie est possible à l’interruption du traitement (voir rubrique 4.4). Thrombopénie associée à l’hépatite C (VHC) chronique Lors de l’administration d’eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de référence pour obtenir l’ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la première semaine après l’initiation du traitement par eltrombopag. L’objectif du traitement par eltrombopag est d’obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique clinique. Pendant le traitement antiviral, l’objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement autour de 50 000–75 000/µl. Les taux plaquettaires >75 000/µl doivent être évités. La dose la plus faible d’eltrombopag nécessaire à l’obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. Schéma posologique à l’initiation du traitement Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires de l’Asie de l’Est/Sud- Est ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Surveillance et adaptation posologique La dose d’eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but d’obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes pouvant survenir à l’initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose d’eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2). Pendant le traitement antiviral, les doses d’eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque semaine pendant le traitement antiviral jusqu’à obtention d’un taux plaquettaire stable, normalement autour de 50 000–75 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur cible. Il est recommandé d’attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et d’envisager toute adaptation ultérieure de la posologie. La dose journalière d’eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg.

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Tableau 2 Adaptation posologique d’eltrombopag chez les patients infectés par le VHC pendant le traitement antiviral

Taux de plaquettes Adaptation de la dose ou réponse <50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu’à un maximum de 100 mg/jour. De ≥50 000/µl à ≤100 000/µl Utiliser la dose la plus faible d’eltrombopag permettant d’éviter des diminutions de dose du peginterféron. De >100 000/µl à ≤150 000/µl Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines afin d’évaluer les effets de cette diminution et d’envisager toute adaptation ultérieure de la posologie♦. >150 000/µl Arrêter l’eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine. Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg*. * Pour les patients recevant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée. ♦ Le taux de plaquettes pouvant chuter à l’initiation du traitement antiviral, des diminutions immédiates de la dose d’eltrombopag doivent par conséquent être évitées. Arrêt du traitement Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes requis pour initier le traitement antiviral n’est pas obtenu, l’eltrombopag doit être arrêté. Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l’arrêt d’eltrombopag. Aplasie médullaire sévère Posologie initiale Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est, l’eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doit pas être initié lorsque le patient présente des anomalies cytogénétiques du chromosome 7. Surveillance et adaptation posologique La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu’à 150 mg, et peut nécessiter jusqu’à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique 5.1). La dose d’eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but d’obtenir le taux plaquettaire cible ≥50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d’adapter la dose par palier de 50 mg. La dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d’eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3.

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Tableau 3 Adaptation posologique d’eltrombopag chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère

Taux de plaquettes Adaptation de la dose ou réponse <50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière par palier de 50 mg jusqu’à un maximum de 150 mg/jour. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, augmenter la dose à 50 mg par jour avant d’adapter la dose par palier de 50 mg. De ≥50 000/µl à ≤150 000/µl Utiliser la dose la plus faible d’eltrombopag afin de maintenir le taux plaquettaire. De >150 000/µl à ≤250 000/µl Diminuer la dose journalière par palier de 50 mg. Attendre 2 semaines avant d’évaluer les effets de cette diminution et d’envisager toute adaptation ultérieure de la posologie. >250 000/µl Arrêter l’eltrombopag ; pendant au moins une semaine. Une fois le taux de plaquettes ≤100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 50 mg. Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes, érythrocytes, et plaquettes) Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n’ont plus besoin de transfusion, pendant une durée d’au moins 8 semaines : la dose d’eltrombopag peut être réduite de 50 %. Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l’eltrombopag doit alors être interrompu et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute à <30 000/µl, l’hémoglobine chute à <9 g/dl ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) à <0,5x109/l, l’eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace. Arrêt du traitement Si aucune réponse hématologique n’a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Des réponses excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l’arrêt d’eltrombopag (voir rubrique 4.8). Populations particulières Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. L’eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d’urine (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique L’eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubrique 4.4). Si l’utilisation d’eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique, la dose d’initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d’un traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être respecté avant d’augmenter la dose.

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Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤6). Les patients atteints d’une infection chronique par le VHC et les patients atteints d’AMS avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Après l’initiation d’eltrombopag chez les patients ayant une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d’augmenter la dose. Il y a un risque accru d’événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thromboemboliques (ETE), chez les patients thrombopéniques ayant une maladie hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir rubriques 4.4 et 4.8). Patients âgés Les données sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients ayant une TI âgés de 65 ans et plus sont limitées et aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients ayant une TI âgés de plus de 85 ans. Les études cliniques réalisées avec l’eltrombopag n’ont globalement pas révélé de différences cliniquement significatives concernant la sécurité d’eltrombopag entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences dans les réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, bien qu’une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains patients plus âgés (voir rubrique 5.2). Les données sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints d’une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces patients (voir rubrique 4.4). Patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est Pour les patients adultes et pédiatriques originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est y compris ceux ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des doses devront suivre les critères standard. Population pédiatrique Revolade n’est pas recommandé chez les enfants de moins d’1 an ayant une TI en raison de données de sécurité et d’efficacité insuffisantes. La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par le VHC chronique. Aucune donnée n’est disponible. La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans) atteints d’AMS. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration (voir rubrique 6.6) Voie orale. La suspension doit être prise au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc) tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des compléments minéraux (voir rubriques 4.5 et 5.2).

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4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’eltrombopag ou à l’un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il y a un risque accru d’événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thromboemboliques potentiellement d’issue fatale, chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas d’albumine ≤35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal « MELD » (« Model for End Stage Liver Disease ») ≥10, lorsqu’ils sont traités par eltrombopag en association avec un traitement à base d’interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d’albumine ≤35 g/l) par rapport à l’ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hépatite C avancée et uniquement lorsque les risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire. Association avec des agents antiviraux à action directe La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action directe approuvés dans le traitement de l’infection chronique par l’hépatite C. Risque d’hépatotoxicité L’administration d’eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Les taux sériques d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l’initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes les deux semaines pendant la phase d’adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable établie. L’eltrombopag inhibe l’UGT1A1 et l’OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu’à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. L’eltrombopag doit être arrêté si les taux d’ALAT augmentent (3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] chez les patients avec une fonction hépatique normale ou 3 fois la valeur initiale ou >5 x LSN, la plus faible valeur étant retenue, chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont : • progressifs, ou • persistants pendant ≥4 semaines, ou • associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou • accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une décompensation hépatique. L’eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors de l’administration d’eltrombopag chez les patients présentant une TI et les patients présentant une aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d’initiation d’eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en place (voir rubrique 4.2).

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Décompensation hépatique (utilisation avec interféron) Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l’initiation doivent être surveillés. Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose hépatique peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans deux études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) par rapport au bras placebo (6 %). Chez les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l’initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d’événement indésirable d’issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d’albumine ≤35 g/l) par rapport à l’ensemble du groupe. L’eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’interféron concerné doit servir de référence pour les critères d’arrêt. L’eltrombopag doit être arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d’une décompensation hépatique. Complications thrombotiques/thromboemboliques Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement à base d’interféron (n = 1 439), 38 des 955 patients (4 %) traités par eltrombopag et 6 des 484 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE. Les complications thrombotiques/thromboemboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l’étude. La thrombose veineuse portale était l’ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus <1 % pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le début du traitement et la survenue de l’ETE n’a été observée. Les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE que ceux avec des taux plus élevés d’albumine, les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport aux patients plus jeunes. L’eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d’ETE. Le risque d’ETE s’est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique (MHC), traités par 75 mg d’eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4 %) ayant une MHC et recevant l’eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à un taux de plaquettes >200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d’eltrombopag. L’eltrombopag n’est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.

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Dans les études cliniques réalisées avec l’eltrombopag dans la TI, des événements thromboemboliques ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. L’eltrombopag doit être administré avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolisme, incluant, mais non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des périodes d’immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d’ETE quelle qu’en soit l’étiologie. Aucun cas d’ETE n’a été identifié dans les études cliniques dans l’AMS réfractaire. Cependant, le risque relatif à ces évènements ne peut être exclu dans cette population de patients du fait du nombre limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients ayant une AMS (150 mg/jour) et étant donnée la nature de la réaction, les ETE peuvent survenir dans cette population de patients. L’eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag, s’il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.8). Risque de saignement après arrêt d’eltrombopag Chez les patients ayant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l’arrêt du traitement par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d’eltrombopag reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d’arrêt du traitement par eltrombopag alors qu’un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En cas d’interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l’arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par eltrombopag. Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant des cas graves et d’issue fatale, a été rapportée suite à l’arrêt du peginterféron, de la ribavirine et d’eltrombopag. Après l’arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme de saignement gastro-intestinal. Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse L’eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d’augmentation des fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ce risque n’a pas encore été établie.

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Préalablement à l’initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être attentivement examinés afin d’établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une fois la dose stable d’eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée. Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la progression d’hémopathies malignes existantes tels que les SMD. Les agonistes du TPO-R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD, des cas d’augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés. Le diagnostic de la TI ou de l’aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients âgés doit être confirmé par l’exclusion de toutes les autres étiologies d’une thrombopénie ; en particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d’une aspiration et d’une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux tels qu’une augmentation des cellules blastiques périphériques. L’efficacité et la sécurité de Revolade n’ont pas été établies dans le cadre d’un traitement d’une thrombopénie due à un SMD. Revolade ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le traitement des thrombopénies dues aux SMD. Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d’AMS Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d’AMS. Chez ces patients, l’augmentation du risque d’anomalies cytogénétiques lors d’un traitement avec l’eltrombopag n’a pas été démontrée. Dans l’étude clinique de phase II chez les patients atteints d’AMS réfractaire traités avec l’eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu’à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l’incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1 % des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d’apparition d’une anomalie cytogénétique dans l’étude était de 2,9 mois. Dans l’étude clinique de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag à une dose de 150 mg/jour (avec des modifications relatives à l’âge ou l’origine ethnique tel qu’indiqué) (ELT116826), l’incidence des anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6 % des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l’inclusion. Six patients ont eu des anomalies cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies cytogénétiques au 6ème mois.

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Dans les études cliniques avec l’eltrombopag dans l’AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4 % des patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l’initiation du traitement par eltrombopag. Pour les patients atteints d’AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont recommandés avant l’initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée. Troubles oculaires Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec l’eltrombopag chez le rongeur (voir rubrique 5.3). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s) au moment de l’initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8 % des patients du groupe eltrombopag et 5 % des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l’interféron, de la ribavirine et de l’eltrombopag (2 % dans le groupe eltrombopag et 2 % dans le groupe placebo). Les hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous- rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d’effectuer une surveillance régulière ophtalmique des patients. Allongement de l’intervalle QT/QTc Une étude sur le QTc chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d’eltrombopag par jour n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. L’allongement de l’intervalle QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant une TI et chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de l’allongement de l’intervalle QTc n’est pas connue. Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag En cas de diminution de la réponse ou de l’échec de maintien d’une réponse plaquettaire avec l’eltrombopag dans l’intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d’en rechercher l’origine, notamment l’augmentation de réticuline dans la moelle osseuse. Population pédiatrique Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s’appliquent également à la population pédiatrique. Interférence avec les examens de laboratoire L’eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d’interférer avec certains examens de laboratoire. Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont été rapportées chez les patients prenant du Revolade. Si les résultats de laboratoire et les observations cliniques ne sont pas cohérents, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à déterminer la validité du résultat.

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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets de l’eltrombopag sur les autres médicaments Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase L’administration de 75 mg d’eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg de rosuvastatine substrat de l’OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une augmentation de la Cmax plasmatique de la rosuvastatine de 103 % (intervalle de confiance [IC] à 90% : 82 % - 126 %), ainsi qu’une augmentation de l’ASC0- de 55 % (IC à 90 % : 42 % - 69 %). Des interactions sont également attendues avec d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co- administration avec l’eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être effectuée afin de détecter d’éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique 5.2). Substrats de l’OATP1B1 et de la BCRP La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’eltrombopag et de substrats de l’OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple : topotécan et méthotrexate) (voir rubrique 5.2). Substrats du cytochrome P450 Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, l’eltrombopag (jusqu’à 100 µM) n’a montré aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme substrats sondes. L’administration de 75 mg d’eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets sains adultes de sexe masculin n’a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l’homme. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue en cas de co-administration d’eltrombopag et des substrats du CYP450 (voir rubrique 5.2). Inhibiteurs de la protéase du VHC Aucune adaptation posologique n’est nécessaire lors de la co-administration d’eltrombopag avec le télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag avec 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n’a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir. La co-administration d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures n’a pas modifié l’ASC(0-) plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la Cmax de 20 % et diminué la Cmin de 32 %. La pertinence clinique de la diminution de la Cmin n’a pas été établie, une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée. Effets d’autres médicaments sur l’eltrombopag Ciclosporine Une diminution de l’exposition à l’eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec 200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP). La co-administration avec 200 mg de ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l’ASC0- d’eltrombopag de 25 % et 18 %. La co- administration avec 600 mg de ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l’ASC0- d’eltrombopag de 39 % et 24 %. L’ajustement de la dose d’eltrombopag est permis au cours du traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique 4.2). Le taux plaquettaire doit être surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l’eltrombopag est co- administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’eltrombopag en fonction du taux plaquettaire.

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Cations polyvalents (chélation) L’eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc. L’administration d’une dose unique de 75 mg d’eltrombopag avec un anti-acide contenant un cation polyvalent (1 524 mg d’hydroxyde d’aluminium et 1 425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de l’ASC0- plasmatique d’eltrombopag de 70 % (IC à 90 % : 64 % - 76 %) et une diminution de la Cmax de 70 % (IC à 90 % : 62 % - 76 %). L’eltrombopag doit être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d’éviter une diminution significative de l’absorption d’eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques 4.2 et 5.2). Lopinavir/ritonavir La co-administration d’eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une diminution de la concentration d’eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la co- administration d’une dose unique de 100 mg d’eltrombopag et d’une dose répétée de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour a entraîné une diminution de l’ASC 0- plasmatique d’eltrombopag de 17 % (IC à 90 % : 6,6 % - 26,6 %). Par conséquent, la co-administration d’eltrombopag et de lopinavir/ritonavir devra faire l’objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de s’assurer que la dose d’eltrombopag soit la plus appropriée médicalement lors de l’initiation ou de l’arrêt d’un traitement par lopinavir/ritonavir. Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8 L’eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3 (voir rubrique 5.2). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas susceptibles d’affecter significativement les concentrations plasmatiques d’eltrombopag, alors que les les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d’augmenter (par exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d’eltrombopag. Inhibiteurs de protéase du VHC Les résultats d’une étude pharmacocinétique (PK) d’interactions médicamenteuses montrent que la co- administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d’eltrombopag n’a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag. Médicaments utilisés dans le traitement de la TI Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement de la TI en association avec l’eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l’azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas d’association d’eltrombopag avec un autre médicament du traitement de la TI afin de s’assurer du maintien des taux de plaquettes dans l’intervalle recommandé (voir rubrique 4.2).

