GIOTRIF 30 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés Un comprimé pelliculé contient 20 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate). Excipient à effet notoire Un comprimé pelliculé contient 118 mg de lactose (sous forme monohydratée). GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés Un comprimé pelliculé contient 30 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate). Excipient à effet notoire Un comprimé pelliculé contient 176 mg de lactose (sous forme monohydratée). GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés Un comprimé pelliculé contient 40 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate). Excipient à effet notoire Un comprimé pelliculé contient 235 mg de lactose (sous forme monohydratée). GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés Un comprimé pelliculé contient 50 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate). Excipient à effet notoire Un comprimé pelliculé contient 294 mg de lactose (sous forme monohydratée). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé blanc à jaunâtre, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T20 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face. GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T30 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face. GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé bleu clair, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T40 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face. GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ovale, biconvexe, gravé avec le code « T50 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face.

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4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

GIOTRIF est indiqué en monothérapie dans les traitements suivants :

• Patients adultes naïfs de TKI anti-EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR. • Patients adultes ayant un CBNPC de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique, progressant sous ou après chimiothérapie à base de platine (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par GIOTRIF doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Le statut mutationnel de l’EGFR doit être établi avant l’initiation du traitement par GIOTRIF (voir rubrique 4.4). Posologie La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Ce médicament doit être pris sans nourriture. Aucune nourriture ne doit être prise au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de ce médicament (voir rubriques 4.5 et 5.2). Le traitement par GIOTRIF doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’il ne soit plus toléré par le patient (voir tableau 1 ci-dessous). Augmentation de la dose Une augmentation de la dose jusqu’à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients qui tolèrent une dose initiale de 40 mg/jour (c’est-à-dire absence de diarrhée, d’éruption cutanée, de stomatite et d’autres effets indésirables de grade CTCAE > 1) pendant le premier cycle de traitement (21 jours pour les CBNPC avec une mutation de l’EGFR et 28 jours pour les CBNPC de type épidermoïde). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d’une réduction de dose. La dose quotidienne maximale est de 50 mg. Adaptation de dose en cas d’effets indésirables Les effets indésirables symptomatiques (par exemple, diarrhée sévère/persistante ou effets indésirables cutanés) peuvent être pris en charge efficacement par une interruption du traitement et des réductions de dose ou par l’'arrêt du traitement par GIOTRIF, comme indiqué dans le tableau 1 (voir rubriques 4.4 et 4.8). Tableau 1 : Informations concernant l’adaptation de dose en cas d’effets indésirables Grade CTCAEa de l’effet indésirable Posologie recommandée Grade 1 ou grade 2 Pas d’interruptionb Pas d’adaptation de dose Grade 2 (prolongéc ou non toléré) ou grade ≥ 3

Reprendre le traitement avec une réduction de dose par paliers de 10 mgd a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI b En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être pris

immédiatement et poursuivis en cas de diarrhée persistante jusqu’à la disparition des selles liquides. c > 48 heures de diarrhée et/ou > 7 jours d’éruption cutanée d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l’arrêt définitif du traitement par GIOTRIF doit être

envisagé Le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) doit être envisagé chez un patient qui

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développe des symptômes respiratoires aigus ou qui présente une aggravation des symptômes respiratoires, auquel cas le traitement doit être interrompu dans l’attente de l’évaluation. Si une PID est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté et un traitement approprié sera initié si nécessaire (voir rubrique 4.4). Oubli d’une dose Si une dose est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu’il s’en rend compte. Cependant, si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise. Utilisation d’inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) Si des inhibiteurs de la P-gp doivent être pris, ils doivent être administrés le plus à distance possible de la prise de GIOTRIF. Cela signifie qu’il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique 4.5). Populations particulières Patients atteints d’une insuffisance rénale L’exposition à l’afatinib s’est révélée plus importante chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe : 60‑89 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe : 30‑59 mL/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe : 15‑29 mL/min/1,73 m2). Il convient de surveiller les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe : 15‑29 mL/min/1,73 m2) et d’ajuster la dose de GIOTRIF si elle n’est pas tolérée. Le traitement par GIOTRIF n’est pas recommandé chez les patients qui présentent un DFGe < 15 mL/min/1,73 m2) ou qui sont en dialyse. Patients atteints d’une insuffisance hépatique L’exposition à l’afatinib n’est pas modifiée de manière significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir rubrique 5.2). Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Ce médicament n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Le traitement n’est pas recommandé dans cette population (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GIOTRIF dans la population pédiatrique dans l’indication du CBNPC. Un essai clinique mené chez des patients pédiatriques atteints d’autres affections n’a pas permis de valider le traitement par GIOTRIF chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 5.1 et 5.2). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies. Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n’est pas recommandé. Mode d’administration Ce médicament s’administre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l’eau. Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 mL d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis dans l’eau sans être écrasé, puis mélangé de temps à autre pendant 15 min au maximum, jusqu’à ce qu’il se soit dispersé en très petites particules. La dispersion doit être bue immédiatement. Le verre doit être rincé avec environ 100 mL d’eau, qui doivent également être bus. La dispersion peut également être administrée au moyen d’une sonde gastrique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’afatinib ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Évaluation du statut mutationnel de l’EGFR Lors de l’évaluation du statut mutationnel de l’EGFR d’un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou les faux positifs. Diarrhée Des cas de diarrhée, y compris de diarrhée sévère, ont été rapportés chez des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique 4.8). La diarrhée peut induire une déshydratation avec ou sans insuffisance rénale, ayant conduit au décès dans de rares cas. La diarrhée est généralement apparue au cours des 2 premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premières semaines de traitement. La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l’administration d’anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit débuter dès l’apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu’à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles immédiatement pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être initié dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu’à ce que les selles liquides cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par GIOTRIF et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir rubrique 4.2). En cas de déshydratation, une réhydratation hydroélectrolytique intraveineuse peut être nécessaire. Événements indésirables cutanés Des cas d’éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament (voir rubrique 4.8). En général, l’éruption cutanée est de type érythémateux et acnéiforme léger ou modéré et peut apparaître ou s’aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d’exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser une crème écran solaire. Une prise en charge précoce (par exemple, avec des émollients, des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par GIOTRIF. Les patients présentant des réactions cutanées sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose (voir rubrique 4.2), une intervention thérapeutique supplémentaire et l’orientation vers un spécialiste de la prise en charge de ces effets dermatologiques. La survenue de bulles, de vésicules et d’exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. Le traitement par ce médicament doit être interrompu ou arrêté en cas d’apparition de bulles, de vésicules ou d’exfoliations sévères (voir rubrique 4.8). Sexe féminin, faible poids corporel et insuffisance rénale sous-jacente Une exposition plus élevée à l’afatinib a été observée chez les patients de sexe féminin, les patients avec un poids corporel plus faible et ceux avec une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 5.2). Cela pourrait entraîner une augmentation du risque de développement d’effets indésirables, en particulier diarrhée, éruption cutanée/acné et stomatite. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque. Pneumopathie interstitielle diffuse (PID) Des cas de PID ou des effets indésirables de type PID (tels qu’infiltration pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant GIOTRIF pour le traitement d’un CBNPC. Des effets indésirables de type PID ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités avec GIOTRIF dans l’ensemble des essais cliniques (incluant 0,5 % de patients ayant présenté des effets indésirables de type PID de grade CTCAE ≥ 3). Les patients avec des antécédents de PID n’ont pas été étudiés. L’examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée

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de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d’écarter le diagnostic de PID. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l’exploration de ces symptômes. Si une PID est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être initié si nécessaire (voir rubrique 4.2). Insuffisance hépatique sévère Des cas d’insuffisance hépatique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par ce médicament chez moins de 1 % des patients. Les facteurs de confusion chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression du cancer sous-jacent. Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante. Dans les essais pivots, des augmentations de grade 3 de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez 2,4 % (LUX-Lung 3) et 1,6 % (LUX-Lung 8) des patients traités par 40 mg/jour, avec des tests hépatiques initiaux normaux. Dans l’essai LUX-Lung 3, les augmentations de l’ALAT et de l’ASAT de grade 3 étaient environ 3,5 fois plus fréquentes chez les patients avec des tests hépatiques initiaux anormaux. Les augmentations de l’ALAT et de l’ASAT de grade 3 n’ont pas été observées chez les patients ayant un bilan hépatique initial anormal dans l’essai LUX-Lung 8 (voir rubrique 4.8). Une interruption du traitement peut s’avérer nécessaire en cas de détérioration de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2). Chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère sous GIOTRIF, le traitement doit être arrêté. Perforations gastro-intestinales Des cas de perforation gastro-intestinale, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par GIOTRIF chez 0,2 % des patients inclus dans l’ensemble des essais cliniques contrôlés et randomisés. Dans la majorité des cas, la perforation gastro-intestinale était associée à d’autres facteurs de risque connus, incluant la prise concomitante de médicaments tels que des corticoïdes, des AINS ou des agents anti-angiogéniques, des antécédents d’ulcère gastro-intestinal, une maladie diverticulaire sous-jacente, l’âge ou la présence de métastases intestinales aux sites de perforation. Chez les patients traités par GIOTRIF développant une perforation gastro-intestinale, le traitement doit être définitivement arrêté. Kératite Les patients présentant des symptômes aigus ou s’aggravant, tels qu’inflammation de l’œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou œil rouge, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L’utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d’ulcération (voir rubrique 4.8). Fonction ventriculaire gauche Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l’inhibition de HER2. Les données des essais cliniques disponibles ne suggèrent pas que ce médicament entraîne un effet indésirable sur la contractilité cardiaque. Toutefois, ce médicament n’a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux qui présentent des pathologies susceptibles de modifier la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG avant et pendant le traitement, doit être envisagée. Chez les patients qui développent des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG, doit être envisagée. Chez les patients ayant une fraction d’éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement, une consultation en cardiologie ainsi que l’interruption ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.

