RYDAPT 25 mg, capsule molle

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Rydapt 25 mg capsules molles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine. Excipients à effet notoire Chaque capsule molle contient environ 83 mg d'éthanol anhydre et 415 mg d'hydroxystéarate de macrogolglycérol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle (capsule) Capsule oblongue orange clair portant l’inscription « PKC NVR » en rouge. Les dimensions approximatives de la capsule sont de 25,4 x 9,2 mm.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Rydapt est indiqué : • dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3, en association avec une chimiothérapie standard d’induction associant daunorubicine et cytarabine et une chimiothérapie de consolidation avec cytarabine à haute dose, suivie pour les patients en rémission complète, d’un traitement d’entretien par Rydapt en monothérapie (voir rubrique 4.2) ; • dans le traitement des patients adultes présentant une mastocytose systémique agressive (MSA), une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS-AHM), ou une leucémie à mastocytes (LM), en monothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Rydapt doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux. Chez les patients présentant une LAM, la mutation du gène FLT3 (duplication interne en tandem [ITD] ou domaine tyrosine kinase [TKD]) doit être confirmée au moyen d’un test validé avant le début du traitement par midostaurine. Posologie Rydapt doit être pris par voie orale, deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle. Les capsules doivent être prises avec des aliments (voir rubriques 4.5 et 5.2). Un traitement antiémétique peut être administré à titre préventif, conformément aux pratiques médicales locales et selon la tolérance du patient.

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LAM La dose de Rydapt recommandée est de 50 mg deux fois par jour, par voie orale. Rydapt est administré aux jours 8 à 21 des cycles de chimiothérapie d'induction et de consolidation, puis pour les patients en rémission complète, tous les jours comme traitement d’entretien en monothérapie jusqu’à la survenue d’une rechute pour une durée maximale de 12 cycles de 28 jours chacun (voir rubrique 4.1). Chez les patients qui vont recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), le traitement par Rydapt doit être interrompu 48 heures avant de débuter le protocole de conditionnement de la greffe. Modifications de la dose dans la LAM Les recommandations concernant les modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de LAM sont indiquées dans le Tableau 1. Tableau 1 Recommandations d'interruption, de réduction et d'arrêt de l'administration de

Rydapt chez les patients présentant une LAM

Une toxicité de Grade 1 ou 2 persistante jugée intolérable par le patient peut justifier une interruption de traitement jusqu’à 28 jours. NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles MSA, MS-AHM et LM La dose initiale de Rydapt recommandée est de 100 mg deux fois par jour, par voie orale. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

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Modifications de la dose dans la MSA, la MS-AHM et la LM Les recommandations concernant les modifications de la dose de Rydapt chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM sont indiquées dans le Tableau 2. Tableau 2 Recommandations d'interruption, de réduction et d'arrêt de l'administration de

Rydapt chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM

indésirables à un Grade ≤2, puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux fois par jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par jour. Arrêter Rydapt si la toxicité n’est pas revenue à un Grade ≤2 dans les 21 jours, ou si une toxicité sévère réapparait à une dose réduite de Rydapt. NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles Sévérité CTCAE : Grade 1 = symptômes légers ; 2 = symptômes modérés ; 3 = symptômes sévères ; 4 = symptômes mettant en jeu le pronostic vital. Oubli de doses En cas d’oubli d'une dose, le patient devra prendre la dose suivante à l’heure prévue. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire de Rydapt, mais doit prendre la dose suivante à l’heure prévue.

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Populations particulières Patients âgés (≥65 ans) Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, Rydapt ne doit être utilisé que chez les patients éligibles à une chimiothérapie d’induction intensive avec un score de performance suffisant et sans comorbidités associées. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère est limitée et on ne dispose d'aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B) (voir rubrique 5.2). L’exposition à la midostaurine et à son métabolite actif CGP62221 est nettement plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que chez les patients avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 5.2). Cependant, il n’y a pas suffisamment de données d’efficacité chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère pour montrer qu’un ajustement de dose est requis. Leucémie aigüe promyélocytaire Rydapt n’a pas été étudié chez les patients atteints de leucémie aigüe promyélocytaire, son utilisation n’est donc pas recommandée dans cette population de patients. Population pédiatrique Rydapt ne doit pas être utilisé dans la LAM pédiatrique avec des associations de chimiothérapies intensives incluant les anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine en raison du risque de reconstitution hématologique prolongée (telle qu'une neutropénie sévère prolongée et une thrombocytopénie) (voir rubriques 4.4 et 5.1). Mode d’administration Rydapt est utilisé par voie orale. Les capsules doivent être avalées entières avec un verre d'eau. Elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées, ceci afin de s’assurer que la dose correcte a été prise et afin d’éviter le goût désagréable du contenu de la capsule.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, l’enzalutamide, la phénytoïne (voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Neutropénie et infections Une neutropénie est survenue chez des patients recevant Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (voir rubrique 4.8). Dans les études menées sur la MSA, la MS-AHM ou la LM, la neutropénie sévère (NAN <0,5 x 109/l) était généralement réversible après l’interruption du traitement par Rydapt jusqu’au retour à des valeurs normales et après l’arrêt du traitement. La numération des globules blancs doit être surveillée régulièrement, en particulier au début du traitement.

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Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, il est recommandé d'interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit ≥1,0 x 109/l, comme indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Il est recommandé d’arrêter Rydapt chez les patients qui développent une neutropénie sévère récurrente ou prolongée suspectée d'être liée à Rydapt (voir rubrique 4.2). Toute infection grave active doit être maîtrisée avant le début de la monothérapie par Rydapt. Il convient de surveiller les signes et symptômes d’infection chez les patients, y compris les infections liées aux dispositifs médicaux, et si un diagnostic d'infection est posé, un traitement approprié doit être initié rapidement, incluant si nécessaire l'arrêt de Rydapt. Dysfonctionnement cardiaque Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique ont été exclus des études cliniques. Dans les études sur la MSA, la MS-AHM et la LM, des dysfonctionnements cardiaques, comme une insuffisance cardiaque congestive (ICC) (avec certains cas d’issue fatale) et des diminutions transitoires de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), sont survenus. Dans l’étude randomisée sur la LAM, il n’a pas été observé de différence en ce qui concerne l’ICC entre les bras Rydapt + chimiothérapie et placebo + chimiothérapie. Chez les patients à risque, il convient d'utiliser Rydapt avec prudence et de surveiller étroitement le patient en évaluant la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) si cliniquement indiqué (au début et pendant le traitement). Une augmentation de la fréquence des cas d’allongement de l’intervalle QTc a été relevée chez les patients traités par midostaurine (voir rubrique 4.8), cependant, l’origine mécanistique de cette observation n’est pas connue. La prudence est requise en cas d’administration de la midostaurine chez des patients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QTc (ex. administration concomitante de médicaments et/ou déséquilibres électrolytiques). La surveillance de l’intervalle QTc à l’ECG doit être envisagée lorsque Rydapt est administré en association avec des médicaments qui sont susceptibles de prolonger l’intervalle QTc. Toxicité pulmonaire Des pneumopathies interstitielles (PI) et des pneumopathies inflammatoires, dans certains cas fatales, sont survenues chez des patients traités par Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. L’apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d’une PI ou d’une pneumopathie inflammatoire doit être surveillée et Rydapt doit être arrêté chez les patients qui présentent des symptômes pulmonaires évocateurs de PI ou de pneumopathie inflammatoire sans étiologie infectieuse ≥Grade 3 (NCI CTCAE). Toxicité embryofœtale et allaitement Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus ; il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d’effectuer un test de grossesse dans les 7 jours avant le début du traitement par Rydapt et d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement. En raison du risque d’effets indésirables graves de Rydapt chez les enfants nourris au lait maternel, les femmes doivent arrêter l’allaitement pendant leur traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6). Patients pédiatriques Rydapt ne doit pas être utilisé dans la LAM pédiatrique avec des associations de chimiothérapies intensives incluant les anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine en raison du risque de reconstitution hématologique prolongée (telle qu'une neutropénie sévère prolongée et une thrombocytopénie) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

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Insuffisance rénale sévère La prudence est requise en cas d’administration de la midostaurine chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale et ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité (voir rubrique 5.2) Interactions La prudence est requise lors de la prescription concomitante de la midostaurine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant entre autres, les antifongiques (ex. kétoconazole), certains antiviraux (ex. ritonavir), les antibiotiques de la famille des macrolides (ex. clarithromycine) et la néfazodone car ces produits peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la midostaurine particulièrement lors d’une initiation ou d’une reprise du traitement par midostaurine (voir rubrique 4.5). Il faut privilégier les médicaments qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Dans les situations où il n’existe pas d’alternative thérapeutique satisfaisante, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité lié à la midostaurine. Excipients Ce médicament contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux d’estomac et des diarrhées. Ce médicament contient 666 mg d'alcool (éthanol) par dose de 200 mg (dose journalière maximale), équivalent à 14 vol. % d'éthanol anhydre. La quantité dans une dose de 200 mg de ce médicament équivaut à 17 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable. L’alcool peut être nocif pour les patients ayant des problèmes liés à l’alcool, une épilepsie ou des problèmes hépatiques ou au cours de la grossesse ou de l’allaitement.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La midostaurine est fortement métabolisée dans le foie, principalement par les enzymes du CYP3A4, qui peuvent être soit induites, soit inhibées, par un certain nombre de médicaments pris de façon concomitante. Effet d'autres médicaments sur Rydapt Les médicaments ou substances connus pour affecter l'activité du CYP3A4 peuvent avoir une influence sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc la sécurité et/ou l'efficacité de Rydapt. Inducteurs puissants du CYP3A4 L’administration concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la carbamazépine, la rifampicine, l’enzalutamide, la phénytoïne, le millepertuis [Hypericum perforatum]) est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Les inducteurs puissants du CYP3A4 entrainent une diminution de l’exposition à la midostaurine et à ses métabolites actifs (CGP52421 et CGP62221). Dans une étude conduite chez des sujets sains, la co-administration de la rifampicine (600 mg par jour) - un puissant inducteur du CYP3A4 - à l'état d'équilibre avec une dose unique de 50 mg de midostaurine a diminué la Cmax de la midostaurine de 73 % et l’ASCinf de 96 % en moyenne. Le CGP62221 a présenté des caractéristiques similaires. L’ASClast moyenne du CGP52421 a diminué de 60 %. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations sanguines de midostaurine. Dans une étude menée chez 36 sujets sains, la co-administration de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) à l'état d'équilibre, avec une seule dose de 50 mg de midostaurine a conduit à une augmentation significative de l’exposition à la midostaurine (augmentation de la Cmax d’un facteur 1,8 et de l’ASCinf d’un facteur 10), et à une augmentation d’un facteur 3,5 de l’ASCinf du

