XELJANZ 5 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 5 mg de tofacitinib.

Excipient à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 59,44 mg de lactose.

XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 10 mg de tofacitinib.

Excipient à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 118,88 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés

Comprimé blanc, rond, de 7,9 mm de diamètre, portant l’inscription « Pfizer » sur une face et « JKI 5 » sur l’autre face.

XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés

Comprimé bleu, rond, de 9,5 mm de diamètre, portant l’inscription « Pfizer » sur une face et « JKI 10 » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde

Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (voir rubrique 5.1). Tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir rubriques 4.4 et 4.5).

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Rhumatisme psoriasique

Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (voir rubrique 5.1).

Spondylarthrite ankylosante

Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) active qui n’ont pas répondu de manière adéquate au traitement conventionnel.

Rectocolite hémorragique

Tofacitinib est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique (voir rubrique 5.1).

Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Tofacitinib est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) et du rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement par DMARD antérieur.

Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique

La dose recommandée est de 5 mg en comprimés pelliculés administrée deux fois par jour, à ne pas dépasser.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’une utilisation en association avec le MTX.

Pour obtenir des informations sur le relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération prolongée de tofacitinib, voir le tableau 1.

Tableau 1 : Relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération

prolongée de tofacitinib Relai entre le tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés et le tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongéea

Le traitement par tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés, deux fois par jour, et par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, une fois par jour, peut être interverti le jour suivant l’administration de la dernière dose de l’un ou l’autre des comprimés. a Voir rubrique 5.2 pour la comparaison de la pharmacocinétique des formulations à libération prolongée et des formulations pelliculées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée de tofacitinib est de 5 mg administrée deux fois par jour.

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Rectocolite hémorragique

Traitement d’induction La dose recommandée est de 10 mg administrée par voie orale deux fois par jour pour le traitement d’induction pendant 8 semaines.

Pour les patients n’ayant pas obtenu un bénéfice thérapeutique adéquat à la semaine 8, la dose d’induction de 10 mg administrée deux fois par jour peut être prolongée pendant 8 semaines supplémentaires (16 semaines au total) suivie par une dose de 5 mg administrée deux fois par jour pour le traitement d’entretien. Le traitement d’induction avec tofacitinib doit être interrompu chez tout patient ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique à la semaine 16.

Traitement d’entretien La dose recommandée pour le traitement d’entretien est de 5 mg de tofacitinib administrée par voie orale deux fois par jour.

Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement d’entretien n’est pas recommandé chez les patients atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de maladie thromboembolique veineuse (MTEV), d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et de tumeur maligne, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Chez les patients atteints de RCH qui ne sont pas à risque élevé de MTEV, de MACE et de tumeur maligne (voir rubrique 4.4), une administration de 10 mg de tofacitinib par voie orale deux fois par jour peut être envisagée si le patient présente une diminution de la réponse au tofacitinib 5 mg deux fois par jour et s’il n’a pas répondu aux autres options thérapeutiques pour la rectocolite hémorragique (RCH), telles qu’un traitement par un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (inhibiteur du TNF). Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement d’entretien doit être utilisé pendant la plus courte durée possible. La dose efficace la plus faible permettant le maintien de la réponse doit être utilisée.

Chez les patients qui ont répondu au traitement avec tofacitinib, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou interrompus conformément au cadre des soins habituels.

Reprise du traitement en cas de RCH Si le traitement a été interrompu, la reprise d’un traitement avec tofacitinib peut être envisagée. En cas de perte de réponse, une réinduction avec tofacitinib 10 mg administré deux fois par jour peut être envisagée. Au cours des études cliniques, la durée de la période d’interruption du traitement a pu atteindre 1 an. L’efficacité peut être récupérée par un traitement de 8 semaines à la dose de 10 mg administrée deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

AJI polyarticulaire et RP juvénile (enfants âgés de 2 à 18 ans)

Tofacitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le MTX.

La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids suivantes :

Tableau 2 : Dose de tofacitinib pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique

polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus Poids corporel

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Les patients pesant ≥40 kg traités par la solution buvable de 5 mL de tofacitinib deux fois par jour peuvent passer au tofacitinib, 5 mg comprimés pelliculés deux fois par jour. Les patients pesant < 40 kg ne peuvent pas passer à une autre formulation que la solution buvable de tofacitinib.

Interruption et arrêt du traitement chez les patients adultes et pédiatriques Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu’à ce que cette dernière soit contrôlée.

L’interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose- dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie, et l’anémie. Comme décrit dans les Tableaux 3, 4 et 5 ci-dessous, les recommandations d’interruption temporaire ou d’arrêt définitif du traitement sont déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm3.

Tableau 3 : Faible numération absolue des lymphocytes

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients adultes présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm3. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 200 cellules/mm3.

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Tableau 4 : Faible numération absolue des neutrophiles

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients adultes présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL.

Tableau 5 : Faible taux d’hémoglobine

Interactions

La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite de moitié chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5) comme suit :  La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant 5 mg deux fois par jour (patients adultes et pédiatriques).  La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients recevant 10 mg deux fois par jour (patients adultes).

Seulement pour les patients pédiatriques :

Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique est observée dans les 18 semaines suivant l’initiation du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.

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Interruption du traitement dans la SA

Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique de la SA est observée dans les 16 semaines suivant l’instauration du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Voir rubrique 4.4 pour l’utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Insuffisance hépatique

Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Tableau 7 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

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Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d’AJI polyarticulaire et de RP juvénile n’ont pas été établies.Aucune donnée n’est disponible.

La sécurité et l’efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints d’autres indications (par exemple, rectocolite hémorragique) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

Pour les patients ayant des difficultés à avaler, les comprimés de tofacitinib peuvent être écrasés et pris avec de l'eau.

4.3 Contre-indications

 Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.  Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu’une septicémie ou des infections opportunistes (voir rubrique 4.4).  Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).  Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants : - les patients âgés de 65 ans et plus ; - les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que les fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée) ; - les patients présentant des facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne).

Utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus

Compte tenu du risque accru d’infections graves, d’infarctus du myocarde, de tumeurs malignes et de mortalité toutes causes confondues associé au tofacitinib chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (pour plus de détails, voir les rubriques 4.4 et 5.1 ci-dessous).

Association avec d’autres traitements

Tofacitinib n’a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l’interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l’IL-17, les antagonistes de l’IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus, en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et du risque accru d’infection.

L’incidence des effets indésirables était plus élevée pour l’association de tofacitinib et MTX par rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.

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L’utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n’a pas été étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Des événements de MTEV graves, y compris d’embolie pulmonaire (EP), dont certains d’issue fatale, de thrombose des sinus veineux cérébraux (TSVC), et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib (voir tableau 8 rubrique 4.8). Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères ≥2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n’était pas évident chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L’interprétation est limitée par le faible nombre d’événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères (évalué uniquement à l’inclusion, au Mois 12 et à la fin de l’étude). Chez les patients qui n’ont pas présenté de MTEV au cours de l’étude, les taux moyens de D-dimères étaient significativement réduits au Mois 12 par rapport à l’inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-dimères ≥2 × LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.

Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement d’entretien n'est pas recommandé chez les patients atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de MTEV, de MACE et de tumeur maligne, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne (voir également rubrique 4.4 « Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde) » et « Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives »), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MTEV autres que des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne, le tofacitinib doit être utilisé avec prudence. Les facteurs de risque de MTEV autres que les facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne comprennent les antécédents d’événements thromboemboliques veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l’immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du niveau du risque de MTEV.

Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est ≥2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l’emportent sur les risques avant de décider de la poursuite du traitement par tofacitinib.

Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la dose ou l’indication.

Thrombose veineuse rétinienne

Des cas de thrombose veineuse rétinienne (TVR) ont été rapportés chez des patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8). Il convient de conseiller aux patients de consulter rapidement un médecin en cas de symptômes évoquant une TVR.

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Infections graves Des cas graves, parfois fatals, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, virales, ou d’autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib (voir rubrique 4.8). Le risque d’infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets aux infections.

Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections évolutives, y compris des infections localisées.

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement par tofacitinib chez les patients :  atteints d’infections récurrentes,  présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste,  ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,  atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l’objet de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.

Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

Le risque d’infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des lymphocytes doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infection chez le patient. Les critères relatifs à l’arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie sont présentés dans la rubrique 4.2.

Tuberculose

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients :

 ayant été exposés à la TB,  ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.

Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib, conformément aux recommandations en vigueur.

Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un traitement antituberculeux standard avant l’administration de tofacitinib.

Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de tofacitinib chez les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n’a pas pu être confirmée, ou chez les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si l’initiation d’un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l’initiation du traitement.

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Réactivation virale

Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex., zona) ont été observés chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités avec tofacitinib, l’incidence du zona semble être majorée chez :

Les patients japonais ou coréens. Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique 4.2).  Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques. Les patients traités par 10 mg deux fois par jour.

L’impact de tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique n’est pas connu. Les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C positif étaient exclus des études cliniques. Un test de dépistage d’une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l’initiation du traitement avec tofacitinib.

Au moins un cas confirmé de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapporté chez les patients atteints de PR traités par tofacitinib lors de la période post-commercialisation. La LEMP peut être mortelle et doit être évoquée lors du diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés chez lesquels des symptômes neurologiques apparaissent ou s’aggravent.

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)

Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) ont été observés chez des patients prenant du tofacitinib.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue d’infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives

Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue de tumeurs malignes, en particulier des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM), des cancers du poumon et des lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Des CCNM, des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités avec tofacitinib au cours d’autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.

D’autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités avec tofacitinib au cours des études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s’y limiter le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients qui présentent d’autres facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu’un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1). Des examens

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périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux présentant un risque accru de cancer cutané (voir tableau 8 de la rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d’atteintes pulmonaires chroniques car ils peuvent être plus à risque d’infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l’inhibition de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le rôle de l’inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.

Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.

Fractures

Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.

Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles que soient l’indication et la posologie.

Enzymes hépatiques Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d’élévation des taux d’enzymes hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions doivent être prises lors de l’initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) en particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le MTX. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels d’atteinte hépatique induite par le médicament. Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de tofacitinib doit être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.

Hypersensibilité

Dans le cadre de l’expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité associée à l’administration de tofacitinib ont été rapportés. L’angioœdème et l’urticaire comptaient parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, l’administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.

Paramètres biologiques

Lymphocytes Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une incidence accrue d’infections graves. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement

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avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm3. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.

Neutrophiles Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3 et chez les patients pédiatriques présentant une NAN inférieure à 1 200 cellules/mm3. La NAN doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN, voir rubrique 4.2.

Hémoglobine Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL et chez les patients pédiatriques présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL. L’hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction du taux d’hémoglobine, voir rubrique 4.2.

Surveillance des lipides Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d’être ramenées aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.

Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète

Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés après l’instauration du tofacitinib chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d’hypoglycémie.

Vaccinations Avant d’initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d’AJI polyarticulaire et de RP juvénile, aient leurs vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib. La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l’immunosuppression préexistante du patient.

La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si l’antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d’effectuer des analyses sanguines à la recherche d’anticorps contre le VZV.

La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4 semaines, avant l’initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n’est disponible sur la

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transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités avec tofacitinib.

Teneur en excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Potentiel d’effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 est possible. L’exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l’administration d’un ou plusieurs médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).

L’exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu’il est co-administré avec des inducteurs puissants du CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P- glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.

La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de l’AUC du tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir Figure 1). La co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n’est pas recommandée. La co- administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la Cmax de tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la Cmax de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l’administration concomitante de MTX 15–25 mg une fois par semaine n’a pas eu d’effet sur la PK de tofacitinib (voir Figure 1).

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Figure 1. Effet d’autres médicaments sur la PK de tofacitinib

Médicament

PK

Ratio et 90% CI

Recommandation

co-administré

Inhibiteur du CYP3A

La dose de tofacitinib doit être réduitea

AUC

Kétoconazole

Cmax

Inhibiteur du CYP3A et du CYP2C19

La dose de tofacitinib doit être réduitea

AUC

Fluconazole

Cmax

Inducteur du CYP

L’efficacité peut être diminuée

AUC

Rifampicine

Cmax

Pas d’ajustement posologique

Méthotrexate

AUC

Cmax

L’utilisation concomitante de tofacitinib avec

Tacrolimus

AUC

le tacrolimus doit être évitée

Cmax

L’utilisation concomitante de tofacitinib avec

AUC

Ciclosporine

la ciclosporine doit être évitée

Cmax

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Rapport relatif au groupe de référence

Remarque : le groupe de référence est tofacitinib en monothérapie. a La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients recevant 10 mg deux fois par jour. La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Potentiel d’effet de tofacitinib sur la PK d’autres médicaments

Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n’a pas eu d’effet sur la PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol.

Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 – 25 mg une fois par semaine a induit une diminution de l’AUC et de la Cmax du MTX de 10 % et 13 %, respectivement. L’ampleur de la diminution de l’exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de MTX.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu’il affectait la parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

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Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Allaitement

Les données publiées indiquent que le tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. D’après la littérature publiée et les données post-commercialisation, les effets du tofacitinib sur le nourrisson allaité ne sont pas connus et se limitent à un nombre réduit de cas sans événements indésirables associés. Un risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune étude officielle concernant l’impact éventuel sur la fertilité humaine n’a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tofacitinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Polyarthrite rhumatoïde

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4). Dans l’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les infections graves les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée. D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).

Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants : céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures (3,8 %), infection virale des voies aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).

Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant le traitement en raison d’un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la pneumonie (0,15 %).

Rhumatisme psoriasique Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

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Spondylarthrite ankylosante Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

Rectocolite hémorragique Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour au cours des études d’induction étaient des céphalées, des rhinopharyngites, des nausées et des arthralgies.

Au cours des études d’induction et d’entretien, dans les groupes de traitement tofacitinib et placebo, les catégories les plus fréquentes d’effets indésirables graves étaient les affections gastro-intestinales et les infections, et l’effet indésirable grave le plus fréquent était l’aggravation de la RCH.

Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients atteints de RCH traités avec tofacitinib était cohérent avec le profil de sécurité de tofacitinib dans l’indication de PR.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 8 : Effets indésirables

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* Données issues des notifications spontanées ** La maladie thromboembolique veineuse comprend l’embolie pulmonaire (EP), la thrombose veineuse profonde (TVP), la thrombose veineuse rétinienne, et la Thrombose des Sinus Veineux Cérébraux

Description de certains effets indésirables

Maladie thromboembolique veineuse

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste étude randomisée post-autorisation (N = 4 362) évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 5.1). La majorité de ces événements ont été graves et certains ont entraîné des décès. Les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,17 (0,08 – 0,33), de 0,50 (0,32 – 0,74) et de 0,06 (0,01 – 0,17) patient avec des événements pour 100 patient-années. Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l’EP a été respectivement de 2,93 (0,79 – 10,83) et de 8,26 (2,49 – 27,43) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Chez les patients traités par tofacitinib chez lesquels une EP a été observée, la majorité (97 %) présentait des facteurs de risque de MTEV.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3, aucun événement de MTEV n’a été observé chez les 420 patients (233 patient-années d’observation) recevant du tofacitinib jusqu’à 48 semaines.

Rectocolite hémorragique (RCH) Au cours de l’essai d’extension en cours portant sur la RCH, des cas d’EP et de TVP ont été observés chez des patients utilisant 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et présentant un ou plusieurs facteurs de risque de MTEV sous-jacents.

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Infections

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes recevant tofacitinib en monothérapie 5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).

Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).

Le taux d’incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période contrôlée contre placebo allant jusqu’à 16 semaines, la fréquence des infections dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo (187 patients) était de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu’à 48 semaines, la fréquence des infections était de 35,1 %.

Rectocolite hémorragique Au cours des études d’induction randomisées de phase 2/3, de 8 semaines, les taux de patients présentant des infections étaient de 21,1 % (198 patients) dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour contre 15,2 % (43 patients) dans le groupe placebo. Dans l’étude d’entretien randomisée de phase 3, de 52 semaines, les taux de patients présentant des infections étaient de 35,9 % (71 patients) dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 39,8 % (78 patients) dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour, contre 24,2 % (48 patients) dans le groupe placebo.

Sur l’ensemble de l’expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib, les infections les plus fréquemment rapportées étaient les rhinopharyngites, qui sont survenues chez 18,2 % des patients (211 patients).

Sur l’ensemble de l’expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib, le taux d’incidence global des infections était de 60,3 événements pour 100 patient-années (concernant 49,4 % des patients ; pour un total de 572 patients).

Infections graves

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour

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100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour 100 patient-années pour le groupe MTX.

Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation dose-dépendante des infections graves a été observée avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 4.4).

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient de 2,86 (2,41 ; 3,37), de 3,64 (3,11 ; 4,23) et de 2,44 (2,02 ; 2,92) patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves était de 1,17 (0,92 ; 1,50) et de 1,48 (1,17 ; 1,87) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave (méningite aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant des événements pour 100 patient-années.

Rectocolite hémorragique Les taux d’incidence et les types d’infections graves au cours des études cliniques de la RCH ont été généralement similaires à ceux qui avaient été rapportés au cours des études cliniques de la PR pour les groupes de traitement avec tofacitinib en monothérapie.

Infections graves chez les personnes âgées Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique 5.1), un total de 608 patients atteints de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités avec tofacitinib était supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années versus 2,4 pour 100 patient-années, respectivement).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des infections graves a été observée chez les patients âgés de 65 ans et plus pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour par rapport aux inhibiteurs du TNF et au tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4). Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves chez les patients âgés de ≥65 ans étaient de 4,03 (3,02 , 5,27), de 5,85 (4,64 , 7,30) et de 3,73 (2,81 , 4,85) patients avec des événements pour 100 patient-années pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF, respectivement.

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Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves chez les patients âgés de ≥65 ans était de 1,08 (0,74 ; 1,58) et de 1,55 (1,10 ; 2,19) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Infections graves au cours d’une étude de tolérance non interventionnelle post-autorisation Les données d’une étude de tolérance non interventionnelle post-autorisation ayant évalué le tofacitinib chez des patients atteints de PR provenant d’un registre (US Corrona) ont révélé qu’un taux d’incidence numériquement plus élevé d’infections graves a été observé pour le comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré deux fois par jour. Les taux d’incidence bruts (IC à 95 %) (c’est-à-dire non ajustés en fonction de l’âge ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après l’instauration du traitement ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ; 4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ; 3,77) patients avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe des comprimés à libération prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés pelliculés de 5 mg administrés deux fois par jour, respectivement. Le rapport de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à 95 % : 0,67 ; 2,50) à 12 mois et de 1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une fois par jour en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour en comprimés pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre de patients avec des événements observés présentant des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.

Réactivation virale

Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL inférieure à 1000 cellules/mm3, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) du zona pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18 (0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.

Analyses biologiques

Lymphocytes Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 1,9% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue d’infections graves (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques de la RCH, les modifications de la NAL observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.