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Interaction avec la nourriture L’administration d’eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière significative l’ASC0- et la Cmax plasmatiques d’eltrombopag. En revanche, l’administration d’eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium [<50 mg de calcium] n’a pas altéré, de manière cliniquement significative, l’exposition plasmatique en eltrombopag (voir rubriques 4.2). L’administration d’une dose unique de 50 mg d’eltrombopag sous forme de comprimé au cours d’un petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une diminution de l’ASC0- plasmatique moyenne de 59 % et de la Cmax moyenne plasmatique d’eltrombopag de 65 %. L’administration d’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit de 75 % l’ASC0- plasmatique moyenne de l’eltrombopag et la Cmax plasmatique moyenne de 79 %. Cette diminution de l’exposition a été atténuée lorsqu’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium (l’ASC0- moyenne était diminuée de 20 % et la Cmax moyenne de 14 %). Une alimentation pauvre en calcium (<50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon maigre, de bœuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies n’a pas eu d’impact significatif sur l’exposition à l’eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques 4.2 et 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation d’eltrombopag chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Revolade n’est pas recommandé pendant la grossesse. Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes Revolade n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Allaitement L’excrétion d’eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Des études chez l’animal ont montré que l’eltrombopag était susceptible d’être excrété dans le lait maternel (voir rubrique 5.3) ; par conséquent, le risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise entre interrompre l’allaitement ou interrompre/s’abstenir du traitement avec Revolade en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité La fertilité n’a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient comparables à l’exposition humaine. Cependant, un risque chez l’Homme ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

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4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’eltrombopag a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut tenir compte de l’état clinique du patient et du profil des effets indésirables d’eltrombopag, incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l’évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Thrombopénie immunologique chez les patients adultes et pédiatriques La sécurité de Revolade chez les patients adultes (N=763) a été étudiée dans des études poolées, contrôlées versus placebo, en double-aveugle, TRA100773A et B, TRA102537 (RAISE) et TRA113765, dans lesquelles 403 patients ont été exposés à Revolade et 179 patients au placebo, ainsi que les données des études en ouvert terminées (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) et TRA112940 (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu le médicament jusqu’à 8 ans (dans EXTEND). Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients incluaient : nausées, diarrhée, augmentation de l’alanine aminotransférase et douleurs dorsales. La sécurité de Revolade dans la population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) précédemment traitée pour une TI a été démontrée dans deux études (N=171) (voir rubrique 5.1). PETIT2 (TRA115450) était une étude en deux phases, une en double-aveugle et une en ouvert, randomisée et contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2/1 et ont reçu Revolade (n=63) ou du placebo (n=29) jusqu’à 13 semaines pendant la période randomisée de l’étude. PETIT (TRA108062) était une étude en trois phases, échelonnées en cohortes, en ouvert, en double-aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:1 et ont reçu Revolade (n=44) ou du placebo (n=21) jusqu’à 7 semaines. Le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués ♦ dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant une TI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3 % et supérieur au placebo) étaient : infection des voies respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, pyrexie, douleur abdominale, douleur oropharyngée, douleur dentaire et rhinorrhée. Thrombopénie associée à l’hépatite C (VHC) chez les patients adultes ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 patients traités par eltrombopag) et ENABLE 2 (TPL108390 n=805) étaient des études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, multicentriques, étudiant l’efficacité et la sécurité de Revolade chez les patients atteints d’une thrombopénie associée à une infection au VHC et qui étaient éligibles à l’initiation d’une thérapie antivirale. Dans ces études VHC, la population prise en compte pour l’évaluation de la sécurité comprenait tous les patients randomisés qui recevaient le médicament de l’étude en double-aveugle lors de la partie 2 de ENABLE 1 (traitement par Revolade n=450, traitement par placebo n=232) et ENABLE 2 (traitement par Revolade n=506, traitement par placebo n=252). Les patients étaient analysés selon le traitement reçu (population totale de sécurité dans les études en double aveugle, Revolade n=955 et placebo n=484). Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et évènements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l’appétit, toux, nausées, diarrhée, hyperbilirubinémie, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème.

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Aplasie médullaire sévère chez les patients adultes Dans l’AMS chez les patients adultes, la sécurité de Revolade a été évaluée dans une étude, en ouvert, comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 11 patients (26 %) ont été traités pendant >6 mois et 7 patients (16 %) ont été traités pendant >1 an (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients ont inclus : céphalées, sensations vertigineuses, toux, douleur oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des transaminases, arthralgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, fatigue et pyrexie. Aplasie médullaire sévère dans la population pédiatrique La sécurité de Revolade chez les patients pédiatriques atteints d’AMS réfractaire/récidivante (cohorte A, n=14) ou naïve de traitement (cohorte B, n=37) a été évaluée dans une étude, en ouvert, non contrôlée, à escalade de dose intra-patient (N=51 au total) (voir également la rubrique 5.1 pour les détails de l’étude). Des évènements indésirables d’intérêt particulier, incluant une insuffisance rénale aiguë, une hépatotoxicité, des évènements thromboemboliques et une évolution clonale ou une anomalie cytogénétique, ont été signalés chez 29 (56,9 %), 39 (76,5 %), 2 (3,9 %), et 1 (2,0 %) patients, respectivement. Globalement, la fréquence, le type et la gravité des évènements indésirables observés pour l’eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints d’AMS étaient cohérents avec ceux observés chez les patients adultes atteints d’AMS. Résumé des effets indésirables Les événements indésirables des études dans la TI de l’adulte (N=763), dans la TI de l’enfant (N=171), dans le VHC (N=1 520), dans l’AMS de l’adulte (N=43), dans l’AMS de l’enfant (N=51) et dans les notifications post-commercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d’organe et fréquences MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence (Tableaux 4, 5 et 6). La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Tableau 4 Effets indésirables dans la population des études dans la TI

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♦ Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans). † Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles. ‡ Terme groupé avec les termes préférés atteinte rénale aigue et insuffisance rénale.

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Tableau 5 Effets indésirables dans la population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et ribavirine)

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† Terme groupé avec les termes préférés oligurie, atteinte rénale et insuffisance rénale. Tableau 6 Effets indésirables dans la population des études dans l’AMS

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Investigations Fréquent Augmentation des CPK (créatine phosphokinase) Description de certains effets indésirables Evénements thrombotiques/thromboemboliques (ETE) Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes ayant une TI recevant l’eltrombopag (n=446), 17 patients ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus (par ordre décroissant d’incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires (n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir rubrique 4.4). Dans une étude contrôlée versus placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après 2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des 143 patients adultes (4 %) ayant une maladie hépatique chronique et recevant l’eltrombopag ont présenté 7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté 3 ETE. Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes >200 000/µl. Aucun facteur de risque spécifique n’a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à l’exception d’un taux de plaquettes ≥200 000/µl (voir rubrique 4.4). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1 439), 38 des 955 patients (4 %) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 patients (1%) du groupe placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l’ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus <1 % pour le placebo) (voir rubrique 4.4). Les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d’albumine ; les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport aux patients plus jeunes.

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Décompensation hépatique (utilisation avec l’interféron) Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) que dans le bras placebo (6 %). Chez les patients ayant un taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou un score « MELD » ≥10 à l’initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d’événement indésirable d’issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. L’eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir rubrique 4.4). Hépatotoxicité Dans les études cliniques contrôlées dans la TI avec l’eltrombopag, des augmentations des taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine sérique ont été observées (voir rubrique 4.4). Ces augmentations étaient pour la plupart légères à modérées (Grade 1-2), réversible, et n’étaient accompagnées d’aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique altérée. Au cours des 3 études contrôlées, versus placebo dans la TI de l’adulte, 1 patient dans le groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests hépatiques. Dans deux études contrôlées versus placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) ayant une TI, un taux d’ALAT ≥3 x LSN a été rapporté chez 4,7 % et 0 % des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d’ALAT ou ASAT 3 x LSN ont été rapportés chez 34 % et 38 % des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant l’eltrombopag en association avec peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de bilirubine totale ≥1,5 x LSN a été rapporté chez 76 % et 50 % des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. Dans une étude de phase II, comportant un seul bras, en monothérapie, dans l’AMS réfractaire, des ALAT ou ASAT >3 x LSN simultanément avec une bilirubine totale (indirecte) >1,5 x LSN ont été rapportées chez 5 % des patients. Une bilirubine totale >1,5 x LSN a eu lieu chez 14 % des patients. Thrombopénie après arrêt du traitement Dans les 3 études cliniques contrôlées dans la TI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à des valeurs inférieures à celles à l’inclusion ont été observées respectivement dans 8 % et 8 % des groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse Au cours du programme clinique, aucun patient n’a présenté d’anomalies cliniquement significatives de la moelle osseuse ou d’éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant une TI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).

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Anomalies cytogénétiques Dans l’étude de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu’à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l’incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1 % des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d’apparition d’une anomalie cytogénétique dans l’étude était de 2,9 mois. Dans l’étude clinique de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag à une dose de 150 mg/jour (avec des modifications relatives à l’âge ou l’origine ethnique tel qu’indiqué) (ELT116826), l’incidence des anomalies cytogénétiques nouvelles a été observée chez 22,6 % des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l’inclusion. Six patients ont eu des anomalies cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies cytogénétiques au 6ème mois. Hémopathies malignes Dans l’étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l’AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois patients (7 %) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), 1/28 patients (4 %) et 1/62 patients (2 %) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une LAM, dans chaque étude. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de survenue d’un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. En cas de surdosage, l’administration par voie orale d’une préparation contenant un cation métallique telle qu’une préparation à base de calcium, d’aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater l’eltrombopag et d’en limiter ainsi l’absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et d’administration (voir rubrique 4.2). Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant ingéré 5 000 mg d’eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une bradychardie transitoire, une augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT et une fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le 2ème et le 18ème jour suivant l’ingestion ont atteint des taux maximum de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d’ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale d’ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après l’ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement. L’eltrombopag n’étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n’est pas attendu que l’hémodialyse soit une méthode efficace permettant d’augmenter l’élimination d’eltrombopag.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC : B02BX 05 Mécanisme d’action La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. L’eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse. Efficacité et sécurité cliniques Etudes dans la thrombopénie immunologique (primaire) (TI) Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué la sécurité et l’efficacité d’eltrombopag chez des patients adultes préalablement traités pour une TI. Au total, l’eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à 277 patients présentant une TI et pendant au moins 1 an à 202 patients. L’étude monobras de phase II TAPER (CETB115J2411) a évalué la sécurité et l’efficacité de l’eltrombopag et sa capacité à maintenir une réponse après arrêt du traitement chez 105 patients adultes présentant une TI qui ont rechuté ou n’ont pas répondu à une première ligne de traitement avec des corticoïdes. Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE : 197 patients présentant une TI ont été randomisés 2:1, l’eltrombopag (n=135) et placebo (n=62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l’utilisation de médicaments pour la TI à l’inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d’eltrombopag a été adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes. Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du traitement, 15 à 28 % des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à ≤25 mg et 29 à 53 % ont reçu 75 mg. De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour la TI et recevoir des traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs de la TI et 36 % ont eu auparavant une splénectomie. Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/l pour les deux groupes de traitement. Dans le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires dans le groupe placebo étaient restés <30 000/µl tout au long de l’étude. Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/l, a été atteinte en l’absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe traité par eltrombopag, p <0,001 (Tableau 7). Après 6 semaines de traitement, 54 % des patients traités par eltrombopag et 13 % des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse. Tout au long de l’étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52 % des patients répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16 % des patients dans le groupe placebo.

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Tableau 7 Résultats d’efficacité selon les critères secondaires de RAISE

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation b 21 des 63 (33 %) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour la TI à l’inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour la TI. A l’inclusion, plus de 70 % des patients présentant une TI dans chaque groupe de traitement ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20 % ont rapporté un saignement cliniquement significatif (Grades OMS 2-4) respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tout saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite par rapport à l'inclusion d’approximativement 50 % du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la période de traitement de 6 mois. TRA100773B : Le critère principal d’efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les patients présentant une TI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes 50 000/l à Jour 43 à partir d’un niveau initial <30 000/l ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d’un taux plaquettaire 200 000/l ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients ayant une TI préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2:1 eltrombopag (n=76) et placebo (n=38) (Tableau 8).

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Tableau 8 Résultats d’efficacité de TRA100773B

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation. Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à l’eltrombopag par rapport au placebo a été similaire indépendamment de l’utilisation de médicaments concomitants pour la TI, du statut vis-à-vis de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (≤15 000/µl, >15 000/µl) à la randomisation. Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant une TI avec un taux initial de plaquettes ≤15 000/μl, le taux plaquettaire médian n’a pas atteint le niveau cible (>50 000/l), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43 % de ces patients traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l’étude RAISE, 42 % des patients ayant un taux initial de plaquettes <15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin d’une période de 6 mois de traitement. Dans l’étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement. Etudes en ouvert non-contrôlées REPEAT (TRA108057) : Cette étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans traitement) n’a montré aucune perte de réponse suite à l’utilisation épisodique d’eltrombopag lors de cycles multiples. EXTEND (TRA105325) : L’eltrombopag a été administré à 302 patients présentant une TI dans cette étude d’extension en ouvert, 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années, 107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années. Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 000/l avant l’administration d’eltrombopag. Les taux médians de plaquettes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l’étude ont été respectivement 85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l, 119 000/l et 76 000/l. TAPER (CETB115J2411) : Il s’agissait d’une étude monobras de phase II incluant des patients traités pour une TI avec l’eltrombopag après échec d’une première ligne de traitement avec des corticoïdes quel que soit le délai écoulé depuis le diagnostic. Au total, 105 patients ont été inclus dans cette étude et ont commencé le traitement avec l’eltrombopag à la dose de 50 mg une fois par jour (25 mg une fois par jour pour les patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est). La dose d’eltrombopag était ajustée durant la période de traitement sur la base du taux plaquettaire individuel avec l’objectif d’atteindre un taux plaquettaire ≥100 000/l. Sur les 105 patients qui ont été inclus dans l’étude et qui ont reçu au moins une dose d’eltrombopag, 69 patients (65,7 %) ont terminé le traitement et 36 patients (34,3 %) l’ont arrêté prématurément.

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Analyse du maintien de la réponse après arrêt du traitement Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients qui ont maintenu une réponse après arrêt du traitement jusqu’au 12ème mois. Les patients ayant obtenu un taux de plaquettes ≥100 000/µl et qui s’est maintenu autour de 100 000/µl pendant 2 mois (aucun taux inférieur à 70 000/µl) étaient éligibles à une réduction de la dose d’eltrombopag et à un arrêt du traitement. Pour être considéré comme ayant maintenu une réponse après arrêt du traitement, le patient devait maintenir son taux de plaquettes ≥30 000/µl et ce, en l’absence d’événements hémorragiques ou d’utilisation d’un traitement de secours, à la fois pendant la période de réduction de dose du traitement et après l’arrêt du traitement jusqu’au 12ème mois. La durée de la réduction de dose a été personnalisée en fonction de la dose initiale et de la réponse du patient. Le schéma de réduction de dose recommandait des réductions de 25 mg toutes les 2 semaines si les taux de plaquettes étaient stables. Une fois que la dose journalière avait été réduite à 25 mg pendant 2 semaines, la dose de 25 mg était ensuite administrée uniquement un jour sur deux pendant 2 semaines jusqu’à l’arrêt du traitement. La réduction de dose était effectuée avec des plus petits paliers de 12,5 mg toutes les deux semaines pour les patients originaires d’Asie de l’Est ou du Sud- Est. En cas de rechute (définie comme un taux de plaquettes <30 000/µl), les patients se sont vu proposer une nouvelle cure d’eltrombopag à la dose initiale appropriée. Quatre-vingt-neuf patients (84,8 %) ont obtenu une réponse complète (taux de plaquettes ≥100 000/µl) (Étape 1, Tableau 9) et 65 patients (61,9 %) ont maintenu la réponse complète pendant au moins 2 mois sans aucun taux de plaquettes inférieur à 70 000/µl (Étape 2, Tableau 9). Quarante-quatre patients (41,9 %) ont pu bénéficier d’une réduction de dose d’eltrombopag jusqu’à l’arrêt du traitement tout en maintenant des taux de plaquettes ≥30 000/µl et ce, en l’absence d’événements hémorragiques ou d’utilisation d’un traitement de secours (Étape 3, Tableau 9). L’étude a atteint l’objectif principal en démontrant que l’eltrombopag était capable d’induire une réponse maintenue après arrêt du traitement et ce, en l’absence d’événements hémorragiques ou d’utilisation d’un traitement de secours, au 12ème mois chez 32 des 105 patients inclus dans l’étude (30,5 % ; p <0,0001 ; IC à 95 % : 21,9 ; 40,2) (Étape 4, Tableau 9). Au 24ème mois, 20 des 105 patients inclus dans l’étude (19,0 % ; IC à 95 % : 12,0 ; 27,9) ont maintenu une réponse après arrêt du traitement et ce, en l’absence d’événements hémorragiques ou d’utilisation d’un traitement de secours (Étape 5, Tableau 9). La durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au 12ème mois était de 33,3 semaines (min. ; max. : 4 ; 51), et la durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au 24ème mois était de 88,6 semaines (min. ; max. : 57 ; 107). Après la réduction de dose et l’arrêt du traitement par eltrombopag, 12 patients présentaient une perte de réponse, 8 d’entre eux ont repris le traitement par eltrombopag dont 7 ont présenté une nouvelle réponse. Au cours des 2 ans de suivi, 6 des 105 patients (5,7 %) ont présenté des événements thromboemboliques, dont 3 patients (2,9 %) ont présenté une thrombose veineuse profonde, 1 patient (1,0 %) a présenté une thrombose veineuse superficielle, 1 patient (1,0 %) a présenté une thrombose du sinus caverneux, 1 patient (1,0 %) a présenté un accident vasculaire cérébral et 1 patient (1,0 %) a présenté une embolie pulmonaire. Sur les 6 patients, 4 patients ont présenté des événements thromboemboliques rapportés comme étant de grade 3 ou plus, et 4 patients ont présenté des événements thromboemboliques rapportés comme étant graves. Aucun cas mortel n’a été rapporté.