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CGP62221, tandis que les Cmax des métabolites actifs (CGP62221 et CGP52421) ont diminué de moitié (voir rubrique 5.2). A l’état d’équilibre de la midostaurine (50 mg deux fois par jour pendant 21 jours), avec l’itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) à l'état d'équilibre chez un sous-groupe de patients (N = 7), l’exposition à la midostaurine à l'état d'équilibre (Cmin) était augmentée d’un facteur 2,09. La Cmin du CGP52421 était augmentée d’un facteur 1,3 alors qu’aucun effet significatif sur l’exposition au CGP62221 n’était observé (voir rubrique 4.4). Effet de Rydapt sur d'autres médicaments Substrats des enzymes CYP Chez les sujets sains, la co-administration d’une dose unique de bupropion (substrat du CYP2B6) avec plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre a diminué l’ASCinf et l’ASClast du bupropion de 48 % et 49 % respectivement et la Cmax de 55 % par rapport à l’administration de bupropion seul. Cela indique que la midostaurine est un inducteur modéré du CYP2B6. Les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP2B6 (ex. bupropion ou efavirenz) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour maintenir une exposition optimale. D’après les données in vitro, la midostaurine et ses métabolites actifs, le CGP52421 et le CGP62221, sont des inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2E1 et des inducteurs du CYP1A2. Par conséquent, les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP1A2 (ex. tizanidine) et du CYP2E1 (ex. chlorzoxazone) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour maintenir une exposition optimale. Substrats des transporteurs Chez les sujets sains, la co-administration d’une dose unique de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté l’ASCinf et l’ASClast de la rosuvastatine de 37 % et 48 % respectivement ; la Cmax a approximativement doublé (2,01 fois) par rapport à l’administration de rosuvastatine seule. Cela indique que la midostaurine a un effet inhibiteur modéré sur les substrats de la BCRP. Les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du transporteur BCRP (ex. rosuvastatine ou atorvastatine) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour maintenir une exposition optimale. Contraceptifs hormonaux Il n’y a pas eu d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative entre plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre et des contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel chez les sujets sains de sexe féminin. En conséquence, il n’est pas attendu que la fiabilité contraceptive de cette association soit compromise par la co-administration de midostaurine. Interactions avec les aliments Chez les sujets sains, l’absorption de la midostaurine (ASC) était augmentée de 22 % en moyenne lorsque Rydapt était co-administré avec un repas standard, et de 59 % en moyenne lors d’une co- administration avec un repas riche en matières grasses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) était diminué de 20 % avec un repas standard et de 27 % avec un repas riche en matières grasses par rapport à un estomac vide (voir rubrique 5.2). Il est recommandé d’administrer Rydapt avec de la nourriture.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent être informées que les études animales ont montré que la midostaurine nuit au développement du fœtus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives d’effectuer un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement par Rydapt et d'utiliser une contraception efficace (méthodes qui permettent des taux de grossesse inférieurs à 1 %) lors de l'utilisation de Rydapt et pendant au moins 4 mois après avoir arrêté le traitement par Rydapt. Grossesse La midostaurine peut nuire au développement du fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. Les études de reproduction chez les rats et les lapins ont démontré que la midostaurine est fœtotoxicique (voir rubrique 5.3). Rydapt n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si la midostaurine ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait humain. Les données disponibles chez l’animal ont montré que la midostaurine et ses métabolites actifs passent dans le lait des rates allaitantes. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement. Fertilité Aucune donnée n’est disponible sur l’effet de Rydapt sur la fertilité humaine. Les études menées chez l’animal ont montré une altération de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rydapt a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements et des vertiges ont été rapportés chez des patients traités par Rydapt ; cela doit être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité LAM L'évaluation de la sécurité d’emploi de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 repose sur une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, incluant 717 patients. La durée médiane globale d’exposition était de 42 jours (comprise entre 2 et 576 jours) pour les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (comprise entre 1 et 465 jours) pour les patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) entrés dans la phase d’entretien, la durée médiane d’exposition pendant la phase d’entretien était de 11 mois dans les deux bras (de 16 à 520 jours pour les patients du bras Rydapt et de 22 à 381 jours pour les patients du bras placebo). Les effets indésirables les plus fréquents dans le bras Rydapt étaient les suivants : neutropénie fébrile (83,4 %), nausées (83,4 %), dermatite exfoliatrice (61,6 %), vomissements (60,7 %), céphalées

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(45,9 %), pétéchies (35,8 %) et pyrexie (34,5 %). Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents étaient : neutropénie fébrile (83,5 %), lymphopénie (20,0 %), infection liée au dispositif (15,7 %), dermatite exfoliatrice (13,6 %), hyperglycémie (7,0 %) et nausées (5,8 %). Les anomalies de laboratoire les plus fréquentes étaient la diminution de l’hémoglobine (97,3 %), la diminution du NAN (86,7 %), l’augmentation de l’ALAT (84,2 %), l’augmentation de l’ASAT (73,9 %) et l’hypokaliémie (61,7 %). Les anomalies de Grade 3/4 les plus fréquentes étaient la diminution du NAN (85,8 %), la diminution de l’hémoglobine (78,5 %), l’augmentation de l’ALAT (19,4 %) et l’hypokaliémie (13,9 %). Des effets indésirables graves sont survenus à des fréquences similaires chez les patients du bras Rydapt et chez les patients du bras placebo. L’effet indésirable grave le plus fréquent dans les deux bras était la neutropénie fébrile (16 %). Des arrêts de traitement dus à un effet indésirable sont survenus chez 3,1 % des patients du bras Rydapt versus 1,3 % des patients du bras placebo. L'effet indésirable de Grade 3/4 le plus fréquent conduisant à l'arrêt dans le bras Rydapt était la dermatite exfoliatrice (1,2 %). Profil de sécurité pendant la phase d’entretien Le Tableau 3 fournit l’incidence des effets indésirables sur la durée totale de l'étude, mais lorsque la phase d’entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo) était évaluée séparément, une différence de type et de sévérité des effets indésirables était observée. L’incidence globale des effets indésirables pendant la phase d’entretien était plus faible d'une manière générale que pendant la phase d’induction et la phase de consolidation. La survenue des effets indésirables était cependant plus élevée dans le bras Rydapt que dans le bras placebo pendant la phase d’entretien. Pendant la phase d’entretien les effets indésirables plus fréquemment observés dans le bras midostaurine par rapport au bras placebo étaient les nausées (46,4 % versus 17,9 %), l’hyperglycémie (20,2 % versus 12,5 %), les vomissements (19 % versus 5,4 %) et l’allongement de l’intervalle QT (11,9 % versus 5,4 %). La plupart des anomalies hématologiques signalées sont survenues pendant la phase d'induction et de consolidation, lorsque les patients recevaient Rydapt ou un placebo en association avec une chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquentes signalées chez les patients pendant la phase d’entretien par Rydapt étaient une diminution du NAN (20,8 % versus 18,8 %) et une leucopénie (7,5 % versus 5,9 %). Les effets indésirables rapportés pendant la phase d’entretien ont conduit à des arrêts de traitement chez 1,2 % des patients dans le bras Rydapt et aucun dans le bras placebo. MSA, MS-AHM et LM Le profil de tolérance de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez des patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM a été évalué chez 142 patients dans deux études multicentriques, à un seul bras, menées en ouvert. La durée médiane d'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (comprise entre 0 et 81 mois). Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : nausées (82 %), vomissements (68 %), diarrhées (51 %), œdème périphérique (35 %) et fatigue (31 %). Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents étaient : fatigue (8,5 %), sepsis (7,7 %), pneumonie (7 %), neutropénie fébrile (7 %) et diarrhée (6,3 %). Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes étaient : hyperglycémie (93,7 %), augmentation de la bilirubine totale (40,1 %), augmentation de la lipase (39,4 %), augmentation de l’aspartate aminotransférase - ASAT - (33,8 %) et augmentation de l’alanine aminotransférase - ALAT - (33,1 %), et les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes étaient : une diminution de la numération absolue des lymphocytes (73,2 %) et une diminution du NAN (58,5 %). Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes (45,8 %), une diminution du NAN (26,8 %), une hyperglycémie (19 %), et une augmentation de la lipase (17,6 %). Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) dues aux effets indésirables ont concerné 31 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose

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(incidence ≥5 %) étaient des nausées et des vomissements. Des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement sont survenus chez 9,2 % des patients. Les plus fréquents (incidence ≥1 %) étaient la neutropénie fébrile, les nausées, les vomissements et l’épanchement pleural. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, avec l’effet indésirable le plus fréquent apparaissant en premier, en utilisant la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. LAM Le Tableau 3 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables signalés dans l'étude de phase III menée chez des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 et au cours de la période post-commercialisation. Tableau 3 Effets indésirables observés dans la LAM