Neutrophiles Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de 1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de

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tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en dessous de 500 cellules/mm3 n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l’incidence de baisses confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques de la RCH, les modifications de la NAN observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.

Plaquettes Les patients des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA, RCH) devaient avoir une numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement, par conséquent, aucune information n’est disponible pour les patients ayant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant le début du traitement par tofacitinib.

Tests des enzymes hépatiques Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de tofacitinib ou la diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes hépatiques.

Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 3 mois), (Étude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 24 mois), (Étude VI, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois), (Étude II–V, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,8 %, 1,6 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

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Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l’ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de l’ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF.

Au cours des études cliniques de la RCH, les modifications des tests des enzymes hépatiques observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.

Lipides Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides) ont d’abord été observées 1 mois après l’initiation du traitement avec tofacitinib au cours des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à un mois et sont restées stables par la suite. Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois) au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :

 Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.  Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

À l’arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.

Les rapports LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1 moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.

Dans une étude clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.

Dans les populations d’étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l’étude et 24 mois après sont résumées ci-dessous :

 Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,  Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.

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Au cours des études cliniques de la RCH, les modifications des lipides observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.

Infarctus du myocarde

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 – 0,57), de 0,33 (0,19 – 0,53) et de 0,16 (0,07 – 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Tumeurs malignes (sauf CCNM)

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 – 0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Population pédiatrique

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile Les effets indésirables observés chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme de développement clinique étaient cohérents en termes de type et de fréquence avec ceux observés chez les patients adultes atteints de PR, à l’exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite, infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, fièvre, céphalées, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d’AJI. Le MTX était le csDMARD le plus fréquemment utilisé en association (au Jour 1, 156 des 157 patients sous csDMARD ont pris du MTX). Il n’existe pas de données suffisantes concernant le profil de sécurité de tofacitinib utilisé en association avec d’autres csDMARD.

Infections Dans la phase en double aveugle de l’étude pivot de phase 3 (étude JIA-I), l’infection était l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (44,3 %). Les infections étaient généralement d’intensité légère à modérée.

Dans la population intégrée de sécurité, 7 patients ont présenté des infections graves pendant le traitement par tofacitinib au cours de la période de déclaration (jusqu’à 28 jours après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude), ce qui représente un taux d’incidence de 1,92 patient avec événements pour 100 patient-années : pneumonie, empyème épidural (avec sinusite et abcès sous-périosté), kyste pilonidal, appendicite, pyélonéphrite à Escherichia, abcès de membre et IVU.

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Dans la population intégrée de sécurité, 3 patients ont présenté des événements non graves de zona pendant la fenêtre de déclaration, ce qui représente un taux d’incidence de 0,82 patient avec des événements pour 100 patient-années. Un (1) patient supplémentaire a présenté un événement de zona grave en dehors de la fenêtre de déclaration.

Événements hépatiques

Les patients de l’étude pivot dans l’AJI devaient présenter des taux d’ASAT et d’ALAT inférieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour être éligibles au recrutement. Dans la population intégrée de sécurité, 2 patients ont présenté des élévations de l’ALAT ≥3 fois la LSN lors de 2 visites consécutives. Aucun de ces événements n’a répondu aux critères de la loi de Hy. Les deux patients ont été sous traitement de fond par MTX et chaque événement s’est résolu après l’arrêt du MTX et l’arrêt définitif de tofacitinib.

Tests de laboratoire

Les modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme de développement clinique ont été conformes à celles observées chez les patients adultes atteints de PR. Les patients de l’étude pivot sur l’AJI devaient avoir une numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement ; par conséquent, aucune information n’est disponible pour les patients atteints d’AJI présentant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant de commencer le traitement par tofacitinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’effets indésirables. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.

Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu’à une dose unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs de la Janus Kinase (JAK), Code ATC : L04AF01

Mécanisme d’action Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.

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Effets pharmacodynamiques Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose- dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.

Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).

Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.

Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.

Études sur les vaccins Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.

Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à 3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).

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Efficacité et sécurité cliniques

Polyarthrite rhumatoïde L’efficacité et la tolérance des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d’une PR active diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Le Tableau 9 fournit des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques de la population.

Tableau 9 : Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez des patients atteints de PR

Réponse clinique

Réponse ACR Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL

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Start, et ORAL Strategy sont présentés dans le Tableau 10. Dans toutes les études, les patients traités soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo (ou versus MTX dans l’étude ORAL Start).

Au cours de l’étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient numériquement similaires à celles de l’adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

L’effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’état de la maladie. Le délai d’apparition de la réponse était rapide (dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l’amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale observée chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l’inclusion, notamment : nombre d’articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; indices d’invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients recevant le placebo plus MTX ou d’autres DMARDs dans toutes les études.

Tableau 10 : Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

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Mois 3 13,54 19,41ǂ 14,51 Mois 6 18,23 25,00ǂ 20,73 Mois 12 21,09 28,99ǂ 25,91 *p < 0,05 ; **p < 0,001 ; ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX pour ORAL Start) ; ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans ajustement pour comparaisons multiples) N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥20, 50, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; NA = non applicable; MTX = méthotrexate.

Réponse DAS28-4(VS) Les patients inclus dans les études de phase 3 ont présenté un score d’activité de la maladie (DAS28- 4[VS]) moyen de 6,1 – 6,7 à l’inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à l’inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 – 2,0 et 1,9 – 2,2 ont été observées chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients recevant le placebo (0,7 – 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est présentée dans le Tableau 11.

Tableau 11 : Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et 6 mois

Placebo + MTX Mois 6 105 1 *p <0,05 ; ***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.

Réponse radiographique Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l’inclusion du STSm

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et de ses composants, le score d’érosion et le score de pincement de l’interligne articulaire (PIA), à 6 et 12 mois.

Dans l’étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats tous deux significatifs versus placebo plus MTX).

Dans l’étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme illustré dans le Tableau 12, inhibition qui s’est également maintenue à 24 mois. Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois, contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.

Tableau 12 : Progression radiographique à 6 et 12 mois

- -0,8 (-1,2 ; -0,4) -1,3 (-1,8 ; -0,8) a ET = Ecart Type b Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %) c Les données à 6 mois et 12 mois représentent l’évolution moyenne par rapport à l’inclusion d Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)

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Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé

Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la fonction physique, comme l’indique le score HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante par rapport à l’inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard). Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e

semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le Tableau 13.

Tableau 13 : Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARD(s) ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs N=147 N=292 N=292 NA -0,21 -0,46*** -0,56*** NA *** p<0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short Form Health Survey -36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36 sur l’ensemble des 8 domaines ainsi qu’au niveau des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS : Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans l’étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.

L’amélioration de la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l’ensemble des études. Dans l’ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.

Une amélioration du sommeil a été évaluée à l’aide des indices I et II des troubles du sommeil du questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l’ensemble des études. Dans les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l’inclusion. Dans les études

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ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.

Maintien des réponses cliniques Le maintien de l’effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au cours d’études d’une durée s’étendant jusqu’à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu’à la fin des études.

Les preuves d’un maintien de l’efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu’à 5 ans sont également apportées à partir de données issues d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d’ études en ouvert de suivi à long terme jusqu’à 8 ans clôturées.

Données de sécurité contrôlées à long terme

L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension, diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations pulmonaires). Pour la majorité (plus de 90 %) des patients sous tofacitinib qui étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs, la durée de tabagisme était supérieure à 10 ans, avec une médiane de 35,0 et 39,0 années de tabagisme, respectivement. Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.

Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose- dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.

L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 % pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les MACE avérés et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).

Les résultats concernant les MACE avérés, les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM), et certains autres événements sont présentés ci-dessous.

MACE (dont infarctus du myocarde) et maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF. Une augmentation dose-dépendante des

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événements de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 14 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les MACE, les infarctus du myocarde et les maladies thromboemboliques veineuses

a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de

tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour. c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt. d Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. Abréviations : MACE = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, MTEV = maladie thromboembolique veineuse, EP = embolie pulmonaire, TVP = thrombose veineuse profonde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tumeurs malignes

Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et une augmentation des CCNM a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.

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Tableau 15 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignesa

a Pour les tumeurs malignes sauf CCNM, cancer du poumon et lymphome, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude. Pour le CCNM, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de

tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour. Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥65 ans et tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mortalité Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.

Tableau 16 : Taux d’incidence et hazard ratio pour la mortalitéa

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TNF (TNFi) Tumeurs malignes mortelles TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,10 (0,03 ; 0,23) 0,00 (0,00 ; 0,08) 0,05 (0,02 ; 0,12) 0,02 (0,00 ; 0,11) HR (IC à 95 %) vs TNFi 4,88 (0,57 ; 41,74) 0 (0,00 ; Inf) 2,53 (0,30 ; 21,64) a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont

passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour. Abréviations : TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, CV = cardiovasculaire, Inf = infini

Rhumatisme psoriasique L’efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes atteints de RP actif (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses). Les patients devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les principaux critères d’évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion.

L’étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse inadéquate (en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance) à un csDMARD (MTX pour 92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au cours de l’étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n’était pas autorisé. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu du MTX, 9,5% des patients de la sulfasalazine et 5,7% des patients du léflunomide. La durée médiane du RP était de 3,8 ans. À l’inclusion, 79,9 % et 56,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. A 3 mois, les patients randomisés sont passés tout en respectant l’aveugle soit à tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit à tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traité jusqu’au 12ème mois. Les patients randomisés pour recevoir l’adalimumab (bras contrôle actif) ont reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant 12 mois.

L’étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7% des patients de la sulfasalazine et 8,6% des patients du léflunomide. La durée médiane du RP a été de 7,5 ans. À l’inclusion, 80,7 % et 49,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés tout en respectant l’aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu’au 6ème mois.

Signes et symptômes À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo. Les résultats d’efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 17.

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Tableau 17 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et

une variation moyenne par rapport à l’inclusion au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND

* Valeur de p nominale ≤0,05 ; ** valeur de p nominale < 0,001 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : SC = surface corporelle ; ∆LEI = variation de l’indice de Leeds pour l’enthésite (Leeds Enthesitis Index) par rapport à l’inclusion ; ∆DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis Severity Score) par rapport à l’inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration ≥20 %, 50 %, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les données relatives au traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3ème mois en raison du passage au traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d’étendue et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration ≥75 % du PASI. a Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. b Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. c La durée de l’étude OPAL BEYOND a été de 6 mois. d Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤0,05 conformément à la procédure de test « step-

down » prédéfinie. e Atteinte d’une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p ≤0,05

conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie. f Pour les patients dont le score initial était > 0. g Pour les patients dont la SC initiale était ≥3 % et le PASI > 0.

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À 3 mois, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu’ils soient naïfs d’inhibiteurs du TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L’analyse de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de l’activité de la maladie à l’inclusion et du sous-type de RP n’a pas permis d’identifier de différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients atteints d’arthrite mutilante ou d’atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente. Des taux de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au placebo.

Au cours de l’étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, l’adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’activité minimale de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l’étude OPAL BEYOND, 22,9 % et 14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n’a pas atteint le seuil de significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : - 1,0 ; 17,8] à 3 mois).

Réponse radiographique Au cours de l’étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été évaluée par radiographie à l’aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de 0,5 par rapport à l’inclusion) a été évaluée à 12 mois. A 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, respectivement, n’ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l’inclusion).

Fonction physique et qualité de vie associée à l’état de santé Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l’HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p ≤0,05) de la fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 18).

Tableau 18 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion dans les études OPAL

BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP

6 mois NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12 mois NA -0,54 -0,45 NA NA * Valeur de p nominale ≤0,05 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : DMARD = (Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; HAQ- DI = indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l’analyse statistique ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale. a Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d’un manque

d’efficacité et/ou d’une intolérance.

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b Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une

intolérance.

c Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤0,05 conformément à la procédure de test « step-

down » prédéfinie.

À 3 mois, le taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution ≥0,35 par rapport à l’inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND a été de 53 % et 50 %, respectivement, chez les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %, respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN uniquement).

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36v2 (Short Form Health Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤0,05). Les améliorations par rapport à l’inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu’au 6ème mois (OPAL BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu’au 12ème mois (OPAL BROADEN).

Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante des douleurs arthritiques (telles que mesurée sur une échelle visuelle analogique de 0-100) par rapport à l’inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤0,05).

Spondylarthrite ankylosante Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l’efficacité et la sécurité comprenait un essai de confirmation contrôlé contre placebo (étude AS-I). L’étude AS-I était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 48 semaines, mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle, puis tous sont passés au tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients présentaient une maladie active, définie à la fois par l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) supérieur ou égal à 4, malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticostéroïdes ou DMARD.

Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la sulfasalazine, respectivement, de l’inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l’ont reçue) et/ou d’AINS (81,8 % l’ont reçue) de l’inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate à 1 ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d’évaluation principal était d’évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.

Réponse clinique

Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16 (tableau 19). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

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Tableau 19 : Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I

placebo (IC à 95 %) Réponse ASAS20*, % 29 56 27 (16 ; 38)** Réponse ASAS40*, % 13 41 28 (18 ; 38)** * erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001.

L’efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 20).

Tableau 20. Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l’antécédent thérapeutique à la semaine

16, étude AS-I Antécédents thérapeutiques

ASAS20 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥20 % et augmentation ≥1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10, et aucune aggravation ≥20 % et ≥1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥40 % et ≥2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ; IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.

Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l’activité de la maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 21. Les améliorations se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Tableau 21 : Composantes de l’ASAS et autres mesures de l’activité de la maladie à la

Semaine 16, étude AS-I

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6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 (-2,18 ; -1,25)** Score BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88 ; -1,00)** BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67 ; -0,37)** hsCRPf,* (mg/dL) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20 ; -0,72)** ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16 ; -0,79)** * erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001. a Mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus sévère. b Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = facile et 10 = impossible. c L’inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI. d Score total de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath. e Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath. f Protéine C réactive à haute sensibilité. g Score d’activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive. MMC = moyenne des moindres carrés

Autres résultats liés à la santé Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis l’inclusion, plus importantes sur la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0 vs - 2,0) et du score total de l’évaluation fonctionnelle de la maladie chronique - Fatigue (FACIT-F) (6,5 vs 3,1) par rapport aux patients sous placebo à la Semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus importantes par rapport à l’inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) du questionnaire d’état de santé SF-36 version 2 (Short Form Health Survey - 36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.

Rectocolite hémorragique L’efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib pour le traitement de patients adultes atteints de RCH active modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥2 et sous-score des saignements rectaux ≥1) ont été évaluées au cours de 3 études multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo : 2 études d’induction identiques (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) suivies d’une étude d’entretien (OCTAVE Sustain). Les patients recrutés avaient fait l’objet d’au moins 1 échec d’un traitement conventionnel, incluant des corticostéroïdes, des immunomodulateurs et/ou un inhibiteur du TNF. Des doses concomitantes stables d’aminosalicylates oraux et de corticostéroïdes (prednisone ou dose quotidienne équivalente jusqu’à 25 mg) étaient autorisées avec réduction des corticostéroïdes jusqu’à leur interruption imposée dans les 15 semaines suivant l’inclusion dans l’étude d’entretien. Tofacitinib était administré en monothérapie (c’est-à-dire sans utilisation concomitante d’agents biologiques et d’immunosuppresseurs) pour la RCH.

42

Le Tableau 22 fournit des informations supplémentaires concernant le plan de l’étude concernée et les caractéristiques de la population.

Tableau 22 : Études cliniques de phase 3 portant sur tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par

jour chez les patients atteints de RCH

Abréviations : TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; RCH = rectocolite hémorragique.

De plus, la sécurité et l’efficacité de tofacitinib ont été évaluées au cours d’une étude d’extension en ouvert, à long terme (OCTAVE Open). Les patients qui avaient terminé 1 des études d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) mais n’avaient pas obtenu de réponse clinique ou les patients qui avaient terminé ou étaient sortis de façon précoce en raison d’un échec du traitement lors de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain) étaient éligibles à l’étude OCTAVE Open. Les patients des études OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2 n’ayant pas obtenu de réponse clinique après 8 semaines au cours de l’étude OCTAVE Open devaient sortir de l’étude OCTAVE Open. La diminution des corticostéroïdes était également requise lors de l’entrée dans l’étude OCTAVE Open.

Données d’efficacité de l’induction (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) Le critère d’évaluation principal des études OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2 était la proportion des patients en rémission à la semaine 8 et le critère d’évaluation secondaire important était la proportion des patients présentant une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo total ≤2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1.

43

Une proportion significativement plus élevée de patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission, une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse et une réponse clinique à la semaine 8 par rapport au placebo au cours des deux études, comme indiqué au Tableau 23.

Les résultats en matière d’efficacité basés sur les lectures endoscopiques par les centres de l’étude étaient cohérents avec les résultats basés sur les lectures endoscopiques centralisées.

Tableau 23 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation de l’efficacité à la

semaine 8 (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction étude 2)

Réponse cliniqued 28,6 % 55,0 %* 29,5 % 58,0 %* * p < 0,0001 ; † p < 0,001 ; ‡ p < 0,05. N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. Critère d’évaluation principal : la rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. Critère d’évaluation secondaire important : l’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué). c. La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0. d. La réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l’inclusion du score de Mayo ≥3 points et ≥30 %, avec une diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux ≥1 point ou un sous-score absolu des saignements rectaux de 0 ou 1.

Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF, une proportion plus importante des patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission et une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 par rapport au placebo. Cette différence entre les traitements était constante entre les 2 sous-groupes (Tableau 24).

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Tableau 24. Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation principal et

secondaires importants de l’efficacité à la semaine 8 par sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction étude 2, lecture endoscopique centralisée)

35,7 % (74/207) TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. Patients naïfs d’inhibiteur du TNF inclus c. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).

Dès la semaine 2, la visite de l’étude programmée le plus précocement, et à chaque visite par la suite, des différences significatives ont été observées entre tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le placebo dans les modifications, par rapport à l’inclusion, des saignements rectaux et de la fréquence des selles, ainsi que du score de Mayo partiel.

Entretien (OCTAVE Sustain) Les patients ayant terminé 8 semaines d’une des études d’induction et obtenu une réponse clinique ont été à nouveau randomisés dans l’étude OCTAVE Sustain ; 179 patients sur 593 (30,2 %) étaient en rémission à l’inclusion dans OCTAVE Sustain.

Le critère d’évaluation principal de l’étude OCTAVE Sustain était la proportion des patients en rémission à la semaine 52. Les 2 critères d’évaluation secondaires importants étaient la proportion des patients présentant une amélioration de l’aspect endoscopique à la semaine 52 et la proportion des patients présentant une rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion dans OCTAVE Sustain.

Une proportion significativement plus élevée de patients dans les groupes de traitement tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour a rempli les critères d’évaluation

45

suivants à la semaine 52 par rapport au placebo : rémission, amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse, normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse, maintien de la réponse clinique, rémission parmi les patients en rémission à l’inclusion, et rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion, comme indiqué au Tableau 25.