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Vingt des 105 patients (19,0 %) ont présenté des événements hémorragiques légers à sévères sous traitement avant que la réduction de dose ne débute. Cinq des 65 patients (7,7 %) ayant commencé la réduction de dose ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés pendant la réduction de dose. Aucun événement hémorragique sévère ne s’est produit pendant la réduction de dose. Deux des 44 patients (4,5 %) ayant réduit leur dose et ayant arrêté le traitement par eltrombopag ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés après l’arrêt du traitement jusqu’au 12ème mois. Aucun événement hémorragique sévère ne s’est produit pendant cette période. Aucun des patients ayant arrêté l’eltrombopag et ayant participé au suivi la seconde année n’a présenté d’événement hémorragique pendant la seconde année. Deux événements hémorragiques intracrâniens ayant entraîné le décès ont été rapportés au cours des 2 ans de suivi. Ces deux événements se sont produits sous traitement, et non dans le contexte de réduction de dose. Les événements n’ont pas été considérés comme étant liés au traitement de l’étude. L’analyse globale de la sécurité est en accord avec les données précédemment rapportées et l’évaluation du bénéfice/risque demeure inchangée dans le cadre de l’utilisation de l’eltrombopag chez des patients présentant une TI. Tableau 9 Proportion de patients ayant maintenu une réponse après arrêt du traitement au 12ème mois et au 24ème mois (ensemble d’analyse complet) dans l’étude TAPER Tous les patients

N : nombre total de patients dans le groupe de traitement. Il s’agit du dénominateur pour le calcul des pourcentages (%). n : nombre de patients dans la catégorie correspondante. L’IC à 95 % pour la distribution de la fréquence a été calculé à l’aide de la méthode exacte de Clopper-Pearson. Le test de Clopper-Pearson a été utilisé pour savoir si la proportion de répondeurs était >15 %. L’IC et la valeur de p sont indiqués. * Indique la signification statistique (unilatéral) au niveau 0,05.

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Résultats de l’analyse de la réponse sous traitement en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI Une analyse ad-hoc a été menée sur n=105 patients en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI pour évaluer la réponse à l’eltrombopag au sein de quatre catégories définies en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI (TI nouvellement diagnostiquée <3 mois, TI persistante de 3 à <6 mois, TI persistante de 6 à ≤12 mois, et TI chronique >12 mois). 49 % des patients (n=51) avait une TI diagnostiquée <3 mois, 20 % (n=21) de 3 à <6 mois, 17 % (n=18) de 6 à ≤12 mois et 14 % (n=15) >12 mois. Jusqu’à la date de clôture (22-oct-2021), les patients étaient exposés à l’eltrombopag pour une durée médiane (Q1-Q3) de 6,2 mois (2,3-12,0 mois). La médiane (Q1-Q3) du taux plaquettaire à l’état initial était de 16 000/µl (7 800-28 000/l). La réponse sur le taux plaquettaire, définie comme un taux plaquettaire ≥50 000/l au moins une fois à la semaine 9 sans traitement de secours, a été atteinte chez 84 % (IC à 95 %: 71 % à 93 %) des patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, chez 91 % (IC à 95 %: 70 % à 99 %) et 94 % (IC à 95 %: 73 % à 100 %) des patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement) et chez 87 % (IC à 95 %: 60 % à 98 %) des patients présentant une TI chronique. Le taux de réponse complète, défini comme un taux plaquettaire ≥100 000/µl au moins une fois à la semaine 9 sans traitement de secours était de 75 % (IC à 95 %: 60 % à 86 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 76 % (IC à 95 %: 53 % à 92 %) et 72 % (IC à 95 %: 47 % à 90 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement) et de 87 % (IC à 95 %: 60 % à 98 %) chez les patients présentant une TI chronique. Le taux de réponse durable, défini comme un taux plaquettaire ≥50 000/µl lors d’au moins 6 évaluations consécutives sur 8 sans traitement de secours au cours des 6 premiers mois de l'étude, était de 71 % (IC à 95 % : 56 % à 83 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 81 % (IC à 95 % : 58 % à 95 %) et 72 % (IC à 95 % : 47 % à 90,3 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement), et de 80 % (IC à 95 % : 52 % à 96 %) chez les patients présentant une TI chronique. Lors de l’évaluation avec l’échelle de saignement de l’OMS, la proportion de patients ayant une TI nouvellement diagnostiquée et persistante sans saignement à la semaine 4 était comprise entre 88 % et 95 % comparé à l‘état initial qui était comprise entre 37 % et 57 %. Pour les patients présentant une TI chronique, elle était de 93 % comparée à 73 % à l’état initial. La sécurité de l’eltrombopag était cohérente au sein de toutes les catégories de TI et en ligne avec le profil de sécurité connu. Les études cliniques comparant l’eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par ex, la splénectomie) n’ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l’eltrombopag doit être prise en compte avant de démarrer le traitement. Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans deux études.

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TRA115450 (PETIT2) : Le critère principal d’évaluation était une réponse maintenue, définie comme étant la proportion de patients recevant de l’eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un taux plaquettaire ≥50 000/µl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l’absence de traitement de secours), entre les Semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les patients avaient été diagnostiqués comme ayant une TI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour la TI ou avaient arrêté leurs autres traitements pour la TI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Quatre-vingt-douze patients ont été randomisés par stratification en trois cohortes d’âge (2:1) pour l’eltrombopag (n=63) ou le placebo (n=29). La dose d’eltrombopag pouvait être ajustée en fonction des taux plaquettaires individuels. Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (40 %) ont atteint le critère principal d’évaluation par rapport aux patients sous placebo (3 %) (Odds Ratio: 18,0 [IC à 95 % : 2,3 ; 140,9] p <0,001), proportion qui était similaire dans les trois cohortes d’âge (Tableau 10). Tableau 10 Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d’âge chez les patients pédiatriques ayant une TI chronique

0/13 (0 %) [NA] 0/6 (0 %) [NA] Statistiquement moins de patients sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la période randomisée par rapport aux patients sous placebo (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p = 0,032). À l’inclusion, 71 % des patients dans le groupe eltrombopag et 69 % dans le groupe placebo ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4). À la Semaine 12, la proportion de patients sous eltrombopag rapportant un saignement avait diminué de moitié par rapport à l’inclusion (36 %). Par comparaison, à la Semaine 12, 55 % de patients sous placebo rapportaient un saignement. Les patients étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement de la TI à l’inclusion seulement pendant la phase en ouvert de l’étude et 53 % (8/15) des patients ont été en mesure de réduire (n=1) ou d’arrêter (n=7) le traitement de la TI à l’inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement de secours. TRA108062 (PETIT) : Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant obtenu des taux plaquettaires ≥50 000/µl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée. Les patients avaient été diagnostiqués d’une TI depuis au moins 6 mois et étaient réfractaires ou avaient récidivé après au moins un traitement antérieur de la TI avec un taux plaquettaire <30 000/µl (n=67). Pendant la période randomisée de l’étude, les patients étaient randomisés par stratification dans trois cohortes d’âge (2:1) pour l’eltrombopag (n=45) ou le placebo (n=22). La dose d’eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.

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Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (62 %) ont atteint le critère principal d’évaluation par rapport aux patients sous placebo (32 %) (Odds Ratio: 4,3 [IC à 95 % : 1,4 ; 13,3] p=0,011). La réponse maintenue a été observée chez 50 % des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les 24 semaines dans l’étude PETIT 2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l’étude PETIT. Etudes dans la thrombopénie associée à l’hépatite C chronique L’efficacité et la sécurité d’eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient utilisés. Les patients n’ont pas reçu d’agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les patients ayant un taux de plaquettes <75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux plaquettaire (<50 000/µl et de ≥50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale à l’inclusion (ARN du VHC <800 000 UI/ml et ≥800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a été effectuée. Les caractéristiques des malades à l’inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles attendues d’une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64 %) et avaient une fibrose en pont/cirrhose. Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le VHC, principalement l’interféron pégylé associé à la ribavirine. Le taux initial médian de plaquettes était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8 %, 28 % et 72 % des patients inclus avaient respectivement une numération plaquettaire <20 000/µl, <50 000/μl et ≥50 000/µl. Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les patients ont reçu l’eltrombopag en ouvert afin d’augmenter le taux de plaquettes ≥90 000/µl pour ENABLE 1 et ≥100 000/µl pour ENABLE 2. Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou ≥100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines. Le critère d’efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS), définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la période prévue de traitement. Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par eltrombopag (n=201, 21 %) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n=65, 13 %) (voir Tableau 11). L’amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire initial (<50 000 versus >50 000), charge virale (<800 000 UI/ml versus ≥800 000 UI/ml) et génotype (2/3 versus 1/4/6)).

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Tableau 11 Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et ENABLE 2

Génotype 2/3 35 25 35 24 34 25 Génotype 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Taux d’albuminef ≤35 g/l 11 8 >35 g/l 25 16 Score MELDf ≥10 18 10 <10 23 17 a L’eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées) b L’eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées) c Le taux de plaquettes cible était 90 000/µl pour ENABLE 1 et 100 000/µl pour ENABLE 2. Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ; cependant 2 patients ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement antiviral. d Valeur du p <0,05 pour eltrombopag versus placebo e 64 % des patients participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1. f Analyses post-hoc Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement antiviral par rapport au placebo (45 % versus 60 %, p<0,0001). Une plus grande proportion de patients sous eltrombopag n’a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par rapport à ceux sous placebo (45 % vs 27 %). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le nombre de diminutions des doses de peginterféron. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’eltrombopag dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la thrombocytopénie secondaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

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Aplasie médullaire sévère L’eltrombopag a été étudié dans une étude monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez 43 patients atteints d’AMS avec une thrombocytopénie réfractaire après au moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et qui avaient un taux de plaquettes ≤30 000/µl. La majorité des patients, 33 (77 %), a été considérée comme ayant une « maladie réfractaire primaire », définie comme n’ayant pas eu de réponse préalable adéquate à un TIS dans aucune lignée. Les 10 patients restants ont eu une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Ces 10 patients avaient tous reçu au moins deux thérapies préalables par TIS et 50 % avaient reçu au moins trois thérapies préalables par TIS. Les patients atteints d’une anémie de Fanconi, d’une infection ne répondant pas au traitement approprié, d’une taille de clone HPN neutrophile ≥50 %, ont été exclus de l’étude. A l’inclusion, le taux médian de plaquettes était de 20 000/µl, le taux d’hémoglobine était de 8,4 g/dl, le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) était de 0,58 x 109/l et le taux absolu de réticulocytes était de 24,3 x 109/l. Quatre-vingt-six pourcent des patients étaient dépendants aux transfusions d’érythrocytes, et 91 % étaient dépendants aux transfusions de plaquettes. La majorité des patients (84 %) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient des anomalies cytogénétiques à l’inclusion. Le critère d’évaluation principal était l’obtention d’une réponse hématologique après 12 semaines de traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à l’un ou plusieurs des critères suivants : 1) l’augmentation du taux de plaquettes à 20 000/µl au-dessus du taux de référence ou un taux de plaquettes stable avec une indépendance transfusionnelle pendant au moins 8 semaines ; 2) augmentation du taux d’hémoglobine de >1,5 g/dl, ou une réduction ≥4 unités de transfusions d’érythrocytes pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) de 100 % ou augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) >0,5 x 109/l. Le taux de réponse hématologique était de 40 % (17/43 patients ; 95 % IC 25, 56), la majorité étant des réponses sur une seule lignée (13/17, 76 %) bien qu’à la semaine 12 il y avait 3 réponses sur deux lignées et 1 réponse sur trois lignées. Le traitement par eltrombopag était interrompu après 16 semaines si aucune réponse hématologique ou aucune indépendance transfusionnelle n’avaient été observée. Les patients qui répondaient poursuivaient le traitement dans une phase d’extension de l’étude. Un total de 14 patients a été inclus dans la phase d’extension de l’étude. Neuf de ces patients ont obtenu une réponse multi-lignée, 4 des 9 patients ont continué le traitement par eltrombopag et 5 ont diminué progressivement la dose d’eltrombopag, et leur réponse au traitement a été maintenue (suivi médian : 20,6 mois, écart : de 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement, dont trois en raison d’une rechute lors de la visite d’extension au 3ème mois. Pendant le traitement par eltrombopag 59 % (23/39) des patients sont devenus indépendants à la transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27 % (10/37) sont devenus indépendants à la transfusion d’érythrocytes (56 jours sans transfusion d’érythrocytes). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients non répondeurs était de 27 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients répondeurs était de 287 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients non répondeurs était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients répondeurs était de 266 jours (médiane). Plus de 50 % des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l’inclusion, ont présenté une réduction de >80 % des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par rapport aux besoins à l’inclusion.

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Les résultats préliminaires d’une étude support (étude ELT116826), en cours, non-randomisée, de phase II, comportant un seul bras, en ouvert chez les patients atteints d’une aplasie médullaire sévère réfractaire, ont présenté des résultats similaires. Les données sont limitées à 21 patients sur les 60 prévus avec une réponse hématologique rapportée chez 52 % des patients à 6 mois. Des réponses multi-lignées ont été rapportées chez 45 % des patients. Population pédiatrique L’efficacité de l’eltrombopag oral chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans atteints d’AMS réfractaire/récidivante (cohorte A, n=14) ou naïve de traitement (cohorte B, n=37) a été évaluée dans une étude, en ouvert, non contrôlée, à escalade de dose intra-patient (N=51 au total) (étude CETB115E2201) (voir également rubrique 4.2). La cohorte A était composée de 14 patients atteints d’AMS réfractaire (6 patients) ou récidivante (8 patients). Ces 14 patients ont reçu l’un des deux traitements suivants : 1) eltrombopag plus globuline équine anti-thymocyte (eATG)/ciclosporine A (CsA) ou 2) eltrombopag plus CsA. Dans la cohorte B, 37 patients AMS naïfs de TIS ont été traités avec eATG et CsA en plus de l’eltrombopag. La durée du traitement était de 26 semaines avec une période de suivi supplémentaire de 52 semaines et un suivi à long terme pouvant aller jusqu’à trois ans. Les doses initiales d’eltrombopag étaient de 25 mg par jour chez les patients âgés de 1 à <6 ans et de 50 mg par jour chez les patients âgés de 6 à <18 ans, quelle que soit leur origine ethnique. Des augmentations de dose intra-patient étaient autorisées toutes les 2 semaines jusqu’à ce que le patient ait atteint la numération plaquettaire visée ou atteint la dose maximale (150 mg), selon ce qui se produisait en premier. L’objectif principal était de caractériser la pharmacocinétique de l’eltrombopag à la dose individuelle la plus élevée à l’état d’équilibre (voir rubrique 5.2). Les objectifs secondaires d’efficacité étaient d’évaluer le taux de réponse global (ORR) et le taux de réponse plaquettaire (PRR), et d’évaluer l’indépendance vis-à-vis de la transfusion de plaquettes et de globules rouges. L’ORR a été défini comme la proportion de patients ayant obtenu soit une réponse complète (CR) soit une réponse partielle (PR). La CR a été définie comme répondant aux critères : indépendance vis-à-vis de la transfusion de plaquettes et de globules rouges, hémoglobine normale ajustée à l’âge, taux de plaquettes >100 x 109/l, et nombre absolu de neutrophiles >1,5 x 109/l. La PR a été définie comme répondant à au moins deux des critères suivants : taux absolu de réticulocytes >30 x 109/l, taux de plaquettes >30 x 109/l, nombre absolu de neutrophiles >0,5 x 109/l au-dessus de la valeur à l’inclusion, avec indépendance transfusionnelle pendant au moins 28 jours pour la transfusion de plaquettes et 56 jours pour la transfusion de globules rouges (GR). Le PRR a également été défini comme la proportion de patients ayant obtenu soit une réponse complète (CR) soit une réponse partielle (PR). La CR a été définie comme répondant au critère taux de plaquettes >100 x 109/l. La PR a été définie comme répondant au critère taux de plaquettes >30 x 109/l. L’âge médian de l’ensemble de la population était de 10 ans (intervalle : 2 à 17 ans), 54,9 % des patients étaient des hommes et 58,8 % étaient caucasiens. L’indice de masse corporelle (IMC) médian était 17,9 kg/m2. Il y avait 12 patients âgés <6 ans et 39 patients âgés de 6 à <18 ans. L’ORR était de 19,6 % à la semaine 12, 52,9 % à la semaine 26, 45,1 % à la semaine 52, et 45,1 % à la semaine 78 pour tous les patients. L’ORR était généralement plus élevée dans la cohorte A que dans la cohorte B (par ex : 71,4 % vs 45,9 % à la semaine 26). Le PRR était de 47,1 % à la semaine 12, 56,9 % à la semaine 26, 51,0 % à la semaine 52, et 49,0 % à la semaine 78.