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Interactions avec la P-glycoprotéine (P-gp) La co-administration de puissants inducteurs de la P-gp peut réduire l’exposition à l’afatinib (voir rubrique 4.5). Lactose Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments Effets des inhibiteurs de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein : BCRP) sur l’afatinib Les études in vitro ont montré que l’afatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP a été administré (à 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours), 1 heure avant une dose unique de 20 mg de GIOTRIF, l’exposition à l’afatinib a augmenté de 48 % (aire sous la courbe [ASC0-∞]), et 39 % (concentration plasmatique maximale [Cmax]). En revanche, lorsque le ritonavir a été administré simultanément ou 6 heures après 40 mg de GIOTRIF, la biodisponibilité relative de l’afatinib a été respectivement de 119 % (ASC0-∞) et 104 % (Cmax) et de 111 % (ASC0-∞) et 105 % (Cmax). Il est donc recommandé d’administrer les puissants inhibiteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, le ritonavir, la ciclosporine A, le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine, le vérapamil, la quinidine, le tacrolimus, le nelfinavir, le saquinavir et l’amiodarone) le plus à distance possible de la prise d’afatinib en respectant, de préférence, un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique 4.2). Effets des inducteurs de la P-gp sur l’afatinib Un prétraitement par la rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours), un puissant inducteur de la P-gp, a diminué l’exposition plasmatique à l’afatinib de 34 % (ASC0-∞) et 22 % (Cmax) après l’administration d’une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Les puissants inducteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le millepertuis [Hypericum perforatum]) sont susceptibles de réduire l’exposition à l’afatinib (voir rubrique 4.4). Effets de l’afatinib sur les substrats de la P-gp Sur la base des données in vitro, l’afatinib est un inhibiteur modéré de la P-gp. Cependant, au vu des données cliniques, il est considéré comme peu probable que le traitement par GIOTRIF entraîne des modifications des concentrations plasmatiques d’autres substrats de la P-gp. Interactions avec la BCRP Les études in vitro indiquent que l’afatinib est un substrat et un inhibiteur du transporteur BCRP. L’afatinib est susceptible d’augmenter la biodisponibilité de substrats du BCRP administrés par voie orale (notamment mais pas exclusivement, la rosuvastatine et la sulfasalazine). Effet des aliments sur l’afatinib La co-administration d’un repas riche en graisse avec GIOTRIF a conduit à une baisse significative de l’exposition à l’afatinib en réduisant la Cmax et l’ASC0-∞ respectivement de 50 % et 39 % environ. Ce médicament doit être administré en dehors des repas (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse pendant le traitement par GIOTRIF. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

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Grossesse Sur la base de leur mécanisme d’action, tous les médicaments ciblant l’EGFR sont susceptibles d’avoir des effets nocifs sur le fœtus. Les études menées chez l’animal avec l’afatinib n’ont pas indiqué d’effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les études menées chez l’animal jusqu’à des niveaux de doses létales pour la mère n’ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations indésirables n’ont été observées qu’aux doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux niveaux observés chez les patients (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l’espèce humaine n’est donc pas connu. S’il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par GIOTRIF, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Allaitement Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l’afatinib est excrété dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Sur la base de ces données, il est probable que l’afatinib soit excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l’enfant allaité. Les mères doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament. Fertilité Il n’a pas été conduit d’études sur la fertilité dans l’espèce humaine avec l’afatinib. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

GIOTRIF a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement, des effets secondaires oculaires (conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite) ont été rapportés chez certains patients (voir rubrique 4.8) ; ces effets sont susceptibles d’affecter la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les types d’effets indésirables étaient généralement associés au mécanisme d’action de l’afatinib d’inhibition de l’EGFR. Le résumé de tous les effets indésirables est présenté dans le tableau 2. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée et les événements cutanés (voir rubrique 4.4) ainsi que la stomatite et la paronychie (voir aussi tableaux 3, 4 et 5). En général, une réduction de dose (voir rubrique 4.2) a conduit à une baisse de la fréquence des effets indésirables fréquents. Chez les patients traités par GIOTRIF une fois par jour à la dose de 40 mg, la dose a été diminuée en raison des effets indésirables chez 57 % des patients de l’essai LUX-Lung 3 et chez 25 % des patients de l’essai LUX-Lung 8. L’arrêt du traitement dû à une diarrhée et à une éruption cutanée/acné était respectivement de 1,3 % et 0 % dans l’essai LUX-Lung 3 et de 3,8 % et 2,0 % dans l’essai LUX-Lung 8. Des effets indésirables de type PID ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités par afatinib. La survenue de bulles, de vésicules et d’exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, bien que dans ces cas il y avait d’autres étiologies possibles (voir rubrique 4.4). Liste des effets indésirables Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables de tous les essais dans le CBNPC et des

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données issues de l’expérience acquise après la mise sur le marché de GIOTRIF à des doses de 40 mg ou de 50 mg par jour en monothérapie. Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence

Investigations Perte de poids 1 Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l’ongle 2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse 3 Comprend le groupe de termes préférentiels liés à l’éruption cutanée 4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme 5 Comprend prurit, prurit généralisé

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6 Comprend sécheresse cutanée, crevasse 7 D’après les données issues de l’expérience acquise après la mise sur le marché. 8 Comprend trouble unguéal, onycholyse, toxicité pour les ongles, onychoclasie, ongle incarné, ongle ponctué, onychomadèse, altération de la couleur des ongles, dystrophie unguéale, striures unguéales et onychogryphose Description des effets indésirables sélectionnés Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF apparus chez au moins 10 % des patients ayant participé à l’essai LUX-Lung 3 et LUX-Lung 7 sont résumés dans les tableaux 3 et 4 par grade selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria : NCI-CTC). Tableau 3 : Effets indésirables très fréquents dans l’essai LUX-Lung 3

Perte de poids 10,5 0 0 9,0 0 0 1 Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l’ongle 2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse 3 Comprend le groupe de termes préférentiels liés à l’éruption cutanée 4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme 5 Comprend sécheresse cutanée, crevasse 6 Comprend prurit, prurit généralisé

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Tableau 4 : Effets indésirables très fréquents dans l’essai LUX Lung 7

Perte de poids 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0 1 Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l’ongle 2 Comprend cystite, infection des voies urinaires 3 Comprend hypokaliémie, potassium sanguin diminué 4 Comprend rhinorrhée, inflammation nasale 5 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale 6 Comprend le groupe de termes préférentiels liés à l’éruption cutanée 7 Comprend prurit, prurit généralisé 8 Comprend dermatite acnéiforme, acné Anomalies des tests de la fonction hépatique Des anomalies ont été observées pour les tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l’ALAT et de l’ASAT) chez les patients ayant reçu 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. Des augmentations des ALAT de grade 2 (> 2,5 à 5,0 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) sont survenues chez < 8 % des patients traités par ce médicament. Des augmentations de grade 3 (> 5,0 à 20,0 fois la LSN) sont survenues chez < 4 % des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique 4.4). Description d’effets indésirables sélectionnés Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF et survenus chez au moins 10 % des patients traités dans l’essai LUX-Lung 8 sont résumés dans le tableau 5 en fonction de leur grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

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Tableau 5 : Effets indésirables très fréquents dans l’essai LUX-Lung 8*. GIOTRIF (40 mg/jour)

Éruption cutanée3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0 Dermatite acnéiforme4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0 * Signalant la fréquence des patients présentant des effets indésirables de toute cause 1 Comprend paronychie, infection unguéale, infection du lit de l’ongle 2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse 3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l’éruption cutanée 4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme Anomalies des tests de la fonction hépatique Des anomalies des tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l’ALAT et de l’ASAT) ont été observées chez les patients ayant reçu 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. Des augmentations de l’ALAT de grade 2 et de grade 3 sont survenues, respectivement, chez 1 % et 0,8 % des patients traités par GIOTRIF (voir la rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes La dose d’afatinib la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement de type cutané (éruption cutanée/acné) et digestif (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant ingéré chacun 360 mg d’afatinib (dans le cadre de l’ingestion d’un cocktail de médicaments) a été associé à des événements indésirables de type nausées, vomissements, asthénie, sensation vertigineuse, céphalée, douleur abdominale et augmentation de l’amylase (< 1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables. Traitement Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament. En cas de suspicion de surdosage, GIOTRIF doit être arrêté et des traitements symptomatiques doivent être initiés. Si nécessaire, le médicament non absorbé peut être éliminé par vomissement ou lavage gastrique.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EB03 Mécanisme d’action L’afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB. L’afatinib se lie de manière covalente à tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4, et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs. Effets pharmacodynamiques La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par des mutations et/ou une amplification des récepteurs, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype malin. Une mutation de l’EGFR définit un sous-type moléculaire particulier de cancer bronchique. Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l’afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Dans des études non cliniques et cliniques, les tumeurs du CBNPC avec les mutations activatrices fréquentes de l’EGFR (Del 19, L858R) et plusieurs autres mutations de l’EGFR moins fréquentes de l’exon 18 (G719X) et de l’exon 21 (L861Q) sont particulièrement sensibles au traitement par l’afatinib. Une activité non clinique et/ou clinique limitée a été observée dans les tumeurs du CBNPC avec des mutations de type insertion dans l’exon 20. L’acquisition d’une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l’afatinib et le dosage génique de l’allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50 % des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de l’EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure. D’autres mécanismes possibles de résistance à l’afatinib ont été suggérés au niveau préclinique et l’amplification du gène MET a été observée en clinique. Efficacité et sécurité cliniques GIOTRIF chez les patients atteints d’un CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) avec mutations de l’EGFR LUX-Lung 3 En première ligne, l’efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez des patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l’EGFR ont été évaluées dans le cadre d’un essai international, multicentrique, randomisé en ouvert. Les patients ont été testés sur 29 mutations différentes de l’EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (Polymerase Chain Reaction : PCR) (TheraScreen® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Les patients ont été randomisés (selon un ratio 2:1) pour recevoir GIOTRIF 40 mg une fois par jour ou jusqu’à 6 cycles de pémétrexed/cisplatine. Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l’âge médian était de 61 ans, l’indice de performance ECOG initial était de 0 (39 %) ou 1 (61 %), 26 % étaient caucasiens et 72 % asiatiques. 89 % des patients avaient des mutations communes de l’EGFR (Del 19 ou L858R). Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) sur la base d’une revue indépendante ; les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO). Au moment de l’analyse, le 14 novembre 2013, 176 patients (76,5 %) dans le bras afatinib et 70 patients (60,9 %) dans le bras chimiothérapie avaient présenté un événement contribuant à l’analyse de la SSP, c’est-à-dire une progression de la maladie déterminée après une

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revue centralisée indépendante ou un décès. Les résultats d’efficacité sont présentés en figure 1 et dans les tableaux 6 et 7. LUX-Lung 6 L’efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez les patients asiatiques atteints d’un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique de stade IIIB/IV avec mutation de l’EGFR, ont été évaluées dans le cadre d’un essai multicentrique randomisé en ouvert. De même que pour l’essai LUX-Lung 3, les patients atteints d’un CBNPC non précédemment traité ont été testés pour les mutations de l’EGFR par le test TheraScreen® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l’âge médian était de 58 ans et tous les patients étaient d’origine asiatique. Les patients porteurs de mutations communes de l’EGFR représentaient 89 % de la population de l’étude. Le critère d’évaluation principal était la SSP évaluée par une revue indépendante centralisée ; les critères d’évaluation secondaires comprenaient la SG et le TRO. Les deux essais ont montré une amélioration significative de la SSP chez les patients présentant une mutation de l’EGFR et traités par GIOTRIF comparé à la chimiothérapie. Les résultats d’efficacité sont résumés dans la figure 1 (LUX-Lung 3) et les tableaux 6 et 7 (LUX-Lung 3 et 6). Le tableau 7 montre les résultats pour les sous-groupes de patients porteurs de deux mutations communes de l’EGFR - Del 19 et L858R. Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP établie sur la base d’une revue indépendante par groupe de traitement dans l’essai LUX-Lung 3 (population globale)

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Tableau 6 : Résultats d’efficacité de GIOTRIF vs pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de GIOTRIF vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) (revue indépendante)

0,93 (0,72-1,22) Valeur de p1 0,3850 0,6137 1 Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur un test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective basée sur une régression logistique

2 RC = réponse complète ; RP = réponse partielle

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Tableau 7 : Résultats d’efficacité en termes de SSP et de SG de GIOTRIF vs pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de GIOTRIF vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) dans les sous-groupes de mutation de l’EGFR prédéfinis Del 19 et L858R (revue indépendante)

1,22 (0,81-1,83) Valeur de p1 0,2919 0,3432 1 Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur un test du log-rank stratifié Dans le sous-groupe prédéfini des mutations communes (combinaison de Del 19 et L858R) pour GIOTRIF et la chimiothérapie, la SSP médiane était de 13,6 mois vs 6,9 mois (HR : 0,48 ; IC à 95 % : 0,35-0,66 ; p < 0,0001 ; N = 307) pour l’essai LUX-Lung 3, et de 11,0 mois vs 5,6 mois (HR : 0,24 ; IC à 95 % : 0,17-0,35 ; p < 0,0001 ; N = 324) pour l’essai LUX-Lung 6, respectivement. Le bénéfice de SSP s’est accompagné d’une amélioration des symptômes liés à la maladie et a retardé le temps jusqu’à détérioration (voir tableau 8). Au cours du temps, les scores moyens de la qualité de vie globale, de l’état de santé global et du fonctionnement physique, comportemental, cognitif, social et émotionnel ont été significativement meilleurs avec GIOTRIF.