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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Epistaxis 27,5 2,6 Très fréquent Douleurs laryngées 11,8 0,6 Très fréquent Pneumopathie interstitielle/Pneumopathie inflammatoire2 11,4 4,9 Très fréquent

Dyspnée 10,9 5,5 Très fréquent Epanchement pleural 5,7 0,9 Fréquent Rhinopharyngite 8,7 0 Fréquent Syndrome de détresse respiratoire aiguë 2,2 2,3 Fréquent Affections gastro-intestinales Nausées 83,4 5,8 Très fréquent Vomissements 60,7 2,9 Très fréquent Stomatite 21,8 3,5 Très fréquent Douleurs abdominales supérieures 16,6 0 Très fréquent Hémorroïdes 15,3 1,4 Très fréquent Gêne anorectale 7 0,9 Fréquent Gêne abdominale 3,5 0 Fréquent Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Dermatite exfoliatrice 61,6 13,6 Très fréquent Hyperhydrose 14,4 0 Très fréquent Sécheresse cutanée 7 0 Fréquent Kératite 6,6 0,3 Fréquent Dermatose aiguë fébrile neutrophilique3 - - Fréquence indéterminée Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs dorsales 21,8 1,4 Très fréquent Arthralgies 14 0,3 Très fréquent Douleurs osseuses 9,6 1,4 Fréquent Douleurs dans les extrémités 9,6 1,4 Fréquent Cervicalgies 7,9 0,6 Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre 34,5 3,2 Très fréquent Thrombose sur cathéter 3,5 2 Fréquent

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Investigations Diminution de l’hémoglobine* 97,3 78,5 Très fréquent Diminution du NAN* 86,7 85,8 Très fréquent Augmentation de l’ALAT* 84,2 19,4 Très fréquent Augmentation de l’ASAT* 73,9 6,4 Très fréquent Hypokaliémie* 61,7 13,9 Très fréquent Hyperglycémie 20,1 7 Très fréquent Hypernatrémie* 20 1,2 Très fréquent Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme3 19,7 5,8 Très fréquent

Prolongation du temps de céphaline activée 12,7 2,6 Très fréquent Hypercalcémie* 6,7 0,6 Fréquent Prise de poids 6,6 0,6 Fréquent 1Pour les sites situés en Amérique du Nord, les effets de tout grade étaient collectés pour 13 effets indésirables pré-définis. Pour tous les autres effets indésirables, seuls les effets de grades 3 et 4 étaient collectés. Par conséquent, les effets indésirables de tout grade sont résumés seulement pour les patients n’étant pas issus des centres situés en Amérique du Nord, alors que les effets indésirables de Grades 3 et 4 sont résumés pour tous les patients de tous les sites participant à l’étude. 2Cet effet indésirable a été inclus après avoir été identifié en période post-commercialisation. La pneumopathie interstitielle est issue de l’expérience post-commercialisation avec Rydapt par le biais de cas de notification spontanée et de cas de la littérature. Aucun cas de pneumopathie interstitielle n’a été rapporté dans l’étude de phase III. 3Ces effets indésirables ont été inclus après avoir été identifiés en période post-commercialisation. *La fréquence est basée sur les valeurs de laboratoire. MSA, MS-AHM et LM Le Tableau 4 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables basée sur les données groupées de deux études menées chez des patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM. Tableau 4 Effets indésirables observés dans la MSA, la MS-AHM et la LM

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Affections du système nerveux Céphalées 26 1,4 Très fréquent Sensation vertigineuse 13 0 Très fréquent Troubles de l'attention 7 0 Fréquent Tremblements 6,3 0 Fréquent Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertiges 4,9 0 Fréquent Affections vasculaires Hypotension artérielle 9,2 2,1 Fréquent Hématomes 6,3 0,7 Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée 18 5,6 Très fréquent Toux 16 0,7 Très fréquent Epanchement pleural 13 4,2 Très fréquent Epistaxis 12 2,8 Très fréquent Douleurs oropharyngées 4,2 0 Fréquent Pneumopathie interstitielle/Pneumopathie inflammatoire1

2,1 0 Fréquent

Affections gastro-intestinales Nausées 82 5,6 Très fréquent Vomissements 68 5,6 Très fréquent Diarrhées 51 6,3 Très fréquent Constipation 29 0,7 Très fréquent Dyspepsie 5,6 0 Fréquent Hémorragie gastro-intestinale 4,2 3,5 Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Œdèmes périphériques 35 3,5 Très fréquent Fatigue 31 8,5 Très fréquent Pyrexie 27 4,2 Très fréquent Asthénie 4,9 0,7 Fréquent Frissons 4,9 0 Fréquent Œdème 4,2 0,7 Fréquent Investigations Hyperglycémie (à jeun)* 93,7 19,0 Très fréquent Diminution du nombre absolu de lymphocytes*

73,2 45,8 Très fréquent

Diminution du NAN* 58,5 26,8 Très fréquent Augmentation de la bilirubine totale* 40,1 4,9 Très fréquent Augmentation de la lipase* 39,4 17,6 Très fréquent Augmentation de l’ASAT* 33,8 2,8 Très fréquent Augmentation de l’ALAT* 33,1 3,5 Très fréquent Augmentation de l’amylase* 20,4 7,0 Très fréquent Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme1

10,6 0,7 Très fréquent

Prise de poids 5,6 2,8 Fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Contusion 6,3 0 Fréquent Chute 4,2 0,7 Fréquent * La fréquence est basée sur des valeurs de laboratoire. 1Ces effets indésirables ont été inclus après avoir été identifiés en période post-commercialisation.

14

Description d’effets indésirables sélectionnés Affections gastro-intestinales Des nausées, des vomissements et des diarrhées ont été observés chez les patients atteints de LAM, de MSA, de MS-AHM ou de LM. Chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM ou de LM, ces évènements ont conduit à un ajustement de dose ou à une interruption de traitement chez 26 % des patients et à un arrêt de traitement chez 4,2 % des patients. La plupart des évènements se sont produits dans les 6 premiers mois après le début du traitement et ont été gérés avec des médicaments prophylactiques de support. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir annexe V.

4.9 Surdosage

Les cas rapportés de surdosage chez l’Homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à 600 mg ont été administrées avec une tolérance immédiate acceptable. Les effets indésirables observés étaient des diarrhées, des douleurs abdominales et des vomissements. Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la midostaurine. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme évocateur d’effet indésirable, et un traitement symptomatique et de support appropriés doivent être initiés.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EX10 Mécanisme d’action La midostaurine inhibe un grand nombre de récepteurs tyrosine kinase, parmi lesquels les FLT3 et KIT kinase. Dans les cellules leucémiques exprimant des récepteurs mutants FLT3 ITD ou TKD ou surexprimant les récepteurs FLT3 de type sauvage, la midostaurine inhibe la signalisation via le récepteur FTL3 et induit l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Les données in vitro indiquent que la midostaurine inhibe les récepteurs KIT porteur de la mutation D816V aux niveaux d’exposition atteints chez les patients (exposition moyenne atteinte supérieure à la CI50). Les données in vitro indiquent que les récepteurs KIT non mutés sont inhibés dans une moindre mesure à ces concentrations (exposition moyenne atteinte inférieure à la CI50). La midostaurine interfère avec la signalisation anormale médiée par le KIT D816V et inhibe la prolifération, la survie et la libération d’histamine des mastocytes. De plus, la midostaurine inhibe plusieurs autres récepteurs tyrosine kinase tels que PDGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes) ou VEGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire), ainsi que les membres de la famille sérine/thréonine kinase PKC (protéine kinase C). La midostaurine se lie au domaine catalytique de ces kinases et inhibe la signalisation mitogène des facteurs de croissance correspondants dans les cellules, entraînant un arrêt de la croissance. La midostaurine, en association avec des agents chimiothérapeutiques (cytarabine, doxorubicine, idarubicine et daunorubicine) a entraîné une inhibition de croissance synergique dans des lignées cellulaires de LAM exprimant la mutation FT3-ITD.