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Vingt-huit (7 patients de la cohorte A et 21 patients de la cohorte B) des 42 patients qui étaient dépendants de la transfusion de GR à l’inclusion sont devenus indépendants vis-à-vis de la transfusion pendant au moins 56 jours au cours de l’étude. La médiane de la période la plus longue sans transfusion de GR était de 266 jours pour 34 patients (intervalle : 58 à 1 637 jours), 321 jours (intervalle : 185 à 1 637 jours) pour la cohorte A, et 262 jours (intervalle : 58 à 1 296 jours) pour la cohorte B. Trente-trois (8 patients de la cohorte A et 25 patients de la cohorte B) des 43 patients qui étaient dépendants de la transfusion de plaquettes à l’inclusion sont devenus indépendants vis-à-vis de la transfusion pendant au moins 28 jours au cours de l’étude. La médiane de la période la plus longue sans transfusion de globules rouges était de 263 jours (intervalle : 34 à 1 637jours) pour 40 patients, 268 jours (intervalle : 36 à 1 637 jours) pour la cohorte A, et 250 jours (intervalle : 34 à 1 289 jours) pour la cohorte B. Les résultats de sécurité étaient cohérents avec le profil de sécurité connu de l’eltrombopag (voir rubrique 4.8). Les résultats d’efficacité n’étaient pas suffisants pour conclure sur l’efficacité de l’eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints d’AMS.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Propriétés pharmacocinétiques Les données concernant la concentration plasmatique d’eltrombopag en fonction du temps recueillies chez 88 patients atteints de TI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l’ASC0-t et de Cmax plasmatiques d’eltrombopag chez les patients ayant une TI sont présentées ci-après (Tableau 12). Tableau 12 Moyenne géométrique (Intervalles de Confiance à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques, à l’état d’équilibre, d’eltrombopag chez des sujets adultes atteints de TI

30 mg 28 47 (39 ; 58) 3,78 (3,18 ; 4,49) 50 mg 34 108 (88 ; 134) 8,01 (6,73 ; 9,53) 75 mg 26 168 (143 ; 198) 12,7 (11,0 ; 14,5) a ASC(0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population. Les concentrations plasmatiques d’eltrombopag en fonction du temps, recueillies chez 590 patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données provenant de patients atteints de VHC inclus dans l’étude de phase II TPL102357 et des sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l’ASC0- et de la Cmax plasmatiques d’eltrombopag chez les patients adultes ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III sont présentées pour chaque dose étudiée dans le Tableau 13.

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Tableau 13 Moyenne géométrique (IC à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques, à l’état d’équilibre, d’eltrombopag chez des patients atteints d’hépatite C chronique.

19,19 (16,81 ; 21,91) ASC(0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la plus élevée parmi les données de chaque patient. Absorption et biodisponibilité L’eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après administration orale. L’administration concomitante d’eltrombopag avec des antiacides et d’autres produits contenant des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux réduit significativement l’imprégnation en eltrombopag (voir rubrique 4.2). Dans une étude sur la biodisponibilité relative chez les adultes, l’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable donnait une ASC(0-) plasmatique de 22 % supérieure à celle de la forme comprimé pelliculé. La biodisponibilité orale absolue d’eltrombopag après administration chez l’homme n’a pas été établie. En se basant sur l’excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fèces, l’absorption orale des dérivés liés au médicament après administration d’une dose unique de 75 mg de solution d’eltrombopag était estimée être d’au moins 52 %. Distribution L’eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99,9 %), principalement à l’albumine. L’eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n’est pas un substrat de la glycoprotéine P ou de l’OATP1B1. Biotransformation L’eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l’acide glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude radiomarquée réalisée chez l’homme, l’eltrombopag représentait environ 64 % de l’ASC0- du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l’oxydation ont également été détectés. Des études in vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif d’eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur peuvent être responsables du processus de clivage. Elimination L’eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La principale voie d’excrétion d’eltrombopag est par les fèces (59 %), avec 31 % de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites. Le composé parent inchangé (eltrombopag) n’est pas détecté dans les urines. L’eltrombopag inchangé excrété dans les fèces représente approximativement 20 % de la dose. La demi-vie d’élimination plasmatique d’eltrombopag est d’environ 21-32 heures.

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Interactions pharmacocinétiques Sur la base d’une étude réalisée chez l’homme avec de l’eltrombopag radiomarqué, la glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme d’eltrombopag. Les études sur le microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables de la glucuronoconjugaison d’eltrombopag. L’eltrombopag était un inhibiteur d’un certain nombre d’enzymes UGT in vitro. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison d’eltrombopag. Environ 21 % d’une dose d’eltrombopag pourrait faire l’objet d’un métabolisme oxydatif. Des études sur le microsome de foie humain ont identifié CYP1A2 et CYP2C8 comme étant les enzymes responsables de l’oxydation d’eltrombopag. Sur la base des données in vitro et in vivo, l’eltrombopag n’inhibe ni n’induit les enzymes du CYP (voir rubrique 4.5). Des études in vitro ont démontré que l’eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d’interaction médicamenteuse clinique a montré que l’eltrombopag augmente l’imprégnation en rosuvastatine substrat de l’OATP1B1 et de la BCRP (voir rubrique 4.5). Dans des études cliniques réalisées avec l’eltrombopag, une diminution de la dose de statines de 50 % était recommandée. L’eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc (voir rubriques 4.2 et 4.5). Des études in vitro ont démontré que l’eltrombopag n’est pas un substrat du transporteur polypeptide des anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur (valeur IC50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Des études in vitro ont également démontré que l’eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (valeur IC50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Populations particulières de patients Insuffisants rénaux La pharmacocinétique d’eltrombopag a été étudiée après administration d’eltrombopag chez des patients adultes insuffisants rénaux. Suite à l’administration d’une dose unique de 50 mg, l’ASC0- d’eltrombopag était de 32 % à 36 % plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, et 60 % plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants rénaux et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d’eltrombopag non lié (actif) n’ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines. Chez les patients ayant une fonction rénale altérée, l’eltrombopag doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d’urine (voir rubrique 4.2). L’efficacité et la sécurité d’eltrombopag n’ont pas été établies chez les patients ayant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique. Insuffisants hépatiques La pharmacocinétique d’eltrombopag a été étudiée après administration d’eltrombopag chez des patients adultes insuffisants hépatiques. Suite à l’administration d’une dose unique de 50 mg, l’ASC0- d’eltrombopag était 41 % supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et de 80 à 93 % supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants hépatiques et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d’eltrombopag non lié (actif) n’ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.

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L’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d’eltrombopag suite à une administration répétée a été évalué, via une analyse de pharmacocinétique de population, chez 28 adultes sains et 714 patients avec insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients ayant une maladie hépatique chronique d’une autre étiologie). Parmi ces 714 patients, 642 avaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée, et 2 une insuffisance hépatique sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, les valeurs de l’ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag étaient augmentées d’approximativement 111% (IC à 95 % : 45 % à 283 %) par rapport aux volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs de l’ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag étaient augmentées d’approximativement 183 % (IC à 95 % : 90 % à 459 %) par rapport aux volontaires sains. Par conséquent, l’eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Pour les patients infectés par le VHC, l’eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). Ethnie L’influence de l’ethnie d’Asie de l’Est sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 d’Asie de l’Est) et 88 patients ayant une TI (18 d’Asie de l’Est). Sur la base des estimations issues de l’analyse pharmacocinétique de population, les patients d’Asie de l’Est ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 49 % supérieures à celles des patients non originaires d’Asie de l’Est, qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2). L’influence de l’ethnie d’Asie de l’Est/Sud-Est sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients infectés par le VHC (145 d’Asie de l’Est et 69 patients d’Asie du Sud-Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients d’Asie de l’Est/Sud-Est avaient des valeurs de l’ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 55 % supérieures à celles des patients d’autres origines qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2). Sexe L’influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 femmes) et 88 patients ayant une TI (57 femmes). Sur la base des estimations issues de l’analyse pharmacocinétique de population, les patients de sexe féminin ayant une TI avaient une ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 23 % supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des différences pondérales. L’influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients avec une infection par le VHC (260 femmes). Sur la base des estimations du modèle, les patients de sexe féminin avec une infection par le VHC avaient une ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 41 % supérieure à celle des patients masculins.

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Age L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et 41 patients avec une maladie hépatique chronique d’une autre étiologie, âgés de 19 à 74 ans. Il n’y a pas de données de pharmacocinétique sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients ≥75 ans. Sur la base des estimations du modèle, les patients âgés (≥65 ans) avaient une ASC(0-) plasmatique d’eltrombopag approximativement 41 % supérieure à celle des patients plus jeunes (voir rubrique 4.2). Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) La pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée chez 168 patients pédiatriques ayant une TI avec une administration une fois par jour dans deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT-2. La clairance plasmatique apparente de l’eltrombopag après l’administration orale (CL/F) a augmenté avec l’augmentation du poids corporel. Les effets de l’ethnie et du sexe sur les estimations de la CL/F plasmatique de l’eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients pédiatriques d’Asie de l’Est/Sud-Est ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC(0-) plasmatique de l’eltrombopag d’environ 43 % supérieures à celles des patients non originaires d’Asie. Les patients pédiatriques de sexe féminin ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC(0-) plasmatique de l’eltrombopag d’environ 25 % supérieures à celles des patients de sexe masculin. Les paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de TI sont présentés dans le Tableau 14. Tableau 14 Moyenne géométrique (IC à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag plasmatique à l’état d’équilibre chez des patients pédiatriques ayant une TI (posologie 50 mg une fois par jour)

162 (139 ; 187) Les données présentées comme une moyenne géométrique (IC à 95%). ASC(0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population. Les données pharmacocinétiques de l’eltrombopag plasmatique recueillies à la dose individuelle la plus élevée à l’état d’équilibre chez 38 patients pédiatriques atteints d’AMS en première ligne (cohorte B) ou en deuxième ligne (cohorte A) recrutés dans l’étude CETB115E2201 sont présentées après ajustement à une dose commune de 50 mg dans le tableau 15. Globalement, la clairance de l’eltrombopag était plus faible et l’exposition plasmatique à l’eltrombopag était plus élevée chez les patients âgés de 2 à <6 ans que chez les patients âgés de 6 à <18 ans.

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Tableau 15 Paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag à l’état d’équilibre dans l’étude CETB115E2201, ajusté à une dose de 50 mg, à la dose individuelle la plus élevée (semaine 12 ou plus tard) par cohorte et par groupe d’âge

Cmax (µg/ml) Cohorte A (N=11) 2 à <6 ans n 1 1 Moyenne géométrique 272 16,1 CV géométrique (%) 6 à <18 ans n 5 7 Moyenne géométrique 306 14,5 CV géométrique (%) 63,8 58,2 Cohorte B (N=27) 2 à <6 ans n 6 8 Moyenne géométrique 502 27,1 CV géométrique (%) 65,6 40,6 6 à <18 ans n 10 15 Moyenne géométrique 275 15,6 CV géométrique (%) 52,6 47,2 Total des patients (N=38) 2 à <6 ans n 7 9 Moyenne géométrique 460 25,6 CV géométrique (%) 64,9 42,2 6 à <18 ans n 15 22 Moyenne géométrique 285 15,2 CV géométrique (%) 54,2 49,5 Cohorte A : eltrombopag administré comme seconde ligne de traitement, Cohorte B : eltrombopag administré comme première ligne de traitement

5.3 Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées L’eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie d’eltrombopag chez l’homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de cancérogénèse. L’apparition de cataractes a été observée chez le rongeur, ces effets sont reliés au traitement, et sont dose- et temps-dépendants. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines d’administration, et chez le rat après 28 semaines à une exposition ≥6 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d’administration, et chez le rat après 39 semaines à une exposition ≥4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Aux doses non tolérées chez des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des jours 4-32 (équivalent approximativement à une personne humaine âgée de 2 ans à la fin de la période d’administration), des opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l’exposition clinique humaine maximale chez des patients pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, sur la base de l’ASC. Toutefois, des cataractes n’ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses tolérées de 5 fois l’exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques atteints de TI, sur la base de l’ASC. Aucune cataracte n’a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d’administration d’eltrombopag à 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC.

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Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu’à 14 jours chez la souris et le rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a également été observée dans une étude de cancérogénèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L’exposition à la dose la plus faible correspondait à 1,2 ou 0,8 fois l’exposition clinique humaine, sur la base de l’ASC, pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à la dose de 75 mg/jour et 0,6 fois l’exposition clinique humaine, sur la base de l’ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour. Aucun effet rénal n’a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à une exposition 4 et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 et 2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l’exposition et à une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d’une augmentation des enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n’a été observé après administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 ou 2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l’exposition et à une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (>10 ou 7 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et >4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC), une diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse (rat uniquement) ont été observées durant des études à court terme. Aucun effet significatif n’a été observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration d’eltrombopag allant jusqu’à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et ≤2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC). Aucune modification osseuse n’a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans) à 4 fois ou 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC. Carcinogénicité et mutagénicité L’eltrombopag n’était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg/jour, ni chez le rat à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu’à 4 ou 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC). L’eltrombopag n’était ni mutagène, ni clastogène lors d’un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l’ADN, 10 fois ou 8 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 7 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de la Cmax). Lors du test in vitro sur lymphome de souris, l’eltrombopag était marginalement positif (<3 fois d’augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent que l’eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l’homme.

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Toxicité de reproduction L’administration d’eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour (2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents (12-17 ans) ayant une TI traités à 75 mg/jour et équivalent à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC) n’a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même aucun effet sur le développement embryofoetal des lapins n’a été observé à des doses allant jusqu’à 150 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (0,3 à 0,5 fois l’exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC). Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l’exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC) chez le rat, le traitement par eltrombopag a été associé à une embryo-létalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires), une diminution du poids des fœtus et du poids de l’utérus des femelles gravides durant l’étude de fertilité, une faible incidence de côtes cervicales ainsi qu’une diminution de poids fœtal durant l’étude de développement embryo-foetal. L’eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6). L’eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC) n’a montré aucun impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l’étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il n’y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l’allaitement des rats femelles (F0) à des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d’effet sur la croissance, le développement, la fonction neuro-comportementale ou reproductive de la descendance (F1). L’eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F1) tout au long de la période de prélèvement de 22 heures, suite à l’administration du médicament aux mères (F0), suggérant une exposition des ratons à l’eltrombopag via l’allaitement. Phototoxicité Des études in vitro réalisées avec l’eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel; toutefois, aucune phototoxicité cutanée n’a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 5 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l’ASC). De plus, une étude de pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n’a pas révélé d’augmentation de la photosensibilité suite à l’administration de 75 mg d’eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l’indice de phototoxicité. Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique spécifique n’ayant pu être mise en place. Etudes chez l’animal juvénile Des opacités oculaires à des doses non tolérées chez les rats en pré-sevrage ont été observées. Aucune opacité oculaire n’a été observée à des doses tolérées (voir la sous-rubrique ci-dessus « Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées »). En conclusion et en tenant compte de la marge d’exposition basée sur l’ASC, un risque de cataracte liée à l’eltrombopag ne peut être exclu chez les patients pédiatriques. On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant suggérer un risque supérieur de toxicité du traitement par l’eltrombopag chez les patients pédiatriques ayant une TI par rapport aux patients adultes ayant une TI.