Tableau 25 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation de l’efficacité à la semaine 52 (OCTAVE sustain)

* p < 0,0001 ; ** p < 0,001 ; † p < 0,05 pour tofacitinib versus placebo. N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué). c. La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de

0. d. Le maintien de la réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) du score de Mayo ≥3 points et ≥30 %, avec une diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux ≥1 point ou un sous-score des saignements rectaux de 0 ou 1. Les patients devaient être en réponse clinique à l’inclusion dans l’étude d’entretien OCTAVE Sustain. c. La rémission prolongée sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52. f. N = 59 pour le placebo, N = 65 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 55 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour. g. N = 101 pour le placebo, N = 101 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 87 pour tofacitinib 10 mg deux fois par

jour.

Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec d’un inhibiteur du TNF antérieur, une proportion plus importante des patients traités soit avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a atteint les critères d’évaluation suivants à la semaine 52 de l’étude OCTAVE Sustain par rapport au placebo : rémission, amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse ou rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion (Tableau 26). Cette différence entre traitement et placebo était similaire pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans le sous-groupe des patients sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF. Dans le sous-groupe des patients avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF, la différence observée entre traitement et placebo était numériquement plus importante pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour que pour tofacitinib 5 mg

46

deux fois par jour de 9,7 à 16,7 points de pourcentage pour les critères d’évaluation principal et secondaires importants.

Tableau 26 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation principal et

secondaires importants de l’efficacité à la semaine 52 par sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE sustain, lecture endoscopique centralisée) Critère d’évaluation Placebo N = 198

19/37 (51,4 %) TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. Patients naïfs d’inhibiteur du TNF inclus. c. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué). d. La rémission prolongée sans corticostéroïdes était définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.

La proportion des patients dans les deux groupes tofacitinib qui ont présenté un échec du traitement était inférieure à celle du groupe placebo à tous les points d’évaluation, dès la semaine 8, le premier point d’évaluation auquel un échec du traitement a été évalué, comme indiqué à la Figure 2.

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Figure 2. Délai jusqu’à l’échec du traitement lors de l’étude du traitement d’entretien

OCTAVE sustain (courbes de Kaplan-Meier)

0,8

DÉLAI JUSQU’À L’ÉCHEC DU TRAITEMENT (SEMAINES)

p < 0,0001 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour versus placebo. p < 0,0001 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour versus placebo. BID = deux fois par jour. L’échec du traitement était défini comme une augmentation du score de Mayo ≥3 points par rapport à l’inclusion dans l’étude d’entretien accompagnée d’une augmentation du sous-score des saignements rectaux de ≥1 point et d’une augmentation du sous-score endoscopique de ≥1 point conduisant à un sous-score endoscopique absolu ≥2 après un traitement d’une durée minimum de 8 semaines dans l’étude.

Résultats liés à la santé et à la qualité de vie Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l’inclusion, à celle du placebo pour les scores PCS (composant physique abrégé) et MCS (composant mental abrégé) et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 au cours des études d’induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l’amélioration par rapport au placebo pour les scores PCS et MCS et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 aux semaines 24 et 52.

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l’inclusion, à celle du placebo à la semaine 8 pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l’IBDQ (Questionnaire Maladie intestinale inflammatoire) (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) au cours des études d’induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l’amélioration par rapport au placebo pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l’IBDQ aux semaines 24 et 52.

Des améliorations ont également été observées dans l’EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) et divers domaines du questionnaire WPAI-UC (Détérioration de la productivité au travail et de l’activité) dans les études d’induction et d’entretien par rapport au placebo.

Étude d’extension en ouvert (OCTAVE Open) Les patients n’ayant pas obtenu de réponse clinique dans l’une des études d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) après 8 semaines de tofacitinib 10 mg deux fois par jour ont été autorisés à entrer dans une étude d’extension en ouvert (OCTAVE Open). Après 8 semaines

48

supplémentaires de tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, 53 % (154/293) des patients ont obtenu une réponse clinique et 14 % (42/293) ont obtenu une rémission.

Les patients ayant obtenu une réponse clinique dans l’une des études d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour mais ayant présenté un échec du traitement après que leur dose ait été réduite à tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou après un arrêt du traitement dans OCTAVE Sustain (c’est-à-dire, qu’ils ont été randomisés au placebo), ont vu leur dose augmentée à tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open. Après 8 semaines sous tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, une rémission a été obtenue chez 35 % (20/58) des patients ayant reçu tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans OCTAVE Sustain et 40 % (40/99) des patients ayant fait l’objet d’un arrêt de la dose dans OCTAVE Sustain. Au mois 12 de OCTAVE Open, 52 % (25/48) et 45 % (37/83) de ces patients ont obtenu une rémission, respectivement.

De plus, au mois 12 de l’étude OCTAVE Open, 74 % (48/65) des patients qui avaient obtenu une rémission à la fin de l’étude OCTAVE Sustain sous soit tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit tofacitinib 10 mg deux fois par jour étaient restés en rémission pendant qu’ils recevaient tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans d’autres types plus rares d’arthrite juvénile idiopathique et dans la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile

Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l’AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA- I [A3921104]) et un essai d’extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-, d’oligoarthrite étendue, d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel (désignés par l’ensemble de données JIA polyarticulaire) et deux sous-groupes distincts de patients atteints de RP juvénile et d’arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la population d’efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF- ou d’oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés dans le sous-groupe des patients atteints d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe d’efficacité distinct. Les patients atteints d’ERA ne sont pas inclus dans l’analyse d’efficacité.

Tous les patients éligibles dans l’étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui n’ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ont connu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l’étude. Au total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.

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133 patients atteints d’AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou RF- et oligoarthrite étendue] et 15 patients atteints de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l’étude et inclus dans les analyses d’efficacité présentées ci-dessous.

Signes et symptômes Une proportion significativement plus faible de patients atteints d’AJI polyarticulaire dans l’étude JIA- I et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour ont présenté une poussée à la semaine 44 par rapport aux patients recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevée de patients atteints d’AJI polyarticulaire traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib ou la solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses ACR30, 50 et 70 pour l’AJI par rapport aux patients sous placebo à la semaine 44 (tableau 27).

La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude. La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l’utilisation concomitante de MTX au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la survenue d’une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l’AJI ont également été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94 (71 %)].

Dans l’étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.

Tableau 27 : Critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires chez les patients

atteints d’AJI polyarticulaire à la semaine 44* dans l’étude JIA-I (toutes les valeurs de p < 0,05) Critère d’évaluation

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ACR = American College of Rheumatology ; CHAQ = childhood health assessment questionnaire (questionnaire d’évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N = nombre total de patients ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; ETM = erreur-type de la moyenne. * La phase en double aveugle de 26 semaines s’étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après. Les critères d’évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l’AJI, ACR30 pour l’AJI, ACR70 pour l’AJI, indice d’invalidité CHAQ.

Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l’AJI a révélé une plus grande amélioration par rapport à l’inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24, et à la semaine 44 pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de tofacitinib dosée à 5 mg deux fois par jour ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour par rapport à ceux recevant le placebo dans l’étude JIA-I.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé Les changements de la fonction physique dans l’étude JIA-I ont été mesurés par l’indice d’invalidité CHAQ. Le changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la semaine 44 (tableau 27). Les résultats de changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le profil PK de tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d’environ 3 heures) et des augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition systémique. Les concentrations à l’état d’équilibre sont obtenues en 24 – 48 heures, avec une accumulation négligeable après deux administrations par jour.

Absorption et distribution Tofacitinib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 74 %. L’administration concomitante de tofacitinib avec un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucune fluctuation de l’AUC alors que la Cmax a été réduite de 32 %. Dans les études cliniques, tofacitinib était administré indépendamment des repas.

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de tofacitinib aux protéines sériques est d’environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec l’albumine et ne semble pas se lier à l’-1 glycoprotéine acide. Tofacitinib est distribué à parts égales entre les globules rouges et le plasma.

51

Biotransformation et élimination Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 % d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l’être humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l’inhibition des JAK1/3. Aucune preuve de stéréoconversion n’a été détectée dans les échantillons humains. L’activité pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère. In vitro, tofacitinib est un substrat du MDR1, mais n’est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.

Pharmacocinétique chez les patients En raison de l’inflammation chronique, l’activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de tofacitinib ne varie pas avec le temps, ce qui indique que le traitement avec tofacitinib ne normalise pas l’activité de l’enzyme CYP.

L’analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l’exposition systémique (AUC) de tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d’âge moyen de 55 ans. Il a été estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données disponibles ont également démontré qu’il n’existe aucune différence majeure au niveau de l’AUC de tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales (Cmax) plus élevées et des concentrations minimales (Cmin) plus basses chez les patients les plus légers. Néanmoins, cette différence n’est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets (coefficient de variation en pourcentage) de l’AUC de tofacitinib est estimée à environ 27 %.

Les résultats de l’analyse PK de population chez les patients atteints de RP actif,d’une RCH modérée à sévère ou de SA étaient cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de PR.

Insuffisance rénale Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 – 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine : 30 – 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale de tofacitinib était relativement faible. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg, l’AUC moyenne chez les sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure d’environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 – 95 %) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Dans les études cliniques, tofacitinib n’a pas été évalué chez les patients dont la clairance de la créatinine à l’inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était inférieure à 40 mL/min (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n’a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou C positif.

52

Interactions

Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n’est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.

Comparaison de la PK des formulations, comprimés à libération prolongée et comprimés pelliculés

Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib une fois par jour ont démontré une équivalence PK (AUC et Cmax) avec les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.

Population pédiatrique

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique L’analyse PK de population basée sur les résultats des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour et de la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour a indiqué que la clairance de tofacitinib et le volume de distribution diminuaient tous deux avec la diminution du poids corporel chez les patients atteints d’AJI. Les données disponibles ont indiqué qu’il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition au tofacitinib (AUC), en fonction de l’âge, de la race, du sexe, du type de patient ou de la sévérité de la maladie à l’inclusion. La variabilité entre les sujets (% du coefficient de variation) de l’AUC a été estimée à environ 24 %.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des JAK). Des effets indésirables liés à l’immunosuppression, tels que des infections bactériennes et virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d’exposition correspondant à 6 ou 3 fois l’exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l’être humain à une dose de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d’exposition correspondant à 5 ou 2,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L’exposition chez les singes à la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou 0,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D’autres observations à des doses supérieures à l’exposition chez l’être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro- intestinal.

D’après les résultats issus d’une série de tests de mutations génétiques et d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, tofacitinib ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique.

Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le tofacitinib n’était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d’exposition correspondant à 38 ou 19 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de Leydig chez l’être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition correspondant à 187 ou 94 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour.

Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins, et qu’il induisait des effets sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de sites d’implantation et de fœtus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le

53

développement péri/post-natal. Tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après l’administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au tofacitinib n’a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l’être humain.

Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n’a été observé dans les études sur les animaux juvéniles indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans l’étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n’a été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques compatibles avec l’inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

cellulose microcristalline lactose monohydraté croscarmellose sodique stéarate de magnésium

Pelliculage

hypromellose 6cP (E464) dioxyde de titane (E171) lactose monohydraté macrogol 3350 triacétine FD&C Bleu n°2/Laque aluminique d’indigotine (E132) (dosage 10 mg uniquement) FD&C Bleu n°1/Laque aluminique bleu brillant FCF (E133) (dosage 10 mg uniquement)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

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6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés

Flacons en PEHD avec gel de silice déshydratant et bouchon en polypropylène sécurité enfant contenant 60 ou 180 comprimés pelliculés.

Plaquettes en Aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés pelliculés.

XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés

Flacons en PEHD avec gel de silice déshydratant et bouchon en polypropylène sécurité enfant contenant 60 ou 180 comprimés pelliculés.

Plaquettes en aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1178/001 EU/1/17/1178/002 EU/1/17/1178/003 EU/1/17/1178/004 EU/1/17/1178/005 EU/1/17/1178/006 EU/1/17/1178/007 EU/1/17/1178/008 EU/1/17/1178/009 EU/1/17/1178/014

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 mars 2017 Date de renouvellement de l’autorisation : 04 mars 2022

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 11 mg de tofacitinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé à libération prolongée contient 152,23 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée

Comprimé rose, ovale, mesurant environ 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (longueur par largeur par épaisseur) comportant un trou percé à une extrémité de la bande du comprimé et portant l’inscription « JKI 11 » sur une face du comprimé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde

Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (voir rubrique 5.1). Tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Rhumatisme psoriasique

Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (voir rubrique 5.1).

Spondylarthrite ankylosante

Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) active ayant présenté une réponse inadéquate au traitement conventionnel.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.

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Posologie

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est d’un comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour, à ne pas dépasser.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’une utilisation en association avec le MTX.

Pour obtenir des informations sur le relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération prolongée de tofacitinib, voir le tableau 1.

Tableau 1 : Relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération

prolongée de tofacitinib Relai entre le tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés et le tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongéea

Le traitement par tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés, deux fois par jour, et par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, une fois par jour, peut être interverti le jour suivant l’administration de la dernière dose de l’un ou l’autre des comprimés. a Voir rubrique 5.2 pour la comparaison de la pharmacocinétique des formulations à libération prolongée et des formulations pelliculées.

Interruption et arrêt du traitement

Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu’à ce que cette dernière soit contrôlée.

L’interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose- dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie et l’anémie. Comme décrit dans les Tableaux 2, 3 et 4 ci-dessous, les recommandations d’interruption temporaire ou d’arrêt définitif du traitement sont déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm3.

Tableau 2 : Faible numération absolue des lymphocytes

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm3.

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Tableau 3 : Faible numération absolue des neutrophiles

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL.

Tableau 4 : Faible taux d’hémoglobine

Interactions

La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite de moitié chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5) comme suit :  La dose de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour chez les patients recevant un comprimé à libération prolongée de 11 mg une fois par jour.

Interruption du traitement dans la SA

Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique de la SA est observée dans les 16 semaines suivant l’instauration du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Voir rubrique 4.4 pour l’utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus.

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Insuffisance hépatique

Tableau 5 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la formulation à libération prolongée de tofacitinib chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib doivent être pris entiers afin de s’assurer que toute la dose est administrée correctement. Ils ne doivent être ni écrasés ni fractionnés, ni mâchés.

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4.3 Contre-indications

 Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.  Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu’une septicémie ou des infections opportunistes (voir rubrique 4.4).  Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).  Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants : - les patients âgés de 65 ans et plus ; - les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que les fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée) ; - les patients présentant des facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne).

Utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus

Compte tenu du risque accru d’infections graves, d’infarctus du myocarde, de tumeurs malignes et de mortalité toutes causes confondues associé au tofacitinib chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (pour plus de détails, voir les rubriques 4.4 et 5.1 ci-dessous).

Association avec d’autres traitements

Tofacitinib n’a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l’interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l’IL-17, les antagonistes de l’IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus, en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et du risque accru d’infection.

L’incidence des effets indésirables était plus élevée pour l’association de tofacitinib et MTX par rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.

L’utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n’a pas été étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Des événements de MTEV graves, y compris d’embolie pulmonaire (EP), dont certains d’issue fatale, de thrombose des sinus veineux cérébraux (TSVC), et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib (voir tableau 7 rubrique 4.8). Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères ≥2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n’était pas évident chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L’interprétation est limitée par le faible nombre d’événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères étaient significativement

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réduits au Mois 12 par rapport à l’inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D- dimères ≥2 × LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne (voir également rubrique 4.4 « Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde » et « Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives »), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MTEV autres que des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne, le tofacitinib doit être utilisé avec prudence. Les facteurs de risque de MTEV autres que les facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne comprennent les antécédents d’événements thromboemboliques, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l’immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du niveau du risque de MTEV.

Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est ≥2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l’emportent sur les risques avant de décider de la poursuite du traitement par tofacitinib.

Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la dose ou l’indication.

Thrombose veineuse rétinienne

Des cas de thrombose veineuse rétinienne (TVR) ont été rapportés chez des patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8). Il convient de conseiller aux patients de consulter rapidement un médecin en cas de symptômes évoquant une TVR.

Infections graves

Des cas graves, parfois fatals, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, virales, ou d’autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib (voir rubrique 4.8). Le risque d’infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets aux infections.

Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections évolutives, y compris des infections localisées.

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients :

 atteints d’infections récurrentes,  présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste,  ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,  atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l’objet de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.

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Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

Le risque d’infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des lymphocytes doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infection chez le patient. Les critères relatifs à l’arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie sont présentés dans la rubrique 4.2.

Tuberculose

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients :

 ayant été exposés à la TB,  ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.

Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib, conformément aux recommandations en vigueur.

Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un traitement antituberculeux standard avant l’administration de tofacitinib.

Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de tofacitinib chez les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n’a pas pu être confirmée, ou chez les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si l’initiation d’un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l’initiation du traitement.

Réactivation virale

Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex., zona) ont été observés chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités avec tofacitinib, l’incidence du zona semble être majorée chez :

 Les patients japonais ou coréens.  Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique 4.2).  Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.  Les patients traités par 10 mg deux fois par jour.

L’impact de tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique n’est pas connu. Les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C positif étaient exclus des études cliniques. Un test de dépistage d’une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l’initiation du traitement avec tofacitinib.

Au moins un cas confirmé de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapporté chez les patients atteints de PR traités par tofacitinib lors de la période post-commercialisation. La LEMP peut être mortelle et doit être évoquée lors du diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés chez lesquels des symptômes neurologiques apparaissent ou s’aggravent.

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)

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Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) ont été observés chez des patients prenant du tofacitinib.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue d’infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives

Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue de tumeurs malignes, en particulier des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM), des cancers du poumon et des lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Des CCNM, des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités avec tofacitinib au cours d’autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.

D’autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités avec tofacitinib au cours des études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s’y limiter le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients qui présentent d’autres facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu’un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1). Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux présentant un risque accru de cancer cutané (voir tableau 7 de la rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d’atteintes pulmonaires chroniques car ils peuvent être plus à risque d’infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l’inhibition de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le rôle de l’inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu. Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des anti- inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.

Fractures

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Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.

Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles que soient l’indication et la posologie.

Enzymes hépatiques

Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d’élévation des taux d’enzymes hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions doivent être prises lors de l’initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) en particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le MTX. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels d’atteinte hépatique induite par le médicament. Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de tofacitinib doit être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.

Hypersensibilité

Dans le cadre de l’expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité associée à l’administration de tofacitinib ont été rapportés. L’angioœdème et l’urticaire comptaient parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, l’administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.

Paramètres biologiques

Lymphocytes Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une incidence accrue d’infections graves. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm3. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.

Neutrophiles Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3. La NAN doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN, voir rubrique 4.2.

Hémoglobine Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL. L’hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction du taux d’hémoglobine, voir rubrique 4.2.

Surveillance des lipides Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du

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traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d’être ramenées aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.

Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète

Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés après l’instauration du tofacitinib chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d’hypoglycémie.