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Effets pharmacodynamiques Deux métabolites majeurs ont été identifiés dans les modèles murins et humains, le CGP62221 et le CGP52421. Dans des essais de prolifération avec des cellules exprimant la mutation FLT3-ITD, le CGP62221 a montré une puissance similaire à celle du composé parent, toutefois le CGP52421 était approximativement 10 fois moins puissant. Électrophysiologie cardiaque Une étude spécifique de l’intervalle QT chez 192 sujets sains à une dose de 75 mg deux fois par jour n'a pas révélé d’allongement cliniquement significatif du QT avec la midostaurine et le CGP62221 mais la durée de l’étude n'était pas suffisante pour estimer les effets sur l’allongement de l’intervalle QTc du métabolite CGP52421 à longue durée d'action. Par conséquent, la modification du QTcF par rapport à sa valeur à l’inclusion en fonction de la concentration de midostaurine et des deux métabolites a été étudiée de manière plus approfondie dans une étude de phase II chez 116 patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM. Aux pics de concentrations Cmin médians atteints à la dose de 100 mg deux fois par jour, ni la midostaurine, ni le CGP62221, ni le CGP52421 n’ont montré de potentiel de prolongation cliniquement significative du QTcF, car les limites supérieures de la modification prédite à ces niveaux de concentration étaient inférieures à 10 ms (respectivement 5,8, 2,4 et 4,0 ms). Dans cette population de patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM, 25,4 % ont eu au moins un ECG avec un QTcF supérieur à 450 ms et 4,7 % supérieur à 480 ms. Efficacité et sécurité cliniques LAM L’efficacité et la sécurité de la midostaurine en association avec une chimiothérapie standard comparativement à un placebo plus chimiothérapie standard et dans le cadre d’un traitement d’entretien en monothérapie ont été étudiées chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans une étude de phase III randomisée en double aveugle. Des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 confirmée par un test ont été randomisés (selon un rapport 1/1) pour recevoir la midostaurine 50 mg deux fois par jour (n = 360) ou un placebo (n = 357) de manière séquentielle en association avec une induction standard par daunorubicine (60 mg/m2 par jour aux jours 1 à 3) / cytarabine (200 mg/m2 par jour aux jours 1 à 7) et une consolidation par cytarabine à dose élevée (3 g/m2 toutes les 12 heures aux jours 1, 3, 5), suivi d'un traitement par midostaurine ou placebo continu selon l'affectation initiale pendant un maximum de 12 cycles (28 jours/cycle). L’étude incluait des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques liées à la LAM, mais les patients ayant une leucémie promyélocytaire aiguë (M3) ou une LAM secondaire à un traitement étaient exclus. Les patients étaient stratifiés en fonction du statut de mutation FLT3 : TKD, ITD avec rapport allélique <0,7, et ITD avec rapport allélique ≥0,7. Les deux groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de paramètres démographiques et de caractéristiques de la maladie à l’inclusion. L’âge médian des patients était de 47 ans (compris entre 18 et 60 ans), une majorité de ces patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (88,3 %), et la plupart des patients avaient une LAM de novo (95 %). Parmi les patients pour lesquels l’information était disponible, 88,1% étaient caucasiens. La majorité des patients (77,4 %) avaient des mutations FLT3-ITD, la plupart d’entre eux (47,6 %) avec un ratio allélique faible (<0,7), et 22,6 % des patients avaient des mutations FLT3-TKD. Quarante-huit pourcent des patients étaient des hommes dans le bras midostaurine et 41 % dans le bras placebo. Les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) ont arrêté le traitement à l'étude avant le début du protocole de conditionnement de la greffe de CSH. Le taux global de greffe de CSH était de 59,4 % (214/360) chez les patients du bras midostaurine plus chimiothérapie standard versus 55,2 % (197/357) chez les patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. Tous les patients ont fait l’objet d’un suivi de la survie. Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie globale (SG), évaluée à partir de la date de

16

randomisation et jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause. L'analyse primaire a été conduite après un suivi minimal d’environ 3,5 ans après la randomisation du dernier patient. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG avec une réduction du risque de décès de 23 % avec midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au placebo plus chimiothérapie standard (voir Tableau 6 et Figure 1). Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale, non censurée en cas de greffe de CSH

100

Probabilité de survie globale, %

80

60

40

20

0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

72

78

84

Mois

Patients à risque

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

72

78

Mois

84

360

314

269

234

208

189

181

174

133

120

77

50

22

0

1

Midostaurine

Le critère clé d'évaluation secondaire était la survie sans événement (SSE ; un événement SSE étant défini comme la non-obtention d'une rémission complète (RC) dans les 60 jours suivant le début du traitement défini par le protocole, ou la rechute, ou le décès quelle qu’en soit la cause). Une amélioration statistiquement significative de la SSE a été mise en évidence dans le groupe midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au groupe placebo plus chimiothérapie standard (HR : 0,78 [IC à 95%, 0,66 à 0,93] p = 0,0024), et une SSE médiane de 8,2 mois et de 3,0 mois respectivement; voir Tableau 5.

357

284

221

179

163

152

148

141

110

95

71

45

20

0

1

Placebo

17

Tableau 5 Efficacité de la midostaurine dans la LAM Paramètre d’efficacité Midostaurine

Une tendance en faveur de la midostaurine était observée pour le taux de RC au jour 60 dans le bras midostaurine (58,9 % versus 53,5 % ; p = 0,073), se maintenant lorsque l’on tenait compte de toutes les RC pendant l’induction (65,0 % versus 58,0 % ; p = 0,027). En outre, chez les patients ayant obtenu une rémission complète pendant l’induction, l’incidence cumulée des rechutes à 12 mois était de 26 % dans le bras midostaurine versus 41 % dans le bras placebo. Les analyses de sensibilité de la SG et de la SSE en cas de censure au moment d’une greffe de CSH indiquaient également un bénéfice clinique de la midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au placebo. Les résultats de SG avec ou sans greffe de CSH sont présentés dans la Figure 2. En ce qui concerne la SSE en considérant les rémissions complètes dans les 60 jours suivant le début du traitement ; le HR était de 0,602 (IC à 95 % : 0,372 ;0,974) pour les patients ayant reçu une greffe de CSH et de 0,827 [IC à 95 % :0,689 ;0,993]) en l’absence de greffe de CSH, ces résultats étant en faveur de la midostaurine.

18

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans la LAM avec ou sans greffe de CSH

Une analyse de sous-groupe n’a pas permis de mettre en évidence un bénéfice de SG apparent pour les femmes, cependant, un bénéfice du traitement a été observé chez les femmes pour tous les critères secondaires d’efficacité (voir Tableau 6). Tableau 6 Présentation de la SG, la SSE, des RC, de la SSM et de l’ICR en fonction du sexe chez les patients atteints de LAM

0,742 (0,516-1,069) *L’odds ratio est calculé de la manière suivante (Absence de rémission complète sous traitement/ rémission complète sous traitement) / (Absence de rémission complète sous placebo/ rémission complète sous placebo) HR = Hazard ratio ; OR = odds ratio L’efficacité et la tolérance chez les patients âgés de > 60 à 70 ans ont été évaluées dans le cadre d’une étude académique de phase II, à un seul bras, de la midostaurine en association à une chimiothérapie intensive d’induction et de consolidation avec greffe allogénique de CSH et en traitement d’entretien en monothérapie chez les patients présentant une LAM avec mutation FLT3-ITD. Sur la base de l’analyse finale, le taux de survie sans évènement à 2 ans (critère primaire) était de 34 % (IC à 95% : 27,44) et la médiane de la SG était de 22,7 mois chez les patients âgés de plus de 60 ans (128 patients sur 440).

19

MSA, MS-AHM et LM L’efficacité de la midostaurine chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM, collectivement désignées par le terme mastocytose systémique (MS) avancée, a été évaluée dans deux études multicentriques à un seul bras menées en ouvert (142 patients au total). L'étude pivot était une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez 116 patients présentant une MS avancée (étude CPKC412D2201). La midostaurine était administrée par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou toxicité intolérable. Parmi les 116 patients recrutés, 89 ont été considérés comme éligibles pour l'évaluation de la réponse et ont constitué la population d'évaluation du critère principal d'efficacité. Parmi ceux-ci, 73 patients présentaient une MSA (57 avec une AHN), et 16 patients présentaient une MCL (6 avec une AHN). L'âge médian dans la population d'évaluation du critère principal d'efficacité était de 64 ans, avec approximativement la moitié des patients âgés de ≥65 ans. Environ un tiers (36 %) avaient reçu un précédent traitement antinéoplasique pour la MSA, la MS-AHM ou la LM. À l'inclusion dans la population d'évaluation du critère principal d'efficacité, 65 % des patients présentaient ≥1 symptôme mesurable de C-finding (thrombopénie, hypoalbuminémie, anémie, bilirubine totale élevée, anémie dépendante des transfusions, perte de poids, neutropénie, élévation des ALAT ou ASAT). La mutation KIT D816V a été détectée chez 82 % des patients. Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG). Les taux de réponse étaient évalués sur la base des critères de Valent et Cheson modifiés et les réponses étaient confirmées par un comité de pilotage de l’étude. Les critères secondaires d'évaluation étaient notamment la durée de la réponse, le délai jusqu'à la réponse et la survie globale. Les réponses au traitement par midostaurine sont présentées dans le Tableau 7. L'activité était observée indépendamment du nombre de traitements antérieurs et de la présence ou de l'absence d'une AHN. Des réponses confirmées ont été observées à la fois chez les patients porteurs d’une mutation KIT D816V (ORR = 63%) et chez les patients non porteurs d’une mutation D816V ou de statut mutationnel indéterminé (ORR = 43,8%). Cependant, la médiane de survie pour les patients porteurs d’une mutation KIT D816V était plus longue, i.e. 33,9 mois (IC à 95 % : 20,7-42), que pour les patients non porteurs d’une mutation D816V ou de statut mutationnel indéterminé, i.e. 10 mois (IC à 95 % : 6,9-17,4). Quarante-six pour cent des patients présentaient une diminution de plus de 50 % des mastocytes dans la moelle osseuse et 58 % des patients avaient une diminution de plus de 50 % des taux de tryptase sérique. Le volume splénique avait diminué de ≥10 % chez 68,9 % des patients avec au moins 1 évaluation post-inclusion (26,7 % des patients présentaient une réduction ≥35 %, ce qui est corrélé avec une diminution de 50 % à la palpation). Le délai médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (compris entre 0,1 et 3,7 mois). La durée médiane de suivi était de 43 mois.

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Tableau 7 Efficacité de la midostaurine dans la MSA, la MS-AHM et la LM : population

d'évaluation du critère principal d'efficacité Tous MSA MS-AHM LM N = 89 N = 16 N = 57 N = 16 Critère principal d'évaluation

Réponse globale, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (IC 95 %) (48,6-69,8) (47,6-92,7) (44,1-70,9) (24,7-75,3) Réponse majeure, n (%)

40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8)

Réponse partielle, n (%)

13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3)

Maladie stabilisée, n (%)

11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8)

Maladie en progression, n (%)

10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8)

Critères secondaires d'évaluation

Durée médiane de la réponse, mois (IC 95 %)

18,6 (9,9-34,7) 36,8 (5,5- NE) 10,7 (7,4- 22,8) NR (3,6-NE)

Survie globale médiane, mois (IC 95 %)

26,8 (17,6-34,7) 51,1 (28,7-NE) 20,7 (16,3-33,9) 9,4 (7,5-NE)

Estimation de Kaplan- Meier à 5 ans (IC 95 %)

26,1 (14,6-39,2) 34,8 (1,7-76,2) 19,9 (8,6-34,5) 33,7 (12,3-56,8)

NE : Non évalué, NA : Non atteint Les patients ayant reçu un traitement antinéoplasique non prévu au protocole ont été considérés en progression au moment de l’introduction du nouveau traitement.