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421) Sucralose Gomme xanthane

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans. Après reconstitution, le médicament doit être administré immédiatement mais peut être conservé pendant une durée maximale de 30 minutes.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les précautions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Sachets en film stratifié thermoscellable. Le matériau stratifié est composé de polyester (PET) / polyamide orienté (OPA) / film aluminium 9 µm (AL) / couche thermoscellable de polyéthylène basse densité (LDPE). Le matériau en contact avec le produit est la couche thermoscellable de polyéthylène basse densité. Les sachets sont conditionnés dans un kit avec un flacon de mélange de 40 ml en HDPE, et 30 seringues à usage unique pour administration orale de 20 ml (polypropylène/caoutchouc siliconé) avec des graduations de 1 ml. En plus, un bouchon à vis (ethylene vinyl acetate / LDPE) avec un embout adaptateur pour seringue est fourni. Conditionnement de 30 sachets.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Instructions d’utilisation Éviter tout contact direct avec le médicament. Laver immédiatement toute zone exposée avec du savon et de l’eau. Préparation et administration de la poudre pour suspension buvable : • Administrer la suspension buvable immédiatement après la préparation. Jeter la suspension si elle n’a pas été administrée dans les 30 minutes après la préparation. • Préparer la suspension uniquement avec de l’eau. • Ajouter 20 ml d’eau et le contenu du nombre prescrit de sachets (selon la dose recommandée) dans le flacon de mélange fourni et agiter doucement. • Administrer au patient le contenu entier du flacon en utilisant une des seringues orales fournies. • IMPORTANT : Dans la mesure où une certaine quantité de médicament va rester dans le flacon de mélange, suivre les étapes suivantes. • Ajouter 10 ml d’eau dans le flacon de mélange et agiter doucement. • Administrer au patient le contenu entier du flacon en utilisant la même seringue orale.

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Nettoyage de l’équipement de mélange • Jetez la seringue orale utilisée. • Rincez le flacon de mélange et le bouchon à l’eau courante. (Le flacon de mélange peut être coloré par le médicament. Ceci est normal.) • Laissez tout l’équipement sécher à l’air. • Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau. Ne réutilisez pas la seringue pour administration orale. Une nouvelle seringue à usage unique pour administration orale doit être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension buvable de Revolade. Pour plus de détails sur la préparation et l’administration de la suspension, consulter les Instructions d’utilisation dans la notice. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/013

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 11 mars 2010 Date du dernier renouvellement : 15 janvier 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Revolade 12,5 mg, 25 mg, 50 mg et 75 mg comprimés pelliculés : Lek d.d Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1526 Slovénie Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1000 Slovénie Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelone Espagne Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable : Lek d.d Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1526 Slovénie Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1000 Slovénie Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

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C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI - COMPRIMÉS DE 12,5 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

97

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/010 (14 comprimés pelliculés) EU/1/10/612/011 (28 comprimés pelliculés) EU/1/10/612/012 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 12,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

98

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ETUI) Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) – sans cadre bleu – comprimés pelliculés 12,5 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

28 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

99

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/012

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 12,5 mg

100

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS Plaquette

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

101

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI - COMPRIMÉS DE 25 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 25 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

102

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/001 (14 comprimés pelliculés) EU/1/10/612/002 (28 comprimés pelliculés) EU/1/10/612/003 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

103

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ÉTUI) Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) – sans cadre bleu – comprimés pelliculés 25 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 25 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

28 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

104

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 25 mg

105

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS Plaquette

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 25 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

106

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI - COMPRIMÉS DE 50 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 50 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

107

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/004 (14 comprimés pelliculés) EU/1/10/612/005 (28 comprimés pelliculés) EU/1/10/612/006 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 50 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

108

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ÉTUI) Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) – sans cadre bleu – comprimés pelliculés 50 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 50 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

28 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

109

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 50 mg

110

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS Plaquette

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 50 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

111

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI - COMPRIMÉS DE 75 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 75 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

112

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/007 (14 comprimés pelliculés) EU/1/10/612/008 (28 comprimés pelliculés) EU/1/10/612/009 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 75 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

113

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ÉTUI) Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) – sans cadre bleu – comprimés pelliculés 75 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 75 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

28 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

114

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/009

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 75 mg

115

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS Plaquette

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 75 mg, comprimés pelliculés eltrombopag

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

3. DATE DE PÉEREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

116

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI – POUDRE POUR SUSPENSION BUVABLE DE 25 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet contient 25 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 sachets et 1 flacon de mélange + 30 seringues orales à usage unique

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP À utiliser dans les 30 minutes après reconstitution.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

117

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/013 (30 sachets de poudre pour suspension buvable)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 25 mg sachets

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

118

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI – POUDRE POUR SUSPENSION BUVABLE DE 25 mg – sans cadre bleu – 30 sachets

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable eltrombopag

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet contient 25 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 sachets.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP À utiliser dans les 30 minutes après reconstitution.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

119

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/612/013

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revolade 25 mg sachets

120

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable Eltrombopag Voie orale

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

121

B. NOTICE

122

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés

Revolade 25 mg, comprimés pelliculés Revolade 50 mg, comprimés pelliculés Revolade 75 mg, comprimés pelliculés

eltrombopag

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. - Les informations dans cette notice sont pour vous ou votre enfant, cependant la notice ne mentionnera que « vous ». Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade 3. Comment prendre Revolade 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Revolade 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé

Revolade contient de l’eltrombopag, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agonistes du récepteur à la thrombopoïétine. Il est utilisé pour favoriser l’augmentation du taux de plaquettes dans votre sang. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui aident à diminuer ou empêcher les saignements. • Revolade peut être utilisé pour traiter un trouble du système sanguin appelé thrombopénie immunologique (TI) (primaire), chez les patients âgés de 1 an et plus ayant déjà pris d’autres médicaments (corticoïdes ou immunoglobulines) qui se sont révélés inefficaces.

La TI est causée par un taux de plaquettes bas dans le sang (thrombopénie). Les personnes ayant une TI présentent un risque accru de saignement. Chez les patients ayant une TI les symptômes suivants peuvent être observés : des pétéchies (petites tâches rouges arrondies sous la peau, de la taille d’une pointe d’aiguille), des bleus, des saignements de nez ou des gencives ainsi que des saignements incontrôlables en cas de coupure ou de blessure. • Revolade peut également être utilisé pour traiter un taux de plaquettes bas (thrombopénie) chez les adultes ayant une infection par le virus de l’hépatite C (VHC), s’ils ont eu des effets secondaires sous traitement à base d’interféron. De nombreuses personnes ayant une hépatite C ont un taux de plaquettes bas, qui n’est pas uniquement causé par la maladie, mais aussi par certains médicaments antiviraux utilisés pour la traiter. Le fait de prendre Revolade peut vous aider à terminer un cycle complet de médicament antiviral (peginterféron et ribavirine). • Revolade peut également être utilisé chez les patients adultes avec une cytopénie due à une aplasie médullaire sévère (AMS). L’AMS est une maladie dans laquelle la moelle osseuse est altérée et provoquant une carrence en globules rouges (anémie), en globules blancs (leucopénie) et en plaquettes (thrombocytopénie).

123

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade

Ne prenez jamais Revolade • si vous êtes allergique à eltrombopag ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6 sous « Ce que contient Revolade »).

 Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être concerné. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Revolade : • si vous avez des problèmes hépatiques. Les personnes qui ont un taux de plaquettes bas ainsi qu’une maladie chronique avancée (long terme) du foie ont un risque plus élevé d’effets secondaires, notamment des lésions hépatiques potentiellement fatales et des caillots sanguins. Si votre médecin considère que les bénéfices attendus de la prise de Revolade l’emportent sur les risques, vous serez étroitement surveillé pendant le traitement. • si vous présentez un risque de formation de caillots sanguins dans vos veines ou vos artères, ou si vous savez que les caillots sanguins sont fréquents dans votre famille. Vous pouvez présenter un risque plus élevé de formation de caillots dans le sang : - si vous êtes plus âgé - si vous avez dû rester alité pendant longtemps - si vous avez un cancer - si vous prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution - si vous avez récemment été opéré ou blessé physiquement - si vous êtes en surpoids (obèse) - si vous fumez - si vous avez une maladie hépatique chronique avancée ➔ Si vous vous trouvez dans l’un de ces cas, veuillez en informer votre médecin avant de commencer votre traitement. Vous ne devez pas prendre Revolade sauf si votre médecin considère que les bénéfices attendus l’emportent sur le risque de formation de caillots sanguins. • si vous avez une cataracte (le cristallin de l’œil devient trouble) • si vous avez une autre maladie du sang, telle qu’un syndrome myélodysplasique (SMD). Votre médecin procédera à des examens afin de s’assurer que vous n’avez pas cette maladie du sang avant que vous ne débutiez votre traitement avec Revolade. Si vous avez un SMD et que vous prenez Revolade, votre SMD peut s’aggraver. Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l’un de ces cas. Examen des yeux Votre médecin vous recommandera de procéder à un examen de la cataracte. Si vous n’avez pas de contrôles ophtalmiques de routine, votre médecin organisera des examens réguliers. Vous pouvez également avoir un examen pour contrôler la survenue de tout saignement dans ou autour de votre rétine (la couche de cellules sensibles à la lumière des cellules au fond de l’œil). Vous aurez besoin d’effectuer des examens réguliers Avant de débuter votre traitement par Revolade, votre médecin vous prescrira des examens sanguins afin de contrôler vos cellules sanguines, dont les plaquettes. Ces examens se répèteront par intervalles tout au long de votre traitement. Examens sanguins pour la fonction hépatique Revolade peut entraîner des modifications de tests sanguins qui peuvent être des signes de lésion du foie – une augmentation de certaines enzymes hépatiques, en particulier de la bilirubine et de l’alanine/l’aspartate amino-transférases. Si vous prenez des traitements à base d’interféron en même temps que Revolade qui traite un taux de plaquettes bas, en raison d’une infection par le virus de l’hépatite C, certains problèmes hépatiques peuvent s’aggraver.

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Vous aurez à effectuer des examens sanguins afin de vérifier le fonctionnement de votre foie, avant de débuter votre traitement par Revolade puis par intervalles tout au long du traitement. Une augmentation trop importante de ces substances, ou l’apparition d’autres signes évoquant des dommages au niveau du foie peut vous obliger à arrêter de prendre Revolade. ➔ Lisez l’information « Problèmes de foie » dans la rubrique 4 de cette notice. Examens sanguins pour la fonction plaquettaire Si vous arrêtez de prendre Revolade, votre taux de plaquettes sanguines est susceptible de redevenir bas en l’espace de plusieurs jours. Le taux de plaquettes sera surveillé, et votre médecin discutera avec vous des précautions appropriées à adopter. Un taux très élevé de plaquettes sanguines peut entraîner une augmentation du risque de formation de caillots sanguins. Cependant des caillots sanguins peuvent également se former avec un taux de plaquettes normal ou même faible. Votre médecin adaptera votre dose de Revolade afin de s’assurer que votre taux de plaquettes n’atteint pas un niveau trop élevé.

Demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez l’un de ces signes évocateurs d’un caillot sanguin : • gonflement, douleur ou sensibilité dans une jambe • essoufflement soudain, surtout en même temps qu’une douleur aiguë dans la poitrine ou qu’une accélération de la respiration • douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l’abdomen, sang dans vos selles Examens pour contrôler votre moelle osseuse Chez les personnes qui ont des problèmes avec leur moelle osseuse, les médicaments comme Revolade pourraient aggraver les problèmes. Les signes évocateurs de modifications au niveau de la moelle osseuse peuvent être révélés par des résultats anormaux dans vos analyses de sang. Votre médecin peut également procéder à des examens afin de contrôler directement votre moelle osseuse pendant le traitement par Revolade. Contrôle des saignements digestifs Si vous prenez un traitement à base d’interféron en même temps que Revolade vous serez surveillé pour tout signe de saignement dans votre estomac ou votre intestin après que vous ayez arrêté Revolade. Surveillance cardiaque Votre médecin pourra considérer qu’il est nécessaire de surveiller votre cœur pendant le traitement par Revolade et pratiquer un électrocardiogramme (ECG). Patients âgés (65 ans et plus) Les données sur l’utilisation de Revolade chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il convient d’être prudent lors de l’utilisation de Revolade si vous êtes âgés de 65 ans et plus. Enfants et adolescents Revolade n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 1 an qui ont une TI. Il n’est également pas recommandé pour les personnes de moins de 18 ans ayant des taux de plaquettes bas en raison d’une hépatite C ou d’une aplasie médullaire sévère. Autres médicaments et Revolade Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les vitamines.

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Certains médicaments de tous les jours peuvent interagir avec Revolade, qu’il s’agisse de médicaments avec ou sans ordonnance, et de compléments minéraux. Ceux-ci incluent : • des médicaments antiacides pour traiter les indigestions, les brûlures d’estomac ou les ulcères gastriques (voir également « A quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3) • des médicaments appelés statines pour faire baisser le taux de cholestérol • certains médicaments pour traiter l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), tels que le lopinavir et/ou le ritonavir • la ciclosporine utilisée lors de transplantations ou de maladies immunitaires • des minéraux tels que le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc, pouvant être trouvés dans les compléments vitaminiques et minéraux (voir également « A quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3) • des médicaments tels que le méthotrexate et le topotécan, utilisé dans le traitement du cancer Informez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments. Certains d’entre eux ne

doivent pas être pris avec Revolade, ou nécessitent une adaptation de la dose ou la modification de l’horaire de prise de ces médicaments. Votre médecin vérifiera les médicaments que vous prenez et, si nécessaire, vous proposera des solutions de remplacement. Si vous prenez également des médicaments pour prévenir la formation de caillots sanguins, votre risque de saignement est plus important. Votre médecin en discutera avec vous. Si vous prenez des corticoïdes, du danazol et/ou de l’azathioprine, vous pouvez avoir besoin de prendre une dose plus faible ou d’arrêter ces traitements lorsque vous prenez Revolade. Revolade avec des aliments et boissons Ne prenez pas Revolade avec des aliments ou boissons à base de lait, étant donné que le calcium dans les produits laitiers modifie l’absorption du médicament. Pour plus d’informations, voir « A quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3. Grossesse et allaitement Ne prenez pas Revolade si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous le recommande spécifiquement. L’effet de Revolade pendant la grossesse n’est pas connu. • Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. • Utilisez une méthode de contraception efficace pendant votre traitement par Revolade, afin d’éviter toute grossesse. • Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par Revolade, informez-en votre médecin. N’allaitez pas pendant votre traitement par Revolade. Le passage de Revolade dans le lait maternel n’est pas connu.  Si vous allaitez ou si vous envisagez de le faire, informez-en votre médecin. Conduite de véhicules et utilisation de machines Revolade peut entraîner des sensations vertigineuses et d’autres effets indésirables pouvant vous rendre moins vigilant. ➔ Ne conduisez ou n’utilisez pas de machines, sauf si vous êtes sûr de ne pas être concerné. Revolade contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

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3. Comment prendre Revolade

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Ne changez pas la dose ou le schéma de prise de Revolade à moins que votre médecin ou votre pharmacien ne vous le conseille. Lorsque vous prenez Revolade, vous serez sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de votre maladie. Quelle quantité de Revolade devrez-vous prendre Pour la TI Adultes et enfants (6 à 17 ans) - la dose d’initiation habituelle pour la TI est d’un comprimé de 50 mg de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin de débuter le traitement à une dose plus faible de 25 mg. Enfants (1 à 5 ans) - la dose d’initiation habituelle pour la TI est d’un comprimé de 25 mg de Revolade par jour. Pour l’hépatite C Adultes - la dose d’initiation habituelle pour l’hépatite C est d’un comprimé de 25 mg de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous débuterez le traitement à la même dose de 25 mg. Pour l’AMS Adultes - la dose d’initiation habituelle pour l’AMS est d’un comprimé de 50 mg de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin de débuter le traitement à une dose plus faible de 25 mg. Le délai d’action de Revolade peut être d’1 à 2 semaines. En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra vous recommander de modifier votre dose journalière quotidienne. Comment administrer les comprimés Avalez le comprimé entier, avec de l’eau. A quel moment devrez-vous prendre Revolade Assurez-vous : • 4 heures avant de prendre Revolade • et 2 heures après avoir pris Revolade de ne consommer aucun des aliments suivants :

• aliments à base de lait tels que fromage, beurre, yaourt ou crème glacée

• lait ou boissons lactées, ou toute autre boisson contenant du lait, du yaourt ou de la crème

• antiacides, type de médicaments utilisés en cas d’indigestion et de brûlures d’estomac

• certains compléments minéraux et vitaminiques incluant le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc. Si vous ne respectez pas cet intervalle de temps, le médicament ne sera pas correctement absorbé par votre corps.