Vaccinations

Avant d’initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients aient leurs vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib. La décision d’utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l’immunosuppression préexistante du patient.

La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu’aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si l’antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d’effectuer des analyses sanguines à la recherche d’anticorps contre le VZV.

La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4 semaines, avant l’initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités avec tofacitinib.

Occlusion gastro-intestinale avec une formulation à libération prolongée indéformable

L’administration de tofacitinib, comprimés à libération prolongée doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère (pathologique ou iatrogène) préexistant. De rares cas de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients présentant des sténoses connues en association avec l’ingestion d’autres médicaments utilisant une formulation à libération prolongée indéformable.

Teneur en excipients

Tofacitinib, comprimés à libération prolongée contient du sorbitol. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Potentiel d’effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib

Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 est possible. L’exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l’administration d’un ou plusieurs

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médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).

L’exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu’il est co-administré avec des inducteurs puissants du CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P- glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.

La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de l’AUC de tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir figure 1). La co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n’est pas recommandée. La co- administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la Cmax de tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la Cmax de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l’administration concomitante de MTX 15–25 mg une fois par semaine n’a pas eu d’effet sur la PK du tofacitinib (voir Figure 1).

Figure 1. Effet d’autres médicaments sur la PK de tofacitinib

Médicament

PK

Ratio et 90% CI

Recommandation

co-administré

Inhibiteur du CYP3A

La dose de tofacitinib doit être réduitea

AUC

Kétoconazole

Cmax

Inhibiteur du CYP3A et du CYP2C19

La dose de tofacitinib doit être réduitea

AUC

Fluconazole

Cmax

Inducteur du CYP

AUC

L’efficacité peut être diminuée

Rifampicine

Cmax

Méthotrexate

Pas d’ajustement posologique

AUC

Cmax

Tacrolimus

L’utilisation concomitante de tofacitinib avec

AUC

le tacrolimus doit être évitée

Cmax

AUC

Ciclosporine

L’utilisation concomitante de tofacitinib avec

la ciclosporine doit être évitée

Cmax

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Rapport relatif au groupe de référence

Remarque : le groupe de référence est le tofacitinib en monothérapie. a La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg (sous forme de comprimé pelliculé) une fois par jour chez les patients recevant 11 mg (sous forme de comprimé à libération prolongée) une fois par jour (voir rubrique 4.2).

Potentiel d’effet de tofacitinib sur la PK d’autres médicaments

Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n’a pas eu d’effet sur la PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol.

Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 – 25 mg une fois par semaine a induit une diminution de l’AUC et de la Cmax du MTX de 10 % et 13 %, respectivement. L’ampleur de la diminution de l’exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de MTX.

67

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu’il affectait la parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Allaitement

Les données publiées indiquent que le tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. D’après la littérature publiée et les données post-commercialisation, les effets du tofacitinib sur le nourrisson allaité ne sont pas connus et se limitent à un nombre réduit de cas sans événements indésirables associés. Un risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune étude officielle concernant l’impact éventuel sur la fertilité humaine n’a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le tofacitinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Polyarthrite rhumatoïde Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4). Dans l’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les infections graves les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée. D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).

Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants : céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures, (3,8 %), infection virale des voies aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).

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Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant le traitement en raison d’un événement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la pneumonie (0,15 %).

Rhumatisme psoriasique Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

Spondylarthrite ankylosante Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 7 : Effets indésirables

69

70

* Données issues des notifications spontanées ** La maladie thromboembolique veineuse comprend l’embolie pulmonaire (EP), la thrombose veineuse profonde (TVP), la thrombose veineuse rétinienne, et la Thrombose des Sinus Veineux Cérébraux

Description de certains effets indésirables

Maladie thromboembolique veineuse

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste étude post-autorisation randomisée d’évaluation de la sécurité (N = 4 362) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 5.1). La majorité de ces événements ont été graves et certains ont entraîné des décès. Les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,17 (0,08 – 0,33), de 0,50 (0,32 – 0,74) et de 0,06 (0,01 – 0,17) patient avec des événements pour 100 patient-années. Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l’EP a été respectivement de 2,93 (0,79 – 10,83) et de 8,26 (2,49 – 27,43) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Chez les patients traités par tofacitinib chez lesquels une EP a été observée, la majorité (97 %) présentait des facteurs de risque de MTEV.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3, aucun événement de MTEV n’a été observé chez les 420 patients (233 patients-années d’observation) recevant du tofacitinib jusqu’à 48 semaines.

Infections

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes recevant tofacitinib en monothérapie, comprimés pelliculés, 5 mg deux fois par jour

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(616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).

Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).

Le taux d’incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période contrôlée contre placebo allant jusqu’à 16 semaines, la fréquence des infections dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo (187 patients) était de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu’à 48 semaines, la fréquence des infections était de 35,1 %.

Infections graves

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour 100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour 100 patient-années pour le groupe MTX.

Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation dose-dépendante des infections graves a été observée avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 4.4).

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Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient de 2,86 (2,41 ; 3,37), de 3,64 (3,11 ; 4,23) et de 2,44 (2,02 ; 2,92) patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves était de 1,17 (0,92 ; 1,50) et de 1,48 (1,17 ; 1,87) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave (méningite aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant des événements pour 100 patients-années.

Infections graves chez les personnes âgées Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique 5.1), un total de 608 patients atteints de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités par tofacitinib était supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années versus 2,4 pour 100 patient-années, respectivement).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des infections graves a été observée chez les patients âgés de 65 ans et plus pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour par rapport aux inhibiteurs du TNF et au tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4). Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves chez les patients âgés de ≥65 ans étaient de 4,03 (3,02 , 5,27), de 5,85 (4,64 , 7,30) et de 3,73 (2,81 , 4,85) patients avec des événements pour 100 patient-années pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF, respectivement.

Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves chez les patients âgés de ≥65 ans était de 1,08 (0,74 ; 1,58) et de 1,55 (1,10 ; 2,19) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Infections graves au cours d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation Les données d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation ayant évalué le tofacitinib chez des patients atteints de PR provenant d’un registre (US Corrona) ont révélé qu’un taux d’incidence numériquement plus élevé d’infections graves a été observé pour le comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré deux fois par jour. Les taux d’incidence bruts (IC à 95 %) (c’est-à-dire non ajustés en fonction de l’âge ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après l’instauration du traitement ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ; 4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ; 3,77) patients avec des événements pour 100 patients-années dans le groupe des comprimés à libération prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés pelliculés de 5 mg administrés deux fois par jour, respectivement. Le rapport de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à 95 % : 0,67 ; 2,50) à 12 mois et de 1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une fois par jour en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour en comprimés pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre de patients avec des événements observés présentant des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.

Réactivation virale

Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).

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Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) du zona pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18 (0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.

Analyses biologiques

Lymphocytes Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 1,9 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue d’infections graves (voir rubrique 4.4).

Neutrophiles Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de 1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en dessous de 500 cellules/mm3 n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l’incidence de baisses confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique 4.4).

Plaquettes Les patients des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA) devaient avoir une numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement, par conséquent, aucune information n’est disponible pour les patients ayant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant le début du traitement par tofacitinib.

Tests des enzymes hépatiques Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de tofacitinib ou la diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes hépatiques.

Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 3 mois), (Etude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 24 mois) (Etude VI, voir rubrique 5.1),

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des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois) (Etude II–V, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des patients recevant le placebo, le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,8 % et 1,6 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l’ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de l’ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF.

Lipides Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides) ont d’abord été observées 1 mois après l’initiation du traitement avec le tofacitinib au cours des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à un mois et sont restées stables par la suite.

Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois) au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :

 Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.  Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

À l’arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.

Les rapports LDL-cholestérol/HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1 moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.

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Dans une étude clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.

Dans les populations d’étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l’étude et 24 mois après sont résumées ci-dessous :

 Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,  Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.

Infarctus du myocarde

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 – 0,57), de 0,33 (0,19 – 0,53) et de 0,16 (0,07 – 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Tumeurs malignes (sauf CCNM)

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 – 0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

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4.9 Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’effets indésirables. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.

Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu’à une dose unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs de la Janus Kinase (JAK), Code ATC : L04AF01

Mécanisme d’action

Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, le tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose- dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.

Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).

Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.

Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations

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de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.

Études sur les vaccins

Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant un placebo. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.

Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à 3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).

Efficacité et sécurité cliniques

Polyarthrite rhumatoïde L’efficacité et la tolérance des comprimés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d’une PR active diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Le Tableau 8 fournit des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques de la population.

Tableau 8 : Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez des patients atteints de PR

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a. ≤3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX). b.Les antipaludiques étaient autorisés. c.Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l’inclusion ;

pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission). STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration ≥20 % du score ACR (American College of Rheumatology) (≥70 %), DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ- DI = Indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate responder) patients ayant présenté une réponse inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal, csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.

Réponse clinique

Réponse ACR Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start et ORAL Strategy sont présentés dans le tableau 9. Dans toutes les études, les patients traités soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo (ou versus MTX dans l’étude ORAL Start).

Au cours de l’étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient numériquement similaires à celles de l’adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

L’effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’état de la maladie. Le délai d’apparition de la réponse était rapide (dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l’amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale observée chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l’inclusion, notamment : nombre d’articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; indices d’invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients recevant le placebo plus MTX ou d’autres DMARDs dans toutes les études.

Tableau 9 : Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR

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Mois 3 13,54 19,41ǂ 14,51 Mois 6 18,23 25,00ǂ 20,73 Mois 12 21,09 28,99ǂ 25,91 *p < 0,05 **p < 0,001 ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX pour ORAL Start) ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans ajustement pour comparaisons multiples) N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥20, 50, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; NA = non applicable; MTX = méthotrexate.

Réponse DAS28-4(VS) Les patients inclus dans les études de phase III ont présenté un score d’activité de la maladie (DAS28- 4[VS]) moyen de 6,1 – 6,7 à l’inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à l’inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 – 2,0 et 1,9 – 2,2 ont été observées chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients recevant un placebo (0,7 – 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique

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DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est présentée dans le Tableau 10.

Tableau 10 : Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et 6 mois Temps d’évaluation N % ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX

Placebo + MTX Mois 6 105 1 *p <0,05 ; ***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.

Réponse radiographique Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l’inclusion du STSm et de ses composants, le score d’érosion et le score de pincement de l’interligne articulaire (PIA), à 6 et 12 mois.

Dans l’étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats tous deux significatifs versus placebo plus MTX).

Dans l’étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme illustré dans le Tableau 11, inhibition qui s’est également maintenue à 24 mois. Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois, contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.

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Tableau 11 : Progression radiographique à 6 et 12 mois

- -0,8 (-1,2 ; -0,4) -1,3 (-1,8 ; -0,8) a ET = Ecart Type b Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %) c Les données à 6 mois et 12 mois représentent l’évolution moyenne par rapport à l’inclusion d Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)

Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé

Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la fonction physique, comme l’indique le score HAQ-DI. Les patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante par rapport à l’inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard). Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e

semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le Tableau 12.

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Tableau 12 : Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARD(s) ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs N = 147 N = 292 N = 292 NA -0,21 -0,46*** -0,56*** NA *** p < 0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short Form Health Survey-36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36 sur l’ensemble des 8 domaines ainsi qu’au niveau des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS : Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans l’étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.

L’amélioration de la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l’ensemble des études. Dans l’ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités par tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.

Une amélioration du sommeil a été évaluée à l’aide des indices I et II des troubles du sommeil du questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l’ensemble des études. Dans les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.

Maintien des réponses cliniques

Le maintien de l’effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au cours d’études d’une durée s’étendant jusqu’à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu’à la fin des études.

Les preuves d’un maintien de l’efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu’à 5 ans sont également apportées à partir de données issues d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de

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risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d’ études en ouvert de suivi à long terme jusqu’à 8 ans clôturées.

Données de sécurité contrôlées à long terme

L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362) post-autorisation randomisée contre comparateur actif évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension, diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations pulmonaires). Pour la majorité (plus de 90 %) des patients sous tofacitinib qui étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs, la durée de tabagisme était supérieure à 10 ans, avec une médiane de 35,0 et 39,0 années de tabagisme, respectivement. Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.

Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était événement-dépendantes qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose- dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.

L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 % pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les MACE avérés et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).

Les résultats concernant les MACE avérés, les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM), et certains autres événements sont présentés ci-dessous.

MACE (dont infarctus du myocarde) et maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF. Une augmentation dose-dépendante des événements de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 13 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les MACE, les infarctus du myocarde et les maladies thromboemboliques veineuses

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a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de

tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour. c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt. d Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. Abréviations : MACE = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, MTEV = maladie thromboembolique veineuse, EP = embolie pulmonaire, TVP = thrombose veineuse profonde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tumeurs malignes

Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et une augmentation des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.

Tableau 14 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignesa

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a Pour les tumeurs malignes sauf CCNM, cancer du poumon et lymphome, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude. Pour le CCNM, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de

tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour. Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥65 ans et tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mortalité Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.

Tableau 15 : Taux d’incidence et hazard ratio pour la mortalitéa

TNF (TNFi) Mortalité (toutes causes confondues) TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,50 (0,33 ; 0,74) 0,80 (0,57 ; 1,09) 0,65 (0,50 ; 0,82) 0,34 (0,20 ; 0,54) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,49 (0,81 ; 2,74) 2,37 (1,34 ; 4,18) 1,91 (1,12 ; 3,27) Infections mortelles TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,08 (0,02 ; 0,20) 0,18 (0,08 ; 0,35) 0,13 (0,07 ; 0,22) 0,06 (0,01 ; 0,17) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,30 (0,29 ; 5,79) 3,10 (0,84 ; 11,45) 2,17 (0,62 ; 7,62) Événements CV mortels TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,25 (0,13 ; 0,43) 0,41 (0,25 ; 0,63) 0,33 (0,23 ; 0,46) 0,20 (0,10 ; 0,36) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,26 (0,55 ; 2,88) 2,05 (0,96 ; 4,39) 1,65 (0,81 ; 3,34) Tumeurs malignes mortelles TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,10 (0,03 ; 0,23) 0,00 (0,00 ; 0,08) 0,05 (0,02 ; 0,12) 0,02 (0,00 ; 0,11) HR (IC à 95 %) vs TNFi 4,88 (0,57 ; 41,74) 0 (0,00 ; Inf) 2,53 (0,30 ; 21,64) a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.

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b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont

passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour. Abréviations : TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, CV = cardiovasculaire, Inf = infini

Rhumatisme psoriasique L’efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes atteints de RP actif (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses). Les patients devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les principaux critères d’évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion.

L’étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse inadéquate (en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance) à un csDMARD (MTX pour 92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au cours de l’étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n’était pas autorisé. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu du MTX, 9,5 % de la sulfasalazine et 5,7 % du léflunomide. La durée médiane du RP était de 3,8 ans. À l’inclusion, 79,9 % et 56,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir le tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés, tout en respectant l’aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu’au 12e mois. Les patients randomisés pour recevoir l’adalimumab (bras contrôle actif) ont reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant 12 mois.

L’étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7 % des patients de la sulfasalazine et 8,6 % des patients du léflunomide. La durée médiane du RP était de 7,5 ans. À l’inclusion, 80,7 % et 49,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir le tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés, tout en respectant l’aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu’au 6e mois.

Signes et symptômes À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo. Les résultats d’efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 16.

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Tableau 16 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et

variation moyenne par rapport à l’inclusion au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND

* Valeur de p nominale ≤0,05 ; ** valeur de p nominale < 0,001 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : SC = surface corporelle ; ∆LEI = variation de l’indice de Leeds pour l’enthésite (Leeds Enthesitis Index) par rapport à l’inclusion ; ∆DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis Severity Score) par rapport à l’inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration ≥20 %, 50 %, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les données relatives au traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3e mois en raison du passage au traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d’étendue et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration ≥75 % du PASI. a Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. b Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. c La durée de l’étude OPAL BEYOND a été de 6 mois. d Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤0,05 conformément à la procédure de test « step-down »

prédéfinie. e Atteinte d’une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p ≤0,05 conformément à la

procédure de test « step-down » prédéfinie. f Pour les patients dont le score initial était > 0. g Pour les patients dont la SC initiale était ≥3 % et le PASI > 0.

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À 3 mois, les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu’ils soient naïfs d’inhibiteurs du TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L’analyse de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de l’activité de la maladie à l’inclusion et du sous-type de RP n’a pas permis d’identifier de différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients atteints d’arthrite mutilante ou d’atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente. Des taux de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au placebo.

Au cours de l’étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, l’adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’activité minimale de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement par tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l’étude OPAL BEYOND, 22,9 % et 14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n’a pas atteint le seuil de significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : - 1,0 ; 17,8] à 3 mois).

Réponse radiographique Au cours de l’étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été évaluée par radiographie à l’aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de 0,5 par rapport à l’inclusion) a été évaluée à 12 mois. À 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, respectivement, n’ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l’inclusion).

Fonction physique et qualité de vie associée à l’état de santé Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l’HAQ-DI. Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p ≤0,05) de la fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 17).

Tableau 17 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion dans les études OPAL

BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP

6 mois NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12 mois NA -0,54 -0,45 NA NA * Valeur de p nominale ≤0,05 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : DMARD = (Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI = indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l’analyse statistique ; SC q2s = par voie sous- cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale. a Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d’un manque d’efficacité

et/ou d’une intolérance. b Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance.

c Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤0,05 conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie.

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À 3 mois, les taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution ≥0,35 par rapport à l’inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND ont été de 53 % et 50 %, respectivement, chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %, respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN uniquement).

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36v2 (Short Form Health Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤0,05). Les améliorations par rapport à l’inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu’au 6e mois (OPAL BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu’au 12e mois (OPAL BROADEN).

Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante des douleurs arthritiques (telles que mesurées sur une échelle visuelle analogique de 0– 100) par rapport à l’inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤0,05).

Spondylarthrite ankylosante Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l’efficacité et la sécurité comprenait un essai de confirmation contrôlé par placebo (étude AS-I). L’étude AS-I était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 48 semaines mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou ont reçu un placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle, puis tous sont passés au tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients présentaient une maladie active, définie à la fois par l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) supérieur ou égal à 4, malgré un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), corticostéroïde ou DMARD.

Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la sulfasalazine, respectivement, entre l’inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l’ont reçue) et/ou d’AINS (81,8 % l’ont reçue) de l’inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate à 1ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d’évaluation principal était d’évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.

Réponse clinique Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16 (tableau 18). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Tableau 18 : Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I

placebo (IC à 95 %) Réponse ASAS20*, % 29 56 27 (16, 38)** Réponse ASAS40*, % 13 41 28 (18, 38)** * Erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001.

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L’efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 19).

Tableau 19 : Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l’antécédent thérapeutique à la Semaine 16, étude AS-I

ASAS20 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥20 % et augmentation ≥1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10, et aucune aggravation de ≥20 % et ≥1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥40 % et ≥2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ; IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.

Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l’activité de la maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 20. Les améliorations se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Tableau 20 : Composantes de l’ASAS et autres mesures de l’activité de la maladie à la Semaine 16, étude AS-I

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hsCRPf,* (mg/dL) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20 ; -0,72)** ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16 ; -0,79)** * erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001. a Mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus sévère. b Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = facile et 10 = impossible. c L’inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI. d Score total de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath. e Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath. f Protéine C réactive à haute sensibilité. g Score d’activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive. MMC = moyenne des moindres carrés

Autres résultats liés à la santé Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis l’inclusion, plus importantes sur la qualité de vie pour la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0 vs -2,0) et du score total de l’évaluation fonctionnelle des traitements de la maladie chronique (FACIT-F) (6,5 vs 3,1) par rapport aux patients traités par placebo à la semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus importantes par rapport à l’inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) du questionnaire d’état de santé SF-36 version 2 (Short Form Health Survey -36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications arthrite juvénile idiopathique et rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration orale de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 4 heures et la demi-vie est d’environ 6 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 48 heures avec une accumulation négligeable après une administration quotidienne. L’AUC et la Cmax à l’état d’équilibre de tofacitinib pour le tofacitinib 11 mg, comprimé à libération prolongée administré une fois par jour sont équivalentes à celles du tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés administré deux fois par jour.

Absorption et distribution

L’administration concomitante de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée avec un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucune fluctuation de l’AUC alors que la Cmax a été augmentée de 27 %.

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de tofacitinib aux protéines sériques est d’environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec

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l’albumine et ne semble pas se lier à l’-1 glycoprotéine acide. Le tofacitinib est distribué à parts égales entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation et élimination

Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 % d’excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l’être humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l’inhibition des JAK1/3. Aucune preuve de stéréoconversion n’a été détectée dans les échantillons humains. L’activité pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère. In vitro, tofacitinib est un substrat du MDR1, mais n’est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.

Pharmacocinétique chez les patients

En raison de l’inflammation chronique, l’activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de tofacitinib ne varie pas avec le temps, ce qui indique que le traitement avec tofacitinib ne normalise pas l’activité de l’enzyme CYP.

L’analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l’exposition systémique (AUC) de tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d’âge moyen de 55 ans. Il a été estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données disponibles ont également démontré qu’il n’existe aucune différence majeure au niveau de l’AUC de tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales (Cmax) plus élevées et des concentrations minimales (Cmin) plus basses chez les patients les plus légers. Néanmoins, cette différence n’est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets (coefficient de variation en pourcentage) de l’AUC de tofacitinib est estimée à environ 27 %.

Les résultats de l’analyse PK de population chez les patients atteints de RP ou de SA actif était cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de PR.

Insuffisance rénale

Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 – 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine : 30 – 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale du tofacitinib était relativement faible. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg, l’AUC moyenne chez les sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure d’environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 – 95 %) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Dans les études cliniques, le tofacitinib n’a pas été évalué chez les patients dont la clairance de la créatinine à l’inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était inférieure à 40 mL/min (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux

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sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n’a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou C positif.

Interactions

Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n’est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3, ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.

Comparaison de la PK des formulations, comprimés à libération prolongée et comprimés pelliculés

Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib une fois par jour ont démontré une équivalence PK (AUC et Cmax) avec les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des JAK). Des effets indésirables liés à l’immunosuppression, tels que des infections bactériennes et virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d’exposition correspondant à 6 ou 3 fois l’exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l’être humain à une dose de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d’exposition correspondant à 5 ou 2,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L’exposition chez les singes à la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou 0,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D’autres observations à des doses supérieures à l’exposition chez l’être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro- intestinal.

D’après les résultats issus d’une série de tests de mutations génétiques et d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, tofacitinib ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique.

Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le tofacitinib n’était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d’exposition correspondant à 38 ou 19 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de Leydig chez l’être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition correspondant à 187 ou 94 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour.

Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins et qu’il induisait des effets sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de sites d’implantation et de fœtus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le développement péri/post-natal. Tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après l’administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au tofacitinib n’a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l’être humain.

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Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n’a été observé dans les études sur les animaux juvéniles indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans l’étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n’a été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques compatibles avec l’inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

sorbitol (E420) hydroxyéthylcellulose copovidone stéarate de magnésium

Pelliculage

acétate de cellulose hydroxypropylcellulose (E463) hypromellose (E464) dioxyde de titane (E171) triacétine oxyde de fer rouge (E172)

Encre d’impression

gomme laque (E904) hydroxyde d’ammonium (E527) propylène glycol (E1520) oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

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6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en PEHD avec 2 gels de silice déshydratant et munis d’un bouchon en polypropylène sécurité enfant contenant 30 ou 90 comprimés à libération prolongée.

Plaquettes en Aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 7 comprimés à libération prolongée. Chaque boîte contient 28 ou 91 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1178/010 EU/1/17/1178/011 EU/1/17/1178/012 EU/1/17/1178/013

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 mars 2017 Date de renouvellement de l’autorisation : 04 mars 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution buvable contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 1 mg de tofacitinib.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque mL de solution buvable contient 2,39 mg de propylène glycol.

Chaque mL de solution buvable contient 0,9 mg de benzoate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable

Solution limpide, incolore.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Tofacitinib est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) et du rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur.

Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.

Posologie

Tofacitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (MTX).

La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids suivantes :

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Tableau 1 : Dose de tofacitinib pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique

polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus Poids corporel

Les patients pesant ≥40 kg traités par la solution buvable de 5 mL de tofacitinib deux fois par jour peuvent passer au tofactinib 5 mg, comprimés pelliculés deux fois par jour. Les patients pesant < 40 kg ne peuvent pas passer à une autre formulation que la solution buvable de tofacitinib.

Ajustement posologique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’une utilisation en association avec le MTX.

Interruption et arrêt du traitement

Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique est observée dans les 18 semaines suivant l’initiation du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.

Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu’à ce que cette dernière soit contrôlée.

L’interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose- dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie, et l’anémie. Comme décrit dans les Tableaux 2, 3 et 4 ci-dessous, les recommandations d’interruption temporaire ou d’arrêt définitif du traitement sont déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm3.

Tableau 2 : Faible numération absolue des lymphocytes

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 200 cellules/mm3.

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Tableau 3 : Faible numération absolue des neutrophiles

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL.

Tableau 4 : Faible taux d’hémoglobine

Interactions

La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour ou l’équivalent en fonction du poids une fois par jour chez les patients recevant des comprimés pelliculés de 5 mg ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité et l’efficacité de la solution buvable de tofacitinib n’ont pas été établies chez les personnes âgées.

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Insuffisance hépatique

Tableau 5 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 2 ans)

La sécurité et l’efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

La solution buvable de tofacitinib doit être administrée à l’aide de l’adaptateur de flacon à presser et de la seringue pour administration orale inclus.

Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

 Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.  Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu’une septicémie ou des infections opportunistes (voir rubrique 4.4).  Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

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 Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants : - les patients âgés de 65 ans et plus ; - les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que les fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée) ; - les patients présentant des facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne).

Association avec d’autres traitements

Tofacitinib n’a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l’interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l’IL-17, les antagonistes de l’IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus, en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et du risque accru d’infection.

L’incidence des effets indésirables était plus élevée pour l’association de tofacitinib et MTX par rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.

L’utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n’a pas été étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Des événements de MTEV graves, y compris d’embolie pulmonaire (EP), dont certains d’issue fatale, de thrombose des sinus veineux cérébraux (TSVC), et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib (voir tableau 7 rubrique 4.8). Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères ≥2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n’était pas évident chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L’interprétation est limitée par le faible nombre d’événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères (évalué uniquement à l’inclusion, au Mois 12 et à la fin de l’étude). Chez les patients qui n’ont pas présenté de MTEV au cours de l’étude, les taux moyens de D-dimères étaient significativement réduits au Mois 12 par rapport à l’inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-dimères ≥2 × LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne (voir également rubrique 4.4 « Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde) » et « Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives »), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MTEV autres que des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne, le tofacitinib doit être utilisé avec prudence. Les facteurs de risque de

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MTEV autres que les facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne comprennent les antécédents d’événements thromboemboliques veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l’immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du niveau du risque de MTEV.

Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du tests de D-dimères est ≥2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l’emportent sur les risques avant de décider de la poursuite du traitement par tofacitinib.

Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la dose ou l’indication.

Thrombose veineuse rétinienne

Des cas de thrombose veineuse rétinienne (TVR) ont été rapportés chez des patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8). Il convient de conseiller aux patients de consulter rapidement un médecin en cas de symptômes évoquant une TVR.

Infections graves Des cas graves, parfois fatals, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, virales, ou d’autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib (voir rubrique 4.8). Le risque d’infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets aux infections.

Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections évolutives, y compris des infections localisées.

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement par tofacitinib chez les patients :

 atteints d’infections récurrentes,  présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste,  ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,  atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l’objet de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.

Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

Le risque d’infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des lymphocytes doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infection chez le patient. Les critères relatifs à l’arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie sont présentés dans la rubrique 4.2.

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Tuberculose

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients :

 ayant été exposés à la TB,  ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.

Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib, conformément aux recommandations en vigueur.

Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un traitement antituberculeux standard avant l’administration de tofacitinib.

Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de tofacitinib chez les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n’a pas pu être confirmée, ou chez les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si l’initiation d’un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l’initiation du traitement.

Réactivation virale

Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex., zona) ont été observés chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités avec tofacitinib, l’incidence du zona semble être majorée chez :

 Les patients japonais ou coréens.  Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique 4.2).  Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.

L’impact de tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique n’est pas connu. Les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C positif étaient exclus des études cliniques. Un test de dépistage d’une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l’initiation du traitement avec tofacitinib.

Au moins un cas confirmé de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapporté chez les patients atteints de PR traités par tofacitinib lors de la période post-commercialisation. La LEMP peut être mortelle et doit être évoquée lors du diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés chez lesquels des symptômes neurologiques apparaissent ou s’aggravent.

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)

Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) ont été observés chez des patients prenant du tofacitinib.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue d’infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

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Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives

Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue de tumeurs malignes, en particulier des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM), des cancers du poumon et des lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Des CCNM, des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités par tofacitinib au cours d’autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.

D’autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités par tofacitinib au cours des études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s’y limiter, le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients qui présentent d’autres facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu’un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1). Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux présentant un risque accru de cancer cutané (voir tableau 7 de la rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d’atteintes pulmonaires chroniques car ils peuvent être plus à risque d’infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l’inhibition de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le rôle de l’inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.

Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.

Fractures

Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.

Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles que soient l’indication et la posologie.

Enzymes hépatiques Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d’élévation des taux d’enzymes hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions doivent être prises lors de l’initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des

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élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) en particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le MTX. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels d’atteinte hépatique induite par le médicament. Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de tofacitinib doit être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.

Hypersensibilité

Dans le cadre de l’expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité associée à l’administration de tofacitinib ont été rapportés. L’angioœdème et l’urticaire comptaient parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, l’administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.

Paramètres biologiques

Lymphocytes Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une incidence accrue d’infections graves. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm3. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.

Neutrophiles Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3 et chez les patients pédiatriques présentant une NAN inférieure à 1 200 cellules/mm3. La NAN doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN, voir rubrique 4.2.

Hémoglobine Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL et chez les patients pédiatriques présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL. L’hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction du taux d’hémoglobine, voir rubrique 4.2.

Surveillance des lipides Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d’être ramenées aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.

Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète

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Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés après l’instauration du tofacitinib chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d'hypoglycémie.

Vaccinations Avant d’initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d’AJI polyarticulaire et de RP juvénile, aient leurs vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib. La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l’immunosuppression préexistante du patient.

La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si l’antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d’effectuer des analyses sanguines à la recherche d’anticorps contre le VZV.

La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4 semaines, avant l’initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités avec tofacitinib.

Teneur en excipients

Propylène glycol Ce médicament contient 2,39 mg de propylène glycol par mL..

Voici des exemples d’exposition au propylène glycol basés sur des doses quotidiennes (voir rubrique 4.2) :  Une dose de 3,2 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un enfant pesant de 10 kg à < 20 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de 1,53 mg/kg/jour.  Une dose de 4 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un enfant pesant de 20 kg à < 40 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de 0,96 mg/kg/jour.  Une dose de 5 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un enfant pesant ≥40 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de 0,60 mg/kg/jour.

Benzoate de sodium Ce médicament contient 0,9 mg de benzoate de sodium par mL.

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Potentiel d’effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 est possible. L’exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l’administration d’un ou plusieurs médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).

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L’exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu’il est co-administré avec des inducteurs puissants du CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P- glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.

La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de l’AUC du tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir Figure 1). La co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n’est pas recommandée. La co- administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la Cmax de tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la Cmax de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l’administration concomitante de MTX 15–25 mg une fois par semaine n’a pas eu d’effet sur la PK de tofacitinib (voir Figure 1).

Figure 1. Effet d’autres médicaments sur la PK de tofacitinib

Remarque : le groupe de référence est tofacitinib en monothérapie. a La dose de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour ou la solution buvable équivalente en fonction du poids chez les patients recevant 5 mg ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Potentiel d’effet de tofacitinib sur la PK d’autres médicaments

Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n’a pas eu d’effet sur la PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol.

Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 – 25 mg une fois par semaine a induit une diminution de l’AUC et de la Cmax du MTX de 10 % et 13 %, respectivement. L’ampleur de la diminution de l’exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de MTX.

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Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu’il affectait la parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Allaitement

Les données publiées indiquent que le tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. D’après la littérature publiée et les données post-commercialisation, les effets du tofacitinib sur le nourrisson allaité ne sont pas connus et se limitent à un nombre réduit de cas sans événements indésirables associés. Un risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune étude officielle concernant l’impact éventuel sur la fertilité humaine n’a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tofacitinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Polyarthrite rhumatoïde

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4). Dans l’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les infections graves les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée. D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).

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Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants : céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures (3,8 %), infection virale des voies aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).

Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant le traitement en raison d’un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la pneumonie (0,15 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez des patients adultes atteints de PR, de RP et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 7 : Effets indésirables

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* Données issues des notifications spontanées ** La maladie thromboembolique veineuse comprend l’embolie pulmonaire (EP), la thrombose veineuse profonde (TVP), la thrombose veineuse rétinienne, et la Thrombose des Sinus Veineux Cérébraux.

Description de certains effets indésirables

Maladie thromboembolique veineuse

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité (N = 4 362) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 5.1). La majorité de ces événements ont été graves et certains ont entraîné des décès. Les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,17 (0,08 – 0,33), de 0,50 (0,32 – 0,74) et de 0,06 (0,01 – 0,17) patient avec des événements pour 100 patient-années. Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l’EP a été respectivement de 2,93 (0,79 – 10,83) et de 8,26 (2,49 – 27,43) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Chez les patients traités par tofacitinib chez lesquels une EP a été observée, la majorité (97 %) présentait des facteurs de risque de MTEV.

Infections

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes recevant tofacitinib en monothérapie 5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).

Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).

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Le taux d’incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Infections graves

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour 100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour 100 patient-années pour le groupe MTX.

Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation dose-dépendante des infections graves a été observée avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 4.4).

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient de 2,86 (2,41 ; 3,37), de 3,64 (3,11 ; 4,23) et de 2,44 (2,02 ; 2,92) patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves était de 1,17 (0,92 ; 1,50) et de 1,48 (1,17 ; 1,87) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, respectivement.

Réactivation virale

Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL inférieure à 1000 cellules/mm3, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) du zona pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et

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par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18 (0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.

Analyses biologiques

Lymphocytes Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 1,9% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue d’infections graves (voir rubrique 4.4).

Neutrophiles Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de 1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en dessous de 500 cellules/mm3 n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l’incidence de baisses confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique 4.4).

Tests des enzymes hépatiques Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de tofacitinib ou la diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes hépatiques.

Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 3 mois), (Étude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 24 mois), (Étude VI, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois), (Étude II–V, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

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Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,8 %, 1,6 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l’ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de l’ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF.

Lipides Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides) ont d’abord été observées 1 mois après l’initiation du traitement avec tofacitinib au cours des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à un mois et sont restées stables par la suite. Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois) au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :

 Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.  Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

À l’arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.

Les rapports LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1 moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.

Dans une étude clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.

Dans les populations d’étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l’étude et 24 mois après sont résumées ci-dessous :

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 Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,  Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.

Infarctus du myocarde

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 – 0,57), de 0,33 (0,19 – 0,53) et de 0,16 (0,07 – 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Tumeurs malignes (sauf CCNM)

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 – 0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Population pédiatrique

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile Les effets indésirables observés chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme de développement clinique étaient cohérents en termes de type et de fréquence avec ceux observés chez les patients adultes atteints de PR, à l’exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite, infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, fièvre, céphalées, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d’AJI. Le MTX était le csDMARD le plus fréquemment utilisé en association (au Jour 1, 156 des 157 patients sous csDMARD ont pris du MTX). Il n’existe pas de données suffisantes concernant le profil de sécurité du tofacitinib utilisé en association avec d’autres csDMARD.

Infections Dans la phase en double aveugle de l’étude pivot de phase 3 (étude JIA-I), l’infection était l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (44,3 %). Les infections étaient généralement d’intensité légère à modérée.

Dans la population intégrée de sécurité, 7 patients ont présenté des infections graves pendant le traitement par tofacitinib au cours de la période de déclaration (jusqu’à 28 jours après l’administration

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de la dernière dose du médicament à l’étude), ce qui représente un taux d’incidence de 1,92 patient avec événements pour 100 patient-années : pneumonie, empyème épidural (avec sinusite et abcès sous-périosté), kyste pilonidal, appendicite, pyélonéphrite à Escherichia, abcès de membre et IVU.

Dans la population intégrée de sécurité, 3 patients ont présenté des événements non graves de zona pendant la fenêtre de déclaration, ce qui représente un taux d’incidence de 0,82 patient avec des événements pour 100 patient-années. Un (1) patient supplémentaire a présenté un événement de zona grave en dehors de la fenêtre de déclaration.

Événements hépatiques

Les patients de l’étude pivot dans l’AJI devaient présenter des taux d’ASAT et d’ALAT inférieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour être éligibles au recrutement. Dans la population intégrée de sécurité, 2 patients ont présenté des élévations de l’ALAT ≥3 fois la LSN lors de 2 visites consécutives. Aucun de ces événements n’a répondu aux critères de la loi de Hy. Les deux patients ont été sous traitement de fond par MTX et chaque événement s’est résolu après l’arrêt du MTX et l’arrêt définitif de tofacitinib.

Tests de laboratoire

Les modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme de développement clinique ont été conformes à celles observées chez les patients adultes atteints de PR. Les patients de l’étude pivot sur l’AJI devaient avoir une numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement ; par conséquent, aucune information n’est disponible pour les patients atteints d’AJI présentant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant de commencer le traitement par tofacitinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’effets indésirables. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.

Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu’à une dose unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs de la Janus Kinase (JAK), Code ATC : L04AF01

Mécanisme d’action Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des

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JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.

Effets pharmacodynamiques Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose- dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.

Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).

Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.

Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.

Études sur les vaccins Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.

Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à 3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral

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aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).

Efficacité et sécurité cliniques

Réponse clinique

Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l’AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA- I [A3921104]) et un essai d’extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-, d’oligoarthrite étendue, d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel (désignés par l’ensemble de données d’AJI polyarticulaire) et deux sous-groupes distincts de patients atteints de RP juvénile et d’arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la population d’efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF- ou d’oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés dans le sous-groupe des patients atteints d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe d’efficacité distinct. Les patients atteints d’ERA ne sont pas inclus dans l’analyse d’efficacité.

Tous les patients éligibles dans l’étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui n’ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ont connu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l’étude. Au total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.

133 patients atteints d’AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou RF- et oligoarthrite étendue] et 15 patients atteints de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l’étude et inclus dans les analyses d’efficacité présentées ci-dessous.

Signes et symptômes Une proportion significativement plus faible de patients atteints d’AJI polyarticulaire dans l’étude JIA- I et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour ont présenté une poussée à la semaine 44 par rapport aux patients recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevée de patients atteints d’AJI polyarticulaire et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib ou la solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses ACR30, 50 et 70 pour l’AJI par rapport aux patients sous placebo à la semaine 44 (tableau 8).

La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude.

La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l’utilisation concomitante de MTX au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la survenue d’une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l’AJI ont également été

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favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94 (71 %)].

Dans l’étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.

Tableau 8 : Critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire à la semaine 44* dans l’étude JIA-I (toutes les valeurs de p < 0,05) Critère d’évaluation

ACR = American College of Rheumatology ; CHAQ = childhood health assessment questionnaire (questionnaire d’évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; MC = moindres carrés ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N = nombre total de patients ; ETM = erreur-type de la moyenne. * La phase en double aveugle de 26 semaines s’étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après. Les critères d’évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l’AJI, ACR30 pour l’AJI, ACR70 pour l’AJI, indice d’invalidité CHAQ.

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Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l’AJI a révélé une plus grande amélioration par rapport à l’inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24 et à la semaine 44 pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de tofacitinib dosée à 5 mg deux fois par jour ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour par rapport à ceux recevant le placebo dans l’étude JIA-I.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé Les changements de la fonction physique dans l’étude JIA-I ont été mesurés par l’indice d’invalidité CHAQ. Le changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la semaine 44 (tableau 8). Les résultats de changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude.

Données de sécurité contrôlées à long terme dans la PR

L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension, diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations pulmonaires). Pour la majorité (plus de 90 %) des patients sous tofacitinib qui étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs, la durée de tabagisme était supérieure à 10 ans, avec une médiane de 35,0 et 39,0 années de tabagisme, respectivement. Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.

Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose- dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.

L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 % pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les MACE avérés et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).

Les résultats concernant les MACE avérés, les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM), et certains autres événements sont présentés ci-dessous.

MACE (dont infarctus du myocarde) et maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

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Une augmentation des infarctus du myocarde non fatals a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF. Une augmentation dose-dépendante des événements de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 9 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les MACE, les infarctus du myocarde et les maladies thromboemboliques veineuses

a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de

tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour. c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt. d Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. Abréviations : MACE = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, MTEV = maladie thromboembolique veineuse, EP = embolie pulmonaire, TVP = thrombose veineuse profonde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tumeurs malignes

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Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et une augmentation des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.

Tableau 10 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignesa

a Pour les tumeurs malignes sauf CCNM, cancer du poumon et lymphome, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude. Pour le CCNM, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de

tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour. Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥65 ans et tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mortalité Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.

Tableau 11 : Taux d’incidence et hazard ratio pour la mortalitéa

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TNF (TNFi) Événements CV mortels TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,25 (0,13 ; 0,43) 0,41 (0,25 ; 0,63) 0,33 (0,23 ; 0,46) 0,20 (0,10 ; 0,36) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,26 (0,55 ; 2,88) 2,05 (0,96 ; 4,39) 1,65 (0,81 ; 3,34) Tumeurs malignes mortelles TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,10 (0,03 ; 0,23) 0,00 (0,00 ; 0,08) 0,05 (0,02 ; 0,12) 0,02 (0,00 ; 0,11) HR (IC à 95 %) vs TNFi 4,88 (0,57 ; 41,74) 0 (0,00 ; Inf) 2,53 (0,30 ; 21,64) a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont

passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour. Abréviations : TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, CV = cardiovasculaire, Inf = infini

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le profil PK de tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d’environ 3 heures) et des augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition systémique. Les concentrations à l’état d’équilibre sont obtenues en 24 – 48 heures, avec une accumulation négligeable après deux administrations par jour.

Absorption et distribution Tofacitinib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 74 %. L’administration concomitante de tofacitinib avec un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucune fluctuation de l’AUC alors que la Cmax a été réduite de 32 %. Dans les études cliniques, tofacitinib était administré indépendamment des repas.

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de tofacitinib aux protéines sériques est d’environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec l’albumine et ne semble pas se lier à l’-1 glycoprotéine acide. Tofacitinib est distribué à parts égales entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation et élimination Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 % d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l’être humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l’inhibition des JAK1/3. Aucune preuve de stéréoconversion n’a été détectée dans les échantillons humains. L’activité pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère. In vitro, tofacitinib est un substrat du MDR1, mais n’est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.

Insuffisance rénale Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 – 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine : 30 – 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale de tofacitinib était

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relativement faible. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg, l’AUC moyenne chez les sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure d’environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 – 95 %) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Dans les études cliniques, tofacitinib n’a pas été évalué chez les patients dont la clairance de la créatinine à l’inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était inférieure à 40 mL/min (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n’a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou C positif.

Interactions

Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n’est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique L’analyse PK de population basée sur les résultats des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour et de la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour a indiqué que la clairance de tofacitinib et le volume de distribution diminuaient tous deux avec la diminution du poids corporel chez les patients atteints d’AJI. Les données disponibles ont indiqué qu’il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition à tofacitinib (AUC), en fonction de l’âge, de la race, du sexe, du type de patient ou de la sévérité de la maladie à l’inclusion. La variabilité entre les sujets (% du coefficient de variation) de l’AUC a été estimée à environ 24 %.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des JAK). Des effets indésirables liés à l’immunosuppression, tels que des infections bactériennes et virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d’exposition correspondant à 6 ou 3 fois l’exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l’être humain à une dose de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d’exposition correspondant à 5 ou 2,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L’exposition chez les singes à la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou 0,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D’autres observations à des doses supérieures à l’exposition chez l’être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro- intestinal.

D’après les résultats issus d’une série de tests de mutations génétiques et d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, tofacitinib ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique.

Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le tofacitinib n’était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d’exposition correspondant à 38 ou 19 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de Leydig chez l’être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois

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l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition correspondant à 187 ou 94 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour.

Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins, et qu’il induisait des effets sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de sites d’implantation et de fœtus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le développement péri/post-natal. Tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après l’administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au tofacitinib n’a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l’être humain.

Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n’a été observé dans les études sur les animaux juvéniles indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans l’étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n’a été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques compatibles avec l’inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Arôme de raisin [contenant du propylène glycol (E1520), de la glycérine (E422) et des arômes naturels] Acide chlorhydrique Acide lactique (E270) Eau purifiée Benzoate de sodium (E211) Sucralose (E955) Xylitol (E967)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Durée de conservation après première ouverture

Doit être éliminé dans les 60 jours suivant la première ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans le flacon et l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

126

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons de 250 mL en PEHD de couleur blanche contenant 240 mL de solution buvable, avec bouchon en polypropylène sécurité enfant, revêtement en PP scellé par thermocollage à feuille d’aluminium et seringue pour administration orale de 5 mL avec graduations de 3,2 mL, 4 mL et 5 mL.

Le système de fermeture du récipient comprend également un adaptateur de flacon à presser (PIBA) en polyéthylène basse densité (PEBD).

Présentation : chaque boîte contient un flacon, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour administration orale.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1178/015

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 mars 2017 Date de renouvellement de l’autorisation : 04 mars 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgique

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis:  à la demande de l’Agence européenne des médicaments;  dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

 Mesures additionnelles de réduction du risque

Avant le lancement de XELJANZ dans chaque État Membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s’accorder avec l’autorité nationale compétente sur le contenu et le format du programme éducationnel, y compris les moyens de communication, les modalités de distribution et tout autre aspect du programme. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que,

129

dans chaque État Membre où XELJANZ est commercialisé, les professionnels de santé ayant l’intention de prescrire XELJANZ aient accès à un matériel éducationnel. L’objectif principal du programme est d’accroître la sensibilisation aux risques du produit, notamment en ce qui concerne les infections graves, la maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]), le risque cardiovasculaire (à l’exclusion de l’infarctus du myocarde [IM]), l’IM, le zona, la tuberculose (TB) et autres infections opportunistes, les tumeurs malignes (y compris le lymphome et le cancer du poumon), les perforations gastro-intestinales, les pneumopathies interstitielles et les anomalies biologiques. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s’assurer, dans chaque État Membre où XELJANZ est commercialisé, que tous les professionnels de santé, patients et personnel soignant susceptibles de prescrire ou d’utiliser XELJANZ aient accès au matériel éducationnel suivant:  Matériel éducationnel pour le médecin  Dossier d'information pour le patient

 Le matériel éducationnel pour le médecin doit contenir :

o Le Résumé des Caractéristiques du Produit o Le guide destiné aux professionnels de santé o La liste de contrôle pour le prescripteur o La carte d’alerte patient o Une référence au site internet où trouver le matériel éducationnel et la carte d’alerte patient

 Le guide destiné aux professionnels de santé doit contenir les éléments clés suivants :

o Les informations pertinentes sur les problèmes de sécurité abordés par les mesures additionnelles de réduction du risque (MARR) (telles que la gravité, la sévérité, la fréquence, le délai d'apparition et la réversibilité de l'EI, le cas échéant) o Les détails de la population présentant un risque accru de problème de tolérance abordés par les MARR (c'est-à-dire contre-indications, facteurs de risque, risque accru par les interactions avec certains médicaments) o Les détails de la population présentant un risque accru de MTEV, un risque cardiovaculaire y compris l’IM, et les tumeurs malignes (incluant le lymphome et le cancer du poumon) o Les détails sur l’utilisation de XELJANZ chez les patients âgés de 65 ans et plus, y compris les informations sur les risques spécifiques à cette population (par exemple les infections graves, l’infarctus du myocarde, la tumeur maligne, la mortalité toutes causes confondues), et les détails sur la façon de minimiser les risques du tofacitinib chez les patients âgés de 65 ans et plus dans la pratique clinique, c’est-à-dire, la recommandation que le tofacitinib ne doit être utilisé chez les patients âgés de 65 ans et plus qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée o Les détails sur la façon de minimiser les problèmes de sécurité abordés par les MARR par un suivi et une prise en charge appropriés (c'est-à-dire, qui peut recevoir ce médicament, ce qu'il faut faire, ce qu’il ne faut pas faire et qui est le plus susceptible d'être affecté selon différents scénarios, tel que quand limiter ou arrêter la prescription/l’ingestion, comment administrer le médicament, quand augmenter/diminuer la dose selon les valeurs biologiques, les signes et les symptômes) o Les détails sur la façon de minimiser les risques de MTEV, le risque cardiovasculaire y compris l’IM et les tumeurs malignes (y compris le lymphome, le cancer du poumon et le cancer cutané non mélanomateux dans la pratique clinique ; c’est-à-dire,

o MTEV : le tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des facteurs de risque connus de MTEV. o MACE et IM : chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n’est disponible

130

o Tumeurs malignes : chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée et les patients présentant d’autres facteurs de risque de tumeurs malignes (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne autre qu’un cancer cutané non mélanomateux traité avec succès), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée o Posologie pour le traitement d’entretien de la RCH : le tofacitinib 10 mg deux fois par jour n’est pas recommandé pour le traitement d’entretien chez les patients atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de MTEV, de MACE et de tumeur maligne, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée

o Les messages clés (ou importants) à transmettre aux patients o Les instructions sur la façon de prendre en charge les effets indésirables éventuels o Les informations sur les registres BSRBR, ARTIS, RABBIT, BIODABASER, les registres RCH, les registres sur l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) et le rhumatisme psoriasique juvénile et l'importance de contribuer à ceux-ci o Le schéma de vaccination à réaliser avant le traitement dans la mesure où il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib

 La liste de contrôle pour le prescripteur doit contenir les éléments clés suivants :

o Les listes des tests à effectuer lors de l’examen initial et du suivi du patient o Le schéma de vaccination à réaliser avant le traitement o Une référence spécifique sur le fait que la patiente a été informée et a compris que tofacitinib est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement et que les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose o Les bénéfices et les risques du tofacitinib doivent être discutés avec le patient et la carte d’alerte patient doit être remise au patient et discutée avec lui

o Les comorbidités pertinentes pour lesquelles des précautions sont recommandées lors de l'administration de XELJANZ et les conditions dans lesquelles XELJANZ ne doit pas être administré o Les recommandations afin de minimiser le risque d’événements cardiovasculaires y compris l’IM et de tumeurs malignes (y compris le lymphome, le cancer du poumon et le cancer cutané non mélanomateux, c’est-à-dire

o MACE et IM : chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée o Tumeurs malignes : chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée et les patients présentant d’autres facteurs de risque de tumeurs malignes (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne autre qu’un cancer cutané non mélanomateux traité avec succès), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée o Les recommandations selon lesquelles, chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée o La liste des médicaments concomitants qui ne sont pas compatibles avec le traitement avec XELJANZ o La nécessité de discuter avec les patients des risques associés à l'utilisation de XELJANZ, en particulier en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues, les infections, la maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde [TVP] et embolie

131

pulmonaire [EP]), le risque cardiovasculaire (à l’exclusion de l’IM), l’IM, le zona, la tuberculose (TB) et autres infections opportunistes, les tumeurs malignes (y compris le lymphome et le cancer du poumon), les perforations gastro-intestinales, les pneumopathies interstitielles et les anomalies biologiques. o La nécessité de surveiller les signes et symptômes et les anomalies biologiques pour l'identification précoce des risques susmentionnés

 La carte d’alerte patient doit contenir les éléments clés suivants :

o Un message de mise en garde pour les professionnels de santé traitant le patient à tout moment, y compris dans les situations d'urgence, que le patient utilise XELJANZ o Que le traitement avec XELJANZ peut augmenter le risque d'infections, de tumeurs malignes (y compris le cancer du poumon, le lymphome) et de cancer cutané non mélanomateux o Que les patients devraient informer les professionnels de santé s'ils envisagent de recevoir un vaccin ou si elles planifient une grossesse o Les signes ou symptômes d’un des problèmes de sécurité suivants et/ou quand contacter un professionnel de santé : infections, maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]), infarctus du myocarde (IM), réactivation du zona, tumeurs malignes (y compris le cancer du poumon, le lymphome), cancer cutané non mélanomateux, élévation des transaminases et possible atteinte hépatique induite par le médicament, perforation gastro-intestinale, pneumopathie interstitielle, augmentation de l'immunosuppression lorsque XELJANZ est associé à des agents biologiques et des immunosuppresseurs y compris les agents de déplétion des lymphocytes B, risque accru d’effets indésirables lorsque XELJANZ est administré en association avec le MTX, effets sur la grossesse et le fœtus, utilisation pendant l'allaitement, effet sur l'efficacité de la vaccination et l'utilisation de vaccins vivants atténués. o Coordonnées du prescripteur

 Le référentiel Web doit contenir :

o Le matériel éducationnel en format numérique o La carte d'alerte patient en format numérique

 Le dossier d'information pour le patient doit contenir :

o La notice d'information du patient o La carte d'alerte patient o Le mode d’emploi

132

133

A. ÉTIQUETAGE

134

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE DES PLAQUETTES 5 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés tofacitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

135

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

XELJANZ 5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

136

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES POUR COMPRIMÉS5 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 5 mg, comprimés tofacitinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lun., Mar., Mer., Jeu., Ven., Sam., Dim.

137

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTIQUETTE POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE DU FLACON 5 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés tofacitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler le dessicant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

138

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1178/001 60 comprimés pelliculés EU/1/17/1178/002 180 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

XELJANZ 5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

139

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE DES PLAQUETTES 10 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés tofacitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

56 comprimés pelliculés. 112 comprimés pelliculés 182 comprimés pelliculés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

140

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

XELJANZ 10 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

141

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES POUR COMPRIMÉS 10 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 10 mg, comprimés tofacitinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lun., Mar., Mer., Jeu., Ven., Sam., Dim.

142

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTIQUETTE POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE DU FLACON 10 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés tofacitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler le dessicant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

143

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1178/005 60 comprimés pelliculés EU/1/17/1178/006 180 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

XELJANZ 10 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

144

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE DES PLAQUETTES 11 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée tofacitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé à libération prolongée contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Autres composants comprenant du sorbitol (E420). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

28 comprimés à libération prolongée 91 comprimés à libération prolongée

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Ne pas écraser, fractionner ou mâcher

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Une prise par jour

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

145

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

XELJANZ 11 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

146

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES POUR COMPRIMÉS 11 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée tofacitinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lun., Mar., Mer., Jeu., Ven., Sam., Dim.

147

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTIQUETTE POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE DU FLACON 11 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée tofacitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé à libération prolongée contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Autres composants comprenant du sorbitol (E420). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés à libération prolongée 90 comprimés à libération prolongée 2 gels de silice déshydratant

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Ne pas écraser, fractionner ou mâcher.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Une prise par jour Ne pas avaler le dessicant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

148

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

XELJANZ 11 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

149

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable tofacitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de solution buvable contient 1 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du propylène glycol (E1520), du benzoate de sodium (E211). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution buvable, 240 mL Un flacon de solution buvable, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour administration orale

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Éliminer dans les 60 jours suivant la première ouverture Date d’ouverture :

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans le flacon et l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

150

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1178/015

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

XELJANZ 1 mg/mL

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

151

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTÉRIEUR

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable tofacitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de solution buvable contient 1 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du propylène glycol (E1520), du benzoate de sodium (E211). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution buvable, 240 mL Un flacon de solution buvable, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour administration orale

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Éliminer dans les 60 jours suivant la première ouverture Date d’ouverture :

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans le flacon et l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

152

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1178/015

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

153

B. NOTICE

154

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés

tofacitinib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

En plus de cette notice, votre médecin vous remettra également une carte d’alerte patient contenant des informations importantes de sécurité que vous devez connaître avant la prise de XELJANZ et pendant le traitement par XELJANZ. Conservez cette carte d’alerte patient sur vous.

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ 3. Comment prendre XELJANZ 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver XELJANZ 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé

XELJANZ est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.