Bien que l’étude ait été conçue pour être évaluée selon les critères de Valent et Cheson modifiés, en tant qu’analyse post-hoc exploratoire, l’efficacité a aussi été évaluée par le critère de 2013 de l’International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). La réponse à Rydapt a été déterminée en utilisant un algorithme de calcul appliqué sans arbitrage. Sur les 116 patients, 113 présentaient un symptôme de C-finding défini par le critère de réponse IWG (excluant les ascites reconnues comme signe C). Toutes les réponses ont été prises en compte et exigées lors de la confirmation à 12 semaines (voir Tableau 8).

21

Table 8 Efficacité de la midostaurine dans la MSA, la MS-AHM et la LM évaluée par le critère IWG-MRT-ECNM en utilisant une approche algorithmique

Tous les patients

MSA MS-AHM LM Sous-type

inconnu

évalués

N = 113 N = 15 N = 72 N = 21 N = 5 Taux de survie globale, n (%)

32 (28,3) 9 (60,0) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20,0)

(IC à 95 %) (20,2-37,6) (32,3-83,7) 12,2-32,0) (14,6-57,0) (0,5-71,6) Meilleure réponse globale, n (%)

Rémission complète 1 (0,9) 0 0 1 (4,8) 0 Rémission partielle 17 (15,0) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20,0) Amélioration clinique 14 (12,4) 4 (26,7) 7 (9,7) 3 (14,3) 0 Durée de réponse*

n/N (%) 11/32 (34,4) 4/9 (44,4) 4/15 (26,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0,0) médiane (IC à 95 %) NE (27,0-

36,8 (10,3-36,8)

NE (17,3-NE)

NE (4,1-

NE

NE)

NE)

Survie globale

n/N (%) 65/113 (57,5)

4/15 (26,7) 49/72 (68,1)

12/21 (57,1)

0/5 (0,0)

médiane (IC à 95 %) 29,9 (20,3-42,0)

51,1 (34,7-NE)

22,1 (16,8-32,2)

22,6 (8,3-NE)

NE

*Toutes les réponses ont dû être confirmées à 12 semaines L’analyse exclue les ascites reconnues comme un signe C Les patients ayant reçu une thérapie anti-néoplasique hors de l’étude ont été considérés comme en progression à la date de leur nouveau traitement. L'étude support était une étude de phase II multicentrique à un seul bras menée en ouvert chez 26 patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM (CPKC412A2213). La midostaurine était administrée par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour, pendant des cycles de 28 jours. L'absence de réponse majeure (RM) ou de réponse partielle (RP) à la fin du second cycle nécessitait un arrêt du traitement à l'étude. Vingt (76,9 %) patients avaient une MSA (17 [85 %] avec une AHN) et 6 patients (23,1 %) avaient une MCL (2 [33,3 %] avec une AHN). L'âge médian était de 64,5 ans, avec la moitié des patients âgés de ≥65 ans. À l'inclusion, 88,5 % avaient >1 symptôme de C-finding de la maladie et 69,2 % avaient reçu au moins un précédent traitement antinéoplasique. Le critère principal d'évaluation était le TRG évalué par les critères de Valent pendant les 2 premiers cycles de traitement. Dix-neuf patients (73,1 % ; IC 95 % = [52,2, 88,4]) présentaient une réponse pendant les deux premiers cycles de traitement (13 RM ; 6 RP). La durée médiane du suivi était de 73 mois, et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La médiane de survie globale était de 40,0 mois (les patients n’étaient suivis que pendant un an pour la survie après l'arrêt du traitement). Population pédiatrique Dans une étude de phase II, la midostaurine a été étudiée en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués présentant une LAM avec mutation FLT3. Parmi les trois patients atteints de LAM avec mutation FLT3 inclus dans l'étude, deux patients (10 et 14 ans) ont présenté des toxicités limitant la dose (TLD) après le deuxième cycle d'induction avec la midostaurine (à 30 mg/m2 deux fois par jour) en association avec une chimiothérapie (composée de la cytarabine 2 g/m2/jour, jours 1 à 5; de la fludarabine 30 mg/m2/jour, jours 1 à 5 et de l’idarubicine 12 mg/m2/jour, jours 2, 4 et 6). Les deux patients ont présenté des reconstitutions hématologiques nettement retardées (c’est-à-dire une thrombopénie prolongée de grade 4 pendant 44 jours chez le premier patient et 51 jours chez le deuxième patient et une neutropénie de grade 4 pendant 46 jours chez le deuxième patient). Au cours du premier cycle d'induction, les deux patients ont reçu de la

22

midostaurine en association avec la cytarabine, l'étoposide et l'idarubicine. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Rydapt dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de la mastocytose maligne et de la leucémie à mastocytes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Rydapt dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La midostaurine est peu soluble et a une bonne absorption. Deux de ses métabolites (CGP52421 et CGP62221) ont démontré des activités pharmacologiques. Après une administration à doses multiples, la midostaurine et le CGP62221 présentaient des profils pharmacocinétiques temps-dépendants, avec une augmentation initiale observée durant la première semaine suivie d’une diminution des concentrations jusqu’à atteindre un état d’équilibre au jour 28. Les concentrations du CGP52421 ne diminuaient pas de manière aussi significative que celles de la midostaurine et du CGP62221. Absorption La biodisponibilité absolue de la midostaurine après une administration orale n’est pas connue. Chez l'homme, l'absorption de la midostaurine marquée était rapide après l'administration orale, avec un Tmax de radioactivité totale observée entre 1 et 3 heures post-administration. L’analyse de pharmacocinétique de population indiquait que l’absorption chez les patients est plus faible que si elle était proportionnelle aux doses >50 mg deux fois par jour. Chez les sujets sains, après l’administration d’une dose orale unique de 50 mg de midostaurine avec de la nourriture, l’ASC de la midostaurine était augmentée à 20 800 ng*h/ml et la Cmax était diminuée à 963 ng/ml (voir rubrique 4.5).De façon similaire, pour le CGP52421 et le CGP62221 les ASC ont été augmentées à 19 000 et 29 200 ng*h/ml et les Cmax ont été diminuées à 172 et 455 ng/ml, respectivement. Le temps pour atteindre le pic de concentration a également été retardé en présence d’un repas riche en matières grasses. Le Tmax a été retardé pour toutes les entités, le Tmax médian de la midostaurine était de 3 h, et pour CGP52421 et CGP62221 le Tmax a été retardé à 6 et 7 heures respectivement. Dans les études cliniques, l’efficacité et la tolérance de Rydapt ont été évaluées après administration avec un repas léger. Après l’administration par d’une dose orale unique de 100 mg de midostaurine après un repas chez des patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM, l’ASCinf, la Cmax et le Tmax de la midostaurine étaient respectivement de 49 600 ng*h*ml, de 2 940 ng/ml et de 3 h. Pour le CGP52421, l’ASC0-12h et la Cmax étaient respectivement de 2 770 ng*h/ml et de 299 ng/ml. L’ASC0-12h et la Cmax pour le CGP62221 étaient respectivement de 8 700 ng*h/ml et de 931 ng/ml. Après l’administration de doses orales multiples de 100 mg de midostaurine deux fois par jour, la Cmin.ss de la midostaurine plasmatique dans la population de patients atteints de LAM et dans la population de patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM étaient respectivement de 919 et de 1 060 ng/ml. La Cmin.ss du CGP62221 dans la population de patients atteints de LAM et dans la population de patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM étaient respectivement de 1 610 ng/ml et de 2 020 ng/ml. La Cmin.ss du CGP52421 dans la population de patients atteints de LAM et dans la population de patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM étaient respectivement de 8 630 ng/ml et de 2 860 ng/ml.