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Tableau 8 : Résultats concernant les symptômes sous GIOTRIF vs chimiothérapie dans les essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13) LUX-Lung 3 Toux Dyspnée Douleur % de patients avec une améliorationa

p = 0,0220 a Valeurs présentées pour GIOTRIF vs chimiothérapie, valeur de p basée sur une régression logistique b Valeur de p pour le temps jusqu’à détérioration basée sur un test du log-rank stratifié LUX-Lung 2 LUX-Lung 2 est un essai de phase II, mono-bras, mené chez 129 patients naïfs de TKI anti-EGFR atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV avec mutation de l’EGFR. Les patients ont été inclus en première ligne (N = 61) ou en deuxième ligne (N = 68) (c’est-à-dire après échec d’une chimiothérapie antérieure). Chez les 61 patients traités en première ligne, le taux de réponse objective confirmée était de 65,6 % et le taux de contrôle de la maladie (TCM) était de 86,9 % sur la base de la revue indépendante. La SSP médiane était de 12,0 mois sur la base de la revue indépendante. De la même manière, l’efficacité a été élevée dans le groupe des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie (N = 68 ; TRO de 57,4 % ; SSP médiane de 8 mois sur la base de la revue indépendante). La SG médiane actualisée en première et deuxième ligne était respectivement de 31,7 mois et 23,6 mois. LUX-Lung 7 LUX-Lung 7 est un essai de phase IIb randomisé, en ouvert, international, portant sur l’efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez des patients ayant un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l’EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l’EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients au moyen du test TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Les patients (N = 319) ont été randomisés (1:1) pour recevoir GIOTRIF® 40 mg par voie orale, une fois par jour (N = 160) ou le géfitinib 250 mg par voie orale, une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l’EGFR (Del 19 ; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non). Parmi les patients randomisés, 62 % étaient des femmes ; l’âge médian était 63 ans ; 16 % des patients avaient des métastases cérébrales ; l’indice de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (31 %) ou 1 (69 %) ; 57 % des patients étaient asiatiques et 43 % n’étaient pas asiatiques. L’analyse des prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58 % des patients présentaient une mutation de l’EGFR de type délétion sur l’exon 19 et 42 % présentaient une substitution dans l’exon 21 L858R. Les co-critères d’évaluation principaux incluaient la SSP revue par un comité indépendant et la SG. Les critères d’évaluation secondaires incluaient le TRO et le TCM. GIOTRIF a amélioré de manière significative la SSP et le TRO chez les patients avec EGFR muté comparativement au géfitinib. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 9.

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Tableau 9 : Résultats d’efficacité de GIOTRIF vs géfitinib (LUX-Lung 7) basés sur la première analyse réalisée en août 2015. GIOTRIF

0,0083 1 Résultats de la SG reposant essentiellement sur l’analyse de la SG effectuée en avril 2016 après 109 événements (68,1 %) et 117 événements (73,6 %) dans, respectivement, les bras GIOTRIF et géfitinib. 2 Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective calculée par une régression logistique stratifiée. 3 RC = réponse complète ; RP = réponse partielle. Le hazard ratio de la SSP pour les patients porteurs des mutations Del 19 et des mutations L858R était de 0,76 (IC à 95 % : 0,55‑1,06 ; p = 0,1071), et de 0,71 (IC à 95 % : 0,47‑1,06 ; p = 0,0856) pour, respectivement, les bras afatinib et géfitinib. Analyse de l’efficacité de GIOTRIF chez des patients naïfs de TKI anti-EGFR présentant des tumeurs avec mutations rares de l’EGFR (LUX-Lung 2, -3 et -6) À partir de trois essais cliniques portant sur GIOTRIF, et pour lesquels un génotypage tumoral prospectif était effectué (essais de phase III LUX-Lung 3 et -6, et essai de phase II mono-bras LUX-Lung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs de TKI présentant un adénocarcinome pulmonaire avancé (stade IIIb-IV) avec des mutations rares de l’EGFR, définies comme étant toutes mutations autres que les mutations Del 19 et L858R. Les patients ont été traités par GIOTRIF 40 mg (dans les trois essais) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ou S7681 (N = 8), le taux de réponse objective confirmée était respectivement de 72,2 %, 56,3 % et 75,0 %, et la durée médiane de réponse était respectivement de 13,2 mois, 12,9 mois et 26,3 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l’exon 20 (N = 23), le taux de réponse objective confirmée était de 8,7 % et la durée médiane de la réponse était de 7,1 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N = 14), le taux de réponse objective confirmée était de 14,3 % et la durée médiane de réponse était de 8,3 mois. GIOTRIF chez les patients atteints de CBNPC de type épidermoïde L’efficacité et la sécurité de GIOTRIF en traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde de stade avancé ont été étudiées dans l’essai LUX-Lung 8, un essai international, randomisé, en ouvert, de phase III. Les patients qui avaient reçu au moins quatre cycles de traitement à base de platine en première ligne de traitement ont été ensuite randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir quotidiennement GIOTRIF 40 mg ou l’erlotinib 150 mg jusqu’à progression

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de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’origine ethnique (Asiatiques de l’Est vs non-Asiatiques de l’Est). Le critère d’évaluation principal était la SSP ; la SG était le principal critère d’évaluation secondaire. Les autres critères d’évaluation secondaires étaient les suivants : ORR, TCM, variation de taille tumorale et qualité de vie liée à la santé. La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (84 %), blancs (73 %), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (95 %) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (67 %) ou de 0 (33 %). GIOTRIF administré en traitement de deuxième ligne a significativement amélioré la SSP et la SG des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde par rapport à l’erlotinib. Les résultats d’efficacité au moment de l’analyse principale de la SG incluant tous les patients randomisés sont résumés dans la figure 2 et le tableau 10. Tableau 10 : Résultats de l’efficacité de GIOTRIF vs erlotinib dans l’essai LUX-Lung 8, basés sur l’analyse principale de la SG incluant tous les patients randomisés. GIOTRIF

1 RC = réponse complète ; RP = réponse partielle 2 valeur de p pour la SSP/la SG basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective basée sur la régression logistique Le hazard ratio de la survie globale chez les patients âgés de moins de 65 ans était de 0,68 (IC à 95 % : 0,55‑0,85) et, chez les patients âgés de 65 ans et plus, il était de 0,95 (IC à 95 % : 0,76-1,19).

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Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la SG en fonction du groupe de traitement dans l’essai LUX-Lung 8

Le bénéfice en termes de SSP s’est accompagné d’une amélioration des symptômes liés à la maladie et du temps jusqu’à détérioration de l’état des patients (voir tableau 11). Tableau 11 : Évolution des symptômes pour GIOTRIF vs erlotinib dans l’essai LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

a valeurs présentées pour GIOTRIF vs erlotinib, la valeur de p est basée sur une régression logistique. b valeur de p pour le temps jusqu’à détérioration de l’état du patient basée sur un test du log-rank stratifié. c Les valeurs de p n’ont pas été ajustées pour la multiplicité. L’efficacité sur les tumeurs ne surexprimant pas l’EGFR n’a pas été établie. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l’indication du CBNPC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Cependant, un programme de développement pédiatrique a été mené chez des patients pédiatriques atteints d’autres affections. Un essai de phase I/II d’augmentation de dose, multicentrique, en ouvert a évalué la sécurité et l’efficacité de GIOTRIF chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints de tumeurs neuroectodermiques récidivantes/réfractaires, de rhabdomyosarcome et/ou d’autres tumeurs solides associées à une dérégulation connue de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur. Au total, 17 patients ont été traités dans la partie de détermination de dose de l’essai. Dans la partie d’extension de l’essai, au cours de laquelle la dose maximale tolérée a été utilisée, 39 patients

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sélectionnés en fonction des biomarqueurs de dérégulation de la voie ErbB ont reçu GIOTRIF à la dose de 18 mg/m²/jour. Dans cette partie d’extension, aucune réponse objective n’a été observée chez 38 patients, dont 6 patients atteints d’un gliome de haut grade réfractaire, 4 patients atteints d’un gliome infiltrant du tronc cérébral, 8 patients atteints d’un épendymome et 20 patients présentant des tumeurs d’autres histologies. Un patient atteint d’une tumeur neurogliale cérébrale avec fusion des gènes CLIP2-EGFR a présenté une réponse partielle confirmée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Le profil d’effets indésirables de GIOTRIF chez les patients pédiatriques était cohérent avec le profil de sécurité observé chez l’adulte.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après administration orale de GIOTRIF, les Cmax de l’afatinib ont été observées après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la Cmax et de l’ASC0-∞ ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l’intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de GIOTRIF. L’exposition systémique à l’afatinib a diminué de 50 % (Cmax) et 39 % (ASC0-∞) en cas d’administration avec un repas riche en graisse par rapport à l’administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26 % de l’ASCτ,ss a été observée lorsque des aliments étaient consommés au cours des 3 heures précédant la prise de GIOTRIF ou 1 heure après la prise. Des aliments ne doivent donc pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de GIOTRIF (voir rubriques 4.2 et 4.5). Distribution In vitro, la fixation de l’afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l’ordre de 95 %. L’afatinib se lie aux protéines à la fois de manière non covalente (fixation habituelle aux protéines) et covalente. Biotransformation Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l’afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l’afatinib ont été des adduits covalents formés avec les protéines. Élimination Dans l’espèce humaine, l’afatinib est principalement excrété dans les fèces. Après l’administration d’une solution buvable de 15 mg d’afatinib, 85,4 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3 % dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88 % de la dose retrouvée. L’afatinib est éliminé avec une demi-vie effective d’environ 37 heures. Par conséquent, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques d’afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d’afatinib, se traduisant par une accumulation d’un facteur de 2,77 (ASC0-∞) et 2,11 (Cmax). La demi- vie terminale a été estimée à 344 h chez les patients traités pendant plus de 6 mois par l’afatinib. Populations particulières Insuffisance rénale Moins de 5 % d’une dose unique d’afatinib sont excrétés par voie rénale. L’exposition à l’afatinib chez des patients insuffisants rénaux a été comparée à l’exposition chez des volontaires sains après administration d’une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (n = 8 ; DFGe : 30‑59 mL/min/1,73 m2 selon la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]), l’exposition était de 101 % (Cmax) et de 122 % (ASC0-tz) comparativement aux témoins sains. Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (n = 8 ; DFGe : 15‑29 mL/min/1,73 m2 selon la formule MDRD), l’exposition était de 122 % (Cmax) et de 150 % (ASC0-tz) comparativement aux témoins sains. Sur la base de cet essai et de l’analyse pharmacocinétique de population réalisée avec les données issues des essais cliniques menés sur différents types de tumeurs, il a été conclu qu’il n’était pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe : 60-89 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe : 30-59 mL/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe : 15-29 mL/min/1,73 m2), mais les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère doivent être surveillés (voir « Analyse pharmacocinétique de population