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Prise de Revolade

Pendant les 4 heures qui précèdent la prise de Revolade...

... et pendant 2 heures après

PAS de produits laitiers, d’antiacides ou de compléments minéraux

Consultez votre médecin pour obtenir davantage de précisions sur les aliments et boissons appropriés. Si vous avez pris plus de Revolade que vous n’auriez dû Contactez immédiatement un médecin ou un pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte, ou cette notice. Vous serez surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et bénéficierez immédiatement d'un traitement approprié. Si vous oubliez de prendre Revolade Prenez votre dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas plus d’une dose de Revolade par jour. Si vous arrêtez de prendre Revolade N'arrêtez pas votre traitement par Revolade sans en avoir préalablement parlé avec votre médecin. Si votre médecin vous conseille d'arrêter le traitement, votre taux de plaquettes sera contrôlé chaque semaine et ce, pendant quatre semaines. Voir également « Saignements ou bleus après l’arrêt de votre traitement » dans la rubrique 4. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Symptômes nécessitant votre attention : consultez un médecin Les personnes prenant Revolade soit pour une TI soit pour un taux de plaquettes bas en raison d’une infection chronique par l’hépatite C peuvent présenter des signes d’effets indésirables potentiellement graves. Il est important d’informer un médecin si vous présentez ces symptômes. Risque plus élevé de formation de caillots sanguins Certaines personnes peuvent avoir un risque plus élevé de formation de caillots sanguins et des médicaments tels que Revolade pourraient aggraver ce problème. L’obstruction soudaine d’un vaisseau sanguin par un caillot de sang est un effet indésirable peu fréquent et peut concerner jusqu’à 1 personne sur 100.

Demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez des signes et symptômes évocateurs d’un caillot sanguin, tels que : • gonflement, douleur, chaleur, rougeur ou sensibilité dans une jambe • essoufflement soudain, surtout en même temps qu’une douleur aiguë dans la poitrine ou qu’une accélération de la respiration • douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l’abdomen, sang dans vos selles.

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Problèmes de foie Revolade peut entraîner des modifications révélées par des tests sanguins, pouvant être des signes d’une atteinte du foie. Les troubles au niveau du foie (tests sanguins montrant une élévation des enzymes) sont fréquents et peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10. D’autres troubles au niveau du foie sont peu fréquents et peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100. Si vous présentez l’un de ces signes évocateurs de problèmes au foie : • jaunissement de la peau ou du blanc de l’œil (jaunisse) • urines anormalement foncées. ➔ Informez immédiatement votre médecin. Saignements ou bleus après l’arrêt de votre traitement Dans les deux semaines suivant l’arrêt de Revolade, votre taux de plaquettes rediminuera généralement en dessous du taux que vous aviez avant de débuter votre traitement. Un taux de plaquettes plus bas peut augmenter le risque de saignement ou de bleus. Votre médecin vérifiera votre taux de plaquettes pendant au moins 4 semaines après que vous ayez arrêté votre traitement par Revolade. ➔ Informez votre médecin si vous présentez des saignements ou des bleus après l’arrêt de

Revolade. Certaines personnes ont des saignements dans le système digestif après avoir arrêté de prendre du peginterféron, de la ribavirine et Revolade. Les symptômes sont notamment : • des selles noirâtres et goudronneuses (la survenue de selles décolorées est un effet indésirable peu fréquent qui peut concerner jusqu’à 1 personne sur 100) • du sang dans vos selles • des vomissements de sang ou d’une matière qui ressemble à du marc de café ➔ Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un de ces symptômes. Les effets indésirables suivants sont rapportés comme étant associés au traitement par Revolade chez les patients adultes ayant une TI : Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d’1 personne sur 10 : • rhume • estomac barbouillé (nausées) • diarrhée • toux • infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes (infection des voies respiratoires hautes) • douleurs au niveau du dos Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • augmentation de l’enzyme du foie alanine aminotransférase (ALAT) Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 : • douleurs musculaires, spasme musculaire, faiblesse musculaire • douleurs osseuses • règles abondantes • mal de gorge et gêne pour avaler • problèmes oculaires incluant des examens oculaires anormaux, sécheresse oculaire, douleur oculaire et vision trouble • vomissements • grippe • bouton de fièvre • pneumonie

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• irritation et inflammation (gonflement) des sinus • inflammation (gonflement) et infection des amygdales • infection des poumons, des sinus, du nez et de la gorge • inflammation des gencives • perte d’appétit • sensation de fourmillement, picotement ou engourdissement communément appelés « fourmillement » • diminution de la sensibilité au niveau de la peau • envie de dormir • douleurs de l’oreille • douleurs, gonflement et sensibilité dans une de vos jambes (habituellement le mollet) avec la peau chaude dans la partie affectée (signes d’un caillot sanguin dans une veine profonde) • gonflement localisé rempli de sang dû à la rupture d’un vaisseau sanguin (hématome) • bouffées de chaleur • problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue, saignement des gencives, ulcères dans la bouche • écoulement nasal • douleurs dentaires • douleurs abdominales • fonction hépatique anormale • modifications de la peau incluant une transpiration excessive, éruption avec boutons accompagnés de démangeaisons, tâches rouges, modification au niveau de l’apparence • perte des cheveux • urine mousseuse, écumeuse ou avec des bulles (signes de protéines dans l’urine) • température élevée, sensation de chaleur • douleurs dans la poitrine • sensation de faiblesse • troubles du sommeil, dépression • migraine • baisse de la vision • tête qui tourne (vertige) • flatulence/gaz Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • diminution du nombre de globules rouges (anémie) • diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie) • diminution du nombre globules blancs • diminution du taux d’hémoglobine • augmentation du nombre d’éosinophiles • augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose) • augmentation du taux d’acide urique • diminution du taux de potassium • augmentation du taux de créatinine • augmentation du taux de phosphatase alcaline • augmentation de l’enzyme du foie aspartate aminotransférase (ASAT) • augmentation de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie) • augmentation des taux de certaines protéines

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Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100 : • réaction allergique • interruption du passage du sang dans une partie du cœur • essoufflement soudain, particulièrement s’il est accompagné d’une douleur aiguë dans la poitrine et/ou d’une respiration rapide pouvant être des signes de la présence d’un caillot sanguin dans les poumons (voir « Risque plus élevé de formation de caillots sanguins » ci- dessus dans la rubrique 4) • perte de fonction d’une partie des poumons due à un blocage dans l’artère pulmonaire • douleur, gonflement et / ou rougeur possible autour d’une veine qui pourraient être des signes de caillot sanguin dans une veine • jaunissement de la peau et/ou douleur abdominale qui pourraient être les signes d’un blocage au niveau des voies biliaires, d’une lésion au niveau du foie ou d’une atteinte du foie causée par une inflammation (voir « Problèmes de foie » ci-dessus à la rubrique 4) • atteinte du foie causée par les médicaments • accélération des battements de cœur, battements de cœur irréguliers, coloration bleuâtre de la peau, trouble du rythme cardiaque (allongement de l’intervalle QT) qui pourraient être les signes d’un trouble lié au cœur ou à la circulation sanguine • caillot sanguin • rougeurs • articulations gonflées douloureuses en raison de l’acide urique (goutte) • manque d’intérêt, troubles de l’humeur, pleurs difficiles à arrêter ou survenant à des moments inattendus • problèmes d’équilibre, de la parole et des nerfs, tremblements • douleur ou sensation anormale au niveau de la peau • paralysie d’un côté du corps • migraine avec aura • lésion (ou atteinte) au niveau d’un nerf • dilatation ou gonflement des vaisseaux sanguins qui provoquent des maux de tête • problèmes au niveau des yeux, incluant une augmentation de la production de larmes, une opacification du cristallin de l’œil (cataracte), des saignements de la rétine, sécheresse oculaire • problèmes au niveau du nez, de la gorge et des sinus, problèmes de respiration lors du sommeil • abcès / plaies dans la bouche et la gorge • perte d’appétit • problèmes du système digestif incluant selles fréquentes, intoxication alimentaire, sang dans les selles, vomissement de sang • saignement dans le rectum, changement de la couleur des selles, ballonnements abdominaux, constipation • problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche ou irritée, douleur à la langue, saignement des gencives, gêne dans la bouche • coup de soleil • sensation de chaleur, sensation d’anxiété • rougeur ou gonflement, plaie qui saigne autour d’un cathéter (si présent) avec une sensation de présence d’un corps étranger dans la peau • problèmes au niveau des reins incluant inflammation des reins, augmentation des urines nocturnes, insuffisance rénale, présence de globules blancs dans les urines • sueurs froides • sensation généralisée de malaise • infection de la peau • modifications de la peau incluant une décoloration de la peau, une modification au niveau de la couleur, desquamation, rougeur, démangeaison et transpiration • faiblesse musculaire • cancer du rectum et du colon

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Effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • modifications de la forme des globules rouges • présence de globules blancs en développement qui peuvent être le signe de certaines maladies • augmentation du nombre de plaquettes • diminution des taux de calcium • diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des globules rouges (anémie hémolytique) • augmentation du nombre de myélocytes • augmentation des neutrophiles immatures non segmentés • augmentation de l’urée sanguine • augmentation des taux de protéine dans les urines • augmentation du taux d’albumine sanguine • augmentation des taux de protéines totales • diminution du taux d’albumine sanguine • augmentation du pH urinaire • augmentation du taux d’hémoglobine Les effets indésirables suivants supplémentaires ont été rapportés comme étant associés au traitement par Revolade chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans) ayant une TI : Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d’un enfant sur 10 : • infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des voies respiratoires hautes) • diarrhées • douleurs abdominales • toux • température élevée • estomac barbouillé (nausées) Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à un enfant sur 10 : • troubles du sommeil (insomnie) • douleurs dentaires • douleurs dans le nez et la gorge • nez qui démange, qui coule ou bouché • maux de gorge, écoulement nasal, congestion nasale et éternuement • problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue, saignement des gencives, ulcères de la bouche Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par Revolade chez les patients ayant une hépatite C et traités en association avec le peginterféron et la ribavirine : Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d’une personne sur 10 : • maux de tête • perte d’appétit • toux • estomac barbouillé (nausées), diarrhée • douleurs musculaires, faiblesse musculaire • démangeaisons • sensation de fatigue

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• fièvre • perte inhabituelle des cheveux • sensation de faiblesse • syndrome pseudo-grippal • gonflements des mains ou des pieds • frissons Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • diminution du nombre de globules rouges (anémie) Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à une personne sur 10 : • infection du système urinaire • inflammation des voies nasales, de la gorge et de la bouche, symptômes pseudo-grippaux, bouche sèche, bouche irritée ou enflammée, douleur dentaire • perte de poids • troubles du sommeil, somnolence anormale, dépression, anxiété • sensations vertigineuses, troubles de l’attention et de la mémoire, changement d’humeur • diminution de la fonction cérébrale suite à une lésion hépatique • fourmillement ou engourdissement des mains ou des pieds • fièvre, mal de tête • problèmes oculaires incluant opacification du cristallin de l’œil (cataracte), sécheresse oculaire, petits dépôts jaunes dans la rétine, jaunissement du blanc des yeux • saignements de la rétine • sensation d’étourdissement (vertiges) • rythme cardiaque rapide ou irrégulier (palpitations), essoufflement • toux avec des glaires, écoulement nasal, grippe, bouton de fièvre, mal de gorge et inconfort lors de la déglutition • problèmes du système digestif incluant vomissements, douleurs à l’estomac, indigestion, constipation, ventre gonflé, troubles du goût, hémorroïdes, douleur / inconfort de l’estomac, vaisseaux sanguins gonflés et saignement dans l’œsophage • douleurs dentaires • problèmes au niveau du foie incluant tumeur dans le foie, jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse), lésion hépatique due à des médicaments (voir « Problèmes de foie » ci- dessus dans la rubrique 4) • modifications de la peau incluant éruption cutanée, sécheresse de la peau, eczéma, rougeur de la peau, démangeaisons, transpiration excessive, excroissances cutanées inhabituelles, perte de cheveux • douleurs articulaires, mal de dos, douleurs osseuses, douleurs dans les extrémités (bras, jambes, mains ou pieds), spasmes musculaires • irritabilité, sensation généralisée de malaise, réaction au niveau de la peau telle que rougeur ou gonflement et douleur au site d’injection, douleurs et inconfort dans la poitrine, accumulation de liquide dans le corps ou les extrémités provoquant un gonflement • infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des voies respiratoires hautes), inflammation de la muqueuse tapissant les bronches • dépression, anxiété, troubles du sommeil, nervosité Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • augmentation du taux de sucre dans le sang (glucose) • diminution du nombre de globules blancs • diminution du nombre de neutrophiles • diminution des taux sanguins d’albumine • diminution du taux d’hémoglobine • augmentation de la bilirubine sanguine (une substance produite par le foie) • modifications dans les enzymes contrôlant la formation de caillots sanguins

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Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100 : • douleur en urinant • trouble du rythme cardiaque (allongement de l’intervalle QT) • grippe intestinale (gastro-entérite), maux de gorge • abcès / plaies dans la bouche, inflammation de l’estomac • modifications de la peau incluant une modification au niveau de la couleur, desquamation, rougeur, démangeaison, lésion et transpiration nocturne • caillots sanguins dans une veine vers le foie (lésions possibles du foie et / ou du système digestif) • coagulation sanguine anormale dans les petits vaisseaux sanguins avec insuffisance rénale • éruption cutanée, bleus au niveau du site d’injection, inconfort au niveau de la poitrine • diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des globules rouges (anémie hémolytique) • confusion, agitation • atteinte du foie Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par Revolade chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère (AMS) : Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d’1 personne sur 10 : • toux • maux de tête • douleur dans la bouche et la gorge • diarrhée • estomac barbouillé (nausées) • douleurs des articulations (arthralgie) • douleurs dans les extrémités (bras, jambes, mains et pieds) • sensations vertigineuses • sensation de grande fatigue • fièvre • frissons • démangeaison au niveau des yeux • vésicules dans la bouche • douleurs abdominales • spasmes musculaires Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin • changements anormaux des cellules de votre moelle osseuse • augmentation de l’enzyme hépatique aspartate aminotransférase (ASAT)

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Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à une personne sur 10 : • anxiété • dépression • frissons • sensation généralisée de malaise • problèmes oculaires incluant problèmes de vue, vision floue, opacification du cristallin de l’œil (cataracte), tâches ou dépôt dans l’œil (corps flottants vitréens), sécheresse oculaire, démangeaison oculaire, jaunissement du blanc des yeux ou de la peau • saignement de nez • problèmes digestifs incluant difficulté à avaler, douleur dans la bouche, langue enflée, vomissements, perte d’appétit, douleurs/gêne au niveau de l’estomac, ventre ballonné, flatulence/gaz digestifs, constipation, trouble de la motilité intestinale pouvant entraîner constipation, ballonnements, diarrhée et / ou symptômes mentionnés ci-dessus, changement de la couleur des selles • évanouissement • problèmes de la peau incluant petites taches rouges ou violettes causées par un saignement sous la peau (pétéchies), éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, lésion cutanée • saignement des gencives • douleurs au niveau du dos • douleurs musculaires • douleurs osseuses • faiblesse (asthénie) • gonflement des membres inférieurs, dû à l’accumulation des liquides • coloration anormale de l’urine • interruption de l’apport de sang à la rate (infarctus splénique) • écoulement nasal Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin • augmentation d’enzymes libérées lors de dommage musculaire (créatine phosphokinase) • accumulation de fer dans le corps (surcharge en fer) • diminution du taux de sucre sanguin (hypoglycémie) • augmentation de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie) • diminution du nombre de globules blancs Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles • décoloration de la peau • peau qui s’assombrit • atteinte du foie causée par des médicaments Déclaration des effets indésirables Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Revolade

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

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N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette après EXP. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Revolade La substance active de Revolade est l’eltrombopag. Comprimés pelliculés de 12,5 mg Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine. Comprimés pelliculés de 25 mg Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine. Comprimés pelliculés de 50 mg Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine. Comprimés pelliculés de 75 mg Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine. Les autres composants sont : hypromellose, macrogol 400, stéarate de magnésium, mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone, glycolate d’amidon sodique, dioxyde de titane (E171). Revolade 12,5 mg et 25 mg, comprimés pelliculés contiennent aussi du polysorbate 80 (E433). Revolade 50 mg, comprimés pelliculés contient aussi de l’oxyde de fer rouge (E172) et de l’oxyde de fer jaune (E172). Revolade 75 mg, comprimés pelliculés contient aussi de l’oxyde de fer rouge (E172) et de l’oxyde de fer noir (E172). Comment se présente Revolade et contenu de l’emballage extérieur Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes, blancs, gravés « GS NZ1 » et « 12,5 » sur une face. Revolade 25 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes, blancs, gravés « GS NX3 » et « 25 » sur une face. Revolade 50 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes, marrons, gravés « GS UFU » et « 50 » sur une face. Revolade 75 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes, roses, gravés « GS FFS » et « 75 » sur une face. Ils sont conditionnés sous plaquettes en aluminium dans un étui contenant 14 ou 28 comprimés pelliculés et en conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.