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Distribution La midostaurine présente une distribution tissulaire de moyenne géométrique 95,2 l (Vz/F). La midostaurine et ses métabolites sont distribués essentiellement dans le plasma plutôt que dans les globules rouges. Les données in vitro ont montré que la midostaurine est liée à plus de 98 % aux protéines plasmatiques, comme l’albumine, l’α-1-glycoprotéine acide (AGP) et la lipoprotéine. Biotransformation La midostaurine est métabolisée par le CYP3A4, essentiellement par des voies oxydatives. Les composants plasmatiques principaux incluaient la midostaurine et deux métabolites actifs majeurs, le CGP62221 (par O-déméthylation) et le CGP52421 (par hydroxylation), représentant respectivement 27,7 ± 2,7 % et 38,0 ± 6,6 % de l’exposition plasmatique totale 96 heures après l’administration d’une dose unique de 50 mg de midostaurine. Élimination Les demi-vies terminales médianes de la midostaurine, du CGP62221 et du CGP52421 dans le plasma sont d’environ 20,9, 32,3 et 471 heures. La clairance plasmatique apparente moyenne (CL/F) était de 2,4-3,1 l/h chez les sujets sains. Chez les patients atteints de LAM et de MSA, de MS-AHM et de LM, les estimations de pharmacocinétique de population pour la clairance de la midostaurine à l’état d’équilibre étaient respectivement de 5,9 l/h et 4,4 l/h. Les résultats de l’étude du bilan de masse chez l’Homme ont indiqué que l'excrétion fécale est la principale voie d'excrétion (78 % de la dose), et principalement sous forme de métabolites (73 % de la dose), tandis que la midostaurine sous forme non modifiée représente 3 % de la dose. Seulement 4 % de la dose sont retrouvés dans l'urine. Linéarité/non-linéarité De manière générale, la midostaurine et ses métabolites ne présentaient pas de déviation majeure par rapport à la dose-proportionnalité après une dose unique comprise entre 25 mg et 100 mg. Toutefois, il a été observé une augmentation proportionnellement inférieure de l'exposition après l’administration de multiples doses comprises entre 50 mg et 225 mg par jour. Après l’administration de multiples doses orales, la midostaurine présentait un profil pharmacocinétique temps-dépendant, avec une augmentation de la concentration plasmatique initiale pendant la première semaine (pic Cmin) suivie d'une baisse avec le temps jusqu’à un état d'équilibre après environ 28 jours (diminution d’un facteur 2,5). Le mécanisme exact de diminution de la concentration de midostaurine n’est pas clair, mais il est probable qu’elle soit due à l’auto-induction de la midostaurine et de ses deux métabolites CGP52421 et CPG62221 sur le CYP3A4. Le profil pharmacocinétique du métabolite CGP62221 présentait une tendance similaire. Toutefois, les concentrations de CGP52421 présentaient une augmentation d’un facteur allant jusqu’à 2,5 pour la MSA, la MS-AHM et la LM et 9 pour la LAM comparativement à la midostaurine après un mois de traitement. Évaluation in vitro du potentiel d'interactions médicamenteuses D’après les données in vitro, la midostaurine et ses métabolites actifs, le CGP52421 et le CGP62221, sont considérés comme des inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2E1 et des inducteurs des CYP2B6 (induction médiée par le CAR) et CYP1A2 (induction médiée par le AhR). Les essais in vitro montrent que la midostaurine, le CGP52421 et le CGP62221 peuvent potentiellement inhiber la BCRP et la BSEP. Des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) ont prédit que la midostaurine administrée à la dose de 50 mg ou 100 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre n’est pas susceptible d’entraîner une inhibition cliniquement pertinente de l’OATP1B.

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Populations particulières Population âgée D’après des analyses de pharmacocinétique de population, aucun impact significatif de l’âge sur la pharmacocinétique de la midostaurine et de ses deux métabolites actifs n’a été identifié chez les patients âgés de 65 à 85 ans. Chez les patients adultes présentant une MSA, une MS-AHM, une LM ou une LAM, aucun ajustement de la dose de midostaurine n'est requis en fonction de l'âge. Population pédiatrique L’utilisation de Rydapt n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.2). Les caractéristiques pharmacocinétiques de la midostaurine chez les patients pédiatriques ont été explorées dans une étude de phase I en monothérapie avec escalade de dose menée chez 22 patients (12 patients âgés de 0-2 ans et 10 patients âgés de 10-17 ans) présentant une LAM ou une LAL avec réarrangement du gène MLL, en utilisant une approche de pharmacocinétique de population. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de la midostaurine étaient plus faibles que si elles étaient proportionnelles aux doses de 30 mg/m2 et 60 mg/m2 après une dose unique ou répetée. En raison de données pharmacocinétiques limitées chez les patients pédiatriques, aucune comparaison avec les propriétés pharmacocinétiques de la midostaurine chez l’adulte ne peut être donnée. Sexe D’après les analyses de modèles pharmacocinétiques de population portant sur l’effet du sexe sur la clairance de la midostaurine et de ses métabolites actifs, aucune différence statistiquement significative n’a été observée et les changements anticipés de l’exposition (<20 %) n’étaient pas jugés cliniquement pertinents. Aucun ajustement de la dose de midostaurine n’est requis en fonction du sexe. Race/ethnicité Il n'existe pas de différence de profil pharmacocinétique entre les sujets caucasiens et noirs. D'après une étude de phase 1 menée chez des volontaires sains japonais, les profils pharmacocinétiques de la midostaurine et de ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) sont similaires à ceux observés dans d'autres études pharmacocinétiques menées chez des caucasiens et des noirs. Aucun ajustement de la dose de midostaurine n’est requis en fonction de l’ethnicité. Insuffisance hépatique Une étude dédiée à l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine après une administration orale de 50 mg deux fois par jour pendant 6 jours et d’une dose unique de 50 mg le jour 7 chez des sujets ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée à l'inclusion (Child-Pugh Classe A ou B, respectivement) et après une administration d’une dose unique de 50 mg chez des sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) en comparaison à des sujets témoins avec une fonction hépatique normale. Dans tous les groupes, la concentration maximale de midostaurine était atteinte entre 2 et 3 heures après l’administration d’une dose unique ou répétée. Au jour 1, l’ASC0-12 et le Cmax étaient respectivement de 8 130 ng*h/ml et 1 206 ng/ml chez les sujets sains. L’ASC0-12 diminuait de 39 % et 36 % chez les sujets atteint d’insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement. Au jour 7, l’ASCtrough (exposition sous la courbe du Ctrough du jour 1 au jour 7) était de 5 410 ng*h/ml chez les sujets sains et diminuait de 35 % et 20 % chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement. L’ASCtau a diminué respectivement de 28% et de 20% au jour 7. Enfin, les données à long terme des patients ont été analysées en utilisant une approche de pharmacocinétique de population. Aucun impact d’une insuffisance hépatique n’a été identifié chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM, de LM ou de LAM. Les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASCinf de la midostaurine chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère étaient plus faibles comparées à celles du groupe témoin (Cmax : 1 360 ng/ml, ASCinf : 30 100 ng*h/ml). La Cmax et l’ASCinf de la midostaurine ont diminué en moyenne respectivement de 78 % et 59 % chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère. Globalement, il n'y avait pas d'augmentation de l'exposition (ASC) à la midostaurine plasmatique et

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ses métabolites actifs (CGP62221 et CGP52421) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement. L’exposition à la midostaurine et à son métabolite actif CGP62221 est nettement plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que chez les patients avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). Cependant, il n’y a pas suffisamment de données d’efficacité chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère pour montrer qu’un ajustement de dose est requis. Insuffisance rénale L’élimination rénale est une voie mineure d’élimination de la midostaurine. Aucune étude dédiée à l’insuffisance rénale n’a été conduite avec la midostaurine. Les analyses pharmacocinétiques de population ont été conduites en utilisant les données obtenues dans les études cliniques sur les patients atteints de LAM (n = 180) et de MSA, MS-AHM ou de LM (n = 141). Sur les 321 patients inclus, 177 présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère (n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [CrCL] <90 ml/min). 144 patients présentaient une fonction rénale normale (CrCL >90 ml/min) à l’inclusion. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n’a pas été significativement modifiée par l’insuffisance rénale et par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

5.3 Données de sécurité préclinique

En raison d’une toxicité limitant la dose, les niveaux d’exposition thérapeutiques cliniques n’ont pas pu être atteints chez l’animal. Tous les résultats obtenus chez l’animal décrits ci-dessous ont été observés à une exposition à la midostaurine significativement inférieure aux niveaux thérapeutiques. Pharmacologie de sécurité et toxicité à dose unique/répétée Les études de pharmacologie de sécurité indiquent que la midostaurine n’interfère probablement pas avec les fonctions vitales du système nerveux central. In vitro, la midostaurine n'a pas inhibé l'activité du canal hERG jusqu'à la limite de solubilité de 12 µM. Les deux principaux métabolites chez l'homme, le GGP52421 et le CGP62221 (également testés à la limite de solubilité), ont inhibé le courant hERG avec des marges de sécurité modérées. Au cours des études en doses répétées chez le chien, une diminution de la fréquence cardiaque, une prolongation de l’intervalle P-Q, et des blocs auriculo-ventriculaires sporadiques ont été observés chez des animaux individuels. Lors des études en doses répétées, les organes cibles pour la toxicité ont été le tractus gastro-intestinal (vomissements chez les chiens et les singes, diarrhées et altération de la muqueuse), les testicules (diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphoïdes (déplétion/atrophie). L'effet sur la moelle osseuse et les organes lymphoïdes a été accompagné de changements hématologiques, à savoir une diminution des globules blancs, des lymphocytes et des paramètres érythrocytaires. Une augmentation des taux d’enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a toujours été observée chez les rats, les chiens et les singes dans les études à long terme d’une durée ≥3 mois, sans corrélations histopathologiques. Reprotoxicité Lors des études de fertilité chez le rat, la midostaurine a été associée à une réduction de la fertilité, une dégénérescence et une atrophie testiculaires, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, une oligospermie / une aspermie, une augmentation des résorptions, une diminution du taux de grossesse et du nombre d'implantations et d'embryons vivants. Lors des études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, une augmentation du nombre de résorptions tardives, une réduction du poids fœtal et de l'ossification squelettique ont été observées.