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dans des populations particulières » ci-dessous ainsi que la rubrique 4.2). GIOTRIF n’a pas été étudié chez les patients dont le DFGe est < 15 mL/min/1,73 m2) ou qui sont sous dialyse. Insuffisance hépatique L’afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l’exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l’administration d’une dose unique de 50 mg de GIOTRIF. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux (voir « Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières » ci-dessous). Aucune adaptation de la dose initiale n’apparaît nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique de l’afatinib n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubrique 4.4). Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d’un cancer (764 avec un CBNPC) traités par GIOTRIF en monothérapie. Aucune adaptation de la dose initiale n’a été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées. Âge Aucun impact significatif de l’âge (intervalle : 28 ans‑87 ans) sur la pharmacocinétique de l’afatinib n’a été observé. Poids corporel L’exposition plasmatique (ASCτ,ss) a augmenté de 26 % pour un patient de 42 kg (2,5e percentile) et elle a diminué de 22 % pour un patient de 95 kg (97,5e percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg (poids corporel médian des patients de la population générale de patients). Sexe L’exposition plasmatique a été plus élevée de 15 % chez les femmes (ASCτ,ss, corrigée pour le poids corporel) que chez les hommes. Ethnie L’ethnie n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’afatinib sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population ayant porté sur les groupes ethniques asiatiques, blancs et noirs. Les données issues de groupes ethniques noirs étaient limitées. Insuffisance rénale L’exposition à l’afatinib a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault), c’est-à-dire que pour un patient avec une ClCr de 60 mL/min ou 30 mL/min, l’exposition (ASCτ,ss) à l’afatinib a augmenté de respectivement 13 % et 42 % et, pour un patient avec une ClCr de 90 mL/min ou 120 mL/min, elle a diminué de respectivement 6 % et 20 % comparativement à un patient avec une ClCr de 79 mL/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée). Insuffisance hépatique Aucune modification significative de l’exposition à l’afatinib n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d’anomalies des tests de la fonction hépatique. Les données disponibles pour l’insuffisance hépatique modérée et sévère sont limitées. Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur l’exposition à l’afatinib ont été les suivants : indice de performance ECOG, taux de lactate déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L’amplitude de l’effet de ces covariables à l’échelle individuelle a été considérée comme non cliniquement pertinente. Les antécédents tabagiques, la consommation d’alcool (données limitées) ou la présence de métastases

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hépatiques n’ont pas eu d’impact significatif sur la pharmacocinétique de l’afatinib. Population pédiatrique Après l’administration de 18 mg/m2 d’afatinib, l’exposition à l’état d’équilibre (ASC et Cmax) chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans était comparable à celle observée chez les adultes ayant reçu 40-50 mg d’afatinib (voir également la rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Autres informations sur les interactions médicamenteuses Interactions avec les systèmes de transport des médicaments Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l’afatinib dues à l’inhibition des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3 sont considérées comme peu probables. Interactions avec les enzymes du cytochrome P450 (CYP) Dans l’espèce humaine, il a été montré que les réactions métaboliques catalysées par les enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l’afatinib. Environ 2 % de la dose d’afatinib ont été métabolisés par le FMO3 et la N-déméthylation dépendant du CYP3A4 était trop faible pour être quantitativement détectée. L’afatinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d’autres médicaments qui modulent ou sont métabolisés par les enzymes du CYP. Effet de l’inhibition de l’UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) sur l’afatinib Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l’afatinib dues à l’inhibition de l’UGT1A1 sont considérées comme peu probables.

5.3 Données de sécurité préclinique

L’administration orale de doses uniques à des souris et des rats a indiqué un faible potentiel de toxicité aiguë de l’afatinib. Dans les études avec administration orale répétée allant jusqu’à 26 semaines chez le rat ou 52 semaines chez le cochon nain, les principaux effets identifiés ont concerné la peau (modifications dermiques, atrophie épithéliale et folliculite chez le rat), le tube digestif (diarrhée, érosions dans l’estomac, atrophie épithéliale chez le rat et le cochon nain) et les reins (nécrose papillaire chez le rat). Selon le cas, ces modifications se sont produites à des niveaux d’exposition inférieurs, similaires ou supérieurs aux niveaux cliniquement pertinents. De plus, dans divers organes, une atrophie de l’épithélium médiée par la pharmacodynamie a été observée dans les deux espèces. Toxicité sur la reproduction Sur la base de leur mécanisme d’action, tous les médicaments ciblant l’EGFR, GIOTRIF compris, peuvent avoir des effets nocifs sur le fœtus. Les études de développement embryologique et fœtal menées sur l’afatinib n’ont mis en évidence aucun signe de tératogénicité. L’exposition systémique totale (ASC) respective a été soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat) soit légèrement inférieure (0,3 fois chez le lapin) aux niveaux observés chez les patients. L’afatinib radiomarqué administré par voie orale à des rates au 11e jour de la lactation a été excrété dans le lait maternel. Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles traités jusqu’à la dose maximale tolérée n’a révélé aucun impact significatif sur la fertilité. L’exposition systémique totale (ASC0-24) chez les rats mâles et femelles a été similaire ou inférieure à celle observée chez les patients (respectivement 1,3 fois et 0,51 fois). Une étude chez le rat traité jusqu’à la dose maximale tolérée n’a révélé aucun impact significatif sur le développement pré-/postnatal. L’exposition systémique totale (ASC0-24) la plus élevée chez les rates a été inférieure à celle observée chez des patients (0,23 fois).

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Phototoxicité Un test in vitro 3T3 a montré que l’afatinib pourrait avoir un potentiel phototoxique. Carcinogénicité Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite avec GIOTRIF.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Lactose monohydraté Cellulose microcristalline (E460) Silice colloïdale anhydre (E551) Crospovidone (type A) Stéarate de magnésium (E470b). Pelliculage GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés Hypromellose (E464) Macrogol 400 Dioxyde de titane (E171) Talc (E553b) Polysorbate 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 et 50 mg comprimés pelliculés Hypromellose (E464) Macrogol 400 Dioxyde de titane (E171) Talc (E553b) Polysorbate 80 (E433) Laque d’aluminium d’indigotine (E132)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Plaquette et flacon 3 ans. Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Plaquette : À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette prédécoupée unitaire en PVC/PVDC. Chaque plaquette est emballée avec un sachet dessiccant dans un suremballage en aluminium laminé et contient 7 × 1 comprimé pelliculé. Boîtes de 7 × 1, 14 × 1 ou 28 × 1 comprimé pelliculé.

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Flacon en polypropylène (PP) muni d’un bouchon à vis en PEHD/PP avec dessiccant intégré. Flacon de 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés EU/1/13/879/001 EU/1/13/879/002 EU/1/13/879/003 EU/1/13/879/013 GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés EU/1/13/879/004 EU/1/13/879/005 EU/1/13/879/006 EU/1/13/879/014 GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés EU/1/13/879/007 EU/1/13/879/008 EU/1/13/879/009 EU/1/13/879/015 GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés EU/1/13/879/010 EU/1/13/879/011 EU/1/13/879/012

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 25 septembre 2013 Date du dernier renouvellement : 16 mai 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

26

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein ALLEMAGNE Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris FRANCE Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

27

28

A. ÉTIQUETAGE

29

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON (ÉTUI POUR PLAQUETTE POUR 20 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé 14 × 1 comprimé pelliculé 28 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

30

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/001 EU/1/13/879/002 EU/1/13/879/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 20 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

31

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SUREMBALLAGE ALUMINIUM pour 20 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés afatinib

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation. Boehringer Ingelheim (logo)

32

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE pour 20 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 20 mg comprimés afatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

33

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI POUR FLACON POUR 20 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

34

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/013

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 20 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

35

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE POUR FLACON POUR 20 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Un comprimé pelliculé contient 20 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/013

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

37

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON (ÉTUI POUR PLAQUETTE POUR 30 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé 14 × 1 comprimé pelliculé 28 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

38

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/004 EU/1/13/879/005 EU/1/13/879/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 30 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

39

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SUREMBALLAGE ALUMINIUM pour 30 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés afatinib

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation. Boehringer Ingelheim (logo)

40

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE pour 30 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 30 mg comprimés afatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

41

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI POUR FLACON POUR 30 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

42

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/014

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 30 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

43

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE POUR FLACON POUR 30 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Un comprimé pelliculé contient 30 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

44

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/014

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

45

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON (ÉTUI POUR PLAQUETTE POUR 40 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé 14 × 1 comprimé pelliculé 28 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

46

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/007 EU/1/13/879/008 EU/1/13/879/009

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

47

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SUREMBALLAGE ALUMINIUM pour 40 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés afatinib

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation. Boehringer Ingelheim (logo)

48

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE pour 40 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 40 mg comprimés afatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

49

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI POUR FLACON POUR 40 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

50

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/015

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

51

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE POUR FLACON POUR 40 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Un comprimé pelliculé contient 40 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/015

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON (ÉTUI POUR PLAQUETTE POUR 50 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés afatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé 14 × 1 comprimé pelliculé 28 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/879/010 EU/1/13/879/011 EU/1/13/879/012

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

GIOTRIF 50 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SUREMBALLAGE ALUMINIUM pour 50 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés afatinib

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation. Boehringer Ingelheim (logo)

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE pour 50 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GIOTRIF 50 mg comprimés afatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant utilisation.

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B. NOTICE

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GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

afatinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF 3. Comment prendre GIOTRIF 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver GIOTRIF 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé

GIOTRIF est un médicament qui contient une substance active, l’afatinib. Il agit en bloquant l’activité d’une famille de protéines appelée la famille ErbB (comprenant EGFR [récepteur du facteur de croissance épidermique ou ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 et ErbB4). Ces protéines interviennent dans la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses et peuvent être affectées par des anomalies (mutations) des gènes qui les produisent. En bloquant l’activité de ces protéines, ce médicament peut inhiber la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses. Ce médicament est utilisé seul pour traiter les patients adultes souffrant d’un type spécifique de cancer bronchique (cancer bronchique non à petites cellules) : • qui est identifié par une anomalie (mutation) du gène de l’EGFR. GIOTRIF peut vous être prescrit comme premier traitement ou après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante. • de type épidermoïde après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF

Ne prenez jamais GIOTRIF si vous êtes allergique à l’afatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament : • si vous êtes une femme, si vous avez un poids corporel faible inférieur à 50 kg ou des problèmes rénaux. Si vous présentez l’un de ces critères, votre médecin sera peut-être amené à vous surveiller plus étroitement car les effets indésirables pourraient être plus prononcés. • si vous avez eu par le passé une inflammation pulmonaire (pneumopathie interstitielle diffuse). • si vous avez des problèmes hépatiques (foie). Votre médecin peut réaliser certains tests hépatiques. Le traitement avec ce médicament n’est pas recommandé si vous avez une maladie sévère du foie.