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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande Fabricant Lek d.d Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1526 Slovénie Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1000 Slovénie Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelone Espagne Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

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España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

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Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

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Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable

eltrombopag

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. - Les informations dans cette notice sont pour vous ou votre enfant, cependant la notice ne mentionnera que « vous ». Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade 3. Comment prendre Revolade 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Revolade 6. Contenu de l’emballage et autres informations Instructions d’utilisation

1. Qu’est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé

Revolade contient de l’eltrombopag, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agonistes du récepteur à la thrombopoïétine. Il est utilisé pour favoriser l’augmentation du taux de plaquettes dans votre sang. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui aident à diminuer ou empêcher les saignements. • Revolade est utilisé pour traiter un trouble du système sanguin appelé thrombopénie immunologique (TI) (primaire), chez les patients âgés de 1 an et plus et ayant déjà pris d’autres médicaments (corticoïdes ou immunoglobulines) qui se sont révélés inefficaces.

La TI est causée par un taux de plaquettes bas dans le sang (thrombopénie). Les personnes ayant une TI présentent un risque accru de saignement. Chez les patients ayant une TI les symptômes suivants peuvent être observés : des pétéchies (petites tâches rouges arrondies sous la peau, de la taille d’une pointe d’aiguille), des bleus, des saignements de nez ou des gencives ainsi que des saignements incontrôlables en cas de coupure ou de blessure. • Revolade peut également être utilisé pour traiter un taux de plaquettes bas (thrombopénie) chez les adultes ayant une infection par le virus de l’hépatite C (VHC), s’ils ont eu des effets secondaires sous traitement à base d’interféron. De nombreuses personnes ayant une hépatite C peuvent avoir un taux de plaquettes bas, qui n’est pas uniquement causé par la maladie, mais aussi par certains médicaments antiviraux utilisés pour la traiter. Le fait de prendre Revolade peut vous aider à terminer un cycle complet de médicament antiviral (peginterféron et ribavirine). • Revolade peut également être utilisé chez les patients adultes avec une cytopénie due à une aplasie médullaire sévère (AMS). L’AMS est une maladie dans laquelle la moelle osseuse est altérée et provoquant une carrence en globules rouges (anémie), en globules blancs (leucopénie) et en plaquettes (thrombocytopénie).

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade

Ne prenez jamais Revolade • si vous êtes allergique à eltrombopag ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6 sous « Ce que contient Revolade »).  Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être concerné. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Revolade : • si vous avez des problèmes hépatiques. Les personnes qui ont un taux de plaquettes bas ainsi qu’une maladie chronique avancée (long terme) du foie ont un risque plus élevé d’effets secondaires, notamment des lésions hépatiques potentiellement fatales et des caillots sanguins. Si votre médecin considère que les bénéfices attendus de la prise de Revolade l’emportent sur les risques, vous serez étroitement surveillé pendant le traitement. • si vous présentez un risque de formation de caillots sanguins dans vos veines ou vos artères, ou si vous savez que les caillots sanguins sont fréquents dans votre famille. Vous pouvez présenter un risque plus élevé de formation de caillots dans le sang : - si vous êtes plus âgé - si vous avez dû rester alité pendant longtemps - si vous avez un cancer - si vous prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution - si vous avez récemment été opéré ou blessé physiquement - si vous êtes en surpoids (obèse) - si vous fumez - si vous avez une maladie hépatique chronique avancée ➔ Si vous vous trouvez dans l’un de ces cas, veuillez en informer votre médecin avant de commencer votre traitement. Vous ne devez pas prendre Revolade sauf si votre médecin considère que les bénéfices attendus l’emportent sur le risque de formation de caillots sanguins. • si vous avez une cataracte (le cristallin de l’œil devient trouble) • si vous avez une autre maladie du sang, telle qu’un syndrome myélodysplasique (SMD). Votre médecin procédera à des examens afin de s’assurer que vous n’avez pas cette maladie du sang avant que vous ne débutiez votre traitement avec Revolade. Si vous avez un SMD et que vous prenez Revolade, votre SMD peut s’aggraver. Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l’un de ces cas. Examen des yeux Votre médecin vous recommandera de procéder à un examen de la cataracte. Si vous n’avez pas de contrôles ophtalmiques de routine, votre médecin organisera des examens réguliers. Vous pouvez également avoir un examen pour contrôler la survenue de tout saignement dans ou autour de votre rétine (la couche de cellules sensibles à la lumière des cellules au fond de l’œil). Vous aurez besoin d’effectuer des examens réguliers Avant de débuter votre traitement par Revolade, votre médecin vous prescrira des examens sanguins afin de contrôler vos cellules sanguines, dont les plaquettes. Ces examens se répèteront par intervalles tout au long de votre traitement. Examens sanguins pour la fonction hépatique Revolade peut entraîner des modifications de tests sanguins qui peuvent être des signes de lésion du foie – une augmentation de certaines enzymes hépatiques, en particulier de la bilirubine et de l’alanine/l’aspartate amino-transférases. Si vous prenez des traitements à base d’interféron en même temps que Revolade qui traite un taux de plaquettes bas, en raison d’une infection par le virus de l’hépatite C, certains problèmes hépatiques peuvent s’aggraver.

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Vous aurez à effectuer des examens sanguins afin de vérifier le fonctionnement de votre foie, avant de débuter votre traitement par Revolade puis par intervalles tout au long du traitement. Une augmentation trop importante de ces substances, ou l’apparition d’autres signes évoquant des dommages au niveau du foie peut vous obliger à arrêter de prendre Revolade. ➔ Lisez l’information « Problèmes de foie » dans la rubrique 4 de cette notice. Examens sanguins pour la fonction plaquettaire Si vous arrêtez de prendre Revolade, votre taux de plaquettes sanguines est susceptible de redevenir bas en l’espace de plusieurs jours. Le taux de plaquettes sera surveillé, et votre médecin discutera avec vous des précautions appropriées à adopter. Un taux très élevé de plaquettes sanguines peut entraîner une augmentation du risque de formation de caillots sanguins. Cependant des caillots sanguins peuvent également se former avec un taux de plaquettes normal ou même faible. Votre médecin adaptera votre dose de Revolade afin de s’assurer que votre taux de plaquettes n’atteint pas un niveau trop élevé.

Demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez l’un de ces signes évocateurs d’un caillot sanguin : • gonflement, douleur ou sensibilité dans une jambe • essoufflement soudain, surtout en même temps qu’une douleur aiguë dans la poitrine ou qu’une accélération de la respiration • douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l’abdomen, sang dans vos selles Examens pour contrôler votre moelle osseuse Chez les personnes qui ont des problèmes avec leur moelle osseuse, les médicaments comme Revolade pourraient aggraver les problèmes. Les signes évocateurs de modifications au niveau de la moelle osseuse peuvent être révélés par des résultats anormaux dans vos analyses de sang. Votre médecin peut également procéder à des examens afin de contrôler directement votre moelle osseuse pendant le traitement par Revolade. Contrôle des saignements digestifs Si vous prenez un traitement à base d’interféron en même temps que Revolade vous serez surveillé pour tout signe de saignement dans votre estomac ou votre intestin après que vous ayez arrêté Revolade. Surveillance cardiaque Votre médecin pourra considérer qu’il est nécessaire de surveiller votre cœur pendant le traitement par Revolade et pratiquer un électrocardiogramme (ECG). Patients âgés (65 ans et plus) Les données sur l’utilisation de Revolade chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il convient d’être prudent lors de l’utilisation de Revolade si vous êtes âgés de 65 ans et plus. Enfants et adolescents Revolade n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 1 an qui ont une TI. Il n’est également pas recommandé pour les personnes de moins de 18 ans ayant des taux de plaquettes bas en raison d’une hépatite C ou d’une aplasie médullaire sévère. Autres médicaments et Revolade Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les vitamines.

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Certains médicaments de tous les jours peuvent interagir avec Revolade, qu’il s’agisse de médicaments avec ou sans ordonnance, et de compléments minéraux. Ceux-ci incluent : • des médicaments antiacides pour traiter les indigestions, les brûlures d’estomac ou les ulcères gastriques (voir également « A quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3) • des médicaments appelés statines pour faire baisser le taux de cholestérol • certains médicaments pour traiter l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), tels que le lopinavir et/ou le ritonavir • la ciclosporine utilisée lors de transplantations ou de maladies immunitaires • des minéraux tels que le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc, pouvant être trouvés dans les compléments vitaminiques et minéraux (voir également « A quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3) • des médicaments tels que le méthotrexate et le topotécan, utilisé dans le traitement du cancer Informez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments. Certains d’entre eux ne

doivent pas être pris avec Revolade, ou nécessitent une adaptation de la dose ou la modification de l’horaire de prise de ces médicaments. Votre médecin vérifiera les médicaments que vous prenez et, si nécessaire, vous proposera des solutions de remplacement. Si vous prenez également des médicaments pour prévenir la formation de caillots sanguins, votre risque de saignement est plus important. Votre médecin en discutera avec vous. Si vous prenez des corticoïdes, du danazol et/ou de l’azathioprine, vous pouvez avoir besoin de prendre une dose plus faible ou d’arrêter ces traitements lorsque vous prenez Revolade. Revolade avec des aliments et boissons Ne prenez pas Revolade avec des aliments ou boissons à base de lait, étant donné que le calcium dans les produits laitiers modifie l’absorption du médicament. Pour plus d’informations, voir « A quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3. Grossesse et allaitement Ne prenez pas Revolade si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous le recommande spécifiquement. L’effet de Revolade pendant la grossesse n’est pas connu. • Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. • Utilisez une méthode de contraception efficace pendant votre traitement par Revolade, afin d’éviter toute grossesse. • Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par Revolade, informez-en votre médecin. N’allaitez pas pendant votre traitement par Revolade. Le passage de Revolade dans le lait maternel n’est pas connu.  Si vous allaitez ou si vous envisagez de le faire, informez-en votre médecin. Conduite de véhicules et utilisation de machines Revolade peut entraîner des sensations vertigineuses et d’autres effets indésirables pouvant vous rendre moins vigilant. ➔ Ne conduisez ou n’utilisez pas de machines, sauf si vous êtes sûr de ne pas être concerné.

3. Comment prendre Revolade

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Ne changez pas la dose ou le schéma de prise de Revolade à moins que votre médecin ou votre pharmacien ne vous le conseille. Lorsque vous prenez Revolade, vous serez sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de votre maladie.

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Quelle quantité de Revolade devrez-vous prendre Pour la TI Adultes et enfants (6 à 17 ans) - la dose d’initiation habituelle pour la TI est de deux sachets de 25 mg de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin de débuter le traitement à une dose plus faible de 25 mg. Enfants (1 à 5 ans) - la dose d’initiation habituelle pour la TI est d’un sachet de 25 mg de Revolade par jour. Pour l’hépatite C Adultes - la dose d’initiation habituelle pour l’hépatite C est d’un sachet de 25 mg de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous débuterez le traitement à la même dose de 25 mg. Pour l’AMS Adultes - la dose d’initiation habituelle pour l’AMS est de deux sachets de 25 mg de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin de débuter le traitement à une dose plus faible de 25 mg. Le délai d’action de Revolade peut être d’1 à 2 semaines. En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra vous recommander de modifier votre dose journalière quotidienne. Comment administrer une dose de médicament La poudre pour suspension buvable est contenue dans des sachets, dont le contenu doit être mélangé avant de prendre le médicament. À la suite de la rubrique 6 de cette notice se trouvent les Instructions d’utilisation sur la manière de mélanger et d’administrer le médicament. Si vous avez des questions ou ne comprenez pas les Instructions d’utilisation, parlez-en avec votre médecin, votre infirmier(ère) ou votre pharmacien. IMPORTANT — Utilisez le médicament immédiatement après avoir mélangé la poudre avec l’eau. Si vous ne l’utilisez pas dans les 30 minutes après l’avoir mélangé, vous devrez mélanger une nouvelle dose. Ne réutilisez pas la seringue pour administration orale. Une nouvelle seringue à usage unique pour administration orale devra être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension buvable de Revolade. A quel moment devrez-vous prendre Revolade Assurez-vous: • 4 heures avant de prendre Revolade • et 2 heures après avoir pris Revolade de ne consommer aucun des aliments suivants :

• aliments à base de lait tels que fromage, beurre, yaourt ou crème glacée

• lait ou boissons lactées, ou toute autre boisson contenant du lait, du yaourt ou de la crème

• antiacides, type de médicaments utilisés en cas d’indigestion et de brûlures d’estomac

• certains compléments minéraux et vitaminiques incluant le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc.

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Si vous ne respectez pas cet intervalle de temps, le médicament ne sera pas correctement absorbé par votre corps.

Take Revolade

Prise de Revolade

... et pendant 2 heures après

Pendant les 4 heures qui précèdent la prise de Revolade...

PAS de produits laitiers, d’antiacides ou de compléments minéraux

Consultez votre médecin pour obtenir davantage de précisions sur les aliments et boissons appropriés. Si vous avez pris plus de Revolade que vous n’auriez dû Contactez immédiatement un médecin ou un pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte, ou cette notice. Vous serez surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d’effets indésirables, et bénéficierez immédiatement d’un traitement approprié. Si vous oubliez de prendre Revolade Prenez votre dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas plus d’une dose de Revolade par jour. Si vous arrêtez de prendre Revolade N’arrêtez pas votre traitement par Revolade sans en avoir préalablement parlé avec votre médecin. Si votre médecin vous conseille d’arrêter le traitement, votre taux de plaquettes sera contrôlé chaque semaine et ce, pendant quatre semaines. Voir également « Saignements ou bleus après l’arrêt de votre traitement » dans la rubrique 4. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Symptômes nécessitant votre attention : consultez un médecin Les personnes prenant Revolade soit pour une TI soit pour un taux de plaquettes bas en raison d’une infection chronique par l’hépatite C peuvent présenter des signes d’effets indésirables potentiellement graves. Il est important d’informer un médecin si vous présentez ces symptômes. Risque plus élevé de formation de caillots sanguins Certaines personnes peuvent avoir un risque plus élevé de formation de caillots sanguins et des médicaments tels que Revolade pourraient aggraver ce problème. L’obstruction soudaine d’un vaisseau sanguin par un caillot de sang est un effet indésirable peu fréquent et peut concerner jusqu’à 1 personne sur 100.