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Lors d’une étude sur le développement pré- et post-natal, une dystocie maternelle et une réduction de la taille des portées, un poids corporel plus faible des petits, une accélération de l'ouverture complète des yeux et un retard du développement de la réponse de sursaut au bruit ont été observés. Études sur des animaux juvéniles Lors d’ une étude de toxicité sur des rats juvéniles, la midostaurine a été administrée entre le 7ème et le 70ème jour post-partum. Une réduction du poids corporel, une hémorragie et une infiltration de cellules mixtes dans les poumons, ainsi qu’une érythrocytose/érythrophagocytose dans les ganglions lymphatiques mésentériques, ont été observées. Il n'y a eu aucun effet sur le développement physique, les fonctions sensorielles ou les fonctions comportementales. L’indice d’accouplement, l’indice de fertilité et le taux de conception ont été réduits aux doses de 0, 5 et 15 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 2 mg/kg/jour. Génotoxicité Les études de génotoxicité in vitro et in vivo couvrant les critères d'évaluation de génotoxicité importants n'ont montré aucun signe d'activité mutagène ou clastogène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée. Évaluation du risque environnemental Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que la midostaurine est potentiellement persistante, a un potentiel de bioaccumulation et est potentiellement toxique pour l’environnement.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule Hydroxystéarate de macrogolglycérol Macrogol Éthanol anhydre Mono-di-triglycérides d'huile de maïs Tocophérol, tout rac-alpha Enveloppe de la capsule Gélatine Glycérol Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Eau purifiée Encre d’impression Carmin (E120) Hypromellose Propylène glycol

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

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6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes PA/alu/PVC/alu. Une plaquette contient 4 capsules molles. Conditionnement contenant 56 (2 boîtes de 28) ou 112 (4 boîtes de 28) capsules molles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1218/001-002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 18 septembre 2017 Date du dernier renouvellement : 30 mai 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRISTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION

SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelone Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Rydapt 25 mg capsules molles midostaurine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol et de l’éthanol anhydre. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Capsule molle. 56 (2 boîtes de 28) capsules molles 112 (4 boîtes de 28) capsules molles

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l'humidité.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1218/001 112 (4 boîtes de 28) capsules molles EU/1/17/1218/002 56 (2 boîtes de 28) capsules molles

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Rydapt 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE INTERMÉDIAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Rydapt 25 mg capsules molles midostaurine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol et de l’éthanol anhydre. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Capsule molle. 28 capsules molles. Ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l'humidité.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1218/001 112 (4 boîtes de 28) capsules molles EU/1/17/1218/002 56 (2 boîtes de 28) capsules molles

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Rydapt 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Rydapt 25 mg capsules midostaurine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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B. NOTICE

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Rydapt 25 mg capsules molles

midostaurine Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Rydapt et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rydapt 3. Comment prendre Rydapt 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Rydapt 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Rydapt et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Rydapt Rydapt contient la substance active midostaurine. Il appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de protéine kinase. Dans quels cas Rydapt est-il utilisé Rydapt est utilisé pour traiter la leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les adultes présentant une anomalie dans un gène appelé FLT3. La leucémie aiguë myéloïde est une forme de cancer de certains globules blancs (appelés « blastes myéloïdes ») que l’organisme produit en quantité anormalement élevée. Rydapt est aussi utilisé chez les adultes pour traiter la mastocystose systémique agressive (MSA), la mastocytose systémique associée à une hémopathie maligne non mastocytaire (MS-AHM), ou la leucémie à mastocytes (LM). Il s'agit d’une affection dans laquelle l’organisme produit trop de mastocytes, un type de globule blanc. Les symptômes apparaissent lorsqu’un trop grand nombre de mastocytes entrent dans des organes comme le foie, la moelle osseuse ou la rate, et libèrent des substances telles que l'histamine dans le sang. Comment agit Rydapt La midostaurine empêche l'action de certaines enzymes (kinases) présentes dans les cellules anormales et stoppe la division et la croissance de ces cellules anormales. Au début du traitement de la LAM, Rydapt est toujours utilisé en association avec des chimiothérapies (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Si vous avez des questions sur la manière dont Rydapt agit ou pourquoi ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rydapt

Suivez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent différer des informations générales de cette notice. Ne prenez jamais Rydapt - si vous êtes allergique à la midostaurine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez que vous pouvez être allergique, demandez l’avis de votre médecin. - Si vous prenez déjà l’un des médicaments suivants : - Médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose, comme la rifampicine ; - Médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, comme la carbamazépine ou la phénytoïne ; - L’enzalutamide, un médicament utilisé dans le traitement du cancer de la prostate ; - Le millepertuis (aussi appelé Hypericum perforatum), une plante médicinale utilisée dans le traitement de la dépression. Ces médicaments doivent être évités pendant le traitement par Rydapt. Prévenez votre médecin si on vous a demandé de commencer à prendre l’un de ces médicaments pendant votre traitement par Rydapt. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Rydapt : - si vous avez une infection. - si vous avez une affection cardiaque. - si vous avez des problèmes pulmonaires ou des difficultés à respirer. - si vous avez des problèmes rénaux. Prévenez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous présentez l’un de ces symptômes pendant le traitement par Rydapt : - en cas de fièvre, de maux de gorge ou de plaies dans la bouche, car ils peuvent indiquer que votre taux de globules blancs est faible. - en cas de symptômes nouveaux ou d’aggravation de symptômes existants, comme une fièvre, une toux productive ou non, des douleurs au niveau du thorax, des troubles respiratoires ou un essoufflement, car il peut s'agir de signes de problèmes pulmonaires. - en cas de douleur ou de gêne thoracique, d’étourdissements, d'évanouissement, d’état vertigineux, de coloration bleue des lèvres, des mains ou des pieds, d’essoufflement ou de gonflement des membres inférieurs (œdème) ou de la peau, car ils peuvent être des signes de problèmes cardiaques. Votre médecin pourrait devoir ajuster, arrêter temporairement ou interrompre définitivement votre traitement par Rydapt. Surveillance pendant votre traitement par Rydapt Votre médecin effectuera des analyses de sang régulières pendant le traitement par Rydapt, afin de surveiller la quantité de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) et d'électrolytes (par exemple, calcium, potassium, magnésium) dans votre corps. Vos fonctions cardiaque et pulmonaire seront également contrôlées régulièrement. Enfants et adolescents Rydapt ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans qui reçoivent également une autre chimiothérapie, car cela pourrait entraîner une diminution sévère de certains types de cellules sanguines. Autres médicaments et Rydapt Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. En effet, Rydapt peut modifier le fonctionnement de certains médicaments. Certains autres médicaments peuvent également modifier le fonctionnement de Rydapt.

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Les médicaments suivants doivent être évités pendant le traitement par Rydapt : - médicaments utilisés pour traiter la tuberculose, comme la rifampicine ; - médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, comme la carbamazépine ou la phénytoïne ; - l’enzalutamide, un médicament utilisé dans le traitement du cancer de la prostate ; - millepertuis (également connue sous le nom de Hypericum perforatum), une plante médicinale utilisée pour traiter la dépression. Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants : - certains médicaments utilisés pour traiter les infections, tels que le kétoconazole ou la clarithromycine ; - certains médicaments utilisés pour traiter le VIH, comme le ritonavir ou l’efavirenz ; - certains médicaments utilisés pour traiter la dépression, comme la néfazodone ou le bupropion ; - certains médicaments utilisés pour contrôler le niveau de graisses dans le sang, comme l’atorvastatine ou la rosuvastatine ; - la tizanidine, un médicament utilisé pour détendre les muscles ; - la chlorzoxanone, un médicament utilisé pour traiter la gêne causée par les spasmes musculaires. Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin pourrait vous prescrire un médicament différent pendant votre traitement par Rydapt. Vous devez également prévenir votre médecin si vous prenez déjà Rydapt et qu’un nouveau médicament que vous ne preniez pas auparavant vous est prescrit pendant le traitement par Rydapt. Si vous n’êtes pas sûr(e) que votre médicament est l’un des médicaments mentionnés ci-dessus, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien. Grossesse et allaitement Rydapt peut nuire à votre bébé à naître et n’est pas recommandé pendant la grossesse. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Rydapt peut nuire à votre bébé. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement. Contraception chez les femmes Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Rydapt cela peut nuire à votre bébé. Votre médecin vous demandera de réaliser un test de grossesse avant le début du traitement par Rydapt, afin de vérifier que vous n’êtes pas enceinte. Vous devez utiliser une méthode appropriée de contraception pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement. Votre médecin vous aidera à choisir la méthode de contraception qui vous convient le mieux. Si vous tombez enceinte ou pensez être enceinte, vous devez en informer votre médecin immédiatement. Fertilité Rydapt peut réduire la fertilité des hommes et des femmes. Il est important d’en discuter avec votre médecin avant de débuter le traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Prenez des précautions lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines car vous pouvez être sujet à des vertiges pendant votre traitement par Rydapt.

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Rydapt contient de l’éthanol anhydre (alcool) Ce médicament contient 666 mg d’alcool (éthanol) par dose de 200 mg (dose journalière maximale) équivalent à 14 vol. % d’éthanol anhydre. La quantité dans une dose de 200 mg de ce médicament équivaut à 17 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable. L'alcool peut être dangereux si vous avez des problèmes liés à l'alcool, une épilepsie ou des problèmes de foie, ou si vous êtes enceinte ou allaitez. Rydapt contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) Ce médicament contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux d’estomac et une diarrhée.

3. Comment prendre Rydapt

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Ne dépassez pas la dose prescrite par votre médecin. Dose de Rydapt à prendre Votre médecin vous indiquera le nombre exact de capsules molles que vous devez prendre. - Patients présentant une LAM La dose quotidienne habituelle est de 50 mg (2 capsules molles) deux fois par jour. - Patients présentant une MSA, une MS-AHM, ou une LM La dose quotidienne habituelle est de 100 mg (4 capsules molles) deux fois par jour. Selon la manière dont vous répondez à Rydapt, il est possible que votre médecin diminue votre dose ou interrompe le traitement de manière temporaire. Prise du médicament - En prenant Rydapt à la même heure chaque jour, vous vous rappellerez plus facilement de prendre votre médicament. - Prenez Rydapt deux fois par jour, à 12 heures d’intervalle environ (par exemple, au petit déjeuner et au dîner). - Prenez Rydapt avec des aliments. - Les capsules molles doivent être avalées entières avec un verre d’eau. Elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ni mâchées pour garantir que vous recevez la bonne dose et pour éviter le goût désagréable du contenu de la capsule. - Chez les patients présentant une LAM, Rydapt est administré en association avec des médicaments de chimiothérapie. Il est très important de bien suivre les recommandations de votre médecin. - Si vous vomissez après avoir avalé les capsules, ne prenez pas de capsules supplémentaires avant la dose suivante prévue. Pendant combien de temps prendre Rydapt - Continuez de prendre Rydapt aussi longtemps que votre médecin vous le dira. Votre médecin surveillera régulièrement votre état afin de vérifier que le traitement produit l’effet désiré. - Si vous êtes traité(e) pour une LAM, après la fin de la période d’administration de Rydapt avec les chimiothérapies, vous recevrez Rydapt seul pendant une durée maximale de 12 mois. - Si vous êtes traité(e) pour une MSA, une MS-AHM, ou une LM, vous recevrez Rydapt à long terme, peut-être pendant plusieurs mois ou plusieurs années. Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par Rydapt, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.