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• si vous avez eu par le passé des troubles oculaires comme une sécheresse sévère des yeux, une inflammation de la couche transparente à l’avant de l’œil (cornée) ou des ulcères au niveau de la partie extérieure de l’œil, ou si vous utilisez des lentilles de contact. • si vous avez eu par le passé des troubles cardiaques. Votre médecin peut être amené à vous surveiller plus étroitement. Informez immédiatement votre médecin pendant que vous prenez ce médicament : • si vous avez de la diarrhée. Il est important d’instaurer un traitement dès l’apparition des premiers signes de diarrhée. • si vous avez une éruption cutanée (sur la peau). Il est important d’instaurer un traitement dès le début de l’éruption cutanée. • si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui s’aggrave soudainement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une fièvre. Ces symptômes pourraient être ceux d’une inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle diffuse) qui peut engager votre pronostic vital. • si vous présentez de fortes douleurs à l’estomac ou aux intestins, de la fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements, une raideur abdominale ou des ballonnements, car ces symptômes pourraient être ceux d’une déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (« perforation gastro-intestinale »). Informez également votre médecin si vous avez déjà eu dans le passé des ulcères gastro-intestinaux ou une diverticulose, ou si vous prenez actuellement des anti- inflammatoires (« AINS », utilisés pour soulager les douleurs et les gonflements) ou des corticoïdes (utilisés en cas d’inflammation et d’allergies), car cela pourrait augmenter ce risque. • si vous présentez une rougeur et une douleur de l’œil, aiguës ou qui s’aggravent, une augmentation du larmoiement, une vision floue et/ou une sensibilité à la lumière. Vous pourriez avoir besoin d’un traitement en urgence. Voir aussi la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Enfants et adolescents L’utilisation de GIOTRIF n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas ce médicament à des enfants ou à des adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et GIOTRIF Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments de phytothérapie et des médicaments obtenus sans ordonnance. En particulier, s’ils sont pris avant GIOTRIF, les médicaments suivants peuvent accroître les quantités de GIOTRIF dans le sang et par conséquent le risque d’effets secondaires. Ils doivent donc être pris le plus à distance possible de GIOTRIF. Cela signifie qu’il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les médicaments pris deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les médicaments pris une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF : • Ritonavir, kétoconazole (à l’exception des shampooings), itraconazole, érythromycine, nelfinavir, saquinavir - utilisés pour traiter différents types d’infections. • Vérapamil, quinidine, amiodarone - utilisés pour traiter certaines maladies du cœur. • Ciclosporine A, tacrolimus - médicaments qui affectent le système immunitaire. Les médicaments suivants sont susceptibles de réduire l’efficacité de GIOTRIF : • Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital - utilisés pour traiter des crises d’épilepsie. • Millepertuis (Hypericum perforatum), un médicament de phytothérapie utilisé pour traiter la dépression. • Rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose. Demandez à votre médecin si vous avez un doute sur le moment où vous devez prendre ces médicaments.

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GIOTRIF peut accroître la quantité d’autres médicaments dans le sang, notamment mais pas exclusivement : • Sulfasalazine, utilisée pour traiter des inflammations/infections. • Rosuvastatine, utilisée pour faire baisser le taux de cholestérol. Veuillez informer votre médecin avant de prendre ces médicaments avec GIOTRIF. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Grossesse Vous devez éviter une grossesse pendant le traitement par ce médicament. Si vous êtes en âge de procréer, utilisez une méthode de contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la prise de la dernière dose de ce médicament car il risquerait d’être nocif pour le fœtus. Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par ce médicament, vous devez en informer immédiatement votre médecin. Votre médecin décidera avec vous si le traitement doit être ou non poursuivi. Si vous envisagez une grossesse après la dernière prise de ce médicament, vous devez demander conseil à votre médecin car votre corps peut ne pas avoir éliminé totalement ce médicament. Allaitement N’allaitez pas pendant votre traitement par ce médicament, car on ne peut pas exclure un risque pour l’enfant allaité. Conduite de véhicules et utilisation de machines En cas d’apparition de symptômes liés au traitement affectant votre vision (par exemple rougeur et/ou irritation de l’œil, sécheresse oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière) ou votre capacité de concentration et de réaction, la conduite de véhicules et l’utilisation de machines sont déconseillées jusqu’à la disparition de l’effet indésirable (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). GIOTRIF contient du lactose Ce médicament contient un sucre appelé lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre GIOTRIF

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Posologie La dose recommandée est de 40 mg chaque jour. Votre médecin peut ajuster (augmenter ou diminuer) votre dose selon que vous supportez plus ou moins bien ce médicament. Quand prendre GIOTRIF • Il est important de ne pas prendre ce médicament avec des aliments • Prenez ce médicament au moins 1 heure avant de manger ou • Si vous avez déjà mangé, attendez au moins 3 heures avant de prendre ce médicament. • Prenez ce médicament une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. Cela vous permettra de vous souvenir plus facilement qu’il faut prendre ce médicament. • Ne cassez pas, ne croquez pas ou n’écrasez pas le comprimé.

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• Avalez le comprimé en entier avec un verre d’eau plate. GIOTRIF se prend par la bouche. Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, dispersez-le dans un verre d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Mettez le comprimé dans l’eau, sans l’écraser, et mélangez de temps à autre pendant 15 minutes au maximum, jusqu’à ce que le comprimé se soit dispersé en très petites particules. Buvez le liquide immédiatement. Remplissez à nouveau le verre avec de l’eau et buvez-le pour être certain(e) d’avoir pris tout le médicament. Si vous ne pouvez pas avaler et avez une sonde gastrique, votre médecin pourrait demander que ce médicament vous soit administré par la sonde. Si vous avez pris plus de GIOTRIF que vous n’auriez dû Contactez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. Vous pourriez présenter une augmentation des effets indésirables et votre médecin pourra interrompre votre traitement et vous administrer un traitement symptomatique. Si vous oubliez de prendre GIOTRIF • Si votre prochaine dose est prévue dans plus de 8 heures, prenez la dose oubliée dès que vous vous en rendez compte. • Si votre prochaine dose est prévue dans les 8 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Continuez ensuite à prendre les comprimés aux heures régulières comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double (deux comprimés en même temps au lieu d’un) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre GIOTRIF N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans d’abord consulter votre médecin. Il est important de prendre ce médicament chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Si vous ne prenez pas ce médicament comme prescrit par votre médecin, votre cancer pourrait se développer de nouveau. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, GIOTRIF peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Contactez votre médecin le plus rapidement possible si vous avez l’un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessous. Dans certains cas, votre médecin pourra interrompre le traitement et réduire votre dose ou arrêter le traitement : • Diarrhée (très fréquent, peut toucher plus d’1 personne sur 10) Une diarrhée durant plus de 2 jours ou une diarrhée plus sévère peut entraîner une perte de liquide (fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10), une baisse du potassium dans le sang (fréquent) et une détérioration de la fonction rénale (fréquent). La diarrhée peut être traitée. Dès les premiers signes de diarrhée, buvez beaucoup de liquide. Contactez immédiatement votre médecin et commencez un traitement adapté contre la diarrhée le plus rapidement possible. Vous devez avoir à votre disposition des médicaments contre la diarrhée avant de commencer à prendre GIOTRIF. • Éruption cutanée (très fréquent) Il est important d’instaurer un traitement dès le début de l’éruption. Si une éruption apparait, parlez-en à votre médecin. Si le traitement contre l’éruption cutanée n’agit pas et que l’éruption cutanée s’aggrave (par exemple votre peau pèle ou des ampoules se forment sur votre peau),

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informez-en immédiatement votre médecin car votre médecin peut décider d’arrêter votre traitement par GIOTRIF. Une éruption peut apparaître ou s’aggraver sur les zones exposées au soleil. Il est recommandé de protéger sa peau par des vêtements et une crème solaire. • Inflammation des poumons (peu fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) appelée « pneumopathie interstitielle diffuse ». Informez immédiatement votre médecin si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui s’aggrave soudainement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une fièvre. • Irritation ou inflammation de l’œil Une irritation ou inflammation de l’œil peut apparaître (une conjonctivite/sécheresse de l’œil apparaît fréquemment et une kératite peu fréquemment). Si des symptômes oculaires tels que douleur, rougeur ou sécheresse de l’œil apparaissent soudainement ou s’aggravent, informez-en votre médecin. Si vous présentez un des symptômes ci-dessus, contactez votre médecin le plus rapidement possible. Les autres effets indésirables suivants ont aussi été rapportés : Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personne sur 10) : • Ulcérations et inflammation dans la bouche • Infection des ongles • Diminution de l’appétit • Saignement de nez • Nausées • Vomissements • Démangeaisons • Sécheresse cutanée Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • Douleur, rougeur, gonflement ou desquamation de la peau des mains et des pieds • Augmentation de la quantité des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase) lors de tests sanguins • Inflammation de l’intérieur de la vessie avec sensations de brûlure à la miction (en urinant) et besoin fréquent et urgent d’uriner (cystite) • Sensations de goût anormales (dysgueusie) • Maux d’estomac, indigestion, brûlures d’estomac • Inflammation des lèvres • Perte de poids • Écoulement nasal • Spasmes musculaires • Fièvre • Anomalies des ongles Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) : • Inflammation du pancréas (pancréatite) • Déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (perforation gastro-intestinale) • Croissance anormale de vos cils (y compris une croissance mal orientée qui peut entraîner des lésions de la surface oculaire) Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) : • Formation de vésicules ou décollement sévère de la peau (suggérant un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

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Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver GIOTRIF

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon, le sachet et le blister après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Plaquette : À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Le médicament doit être utilisé dans les 2 mois suivant la première ouverture du flacon. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient GIOTRIF - La substance active est l’afatinib. Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate). - Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), crospovidone type A, stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), polysorbate 80 (E433). Comment se présente GIOTRIF et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de GIOTRIF 20 mg sont blancs à jaunâtres et de forme ronde. Ils sont gravés avec le code « T20 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face. Les comprimés pelliculés de GIOTRIF sont disponibles en boîtes contenant 1, 2 ou 4 plaquettes prédécoupées unitaires. Chaque plaquette contient 7 × 1 comprimé pelliculé et est emballée dans un sachet en aluminium, avec un sachet dessiccant qui ne doit pas être avalé. Les comprimés pelliculés de GIOTRIF sont également disponibles en flacon en polypropylène (PP) (plastique) muni d’un bouchon à vis en PEHD/PP avec dessiccant intégré. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

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Fabricant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tél: +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ - клон България Тел.: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél.: +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

Malte Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tél: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tél: +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tél: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tél: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tél: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tél.: +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tél: +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tél: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tél: +40 21 302 28 00 Irlande Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tél: +386 1 586 40 00

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Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tél: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tél: +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tél.: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tél: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA]. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

afatinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF 3. Comment prendre GIOTRIF 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver GIOTRIF 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé

GIOTRIF est un médicament qui contient une substance active, l’afatinib. Il agit en bloquant l’activité d’une famille de protéines appelée la famille ErbB (comprenant EGFR [récepteur du facteur de croissance épidermique ou ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 et ErbB4). Ces protéines interviennent dans la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses et peuvent être affectées par des anomalies (mutations) des gènes qui les produisent. En bloquant l’activité de ces protéines, ce médicament peut inhiber la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses. Ce médicament est utilisé seul pour traiter les patients adultes souffrant d’un type spécifique de cancer bronchique (cancer bronchique non à petites cellules) : • qui est identifié par une anomalie (mutation) du gène de l’EGFR. GIOTRIF peut vous être prescrit comme premier traitement ou après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante. • de type épidermoïde après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF

Ne prenez jamais GIOTRIF si vous êtes allergique à l’afatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament : • si vous êtes une femme, si vous avez un poids corporel faible inférieur à 50 kg ou des problèmes rénaux. Si vous présentez l’un de ces critères, votre médecin sera peut-être amené à vous surveiller plus étroitement car les effets indésirables pourraient être plus prononcés. • si vous avez eu par le passé une inflammation pulmonaire (pneumopathie interstitielle diffuse). • si vous avez des problèmes hépatiques (foie). Votre médecin peut réaliser certains tests hépatiques. Le traitement avec ce médicament n’est pas recommandé si vous avez une maladie sévère du foie.