XELJANZ est utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires suivantes :  polyarthrite rhumatoïde  rhumatisme psoriasique  rectocolite hémorragique  spondylarthrite ankylosante  arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et rhumatisme psoriasique juvénile

Polyarthrite rhumatoïde XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un gonflement au niveau de vos articulations.

XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate lorsqu’un précédent traitement de la PR a été insuffisant ou mal toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations où le méthotrexate n’est pas toléré ou lorsque l’administration du méthotrexate n’est pas conseillée.

Il a été démontré que XELJANZ réduit les douleurs et le gonflement des articulations et améliore la capacité à effectuer les activités quotidiennes lorsqu’il est administré seul ou en association avec le méthotrexate.

Rhumatisme psoriasique XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes présentant une affection appelée rhumatisme psoriasique. Cette affection est une maladie inflammatoire des articulations, souvent accompagnée de psoriasis. Si vous souffrez de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez d’abord un autre médicament pour traiter votre rhumatisme psoriasique. Si vous ne répondez pas assez bien ou si le

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médicament n’est pas toléré, vous pourrez recevoir XELJANZ pour réduire les signes et symptômes du rhumatisme psoriasique actif et améliorer votre capacité à effectuer les activités quotidiennes.

XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter les patients adultes souffrant de rhumatisme psoriasique actif.

Spondylarthrite ankylosante XELJANZ est utilisé pour traiter une maladie appelée spondylarthrite ankylosante. Cette affection est une maladie inflammatoire de la colonne vertébrale.

Si vous souffrez de spondylarthrite ankylosante, vous pourrez d’abord recevoir d’autres médicaments. Si vous ne répondez pas assez bien à ces médicaments, vous pourrez recevoir XELJANZ. XELJANZ peut aider à réduire les douleurs dorsales et à améliorer la fonction physique. Ces effets peuvent faciliter vos activités quotidiennes normales et ainsi améliorer votre qualité de vie.

Rectocolite hémorragique La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire du gros intestin. XELJANZ est utilisé chez les patients adultes pour réduire les signes et les symptômes de la rectocolite hémorragique quand vous ne répondiez pas suffisamment bien ou étiez intolérant au traitement antérieur de la rectocolite hémorragique.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et rhumatisme psoriasique juvénile XELJANZ est utilisé pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un gonflement au niveau des articulations, chez les patients âgés de 2 ans et plus.

XELJANZ est également utilisé pour le traitement du rhumatisme psoriasique juvénile, une maladie inflammatoire des articulations souvent accompagnée de psoriasis, chez les patients âgés de 2 ans et plus.

XELJANZ peut être utilisé en association avec le méthotrexate lorsque le traitement précédent de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou du rhumatisme psoriasique juvénile n’a pas été suffisant ou n’a pas été bien toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations où le traitement par méthotrexate n’est pas toléré ou lorsque le traitement avec le méthotrexate n’est pas conseillé.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ

Ne prenez jamais XELJANZ - si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) - si vous avez une infection sévère telle qu’une infection du sang ou une tuberculose active - si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose (cicatrices au foie) - si vous êtes enceinte ou si vous allaitez

En cas de doute concernant l’une des informations mentionnées ci-dessus, veuillez contacter votre médecin.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :

 si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d’infection tels que fièvre, sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps, déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l’estomac, sensation de brûlure en urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême

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 si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète, VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)  si vous souffrez d’une infection quelle qu’elle soit, si vous recevez actuellement un traitement pour une infection, ou si vous souffrez d’infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien, signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une nouvelle infection  si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les tests au cours du traitement  si vous avez une maladie pulmonaire chronique  si vous avez des problèmes hépatiques  si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie). Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer des prises de sang pour recherche d’hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ  si vous avez 65 ans ou plus, si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou ancien fumeur. XELJANZ peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de cancer des globules blancs, cancer du poumon et d’autres cancers (tels que cancer du sein, cancer de la peau, cancer de la prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des patients traités par XELJANZ. Si vous développez un cancer au cours de votre traitement par XELJANZ, votre médecin évaluera l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez 65 ans ou plus, si

vous êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone). des cas de cancer cutané non mélanomateux ont été observés chez des patients sous

XELJANZ. Votre médecin peut vous recommander d’effectuer des examens réguliers de la peau pendant le traitement par XELJANZ. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou si des lésions existantes changent d’aspect, prévenez votre médecin.  si vous avez eu une diverticulite (un type d’inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de l’estomac ou des intestins (voir rubrique 4)  si vous avez des problèmes rénaux  si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous devez être vacciné(e) contre le zona.  si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol, et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur.

Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru d’en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer, des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la coagulation), si vous avez un âge avancé, ou si vous fumez ou êtes ancien fumeur, votre médecin pourra décider que XELJANZ n’est pas adapté à votre cas.

Adressez-vous immédiatement à votre médecin :

 si vous souffrez d’essoufflement soudain ou de difficultés à respirer, de douleurs à la

poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras

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pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans les poumons ou les veines.  si vous observez des changements soudains de la vue (vision trouble, perte partielle ou

complète de la vue), parce que cela peut être un signe de présence de caillot sanguin dans les yeux.  si vous, votre partenaire ou votre aidant remarquez l’apparition soudaine de fortes céphalées, pouvant s’accompagner de nausées et vomissements, évanouissement, vertiges ou étourdissement, troubles visuels temporaires, faiblesse d’un côté du corps, détérioration progressive de l’état mental, convulsions ou perte de conscience, cela peut être le signe de caillots sanguins dans les veines autour du cerveau.  si vous présentez des signes et symptômes d’une crise cardiaque, notamment de fortes

douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos), un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains. Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise cardiaque, ont été rapportés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque et déterminera si XELJANZ est approprié pour vous.  si vous, votre partenaire ou votre soignant remarquez l’apparition ou l’aggravation de

symptômes neurologiques, y compris une faiblesse musculaire générale, des troubles de la vision, des troubles de la pensée, de le mémoire et de l’orientation entraînant une confusion et des changements de la personnalité, contactez votre médecin immédiatement, car ces symptômes peuvent correspondre à une infection cérébrale très rare et grave portant le nom de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

Tests de surveillance supplémentaires Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges est faible (anémie).

Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes) ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d’infection (taux de globules blancs) ou d’anémie (taux de globules rouges).

Votre médecin pourrait également vous prescrire d’autres examens, pour vérifier vos taux de cholestérol ou surveiller la santé de votre foie par exemple. Votre médecin devra vérifier vos taux de cholestérol 8 semaines après le début de votre traitement par XELJANZ. Votre médecin vous prescrira des tests hépatiques régulièrement.

Personnes âgées Le risque d’infections, dont certaines peuvent être graves, est plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Informez votre médecin dès que vous remarquez tout signe ou symptôme d’infections.

Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent présenter des risques plus élevés d’infections, de crise cardiaque et de certains types de cancer. Votre médecin peut décider que XELJANZ n’est pas adapté pour vous.

Patients asiatiques Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.

Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.

Enfants et adolescents

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La sécurité et les bénéfices de XELJANZ chez les enfants n’ont pas été établis chez les patients âgés de moins de 2 ans.

Autres médicaments et XELJANZ Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous êtes diabétique ou si vous prenez des médicaments pour le traitement du diabète. Votre médecin pourra décider si vous avez besoin de moins de médicaments antidiabétiques pendant le traitement par le tofacitinib.

Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S’ils sont pris avec XELJANZ, ils pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant l’une des substances actives suivantes :

 certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes  le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques

L’utilisation de XELJANZ n’est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l’interleukine-17, de l’interleukine-12/interleukine-23, les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l’azathioprine, la mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces médicaments pourrait augmenter le risque d’effets indésirables y compris l’infection.

Des infections graves et des fractures peuvent survenir plus souvent chez les personnes qui prennent également des corticostéroïdes (par exemple, prednisone).

Grossesse et allaitement Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le signaler immédiatement à votre médecin.

Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement jusqu’à ce que vous discutiez avec votre médecin de l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ.

Conduite de véhicules et utilisation de machines XELJANZ n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

XELJANZ contient du lactose Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

XELJANZ contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre XELJANZ

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Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et qui assurera le suivi de votre traitement.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Polyarthrite rhumatoïde

 La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.

Rhumatisme psoriasique

 La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.

Si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique, votre médecin peut être amené à remplacer vos comprimés de XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés deux fois par jour par XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée une fois par jour. Vous pouvez commencer à prendre XELJANZ, comprimés à libération prolongée une fois par jour ou XELJANZ, comprimés pelliculés deux fois par jour le lendemain de l’administration de la dernière dose de l’un ou l’autre des comprimés. Vous ne devez pas remplacer XELJANZ, comprimés pelliculés par XELJANZ, comprimés à libération prolongée si ce remplacement n’a pas été préconisé par votre médecin.

Spondylarthrite ankylosante

 La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.  Votre médecin peut décider d’interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas chez vous au bout de 16 semaines.

Rectocolite hémorragique

 La dose recommandée est de 10 mg deux fois par jour pendant 8 semaines, suivie par 5 mg deux fois par jour.  Votre médecin peut décider de prolonger le traitement initial par une dose de 10 mg deux fois par jour pour une période supplémentaire de 8 semaines (16 semaines au total), suivie par 5 mg deux fois par jour.  Votre médecin peut décider d’interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas chez vous au bout de 16 semaines.  Pour les patients qui ont pris antérieurement des médicaments d’origine biologique pour traiter leur rectocolite hémorragique (comme ceux qui bloquent l’activité du facteur de nécrose tumorale dans l’organisme) et chez qui ces médicaments n’ont pas fonctionné, le médecin peut décider d’augmenter votre dose de XELJANZ à 10 mg deux fois par jour si vous ne répondez pas suffisamment à la dose de 5 mg deux fois par jour. Votre médecin prendra en compte les risques potentiels, y compris celui de développer des caillots sanguins dans les poumons ou les veines, et les bénéfices potentiels pour vous. Votre médecin vous indiquera si cela s’applique à votre cas.  Si votre traitement a été interrompu, votre médecin peut décider de le reprendre.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et rhumatisme psoriasique juvénile  La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour pour les patients pesant ≥40 kg.

Essayez de prendre votre comprimé à la même heure chaque jour (un comprimé le matin et un comprimé le soir).

Les comprimés de tofacitinib peuvent être écrasés et pris avec de l’eau.

Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou si d’autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à

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interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible taux de globules blancs ou de globules rouges.

XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de comprimés que vous n’auriez dû, informez-en immédiatement votre médecin ou pharmacien.

Si vous oubliez de prendre XELJANZ Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez le prochain comprimé à l’heure habituelle et poursuivez le traitement comme auparavant.

Si vous arrêtez de prendre XELJANZ Vous ne devez pas arrêter de prendre XELJANZ sans en parler à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains d’entre eux peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.

Les effets indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique juvénile ont été cohérents avec ceux observés chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, à l’exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite, infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, fièvre, maux de tête, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d’arthrite juvénile idiopathique.

Effets indésirables graves éventuels Dans de rares cas, l’infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.

Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Les signes d'infections graves (fréquents) incluent :

 fièvre et frissons  toux  cloques sur la peau  douleurs de l'estomac  maux de tête persistants

Les signes d’ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents) incluent :

 fièvre  douleurs de l’estomac ou abdominales  présence de sang dans les selles  changements inexpliqués du transit intestinal

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Les perforations au niveau de l'estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple, la prednisone).

Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :

 oppression thoracique  respiration sifflante  étourdissements ou sensations vertigineuses sévères  gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge  éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)

Les signes de caillots sanguins dans les poumons, les veines ou les yeux (peu fréquent : maladie thromboembolique veineuse) :

 essoufflement soudain ou difficultés à respirer  douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos  gonflement de la jambe ou du bras  douleur ou sensibilité à la jambe  rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras  des changements soudains de la vue  apparition soudaine de fortes céphalées  évanouissement, vertiges ou étourdissement  faiblesse d’un côté du corps, détérioration progressive de l’état mental, convulsions ou perte de conscience

Les signes d’une crise cardiaque (peu fréquents) incluent

 des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos)  un essoufflement  des sueurs froides  des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains

D’autres effets indésirables observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite, infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d’une inflammation de la paroi de l’estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs, faible taux de globules rouges (anémie),gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée, acné.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée (signe éventuel d’atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue, prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse, sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour respirer, rougeurs cutanées, démangeaisons, infiltration graisseuse du foie, inflammation douloureuse des petites poches dans la paroi de votre intestin (diverticulite), infections virales, infections virales touchant l’intestin, certains types de cancers cutanés (non mélanomateux).

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome (cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.

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Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.

En général, il a été observé moins d’effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt qu’en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver XELJANZ

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite de plaquettes, le flacon ou le carton. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que les comprimés comportent des signes visibles de détérioration (par exemple, s’ils sont cassés ou présentent une décoloration).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient XELJANZ

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés - La substance active est le tofacitinib. - Chaque comprimé pelliculé de 5 mg contient 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib). - Les autres composants sont les suivants : cellulose microcristalline, lactose monohydraté (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du lactose »), croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du sodium »), stéarate de magnésium, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol et triacétine.

XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés - La substance active est le tofacitinib. - Chaque comprimé pelliculé de 10 mg contient 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib). - Les autres composants sont les suivants : cellulose microcristalline, lactose monohydraté (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du lactose »), croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du sodium »), stéarate de magnésium, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol, triacétine, FD&C Bleu n°2/Laque aluminique d’indigotine (E132) et FD&C Bleu n°1/Laque aluminique bleu brillant FCF (E133).

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Comment se présente XELJANZ et contenu de l’emballage extérieur

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés se présente sous forme de comprimés blancs et ronds.

Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 14 comprimés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés et chaque flacon contient 60 ou 180 comprimés.

XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés se présente sous forme de comprimés bleus et ronds.

Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 14 comprimés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés et chaque flacon contient 60 ou 180 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

Fabricant

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België /Belgique / Belgien Luxembourg/Luxemburg Lietuva Pfizer NV/SA Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tel. +3705 2514000

България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd. Tel: +420 283 004 111 Tel: +35621 344610

Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland Norge PFIZER PHARMA GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

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Ελλάδα Polska PFIZER ΕΛλΑΣ A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ.: +30 210 67 85 800 Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: +385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: +386 (0) 1 52 11 400

Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +421-2-3355 5500 Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Sverige Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <MM/AAAA> ou <mois/AAAA>.

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.

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XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée

tofacitinib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

En plus de cette notice, votre médecin vous remettra également une carte d’alerte patient contenant des informations importantes de sécurité que vous devez connaître avant la prise de XELJANZ et pendant le traitement par XELJANZ. Conservez cette carte d’alerte patient sur vous.

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ 3. Comment prendre XELJANZ 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver XELJANZ 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé

XELJANZ est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.

XELJANZ est utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires suivantes :  polyarthrite rhumatoïde  rhumatisme psoriasique  spondylarthrite ankylosante

Polyarthrite rhumatoïde XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un gonflement au niveau de vos articulations.

XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate lorsqu’un précédent traitement de la PR a été insuffisant ou mal toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations où le méthotrexate n’est pas toléré ou lorsque l’administration du méthotrexate n’est pas conseillée.

Il a été démontré que XELJANZ réduit les douleurs et le gonflement des articulations et améliore la capacité à effectuer les activités quotidiennes lorsqu’il est administré seul ou en association avec le méthotrexate.

Rhumatisme psoriasique XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes présentant une affection appelée rhumatisme psoriasique. Cette affection est une maladie inflammatoire des articulations, souvent accompagnée de psoriasis. Si vous souffrez de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez d’abord un autre médicament pour traiter votre rhumatisme psoriasique. Si vous ne répondez pas assez bien ou si le médicament n’est pas toléré, vous pourrez recevoir XELJANZ pour réduire les signes et symptômes du rhumatisme psoriasique actif et améliorer votre capacité à effectuer les activités quotidiennes.

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XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter les patients adultes souffrant de rhumatisme psoriasique actif.

Spondylarthrite ankylosante XELJANZ est utilisé pour traiter une maladie appelée spondylarthrite ankylosante. Il s’agit d’une maladie inflammatoire de la colonne vertébrale.

Si vous souffrez de spondylarthrite ankylosante, vous pourrez d’abord recevoir d’autres médicaments. Si vous ne répondez pas assez bien à ces médicaments, vous pourrez recevoir XELJANZ. XELJANZ peut aider à réduire les douleurs dorsales et à améliorer la fonction physique. Ces effets peuvent faciliter vos activités quotidiennes normales et ainsi améliorer votre qualité de vie.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ

Ne prenez jamais XELJANZ : - si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) - si vous avez une infection sévère telle qu’une infection du sang ou une tuberculose active - si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose (cicatrices au foie) - si vous êtes enceinte ou si vous allaitez

En cas de doute concernant l’une des informations mentionnées ci-dessus, veuillez contacter votre médecin.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :

 si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d’infection tels que fièvre, sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps, déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l’estomac, sensation de brûlure en urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême  si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète, VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)  si vous souffrez d’une infection quelle qu’elle soit, si vous recevez actuellement un traitement pour une infection, ou si vous souffrez d’infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien, signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une nouvelle infection  si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les tests au cours du traitement  si vous avez une maladie pulmonaire chronique  si vous avez des problèmes hépatiques  si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie). Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer des prises de sang pour recherche d’hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ  si vous avez 65 ans ou plus, si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou ancien fumeur. XELJANZ peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de cancer des globules blancs, cancer du poumon et d’autres cancers (tels que cancer du sein, cancer de la peau, cancer de la prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des patients traités par XELJANZ. Si vous développez un cancer au cours de votre traitement par XELJANZ, votre médecin évaluera l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ

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 si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez 65 ans ou plus, si vous êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone)  des cas de cancer cutané non mélanomateux ont été observés chez des patients sous XELJANZ. Votre médecin peut vous recommander d’effectuer des examens réguliers de la peau pendant le traitement par XELJANZ. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou si des lésions existantes changent d’aspect, prévenez votre médecin.  si vous avez eu une diverticulite (un type d’inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de l’estomac ou des intestins (voir rubrique 4)  si vous avez des problèmes rénaux  si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous devez être vacciné(e) contre le zona  si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol, et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur  si vous avez un rétrécissement du tube digestif, informez-en votre médecin, car de rares cas d’obstruction du tube digestif ont été rapportés chez des patients prenant d’autres médicaments utilisant des comprimés à libération prolongée similaires  lorsque vous prenez XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée, il est possible que vous observiez quelque chose qui ressemble à un comprimé dans vos selles. Il s’agit de l’enveloppe vide du comprimé à libération prolongée après absorption du médicament par votre organisme. Il faut s’y attendre et cela ne doit pas vous inquiéter.

Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru d’en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer, des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la coagulation), si vous avez un âge avancé, ou si vous fumez ou êtes ancien fumeur, votre médecin pourra décider que XELJANZ n’est pas adapté à votre cas.