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Si vous avez pris plus de Rydapt que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de capsules molles que vous n’auriez dû, ou si une autre personne a pris votre médicament, contactez un médecin ou rendez-vous immédiatement à l’hôpital en apportant la boîte du médicament, car un traitement médical est peut-être nécessaire. Si vous oubliez de prendre Rydapt Si vous oubliez de prendre Rydapt, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Attendez plutôt le moment prévu pour la dose suivante. Si vous arrêtez de prendre Rydapt Arrêter votre traitement par Rydapt peut entrainer une aggravation de votre santé. N'arrêtez pas de prendre votre médicament, sauf si votre médecin vous le demande. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Arrêtez de prendre Rydapt et consultez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants, car ceux-ci peuvent être les signes d’une réaction allergique : - difficultés à respirer ou à avaler - sensation vertigineuse - gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge - démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption cutanée rouge ou des cloques en relief Certains effets indésirables chez les patients atteints de LAM peuvent être graves Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets suivants : - faiblesse, saignement ou hématome spontané, infections répétées avec des signes de type fièvre, frissons, maux de gorge ou plaies dans la bouche (signes d’un faible taux de cellules sanguines). - fièvre, toux productive ou non, douleurs au niveau du thorax, troubles respiratoires ou essoufflement (signes de pneumopathie interstitielle non infectieuse ou pneumopathie inflammatoire). - essoufflement important, respiration difficile et anormalement rapide, vertiges, étourdissements, confusion et fatigue extrême (signes de syndrome de détresse respiratoire aiguë). - infections, fièvre, pression artérielle basse, diminution de la production d'urine, pouls rapide, respiration rapide (signes de sepsis ou de sepsis neutropénique). Autres effets indésirables éventuels chez les patients atteints de LAM D’autres effets sont énumérés dans la liste ci-dessous. Si l’un de ces effets indésirables devient grave, informez-en votre médecin ou votre pharmacien. La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement après quelques semaines de traitement. Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) - infection au niveau du site d’un cathéter - taches en tête d'épingle plates, rouges ou violettes, sous la peau (pétéchies) - difficultés à s’endormir (insomnie) - maux de tête - essoufflement, respiration difficile (dyspnée)

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- anomalies à l’électrocardiogramme qui peuvent indiquer à votre médecin que vous présentez une anomalie de l’activité électrique de votre cœur appelée allongement de l’intervalle QT - sensation vertigineuse, étourdissements (faible pression artérielle) - saignements de nez - maux de gorge (douleur laryngée) - plaies dans la bouche (stomatite) - nausées, vomissements - douleur abdominale haute - hémorroïdes - transpiration excessive - éruption cutanée avec desquamation (dermatite exfoliatrice) - douleurs dorsales - douleurs articulaires (arthralgie) - fièvre - soif, forte émission d’urine, urine foncée, peau rouge et sèche (signes d'un taux élevé de sucre dans le sang, désigné par hyperglycémie) - faiblesse musculaire, somnolence, confusion, convulsions, altération de l’état de conscience (signes d’un taux élevé de sodium dans le sang, désigné par hypernatrémie) - faiblesse musculaire, spasmes musculaires, anomalies du rythme cardiaque (signes d’un taux bas de potassium dans le sang, désigné par hypokaliémie) - ecchymoses et saignements (trouble de coagulation du sang) - résultats anormaux des tests sanguins qui peuvent indiquer à votre médecin comment certaines parties de votre corps fonctionnent : taux élevés d’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) (indicateurs du fonctionnement du foie) Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) - infections des voies respiratoires supérieures - nausées, vomissements, constipation, douleurs à l’estomac, émission d’urine fréquente, soif, faiblesse musculaire et contractions musculaires (signes d’un taux élevé de calcium dans le sang, désigné par hypercalcémie) - évanouissement - tremblements involontaires du corps - maux de tête, sensation vertigineuse (hypertension artérielle) - battements cardiaques rapides (tachycardie sinusale) - accumulation de liquide autour du cœur qui, si elle est sévère, peut réduire la capacité du cœur à pomper le sang (épanchement péricardique) - accumulation de liquide dans les poumons/cage thoracique, qui, si elle est sévère, peut vous couper le souffle (épanchement pleural) - maux de gorge et écoulement nasal - gonflement des paupières - gêne au niveau de l’anus et du rectum - douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation (gêne abdominale) - sécheresse cutanée - douleurs oculaires, vision trouble, intolérance à la lumière (kératite) - douleurs dans la nuque - douleurs osseuses - douleurs dans les membres - prise de poids - caillots sanguins dans le cathéter - résultats anormaux des tests sanguins qui peuvent indiquer à votre médecin comment certaines parties de votre corps fonctionnent : taux élevés d’acide urique Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) - Plaques ou lésions cutanées douloureuses en relief, de couleur rouge à rouge-violacé foncé, qui apparaissent principalement sur les bras, les jambes, le visage et le cou, accompagnées de fièvre (signes d’une dermatose aiguë fébrile à neutrophiles)

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Certains effets indésirables chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM, ou de LM peuvent être graves. Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets suivants : - faiblesse, saignement ou hématome spontané, infections fréquentes avec des signes de type fièvre, frissons, maux de gorge ou plaies dans la bouche (signes d’un faible taux de cellules sanguines). - fièvre, toux, respiration difficile ou douloureuse, respiration sifflante, douleurs dans le thorax lors de la respiration (signes de pneumonie). - fièvre, toux productive ou non, douleurs au niveau du thorax, troubles respiratoires ou essoufflement (signes de pneumopathie interstitielle non infectieuse ou pneumopathie inflammatoire). - infections, fièvre, vertiges, étourdissements, diminution de la production d'urine, pouls rapide, respiration rapide (signes de sepsis ou de sepsis neutropénique). - vomissement de sang, selles noires ou sanguinolentes (signes d’hémorragie gastro-intestinale). Autres effets indésirables éventuels chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM, ou de LM D’autres effets indésirables sont énumérés ci-dessous. Si l’un de ces effets indésirables devient grave, informez-en votre médecin ou votre pharmacien. La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement après quelques semaines de traitement. Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) - infection des voies urinaires - infection des voies respiratoires supérieures - maux de tête - sensation vertigineuse - essoufflement, respiration difficile (dyspnée) - toux - accumulation de liquide dans la cavité pulmonaire/le thorax, qui, si elle est sévère, peut vous couper le souffle (épanchement pleural) - anomalies à l’électrocardiogramme qui peuvent indiquer à votre médecin que vous présentez une anomalie de l’activité électrique de votre cœur appelée allongement de l’intervalle QT - saignements du nez - nausées, vomissements - diarrhées - constipation - gonflement des membres (mollets, chevilles) - grande fatigue - fièvre - soif, forte émission d’urine, urine foncée, peau rouge et sèche (signes d'un taux élevé de sucre dans le sang, désigné par hyperglycémie) - coloration jaune de la peau et des yeux (signe d’un taux élevé de bilirubine dans le sang) - résultats anormaux des tests sanguins qui indiquent des éventuels problèmes au pancréas (taux élevés de lipase ou amylase) et au foie (taux élevés d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT)) Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) - tremblements involontaires du corps - toux avec expectorations, douleur dans le thorax, fièvre (bronchite) - boutons de fièvre dans la bouche à cause d’une infection virale (herpès buccal) - émission d’urine fréquente et douloureuse (cystite) - sensation de pression ou de douleur dans les joues et le front (sinusite) - éruption cutanée douloureuse rouge, avec gonflement, sur une zone quelconque de la peau (érysipèles) - zona

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- troubles de l'attention - étourdissements avec l'impression de « tête qui tourne » (vertige) - hématome - maux d'estomac, indigestion - faiblesse (asthénie) - frissons - gonflement généralisé (œdème) - prise de poids - contusion (ecchymoses) - chutes - sensation vertigineuse, étourdissements (pression artérielle basse) - maux de gorge - prise de poids rapide Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Rydapt

- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. - N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. - Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l'humidité. - N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou semble avoir été ouvert. - Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Rydapt - La substance active est la midostaurine. Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine. - Les autres composants sont : hydroxystéarate de macrogolglycérol (voir « Rydapt contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) » dans la rubrique 2), gélatine, macrogol, glycérol, éthanol anhydre (voir « Rydapt contient de l’éthanol anhydre (alcool) » dans la rubrique 2), mono-di-triglycérides d’huile de maïs, dioxyde de titane (E171), tocophérol tout- rac-alpha, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), carmin (E120), hypromellose, propylène glycol, eau purifiée. Comment se présente Rydapt et contenu de l’emballage extérieur Les capsules molles de Rydapt 25 mg (capsules) sont des capsules oblongues orange clair portant l’inscription « PKC NVR » en rouge. Les capsules molles sont présentées en plaquettes et disponibles en conditionnement contenant 56 capsules molles (2 boîtes de 28 capsules molles) ou 112 capsules molles (4 boîtes de 28 capsules molles). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.

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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande Fabricant Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelone Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

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Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

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Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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