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• si vous avez eu par le passé des troubles oculaires comme une sécheresse sévère des yeux, une inflammation de la couche transparente à l’avant de l’œil (cornée) ou des ulcères au niveau de la partie extérieure de l’œil, ou si vous utilisez des lentilles de contact. • si vous avez eu par le passé des troubles cardiaques. Votre médecin peut être amené à vous surveiller plus étroitement. Informez immédiatement votre médecin pendant que vous prenez ce médicament : • si vous avez de la diarrhée. Il est important d’instaurer un traitement dès l’apparition des premiers signes de diarrhée. • si vous avez une éruption cutanée (sur la peau). Il est important d’instaurer un traitement dès le début de l’éruption cutanée. • si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui s’aggrave soudainement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une fièvre. Ces symptômes pourraient être ceux d’une inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle diffuse) qui peut engager votre pronostic vital. • si vous présentez de fortes douleurs à l’estomac ou aux intestins, de la fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements, une raideur abdominale ou des ballonnements, car ces symptômes pourraient être ceux d’une déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (« perforation gastro-intestinale »). Informez également votre médecin si vous avez déjà eu dans le passé des ulcères gastro-intestinaux ou une diverticulose, ou si vous prenez actuellement des anti- inflammatoires (« AINS », utilisés pour soulager les douleurs et les gonflements) ou des corticoïdes (utilisés en cas d’inflammation et d’allergies), car cela pourrait augmenter ce risque. • si vous présentez une rougeur et une douleur de l’œil, aiguës ou qui s’aggravent, une augmentation du larmoiement, une vision floue et/ou une sensibilité à la lumière. Vous pourriez avoir besoin d’un traitement en urgence. Voir aussi la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Enfants et adolescents L’utilisation de GIOTRIF n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas ce médicament à des enfants ou à des adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et GIOTRIF Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments de phytothérapie et des médicaments obtenus sans ordonnance. En particulier, s’ils sont pris avant GIOTRIF, les médicaments suivants peuvent accroître les quantités de GIOTRIF dans le sang et par conséquent le risque d’effets secondaires. Ils doivent donc être pris le plus à distance possible de GIOTRIF. Cela signifie qu’il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les médicaments pris deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les médicaments pris une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF : • Ritonavir, kétoconazole (à l’exception des shampooings), itraconazole, érythromycine, nelfinavir, saquinavir - utilisés pour traiter différents types d’infections. • Vérapamil, quinidine, amiodarone - utilisés pour traiter certaines maladies du cœur. • Ciclosporine A, tacrolimus - médicaments qui affectent le système immunitaire. Les médicaments suivants sont susceptibles de réduire l’efficacité de GIOTRIF : • Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital - utilisés pour traiter des crises d’épilepsie. • Millepertuis (Hypericum perforatum), un médicament de phytothérapie utilisé pour traiter la dépression. • Rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose. Demandez à votre médecin si vous avez un doute sur le moment où vous devez prendre ces médicaments.

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GIOTRIF peut accroître la quantité d’autres médicaments dans le sang, notamment mais pas exclusivement : • Sulfasalazine, utilisée pour traiter des inflammations/infections. • Rosuvastatine, utilisée pour faire baisser le taux de cholestérol. Veuillez informer votre médecin avant de prendre ces médicaments avec GIOTRIF. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Grossesse Vous devez éviter une grossesse pendant le traitement par ce médicament. Si vous êtes en âge de procréer, utilisez une méthode de contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la prise de la dernière dose de ce médicament car il risquerait d’être nocif pour le fœtus. Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par ce médicament, vous devez en informer immédiatement votre médecin. Votre médecin décidera avec vous si le traitement doit être ou non poursuivi. Si vous envisagez une grossesse après la dernière prise de ce médicament, vous devez demander conseil à votre médecin car votre corps peut ne pas avoir éliminé totalement ce médicament. Allaitement N’allaitez pas pendant votre traitement par ce médicament, car on ne peut pas exclure un risque pour l’enfant allaité. Conduite de véhicules et utilisation de machines En cas d’apparition de symptômes liés au traitement affectant votre vision (par exemple rougeur et/ou irritation de l’œil, sécheresse oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière) ou votre capacité de concentration et de réaction, la conduite de véhicules et l’utilisation de machines sont déconseillées jusqu’à la disparition de l’effet indésirable (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). GIOTRIF contient du lactose Ce médicament contient un sucre appelé lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre GIOTRIF

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Posologie La dose recommandée est de 40 mg chaque jour. Votre médecin peut ajuster (augmenter ou diminuer) votre dose selon que vous supportez plus ou moins bien ce médicament. Quand prendre GIOTRIF • Il est important de ne pas prendre ce médicament avec des aliments • Prenez ce médicament au moins 1 heure avant de manger ou • Si vous avez déjà mangé, attendez au moins 3 heures avant de prendre ce médicament. • Prenez ce médicament une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. Cela vous permettra de vous souvenir plus facilement qu’il faut prendre ce médicament. • Ne cassez pas, ne croquez pas ou n’écrasez pas le comprimé.

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• Avalez le comprimé en entier avec un verre d’eau plate. GIOTRIF se prend par la bouche. Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, dispersez-le dans un verre d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Mettez le comprimé dans l’eau, sans l’écraser, et mélangez de temps à autre pendant 15 minutes au maximum, jusqu’à ce que le comprimé se soit dispersé en très petites particules. Buvez le liquide immédiatement. Remplissez à nouveau le verre avec de l’eau et buvez-le pour être certain(e) d’avoir pris tout le médicament. Si vous ne pouvez pas avaler et avez une sonde gastrique, votre médecin pourrait demander que ce médicament vous soit administré par la sonde. Si vous avez pris plus de GIOTRIF que vous n’auriez dû Contactez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. Vous pourriez présenter une augmentation des effets indésirables et votre médecin pourra interrompre votre traitement et vous administrer un traitement symptomatique. Si vous oubliez de prendre GIOTRIF • Si votre prochaine dose est prévue dans plus de 8 heures, prenez la dose oubliée dès que vous vous en rendez compte. • Si votre prochaine dose est prévue dans les 8 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Continuez ensuite à prendre les comprimés aux heures régulières comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double (deux comprimés en même temps au lieu d’un) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre GIOTRIF N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans d’abord consulter votre médecin. Il est important de prendre ce médicament chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Si vous ne prenez pas ce médicament comme prescrit par votre médecin, votre cancer pourrait se développer de nouveau. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, GIOTRIF peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Contactez votre médecin le plus rapidement possible si vous avez l’un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessous. Dans certains cas, votre médecin pourra interrompre le traitement et réduire votre dose ou arrêter le traitement : • Diarrhée (très fréquent, peut toucher plus d’1 personne sur 10) Une diarrhée durant plus de 2 jours ou une diarrhée plus sévère peut entraîner une perte de liquide (fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10), une baisse du potassium dans le sang (fréquent) et une détérioration de la fonction rénale (fréquent). La diarrhée peut être traitée. Dès les premiers signes de diarrhée, buvez beaucoup de liquide. Contactez immédiatement votre médecin et commencez un traitement adapté contre la diarrhée le plus rapidement possible. Vous devez avoir à votre disposition des médicaments contre la diarrhée avant de commencer à prendre GIOTRIF. • Éruption cutanée (très fréquent) Il est important d’instaurer un traitement dès le début de l’éruption. Si une éruption apparait, parlez-en à votre médecin. Si le traitement contre l’éruption cutanée n’agit pas et que l’éruption cutanée s’aggrave (par exemple votre peau pèle ou des ampoules se forment sur votre peau),

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informez-en immédiatement votre médecin car votre médecin peut décider d’arrêter votre traitement par GIOTRIF. Une éruption peut apparaître ou s’aggraver sur les zones exposées au soleil. Il est recommandé de protéger sa peau par des vêtements et une crème solaire. • Inflammation des poumons (peu fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) appelée « pneumopathie interstitielle diffuse ». Informez immédiatement votre médecin si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui s’aggrave soudainement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une fièvre. • Irritation ou inflammation de l’œil Une irritation ou inflammation de l’œil peut apparaître (une conjonctivite/sécheresse de l’œil apparaît fréquemment et une kératite peu fréquemment). Si des symptômes oculaires tels que douleur, rougeur ou sécheresse de l’œil apparaissent soudainement ou s’aggravent, informez-en votre médecin. Si vous présentez un des symptômes ci-dessus, contactez votre médecin le plus rapidement possible. Les autres effets indésirables suivants ont aussi été rapportés : Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personne sur 10) : • Ulcérations et inflammation dans la bouche • Infection des ongles • Diminution de l’appétit • Saignement de nez • Nausées • Vomissements • Démangeaisons • Sécheresse cutanée Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • Douleur, rougeur, gonflement ou desquamation de la peau des mains et des pieds • Augmentation de la quantité des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase) lors de tests sanguins • Inflammation de l’intérieur de la vessie avec sensations de brûlure à la miction (en urinant) et besoin fréquent et urgent d’uriner (cystite) • Sensations de goût anormales (dysgueusie) • Maux d’estomac, indigestion, brûlures d’estomac • Inflammation des lèvres • Perte de poids • Écoulement nasal • Spasmes musculaires • Fièvre • Anomalies des ongles Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) : • Inflammation du pancréas (pancréatite) • Déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (perforation gastro-intestinale) • Croissance anormale de vos cils (y compris une croissance mal orientée qui peut entraîner des lésions de la surface oculaire) Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) : • Formation de vésicules ou décollement sévère de la peau (suggérant un syndrome de Stevens- Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

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Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver GIOTRIF

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon, le sachet et le blister après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Plaquette : À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Le médicament doit être utilisé dans les 2 mois suivant la première ouverture du flacon. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient GIOTRIF - La substance active est l’afatinib. Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate). - Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), crospovidone type A, stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), polysorbate 80 (E433), laque d’aluminium d’indigotine (E132). Comment se présente GIOTRIF et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de GIOTRIF 30 mg sont bleu foncé et de forme ronde. Ils sont gravés avec le code « T30 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face. Les comprimés pelliculés de GIOTRIF sont disponibles en boîtes contenant 1, 2 ou 4 plaquettes prédécoupées unitaires. Chaque plaquette contient 7 × 1 comprimé pelliculé et est emballée dans un sachet en aluminium, avec un sachet dessiccant qui ne doit pas être avalé. Les comprimés pelliculés de GIOTRIF sont également disponibles en flacon en polypropylène (PP) (plastique) muni d’un bouchon à vis en PEHD/PP avec dessiccant intégré. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

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Fabricant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tél: +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ - клон България Тел.: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél.: +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

Malte Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tél: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tél: +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tél: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tél: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tél: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tél.: +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tél: +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tél: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tél: +40 21 302 28 00 Irlande Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tél: +386 1 586 40 00

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Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tél: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tél: +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tél.: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tél: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA]. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

afatinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF 3. Comment prendre GIOTRIF 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver GIOTRIF 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé

GIOTRIF est un médicament qui contient une substance active, l’afatinib. Il agit en bloquant l’activité d’une famille de protéines appelée la famille ErbB (comprenant EGFR [récepteur du facteur de croissance épidermique ou ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 et ErbB4). Ces protéines interviennent dans la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses et peuvent être affectées par des anomalies (mutations) des gènes qui les produisent. En bloquant l’activité de ces protéines, ce médicament peut inhiber la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses. Ce médicament est utilisé seul pour traiter les patients adultes souffrant d’un type spécifique de cancer bronchique (cancer bronchique non à petites cellules) : • qui est identifié par une anomalie (mutation) du gène de l’EGFR. GIOTRIF peut vous être prescrit comme premier traitement ou après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante. • de type épidermoïde après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF

Ne prenez jamais GIOTRIF si vous êtes allergique à l’afatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament : • si vous êtes une femme, si vous avez un poids corporel faible inférieur à 50 kg ou des problèmes rénaux. Si vous présentez l’un de ces critères, votre médecin sera peut-être amené à vous surveiller plus étroitement car les effets indésirables pourraient être plus prononcés. • si vous avez eu par le passé une inflammation pulmonaire (pneumopathie interstitielle diffuse). • si vous avez des problèmes hépatiques (foie). Votre médecin peut réaliser certains tests hépatiques. Le traitement avec ce médicament n’est pas recommandé si vous avez une maladie sévère du foie.