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Demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez des signes et symptômes évocateurs d’un caillot sanguin, tels que : • gonflement, douleur, chaleur, rougeur ou sensibilité dans une jambe • essoufflement soudain, surtout en même temps qu’une douleur aiguë dans la poitrine ou qu’une accélération de la respiration • douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l’abdomen, sang dans vos selles. Problèmes de foie Revolade peut entraîner des modifications révélées par des tests sanguins, pouvant être des signes d’une atteinte du foie. Les troubles au niveau du foie (tests sanguins montrant une élévation des enzymes) sont fréquents et peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10. D’autres troubles au niveau du foie sont peu fréquents et peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100. Si vous présentez l’un de ces signes évocateurs de problèmes au foie : • jaunissement de la peau ou du blanc de l’œil (jaunisse) • urines anormalement foncées. ➔ Informez immédiatement votre médecin. Saignements ou bleus après l’arrêt de votre traitement Dans les deux semaines suivant l’arrêt de Revolade, votre taux de plaquettes rediminuera généralement en dessous du taux que vous aviez avant de débuter votre traitement. Un taux de plaquettes plus bas peut augmenter le risque de saignement ou de bleus. Votre médecin vérifiera votre taux de plaquettes pendant au moins 4 semaines après que vous ayez arrêté votre traitement par Revolade. ➔ Informez votre médecin si vous présentez des saignements ou des bleus après l’arrêt de

Revolade. Certaines personnes ont des saignements dans le système digestif après avoir arrêté de prendre du peginterféron, de la ribavirine et Revolade. Les symptômes sont notamment : • des selles noirâtres et goudronneuses (la survenue de selles décolorées est un effet indésirable peu fréquent qui peut concerner jusqu’à 1 personne sur 100) • du sang dans vos selles • des vomissements de sang ou d’une matière qui ressemble à du marc de café ➔ Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un de ces symptômes. Les effets indésirables suivants sont rapportés comme étant associés au traitement par Revolade chez les patients adultes ayant une TI : Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d’1 personne sur 10 : • rhume • estomac barbouillé (nausées) • diarrhée • toux • infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes(infection des voies respiratoires hautes) • douleurs au niveau du dos Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • augmentation de l’enzyme du foie alanine aminotransférase (ALAT)

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Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 : • douleurs musculaires, spasme musculaire, faiblesse musculaire • douleurs osseuses • règles abondantes • mal de gorge et gêne pour avaler • problèmes oculaires incluant des examens oculaires anormaux, sécheresse oculaire, douleur oculaire et vision trouble • vomissements • grippe • bouton de fièvre • pneumonie • irritation et inflammation (gonflement) des sinus • inflammation (gonflement) et infection des amygdales • infection des poumons, des sinus, du nez et de la gorge • inflammation des gencives • perte d’appétit • sensation de fourmillement, picotement ou engourdissement communément appelés « fourmillement » • diminution de la sensibilité au niveau de la peau • envie de dormir • douleurs de l’oreille • douleurs, gonflement et sensibilité dans une de vos jambes (habituellement le mollet) avec la peau chaude dans la partie affectée (signes d’un caillot sanguin dans une veine profonde) • gonflement localisé rempli de sang dû à la rupture d’un vaisseau sanguin (hématome) • bouffées de chaleur • problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue, saignement des gencives, ulcères dans la bouche • écoulement nasal • douleurs dentaires • douleurs abdominales • fonction hépatique anormale • modifications de la peau incluant une transpiration excessive, éruption avec boutons accompagnés de démangeaisons, tâches rouges, modification au niveau de l’apparence • perte des cheveux • urine mousseuse, écumeuse ou avec des bulles (signes de protéines dans l’urine) • température élevée, sensation de chaleur • douleurs dans la poitrine • sensation de faiblesse • troubles du sommeil, dépression • migraine • baisse de la vision • tête qui tourne (vertige) • flatulence/gaz Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • diminution du nombre de globules rouges (anémie) • diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie) • diminution du nombre de globules blancs • diminution du taux d’hémoglobine • augmentation du nombre d’éosinophiles • augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose) • augmentation du taux d’acide urique

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• diminution du taux de potassium • augmentation du taux de créatinine • augmentation du taux de phosphatase alcaline • augmentation de l’enzyme du foie aspartate aminotransférase (ASAT) • augmentation de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie) • augmentation des taux de certaines protéines Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100 : • réaction allergique • interruption du passage du sang dans une partie du cœur • essoufflement soudain, particulièrement s'il est accompagné d'une douleur aiguë dans la poitrine et/ou d'une respiration rapide pouvant être des signes de la présence d’un caillot sanguin dans les poumons (voir « Risque plus élevé de formation de caillots sanguins » ci-dessus dans la rubrique 4) • perte de fonction d'une partie des poumons due à un blocage dans l'artère pulmonaire • douleur, gonflement et / ou rougeur possible autour d'une veine qui pourraient être des signes de caillot sanguin dans une veine • jaunissement de la peau et/ou douleur abdominale qui pourraient être les signes d’un blocage au niveau des voies biliaires, d’une lésion au niveau du foie ou d’une atteinte du foie causée par une inflammation (voir « Problèmes de foie » ci-dessus à la rubrique 4) • atteinte du foie causée par les médicaments • accélération des battements de cœur, battements de cœur irréguliers, coloration bleuâtre de la peau, trouble du rythme cardiaque (allongement de l’intervalle QT) qui pourraient être les signes d’un trouble lié au cœur ou à la circulation sanguine • caillot sanguin • rougeurs • articulations gonflées douloureuses en raison de l’acide urique (goutte) • manque d’intérêt, troubles de l’humeur, pleurs difficiles à arrêter ou survenant à des moments inattendus • problèmes d’équilibre, de la parole et des nerfs, tremblements • douleur ou sensation anormale au niveau de la peau • paralysie d’un côté du corps • migraine avec aura • lésion (ou atteinte) au niveau d’un nerf • dilatation ou gonflement des vaisseaux sanguins qui provoquent des maux de tête • problèmes au niveau des yeux, incluant une augmentation de la production de larmes, une opacification du cristallin de l’œil (cataracte), des saignements de la rétine, sécheresse oculaire • problèmes au niveau du nez, de la gorge et des sinus, problèmes de respiration lors du sommeil • abcès / plaies dans la bouche et la gorge • perte d’appétit • problèmes du système digestif incluant selles fréquentes, intoxication alimentaire, sang dans les selles, vomissement de sang • saignement dans le rectum, changement de la couleur des selles, ballonnements abdominaux, constipation • problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche ou irritée, douleur à la langue, saignement des gencives, gêne dans la bouche • coup de soleil • sensation de chaleur, sensation d’anxiété • rougeur ou gonflement, plaie qui saigne autour d’un cathéter (si présent) avec une sensation de présence d’un corps étranger dans la peau • problèmes au niveau des reins incluant inflammation des reins, augmentation des urines nocturnes, insuffisance rénale, présence de globules blancs dans les urines • sueurs froides • sensation généralisée de malaise

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• infection de la peau • modifications de la peau incluant une décoloration de la peau, une modification au niveau de la couleur, desquamation, rougeur, démangeaison et transpiration • faiblesse musculaire • cancer du rectum et du colon Effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • modifications de la forme des globules rouges • présence de globules blancs en développement qui peuvent être le signe de certaines maladies • augmentation du nombre de plaquettes • diminution des taux de calcium • diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des globules rouges (anémie hémolytique) • augmentation du nombre de myélocytes • augmentation des neutrophiles immatures non segmentés • augmentation de l’urée sanguine • augmentation des taux de protéines dans les urines • augmentation du taux d’albumine sanguine • augmentation des taux de protéines totales • diminution du taux d’albumine sanguine • augmentation du pH urinaire • augmentation du taux d’hémoglobine Les effets indésirables suivants supplémentaires ont été rapportés comme étant associés au traitement par Revolade chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans) ayant une TI : Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d’un enfant sur 10 : • infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des voies respiratoires hautes) • diarrhées • douleurs abdominales • toux • température élevée • estomac barbouillé (nausées) Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à un enfant sur 10 : • troubles du sommeil (insomnie) • douleurs dentaires • douleurs dans le nez et la gorge • nez qui démange, qui coule ou bouché • maux de gorge, écoulement nasal, congestion nasale et éternuement • problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue, saignement des gencives, ulcères de la bouche

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Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par Revolade chez les patients ayant une hépatite C et traités en association avec le peginterféron et la ribavirine : Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d’une personne sur 10 : • maux de tête • perte d’appétit • toux • estomac barbouillé (nausées), diarrhée • douleurs musculaires, faiblesse musculaire • démangeaisons • sensation de fatigue • fièvre • perte inhabituelle des cheveux • sensation de faiblesse • syndrome pseudo-grippal • gonflements des mains ou des pieds • frissons Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • diminution du nombre de globules rouges (anémie) Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à une personne sur 10 : • infection du système urinaire • inflammation des voies nasales, de la gorge et de la bouche, symptômes pseudo-grippaux, bouche sèche, bouche irritée ou enflammée, douleur dentaire • perte de poids • troubles du sommeil, somnolence anormale, dépression, anxiété • sensations vertigineuses, troubles de l’attention et de la mémoire, changement d’humeur • diminution de la fonction cérébrale suite à une lésion hépatique • fourmillement ou engourdissement des mains ou des pieds • fièvre, mal de tête • problèmes oculaires incluant opacification du cristallin de l’œil (cataracte), sécheresse oculaire, petits dépôts jaunes dans la rétine, jaunissement du blanc des yeux • saignements de la rétine • sensation d’étourdissement (vertiges) • rythme cardiaque rapide ou irrégulier (palpitations), essoufflement • toux avec des glaires, écoulement nasal, grippe, bouton de fièvre, mal de gorge et inconfort lors de la déglutition • problèmes du système digestif incluant vomissements, douleurs à l’estomac, indigestion, constipation, ventre gonflé, troubles du goût, hémorroïdes, douleur / inconfort de l’estomac, vaisseaux sanguins gonflés et saignement au niveau de l’œsophage • douleurs dentaires • problèmes au niveau du foie incluant tumeur dans le foie, jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse), lésion hépatique due à des médicaments (voir « Problèmes de foie » ci- dessus dans la rubrique 4) • modifications de la peau incluant éruption cutanée, sécheresse de la peau, eczéma, rougeur de la peau, démangeaisons, transpiration excessive, excroissances cutanées inhabituelles, perte de cheveux • douleurs articulaires, mal de dos, douleurs osseuses, douleurs dans les extrémités (bras, jambes, mains ou pieds), spasmes musculaires

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• irritabilité, sensation généralisée de malaise, réaction au niveau de la peau telle que rougeur ou gonflement et douleur au site d’injection, douleurs et inconfort dans la poitrine, accumulation de liquide dans le corps ou les extrémités provoquant un gonflement • infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des voies respiratoires hautes), inflammation de la muqueuse tapissant les bronches • dépression, anxiété, troubles du sommeil, nervosité Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin : • augmentation du taux de sucre dans le sang (glucose) • diminution du nombre de globules blancs • diminution du nombre de neutrophiles • diminution des taux sanguins d’albumine • diminution du taux d’hémoglobine • augmentation de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie) • modifications dans les enzymes contrôlant la formation de caillots sanguins Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100 : • douleur en urinant • trouble du rythme cardiaque (allongement de l’intervalle QT) • grippe intestinale (gastro-entérite), maux de gorge • abcès / plaies dans la bouche, inflammation de l’estomac • modifications de la peau incluant une modification au niveau de la couleur, desquamation, rougeur, démangeaison, lésion et transpiration nocturne • caillots sanguins dans une veine vers le foie (lésions possibles du foie et / ou du système digestif) • coagulation sanguine anormale dans les petits vaisseaux sanguins avec insuffisance rénale • éruption cutanée, bleus au niveau du site d’injection, inconfort au niveau de la poitrine • diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des globules rouges (anémie hémolytique) • confusion, agitation • atteinte du foie Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par Revolade chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère (AMS) : Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d’1 personne sur 10 : • toux • maux de tête • douleur dans la bouche et la gorge • diarrhée • estomac barbouillé (nausées) • douleurs des articulations (arthralgie) • douleurs dans les extrémités (bras, jambes, mains et pieds) • sensations vertigineuses • sensation de grande fatigue • fièvre • frissons • démangeaison au niveau des yeux • vésicules dans la bouche • douleurs abdominales • spasmes musculaires

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Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin • changements anormaux des cellules de votre moelle osseuse • augmentation de l’enzyme hépatique aspartate aminotransférase (ASAT) Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à une personne sur 10 : • anxiété • dépression • frissons • sensation généralisée de malaise • problèmes oculaires incluant problèmes de vue, vision floue, opacification du cristallin de l’œil (cataracte), tâches ou dépôt dans l’œil (corps flottants vitréens), sécheresse oculaire démangeaison oculaire, jaunissement du blanc des yeux ou de la peau • saignement de nez • problèmes digestifs incluant difficulté à avaler, douleur dans la bouche, langue enflée, vomissements, perte d’appétit, douleurs/gêne au niveau de l’estomac, ventre ballonné, flatulence/gaz digestifs, constipation, trouble de la motilité intestinale pouvant entraîner constipation, ballonnements, diarrhée et / ou symptômes mentionnés ci-dessus, changement de la couleur des selles • évanouissement • problèmes de la peau incluant petites taches rouges ou violettes causées par un saignement sous la peau (pétéchies), éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, lésion cutanée • saignement des gencives • douleurs au niveau du dos • douleurs musculaires • douleurs osseuses • faiblesse (asthénie) • gonflement des membres inférieurs, dû à l’accumulation des liquides • coloration anormale de l’urine • interruption de l’apport de sang à la rate (infarctus splénique) • écoulement nasal Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l’occasion d’un examen sanguin • augmentation d’enzymes libérées lors de dommage musculaire (créatine phosphokinase) • accumulation de fer dans le corps (surcharge en fer) • diminution du taux de sucre sanguin (hypoglycémie) • augmentation de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie) • diminution du nombre de globules blancs Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles • décoloration de la peau • peau qui s’assombrit • atteinte du foie causée par des médicaments Déclaration des effets indésirables Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Revolade

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le sachet après EXP. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Ne pas ouvrir les sachets en aluminium avant d’être prêt à les utiliser. Après le mélange, Revolade suspension buvable doit être administré immédiatement, mais peut être conservé maximum 30 minutes à température ambiante. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Revolade 25 mg de poudre pour suspension buvable La substance active de Revolade est l’eltrombopag. Chaque sachet contient une poudre à reconstituer qui délivre 32 mg d’eltrombopag olamine, équivalent à 25 mg d’eltrombopag acide libre. Les autres composants sont : mannitol, sucralose et gomme xanthane. Comment se présente Revolade et contenu de l’emballage extérieur Revolade 25 mg poudre pour suspension buvable est disponible en kits contenant 30 sachets ; chaque sachet contient une poudre rougeâtre-marron à jaune. Chaque conditionnement contient 30 sachets, un flacon de mélange réutilisable de 40 ml avec un bouchon et un capuchon, et 30 seringues à usage unique pour administration orale. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande Fabricant Lek d.d Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1526 Slovénie Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 Ljubljana 1000 Slovénie Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

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Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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INSTRUCTIONS D’UTILISATION

Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable

(eltrombopag)

Veuillez lire et suivre ces instructions pour préparer une dose de Revolade et l’administrer au patient. Si vous avez des questions, ou si vous endommagez ou perdez l’un des éléments de votre kit, demandez l’avis de votre médecin, de votre infirmier(ère) ou de votre pharmacien. Avant de commencer Lisez d’abord ces messages • Revolade poudre ne doit être mélangé qu’avec de l’eau à température ambiante.

Administrez le médicament au patient immédiatement après avoir mélangé la poudre avec l’eau. Si vous n’utilisez pas le médicament dans les 30 minutes après l’avoir mélangé, vous devez préparer une nouvelle dose. Éliminez le mélange non utilisé dans votre poubelle ; ne le jetez pas au tout-à-l’égout. • Évitez le contact du médicament avec votre peau. Si cela se produit, nettoyez la zone immédiatement avec du savon et de l’eau. Contactez votre médecin si vous présentez une réaction cutanée ou si vous avez une question. • Si vous renversez de la poudre ou du liquide, nettoyez avec un chiffon humide (voir étape 14 des instructions). • Veillez à ce que les enfants ne jouent pas avec le flacon, le capuchon, le bouchon ou les seringues — il existe un risque d’étouffement si les enfants les mettent dans leur bouche. Ce dont vous avez besoin Chaque kit de Revolade poudre pour suspension buvable contient :

Pour préparer et administrer une dose de Revolade il vous faut : • Le nombre correct de sachets qu’a prescrit votre médecin (fournis dans le kit) • 1 flacon de mélange réutilisable avec bouchon et capuchon (fourni dans le kit) • 1 seringue à usage unique pour administration orale (fournie dans le kit) • 1 verre ou tasse propre rempli d’eau potable (non fourni) • des ciseaux pour découper le sachet (non fournis)

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15. Rincez l’équipement de mélange • Jetez la seringue pour administration orale utilisée. Une nouvelle seringue pour administration orale devra être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension buvable de Revolade. • Rincez le flacon de mélange et le bouchon à l’eau courante. (Le flacon de mélange peut être coloré par le médicament. Ceci est normal.). • Laissez tout l’équipement sécher à l’air. • Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau. Après avoir utilisé les 30 sachets du kit, jetez le flacon. Commencez toujours avec un nouveau kit complet pour chaque série de 30 sachets. Tenez Revolade poudre pour suspension buvable, y compris le kit d’administration, et tous les médicaments, hors de portée des enfants.

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