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• si vous avez eu par le passé des troubles oculaires comme une sécheresse sévère des yeux, une inflammation de la couche transparente à l’avant de l’œil (cornée) ou des ulcères au niveau de la partie extérieure de l’œil, ou si vous utilisez des lentilles de contact. • si vous avez eu par le passé des troubles cardiaques. Votre médecin peut être amené à vous surveiller plus étroitement. Informez immédiatement votre médecin pendant que vous prenez ce médicament : • si vous avez de la diarrhée. Il est important d’instaurer un traitement dès l’apparition des premiers signes de diarrhée. • si vous avez une éruption cutanée (sur la peau). Il est important d’instaurer un traitement dès le début de l’éruption cutanée. • si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui s’aggrave soudainement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une fièvre. Ces symptômes pourraient être ceux d’une inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle diffuse) qui peut engager votre pronostic vital. • si vous présentez de fortes douleurs à l’estomac ou aux intestins, de la fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements, une raideur abdominale ou des ballonnements, car ces symptômes pourraient être ceux d’une déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (« perforation gastro-intestinale »). Informez également votre médecin si vous avez déjà eu dans le passé des ulcères gastro-intestinaux ou une diverticulose, ou si vous prenez actuellement des anti- inflammatoires (« AINS », utilisés pour soulager les douleurs et les gonflements) ou des corticoïdes (utilisés en cas d’inflammation et d’allergies), car cela pourrait augmenter ce risque. • si vous présentez une rougeur et une douleur de l’œil, aiguës ou qui s’aggravent, une augmentation du larmoiement, une vision floue et/ou une sensibilité à la lumière. Vous pourriez avoir besoin d’un traitement en urgence. Voir aussi la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Enfants et adolescents L’utilisation de GIOTRIF n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas ce médicament à des enfants ou à des adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et GIOTRIF Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments de phytothérapie et des médicaments obtenus sans ordonnance. En particulier, s’ils sont pris avant GIOTRIF, les médicaments suivants peuvent accroître les quantités de GIOTRIF dans le sang et par conséquent le risque d’effets secondaires. Ils doivent donc être pris le plus à distance possible de GIOTRIF. Cela signifie qu’il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les médicaments pris deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les médicaments pris une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF : • Ritonavir, kétoconazole (à l’exception des shampooings), itraconazole, érythromycine, nelfinavir, saquinavir - utilisés pour traiter différents types d’infections. • Vérapamil, quinidine, amiodarone - utilisés pour traiter certaines maladies du cœur. • Ciclosporine A, tacrolimus - médicaments qui affectent le système immunitaire. Les médicaments suivants sont susceptibles de réduire l’efficacité de GIOTRIF : • Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital - utilisés pour traiter des crises d’épilepsie. • Millepertuis (Hypericum perforatum), un médicament de phytothérapie utilisé pour traiter la dépression. • Rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose. Demandez à votre médecin si vous avez un doute sur le moment où vous devez prendre ces médicaments.

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GIOTRIF peut accroître la quantité d’autres médicaments dans le sang, notamment mais pas exclusivement : • Sulfasalazine, utilisée pour traiter des inflammations/infections. • Rosuvastatine, utilisée pour faire baisser le taux de cholestérol. Veuillez informer votre médecin avant de prendre ces médicaments avec GIOTRIF. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Grossesse Vous devez éviter une grossesse pendant le traitement par ce médicament. Si vous êtes en âge de procréer, utilisez une méthode de contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la prise de la dernière dose de ce médicament car il risquerait d’être nocif pour le fœtus. Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par ce médicament, vous devez en informer immédiatement votre médecin. Votre médecin décidera avec vous si le traitement doit être ou non poursuivi. Si vous envisagez une grossesse après la dernière prise de ce médicament, vous devez demander conseil à votre médecin car votre corps peut ne pas avoir éliminé totalement ce médicament. Allaitement N’allaitez pas pendant votre traitement par ce médicament, car on ne peut pas exclure un risque pour l’enfant allaité. Conduite de véhicules et utilisation de machines En cas d’apparition de symptômes liés au traitement affectant votre vision (par exemple rougeur et/ou irritation de l’œil, sécheresse oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière) ou votre capacité de concentration et de réaction, la conduite de véhicules et l’utilisation de machines sont déconseillées jusqu’à la disparition de l’effet indésirable (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). GIOTRIF contient du lactose Ce médicament contient un sucre appelé lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre GIOTRIF

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Posologie La dose recommandée est de 40 mg chaque jour. Votre médecin peut ajuster (augmenter ou diminuer) votre dose selon que vous supportez plus ou moins bien ce médicament. Quand prendre GIOTRIF • Il est important de ne pas prendre ce médicament avec des aliments • Prenez ce médicament au moins 1 heure avant de manger ou • Si vous avez déjà mangé, attendez au moins 3 heures avant de prendre ce médicament. • Prenez ce médicament une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. Cela vous permettra de vous souvenir plus facilement qu’il faut prendre ce médicament. • Ne cassez pas, ne croquez pas ou n’écrasez pas le comprimé.

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• Avalez le comprimé en entier avec un verre d’eau plate. GIOTRIF se prend par la bouche. Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, dispersez-le dans un verre d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Mettez le comprimé dans l’eau, sans l’écraser, et mélangez de temps à autre pendant 15 minutes au maximum, jusqu’à ce que le comprimé se soit dispersé en très petites particules. Buvez le liquide immédiatement. Remplissez à nouveau le verre avec de l’eau et buvez-le pour être certain(e) d’avoir pris tout le médicament. Si vous ne pouvez pas avaler et avez une sonde gastrique, votre médecin pourrait demander que ce médicament vous soit administré par la sonde. Si vous avez pris plus de GIOTRIF que vous n’auriez dû Contactez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. Vous pourriez présenter une augmentation des effets indésirables et votre médecin pourra interrompre votre traitement et vous administrer un traitement symptomatique. Si vous oubliez de prendre GIOTRIF • Si votre prochaine dose est prévue dans plus de 8 heures, prenez la dose oubliée dès que vous vous en rendez compte. • Si votre prochaine dose est prévue dans les 8 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Continuez ensuite à prendre les comprimés aux heures régulières comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double (deux comprimés en même temps au lieu d’un) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre GIOTRIF N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans d’abord consulter votre médecin. Il est important de prendre ce médicament chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Si vous ne prenez pas ce médicament comme prescrit par votre médecin, votre cancer pourrait se développer de nouveau. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, GIOTRIF peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Contactez votre médecin le plus rapidement possible si vous avez l’un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessous. Dans certains cas, votre médecin pourra interrompre le traitement et réduire votre dose ou arrêter le traitement : • Diarrhée (très fréquent, peut toucher plus d’1 personne sur 10) Une diarrhée durant plus de 2 jours ou une diarrhée plus sévère peut entraîner une perte de liquide (fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10), une baisse du potassium dans le sang (fréquent) et une détérioration de la fonction rénale (fréquent). La diarrhée peut être traitée. Dès les premiers signes de diarrhée, buvez beaucoup de liquide. Contactez immédiatement votre médecin et commencez un traitement adapté contre la diarrhée le plus rapidement possible. Vous devez avoir à votre disposition des médicaments contre la diarrhée avant de commencer à prendre GIOTRIF. • Éruption cutanée (très fréquent) Il est important d’instaurer un traitement dès le début de l’éruption. Si une éruption apparait, parlez-en à votre médecin. Si le traitement contre l’éruption cutanée n’agit pas et que l’éruption cutanée s’aggrave (par exemple votre peau pèle ou des ampoules se forment sur votre peau),

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informez-en immédiatement votre médecin car votre médecin peut décider d’arrêter votre traitement par GIOTRIF. Une éruption peut apparaître ou s’aggraver sur les zones exposées au soleil. Il est recommandé de protéger sa peau par des vêtements et une crème solaire. • Inflammation des poumons (peu fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) appelée « pneumopathie interstitielle diffuse ». Informez immédiatement votre médecin si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui s’aggrave soudainement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une fièvre. • Irritation ou inflammation de l’œil Une irritation ou inflammation de l’œil peut apparaître (une conjonctivite/sécheresse de l’œil apparaît fréquemment et une kératite peu fréquemment). Si des symptômes oculaires tels que douleur, rougeur ou sécheresse de l’œil apparaissent soudainement ou s’aggravent, informez-en votre médecin. Si vous présentez un des symptômes ci-dessus, contactez votre médecin le plus rapidement possible. Les autres effets indésirables suivants ont aussi été rapportés : Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personne sur 10) : • Ulcérations et inflammation dans la bouche • Infection des ongles • Diminution de l’appétit • Saignement de nez • Nausées • Vomissements • Démangeaisons • Sécheresse cutanée Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • Douleur, rougeur, gonflement ou desquamation de la peau des mains et des pieds • Augmentation de la quantité des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase) lors de tests sanguins • Inflammation de l’intérieur de la vessie avec sensations de brûlure à la miction (en urinant) et besoin fréquent et urgent d’uriner (cystite) • Sensations de goût anormales (dysgueusie) • Maux d’estomac, indigestion, brûlures d’estomac • Inflammation des lèvres • Perte de poids • Écoulement nasal • Spasmes musculaires • Fièvre • Anomalies des ongles Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) : • Inflammation du pancréas (pancréatite) • Déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (perforation gastro-intestinale) • Croissance anormale de vos cils (y compris une croissance mal orientée qui peut entraîner des lésions de la surface oculaire) Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) : • Formation de vésicules ou décollement sévère de la peau (suggérant un syndrome de Stevens- Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

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Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver GIOTRIF

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon, le sachet et le blister après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Plaquette : À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Le médicament doit être utilisé dans les 2 mois suivant la première ouverture du flacon. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient GIOTRIF - La substance active est l’afatinib. Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate). - Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), crospovidone type A, stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), polysorbate 80 (E433), laque d’aluminium d’indigotine (E132). Comment se présente GIOTRIF et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de GIOTRIF 40 mg sont bleu clair et de forme ronde. Ils sont gravés avec le code « T40 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face. Les comprimés pelliculés de GIOTRIF sont disponibles en boîtes contenant 1, 2 ou 4 plaquettes prédécoupées unitaires. Chaque plaquette contient 7 × 1 comprimé pelliculé et est emballée dans un sachet en aluminium, avec un sachet dessiccant qui ne doit pas être avalé. Les comprimés pelliculés de GIOTRIF sont également disponibles en flacon en polypropylène (PP) (plastique) muni d’un bouchon à vis en PEHD/PP avec dessiccant intégré. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

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Fabricant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tél: +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ - клон България Тел.: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél.: +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

Malte Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tél: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tél: +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tél: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tél: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tél: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tél.: +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tél: +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tél: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tél: +40 21 302 28 00 Irlande Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tél: +386 1 586 40 00

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Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tél: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tél: +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tél.: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tél: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA]. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

afatinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF 3. Comment prendre GIOTRIF 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver GIOTRIF 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que GIOTRIF et dans quels cas est-il utilisé

GIOTRIF est un médicament qui contient une substance active, l’afatinib. Il agit en bloquant l’activité d’une famille de protéines appelée la famille ErbB (comprenant EGFR [récepteur du facteur de croissance épidermique ou ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 et ErbB4). Ces protéines interviennent dans la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses et peuvent être affectées par des anomalies (mutations) des gènes qui les produisent. En bloquant l’activité de ces protéines, ce médicament peut inhiber la croissance et la dissémination des cellules cancéreuses. Ce médicament est utilisé seul pour traiter les patients adultes souffrant d’un type spécifique de cancer bronchique (cancer bronchique non à petites cellules) : • qui est identifié par une anomalie (mutation) du gène de l’EGFR. GIOTRIF peut vous être prescrit comme premier traitement ou après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante. • de type épidermoïde après une chimiothérapie si elle s’est révélée insuffisante.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GIOTRIF

Ne prenez jamais GIOTRIF si vous êtes allergique à l’afatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament : • si vous êtes une femme, si vous avez un poids corporel faible inférieur à 50 kg ou des problèmes rénaux. Si vous présentez l’un de ces critères, votre médecin sera peut-être amené à vous surveiller plus étroitement car les effets indésirables pourraient être plus prononcés. • si vous avez eu par le passé une inflammation pulmonaire (pneumopathie interstitielle diffuse). • si vous avez des problèmes hépatiques (foie). Votre médecin peut réaliser certains tests hépatiques. Le traitement avec ce médicament n’est pas recommandé si vous avez une maladie sévère du foie.

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• si vous avez eu par le passé des troubles oculaires comme une sécheresse sévère des yeux, une inflammation de la couche transparente à l’avant de l’œil (cornée) ou des ulcères au niveau de la partie extérieure de l’œil, ou si vous utilisez des lentilles de contact. • si vous avez eu par le passé des troubles cardiaques. Votre médecin peut être amené à vous surveiller plus étroitement. Informez immédiatement votre médecin pendant que vous prenez ce médicament : • si vous avez de la diarrhée. Il est important d’instaurer un traitement dès l’apparition des premiers signes de diarrhée. • si vous avez une éruption cutanée (sur la peau). Il est important d’instaurer un traitement dès le début de l’éruption cutanée. • si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui s’aggrave soudainement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une fièvre. Ces symptômes pourraient être ceux d’une inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle diffuse) qui peut engager votre pronostic vital. • si vous présentez de fortes douleurs à l’estomac ou aux intestins, de la fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements, une raideur abdominale ou des ballonnements, car ces symptômes pourraient être ceux d’une déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (« perforation gastro-intestinale »). Informez également votre médecin si vous avez déjà eu dans le passé des ulcères gastro-intestinaux ou une diverticulose, ou si vous prenez actuellement des anti- inflammatoires (« AINS », utilisés pour soulager les douleurs et les gonflements) ou des corticoïdes (utilisés en cas d’inflammation et d’allergies), car cela pourrait augmenter ce risque. • si vous présentez une rougeur et une douleur de l’œil, aiguës ou qui s’aggravent, une augmentation du larmoiement, une vision floue et/ou une sensibilité à la lumière. Vous pourriez avoir besoin d’un traitement en urgence. Voir aussi la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Enfants et adolescents L’utilisation de GIOTRIF n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas ce médicament à des enfants ou à des adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et GIOTRIF Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments de phytothérapie et des médicaments obtenus sans ordonnance. En particulier, s’ils sont pris avant GIOTRIF, les médicaments suivants peuvent accroître les quantités de GIOTRIF dans le sang et par conséquent le risque d’effets secondaires. Ils doivent donc être pris le plus à distance possible de GIOTRIF. Cela signifie qu’il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les médicaments pris deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les médicaments pris une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF : • Ritonavir, kétoconazole (à l’exception des shampooings), itraconazole, érythromycine, nelfinavir, saquinavir - utilisés pour traiter différents types d’infections. • Vérapamil, quinidine, amiodarone - utilisés pour traiter certaines maladies du cœur. • Ciclosporine A, tacrolimus - médicaments qui affectent le système immunitaire. Les médicaments suivants sont susceptibles de réduire l’efficacité de GIOTRIF : • Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital - utilisés pour traiter des crises d’épilepsie. • Millepertuis (Hypericum perforatum), un médicament de phytothérapie utilisé pour traiter la dépression. • Rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose. Demandez à votre médecin si vous avez un doute sur le moment où vous devez prendre ces médicaments.

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GIOTRIF peut accroître la quantité d’autres médicaments dans le sang, notamment mais pas exclusivement : • Sulfasalazine, utilisée pour traiter des inflammations/infections. • Rosuvastatine, utilisée pour faire baisser le taux de cholestérol. Veuillez informer votre médecin avant de prendre ces médicaments avec GIOTRIF. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Grossesse Vous devez éviter une grossesse pendant le traitement par ce médicament. Si vous êtes en âge de procréer, utilisez une méthode de contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la prise de la dernière dose de ce médicament car il risquerait d’être nocif pour le fœtus. Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par ce médicament, vous devez en informer immédiatement votre médecin. Votre médecin décidera avec vous si le traitement doit être ou non poursuivi. Si vous envisagez une grossesse après la dernière prise de ce médicament, vous devez demander conseil à votre médecin car votre corps peut ne pas avoir éliminé totalement ce médicament. Allaitement N’allaitez pas pendant votre traitement par ce médicament, car on ne peut pas exclure un risque pour l’enfant allaité. Conduite de véhicules et utilisation de machines En cas d’apparition de symptômes liés au traitement affectant votre vision (par exemple rougeur et/ou irritation de l’œil, sécheresse oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière) ou votre capacité de concentration et de réaction, la conduite de véhicules et l’utilisation de machines sont déconseillées jusqu’à la disparition de l’effet indésirable (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). GIOTRIF contient du lactose Ce médicament contient un sucre appelé lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre GIOTRIF

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Posologie La dose recommandée est de 40 mg chaque jour. Votre médecin peut ajuster (augmenter ou diminuer) votre dose selon que vous supportez plus ou moins bien ce médicament. Quand prendre GIOTRIF • Il est important de ne pas prendre ce médicament avec des aliments • Prenez ce médicament au moins 1 heure avant de manger ou • Si vous avez déjà mangé, attendez au moins 3 heures avant de prendre ce médicament. • Prenez ce médicament une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. Cela vous permettra de vous souvenir plus facilement qu’il faut prendre ce médicament. • Ne cassez pas, ne croquez pas ou n’écrasez pas le comprimé.

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• Avalez le comprimé en entier avec un verre d’eau plate. GIOTRIF se prend par la bouche. Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, dispersez-le dans un verre d’eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Mettez le comprimé dans l’eau, sans l’écraser, et mélangez de temps à autre pendant 15 minutes au maximum, jusqu’à ce que le comprimé se soit dispersé en très petites particules. Buvez le liquide immédiatement. Remplissez à nouveau le verre avec de l’eau et buvez-le pour être certain(e) d’avoir pris tout le médicament. Si vous ne pouvez pas avaler et avez une sonde gastrique, votre médecin pourrait demander que ce médicament vous soit administré par la sonde. Si vous avez pris plus de GIOTRIF que vous n’auriez dû Contactez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. Vous pourriez présenter une augmentation des effets indésirables et votre médecin pourra interrompre votre traitement et vous administrer un traitement symptomatique. Si vous oubliez de prendre GIOTRIF • Si votre prochaine dose est prévue dans plus de 8 heures, prenez la dose oubliée dès que vous vous en rendez compte. • Si votre prochaine dose est prévue dans les 8 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Continuez ensuite à prendre les comprimés aux heures régulières comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double (deux comprimés en même temps au lieu d’un) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre GIOTRIF N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans d’abord consulter votre médecin. Il est important de prendre ce médicament chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Si vous ne prenez pas ce médicament comme prescrit par votre médecin, votre cancer pourrait se développer de nouveau. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, GIOTRIF peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Contactez votre médecin le plus rapidement possible si vous avez l’un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessous. Dans certains cas, votre médecin pourra interrompre le traitement et réduire votre dose ou arrêter le traitement : • Diarrhée (très fréquent, peut toucher plus d’1 personne sur 10) Une diarrhée durant plus de 2 jours ou une diarrhée plus sévère peut entraîner une perte de liquide (fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10), une baisse du potassium dans le sang (fréquent) et une détérioration de la fonction rénale (fréquent). La diarrhée peut être traitée. Dès les premiers signes de diarrhée, buvez beaucoup de liquide. Contactez immédiatement votre médecin et commencez un traitement adapté contre la diarrhée le plus rapidement possible. Vous devez avoir à votre disposition des médicaments contre la diarrhée avant de commencer à prendre GIOTRIF. • Éruption cutanée (très fréquent) Il est important d’instaurer un traitement dès le début de l’éruption. Si une éruption apparait, parlez-en à votre médecin. Si le traitement contre l’éruption cutanée n’agit pas et que l’éruption cutanée s’aggrave (par exemple votre peau pèle ou des ampoules se forment sur votre peau),

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informez-en immédiatement votre médecin car votre médecin peut décider d’arrêter votre traitement par GIOTRIF. Une éruption peut apparaître ou s’aggraver sur les zones exposées au soleil. Il est recommandé de protéger sa peau par des vêtements et une crème solaire. • Inflammation des poumons (peu fréquent, peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) appelée « pneumopathie interstitielle diffuse ». Informez immédiatement votre médecin si vous développez un essoufflement, nouveau ou qui s’aggrave soudainement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une fièvre. • Irritation ou inflammation de l’œil Une irritation ou inflammation de l’œil peut apparaître (une conjonctivite/sécheresse de l’œil apparaît fréquemment et une kératite peu fréquemment). Si des symptômes oculaires tels que douleur, rougeur ou sécheresse de l’œil apparaissent soudainement ou s’aggravent, informez-en votre médecin. Si vous présentez un des symptômes ci-dessus, contactez votre médecin le plus rapidement possible. Les autres effets indésirables suivants ont aussi été rapportés : Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personne sur 10) : • Ulcérations et inflammation dans la bouche • Infection des ongles • Diminution de l’appétit • Saignement de nez • Nausées • Vomissements • Démangeaisons • Sécheresse cutanée Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • Douleur, rougeur, gonflement ou desquamation de la peau des mains et des pieds • Augmentation de la quantité des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase) lors de tests sanguins • Inflammation de l’intérieur de la vessie avec sensations de brûlure à la miction (en urinant) et besoin fréquent et urgent d’uriner (cystite) • Sensations de goût anormales (dysgueusie) • Maux d’estomac, indigestion, brûlures d’estomac • Inflammation des lèvres • Perte de poids • Écoulement nasal • Spasmes musculaires • Fièvre • Anomalies des ongles Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) : • Inflammation du pancréas (pancréatite) • Déchirure de la paroi de l’estomac ou des intestins (perforation gastro-intestinale) • Croissance anormale de vos cils (y compris une croissance mal orientée qui peut entraîner des lésions de la surface oculaire) Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) : • Formation de vésicules ou décollement sévère de la peau (suggérant un syndrome de Stevens- Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

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Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver GIOTRIF

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le sachet et le blister après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient GIOTRIF - La substance active est l’afatinib. Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate). - Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), crospovidone type A, stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), polysorbate 80 (E433), laque d’aluminium d’indigotine (E132). Comment se présente GIOTRIF et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de GIOTRIF 50 mg sont bleu foncé et de forme ovale. Ils sont gravés avec le code « T50 » sur une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face. Les comprimés pelliculés de GIOTRIF sont disponibles en boîtes contenant 1, 2 ou 4 plaquettes prédécoupées unitaires. Chaque plaquette contient 7 × 1 comprimé pelliculé et est emballée dans un sachet en aluminium, avec un sachet dessiccant qui ne doit pas être avalé. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein AllemagneeeFabricant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tél: +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ - клон България Тел.: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél.: +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

Malte Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tél: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tél: +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tél: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tél: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tél: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tél.: +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tél: +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tél: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tél: +40 21 302 28 00 Irlande Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tél: +386 1 586 40 00

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Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tél: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tél: +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tél.: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

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