Adressez-vous immédiatement à votre médecin :

 si vous souffrez d’essoufflement soudain ou de difficultés à respirer, de douleurs à la

poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans les poumons ou les veines.  si vous observez des changements soudains de la vue (vision trouble, perte partielle ou

complète de la vue), parce que cela peut être un signe de présence de caillot sanguin dans les yeux.  si vous, votre partenaire ou votre aidant remarquez l’apparition soudaine de fortes céphalées, pouvant s’accompagner de nausées et vomissements, évanouissement, vertiges ou étourdissement, troubles visuels temporaires, faiblesse d’un côté du corps, détérioration progressive de l’état mental, convulsions ou perte de conscience, cela peut être le signe de caillots sanguins dans les veines autour du cerveau.  si vous présentez des signes et symptômes d’une crise cardiaque, notamment de fortes

douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos), un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains. Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise cardiaque, ont été rapportés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque et déterminera si XELJANZ est approprié pour vous.

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 si vous, votre partenaire ou votre soignant remarquez l’apparition ou l’aggravation de

symptômes neurologiques, y compris une faiblesse musculaire générale, des troubles de la vision, des troubles de la pensée, de le mémoire et de l’orientationentraînant une confusion et des changements de la personnalité, contactez votre médecin immédiatement, car ces symptômes peuvent correspondre à une infection cérébrale très rare et grave portant le nom de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

Tests de surveillance supplémentaires Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges est faible (anémie).

Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes) ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d’infection (taux de globules blancs) ou d’anémie (taux de globules rouges).

Votre médecin pourrait également vous prescrire d’autres examens, pour vérifier vos taux de cholestérol ou surveiller la santé de votre foie par exemple. Votre médecin devra vérifier vos taux de cholestérol 8 semaines après le début de votre traitement par XELJANZ. Votre médecin vous prescrira des tests hépatiques régulièrement.

Personnes âgées Le risque d’infections, dont certaines peuvent être graves, est plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Informez votre médecin dès que vous remarquez tout signe ou symptôme d’infections.

Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent présenter des risques plus élevés d’infections, de crise cardiaque et de certains types de cancer. Votre médecin peut décider que XELJANZ n’est pas adapté pour vous.

Patients asiatiques Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.

Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.

Enfants et adolescents XELJANZ n’est pas recommandé chez les enfants ou adolescents de moins de 18 ans. La sécurité et les bénéfices de XELJANZ chez les enfants n’ont pas été établis.

Autres médicaments et XELJANZ Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous êtes diabétique ou si vous prenez des médicaments pour le traitement du diabète. Votre médecin pourra décider si vous avez besoin de moins de médicaments antidiabétiques pendant le traitement par le tofacitinib.

Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S’ils sont pris avec XELJANZ, ils pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant l’une des substances actives suivantes :

 certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes  le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques

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L’utilisation de XELJANZ n’est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l’interleukine-17, de l’interleukine-12/interleukine-23, les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l’azathioprine, la mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces médicaments pourrait augmenter le risque d’effets indésirables y compris l’infection.

Des infections graves et des fractures peuvent survenir plus souvent chez les personnes qui prennent également des corticostéroïdes (par exemple, prednisone).

Grossesse et allaitement Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le signaler immédiatement à votre médecin.

Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement jusqu’à ce que vous discutiez avec votre médecin de l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ.

Conduite de véhicules et utilisation de machines XELJANZ n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

XELJANZ 11 mg, comprimé à libération prolongée contient du sorbitol Ce médicament contient environ 152 mg de sorbitol dans chaque comprimé à libération prolongée.

3. Comment prendre XELJANZ

Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et qui assurera le suivi de votre traitement.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante La dose recommandée est d’un comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour.

Essayez de prendre votre comprimé (un comprimé à libération prolongée de 11 mg) à la même heure chaque jour, par exemple le matin ou le soir.

Avalez en entier les comprimés à libération prolongée de 11 mg de XELJANZ afin de vous assurer que toute la dose est administrée correctement. Ne pas écraser, fractionner ou mâcher.

Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou si d’autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible taux de globules blancs ou de globules rouges.

Si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, ou de spondylarthrite ankylosante, votre médecin peut être amené à remplacer vos comprimés de XELJANZ 5 mg,

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comprimés pelliculés deux fois par jour par XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée une fois par jour. Vous pouvez commencer à prendre XELJANZ, comprimés à libération prolongée une fois par jour ou XELJANZ, comprimés pelliculés deux fois par jour le lendemain de l’administration de la dernière dose de l’un ou l’autre des comprimés. Vous ne devez pas remplacer XELJANZ, comprimés pelliculés par XELJANZ, comprimés à libération prolongée si ce remplacement n’a pas été préconisé par votre médecin.

XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Spondylarthrite ankylosante Votre médecin peut decider d’interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas chez vous au bout de 16 semaines.

Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de comprimés à libération prolongée que vous n’auriez dû, informez-en immédiatement votre médecin ou pharmacien.

Si vous oubliez de prendre XELJANZ Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé à libération prolongée de 11 mg que vous avez oublié de prendre. Prenez le prochain comprimé à libération prolongée à l’heure habituelle et poursuivez le traitement comme auparavant.

Si vous arrêtez de prendre XELJANZ Vous ne devez pas arrêter de prendre XELJANZ sans en parler à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains d’entre eux peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.

Effets indésirables graves éventuels Dans de rares cas, l’infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.

Si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Les signes d’infections graves (fréquents) incluent :

 fièvre et frissons  toux  cloques sur la peau  douleurs de l’estomac  maux de tête persistants

Les signes d’ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents) incluent :

 fièvre  douleurs de l’estomac ou abdominales  présence de sang dans les selles  changements inexpliqués du transit intestinal

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Les perforations au niveau de l’estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple, la prednisone).

Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :

 oppression thoracique  respiration sifflante  étourdissements ou sensations vertigineuses sévères  gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge  éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)

Les signes de caillots sanguins dans les poumons, les veines ou les yeux (peu fréquent : maladie thromboembolique veineuse) :

 essoufflement soudain ou difficultés à respirer  douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos  gonflement de la jambe ou du bras  douleur ou sensibilité à la jambe  rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras  des changements soudains de la vue  apparition soudaine de fortes céphalées  évanouissement, vertiges ou étourdissement  faiblesse d’un côté du corps, détérioration progressive de l’état mental, convulsions ou perte de conscience

Les signes d’une crise cardiaque (peu fréquents) incluent

 des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos)  un essoufflement  des sueurs froides  des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains

D’autres effets indésirables observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite, infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d’une inflammation de la paroi de l’estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs, faible taux de globules rouges (anémie), gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée, acné.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée (signe éventuel d’atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue, prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse, sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour respirer, rougeurs cutanées, démangeaisons, infiltration graisseuse du foie, inflammation douloureuse des petites poches dans la paroi de votre intestin (diverticulite), infections virales, infections virales touchant l’intestin, certains types de cancers cutanés (non mélanomateux).

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome (cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.

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Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.

En général, il a été observé moins d’effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt qu’en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver XELJANZ

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite de plaquettes, le flacon ou le carton. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que les comprimés comportent des signes visibles de détérioration (par exemple, s’ils sont cassés ou présentent une décoloration).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient XELJANZ

- La substance active est le tofacitinib. - Chaque comprimé à libération prolongée de 11 mg contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib). - Les autres composants sont les suivants : sorbitol (E420) (voir rubrique 2 « XELJANZ 11 mg, comprimé à libération prolongée contient du sorbitol »), hydroxyéthylcellulose, copovidone, stéarate de magnésium, acétate de cellulose, hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer rouge (E172), gomme laque (E904), hydroxyde d’ammonium (E527), propylène glycol (E1520) et oxyde de fer noir (E172).

Comment se présente XELJANZ et contenu de l’emballage extérieur

XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée se présente sous forme de comprimés roses et ovales.

Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 7 comprimés. Chaque boîte contient 28 ou 91 comprimés.

Les comprimés sont également disponibles en flacons avec gel de silice déshydratant contenant 30 ou 90 comprimés.

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Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

Fabricant

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België /Belgique / Belgien Luxembourg/Luxemburg Lietuva Pfizer NV/SA Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tel. +3705 2514000

България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd. Tel: +420 283 004 111 Tel: +35621 344610

Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland Norge PFIZER PHARMA GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ.: +30 210 67 85 800 Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 21 207 28 00

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Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: +385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: +386 (0) 1 52 11 400

Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +421-2-3355 5500 Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Sverige Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.

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XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable

tofacitinib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

En plus de cette notice, votre médecin vous remettra également une carte d’alerte patient contenant des informations importantes de sécurité que vous devez connaître avant la prise de XELJANZ et pendant le traitement par XELJANZ. Conservez cette carte d’alerte patient sur vous.

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ 3. Comment prendre XELJANZ 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver XELJANZ 6. Contenu de l’emballage et autres informations 7. Mode d’emploi de la solution buvable XELJANZ

1. Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé

XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.

XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est utilisé dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un gonflement au niveau de vos articulations, chez les patients âgés de 2 ans et plus.

XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est également utilisé pour le traitement du rhumatisme psoriasique juvénile, une maladie inflammatoire des articulations souvent accompagnée de psoriasis, chez les patients âgés de 2 ans et plus.

XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable peut être utilisé en association avec le méthotrexate lorsque le traitement précédent de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou du rhumatisme psoriasique juvénile n’a pas été suffisant ou n’a pas été bien toléré. XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable peut également être administré seul dans les situations où le traitement par méthotrexate n’est pas toléré ou lorsque le traitement avec le méthotrexate n’est pas conseillé.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ

Ne prenez jamais XELJANZ - si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) - si vous avez une infection sévère telle qu’une infection du sang ou une tuberculose active - si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose (cicatrices au foie) - si vous êtes enceinte ou si vous allaitez

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En cas de doute concernant l’une des informations mentionnées ci-dessus, veuillez contacter votre médecin.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :

 si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d’infection tels que fièvre, sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps, déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l’estomac, sensation de brûlure en urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême  si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète, VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)  si vous souffrez d’une infection quelle qu’elle soit, si vous recevez actuellement un traitement pour une infection, ou si vous souffrez d’infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien, signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une nouvelle infection  si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les tests au cours du traitement  si vous avez une maladie pulmonaire chronique  si vous avez des problèmes hépatiques  si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie). Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer des prises de sang pour recherche d’hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ  si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou ancien fumeur. XELJANZ peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de cancer des globules blancs, cancer du poumon et d’autres cancers (tels que cancer du sein, cancer de la peau, cancer de la prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des patients traités par XELJANZ. Si vous développez un cancer au cours de votre traitement par XELJANZ, votre médecin évaluera l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ  si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez 65 ans ou plus, si vous êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone)  des cas de cancer cutané non mélanomateux ont été observés chez des patients sous XELJANZ. Votre médecin peut vous recommander d’effectuer des examens réguliers de la peau pendant le traitement par XELJANZ. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou si des lésions existantes changent d’aspect, prévenez votre médecin.  si vous avez eu une diverticulite (un type d’inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de l’estomac ou des intestins (voir rubrique 4)  si vous avez des problèmes rénaux  si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous devez être vacciné(e) contre le zona.  si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol, et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur.

Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru d’en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer, des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers

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mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la coagulation), ou si vous fumez ou êtes ancien fumeur, votre médecin pourra décider que XELJANZ n’est pas adapté à votre cas.

Adressez-vous immédiatement à votre médecin :

 si vous souffrez d’essoufflement soudain ou de difficultés à respirer, de douleurs à la

poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans les poumons ou les veines.  si vous observez des changements soudains de la vue (vision trouble, perte partielle ou

complète de la vue), parce que cela peut être un signe de présence de caillot sanguin dans les yeux.  si vous, votre partenaire ou votre aidant remarquez l’apparition soudaine de fortes céphalées, pouvant s’accompagner de nausées et vomissements, évanouissement, vertiges ou étourdissement, troubles visuels temporaires, faiblesse d’un côté du corps, détérioration progressive de l’état mental, convulsions ou perte de conscience, cela peut être le signe de caillots sanguins dans les veines autour du cerveau.  si vous présentez des signes et symptômes d’une crise cardiaque, notamment de fortes

douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos), un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains. Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise cardiaque, ont été rapportés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque et déterminera si XELJANZ est approprié pour vous.  si vous, votre partenaire ou votre soignant remarquez l’apparition ou l’aggravation de

symptômes neurologiques, y compris une faiblesse musculaire générale, des troubles de la vision, des troubles de la pensée, de le mémoire et de l’orientation entraînant une confusion et des changements de la personnalité, contactez votre médecin immédiatement, car ces symptômes peuvent correspondre à une infection cérébrale très rare et grave portant le nom de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

Tests de surveillance supplémentaires Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges est faible (anémie).

Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes) ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d’infection (taux de globules blancs) ou d’anémie (taux de globules rouges).

Votre médecin pourrait également vous prescrire d’autres examens, pour vérifier vos taux de cholestérol ou surveiller la santé de votre foie par exemple. Votre médecin devra vérifier vos taux de cholestérol 8 semaines après le début de votre traitement par XELJANZ. Votre médecin vous prescrira des tests hépatiques régulièrement.

Personnes âgées La sécurité et l’efficacité de la solution buvable 1 mg/mL de tofacitinib n’ont pas été établies chez les personnes âgées.

Patients asiatiques Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.

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Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.

Enfants et adolescents Ce médicament ne doit pas être administré aux patients âgés de moins de 2 ans.

Ce médicament contient du propylène glycol et doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de 2 ans et plus et uniquement sur avis médical (voir « XELJANZ contient du propylène glycol »).

Autres médicaments et XELJANZ Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous êtes diabétique ou si vous prenez des médicaments pour le traitement du diabète. Votre médecin pourra décider si vous avez besoin de moins de médicaments antidiabétiques pendant le traitement par le tofacitinib.

Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S’ils sont pris avec XELJANZ, ils pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant l’une des substances actives suivantes :

 certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes  le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques

L’utilisation de XELJANZ n’est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l’interleukine-17, de l’interleukine-12/interleukine-23, les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l’azathioprine, la mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces médicaments pourrait augmenter le risque d’effets indésirables y compris l’infection.

Des infections graves et des fractures peuvent survenir plus souvent chez les personnes qui prennent également des corticostéroïdes (par exemple, prednisone).

Grossesse et allaitement Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le signaler immédiatement à votre médecin.

Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement jusqu’à ce que vous discutiez avec votre médecin de l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ.

Conduite de véhicules et utilisation de machines XELJANZ n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

XELJANZ contient du propylène glycol Ce médicament contient 2,39 mg de propylène glycol par mL de solution buvable.

XELJANZ contient du benzoate de sodium Ce médicament contient 0,9 mg de benzoate de sodium par mL de solution buvable.

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XELJANZ contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre XELJANZ

Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et qui assurera le suivi de votre traitement.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids suivantes (voir tableau 1).

Tableau 1 : Dose de XELJANZ pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique

polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus Poids corporel (kg) Schéma posologique 10 - < 20 3,2 mg (3,2 mL de solution buvable) deux fois par jour 20 - < 40 4 mg (4 mL de solution buvable) deux fois par jour ≥40 5 mg (5 mL de solution buvable ou comprimé pelliculé de 5 mg) deux fois par jour

Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou si d’autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible taux de globules blancs ou de globules rouges.

Si vous souffrez d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou de rhumatisme psoriasique juvénile, votre médecin pourra vous faire passer de la solution buvable de 5 mL XELJANZ deux fois par jour à des comprimés pelliculés de 5 mg XELJANZ deux fois par jour.

XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Essayez de prendre XELJANZ à la même heure chaque jour (une fois le matin et une fois le soir).

Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable que vous n’auriez dû, informez-en immédiatement votre médecin ou pharmacien.

Si vous oubliez de prendre XELJANZ Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la prochaine dose à l’heure habituelle et poursuivez le traitement comme auparavant.

Si vous arrêtez de prendre XELJANZ Vous ne devez pas arrêter de prendre XELJANZ sans en parler à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

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Certains d’entre eux peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.

Les effets indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique juvénile ont été cohérents avec ceux observés chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, à l’exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite, infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, fièvre, maux de tête, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d’arthrite juvénile idiopathique.

Effets indésirables graves éventuels Dans de rares cas, l’infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.

Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Les signes d'infections graves (fréquents) incluent :

 fièvre et frissons  toux  cloques sur la peau  douleurs de l'estomac  maux de tête persistants

Les signes d’ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents) incluent :

 fièvre  douleurs de l’estomac ou abdominales  présence de sang dans les selles changements inexpliqués du transit intestinal

Les perforations au niveau de l'estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple, la prednisone).

Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :

 oppression thoracique  respiration sifflante  étourdissements ou sensations vertigineuses sévères  gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge  éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)

Les signes de caillots sanguins dans les poumons, les veines ou les yeux (peu fréquent : maladie thromboembolique veineuse) :

 essoufflement soudain ou difficultés à respirer  douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos  gonflement de la jambe ou du bras  douleur ou sensibilité à la jambe  rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras  des changements soudains de la vue  apparition soudaine de fortes céphalées  évanouissement, vertiges ou étourdissement  faiblesse d’un côté du corps, détérioration progressive de l’état mental, convulsions ou perte de conscience

Les signes d’une crise cardiaque (peu fréquents) incluent :

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 des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos)  un essoufflement  des sueurs froides  des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains

D’autres effets indésirables observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite, infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d’une inflammation de la paroi de l’estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs, faible taux de globules rouges (anémie), gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée, acné.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée (signe éventuel d’atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue, prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse, sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour respirer, rougeurs cutanées, démangeaisons, infiltration graisseuse du foie, inflammation douloureuse des petites poches dans la paroi de votre intestin (diverticulite), infections virales, infections virales touchant l’intestin, certains types de cancers cutanés (non mélanomateux).

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome (cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.

En général, il a été observé moins d’effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt qu’en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver XELJANZ

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le carton ou le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans le flacon et l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Éliminer dans les 60 jours suivant la première ouverture.

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N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution comporte des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient XELJANZ

- La substance active est le tofacitinib. - Chaque mL contient 1 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib). - Les autres composants sont les suivants : arôme de raisin [contenant du propylène glycol (E1520) (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du propylène glycol »), de la glycérine (E422) et des arômes naturels], acide chlorhydrique, acide lactique (E270), eau purifiée, benzoate de sodium (E211) (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du benzoate de sodium » et « XELJANZ contient du sodium »), sucralose (E955) et xylitol (E967).

Comment se présente XELJANZ et contenu de l’emballage extérieur

XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est une solution limpide, incolore. La solution buvable de 1 mg/mL est fournie dans des flacons de 250 mL en PEHD de couleur blanche contenant 240 mL de solution. Chaque boîte contient un flacon en PEHD, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour administration orale avec graduations de 3,2 mL, 4 mL et 5 mL.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

Fabricant

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgique

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België /Belgique / Belgien Luxembourg/Luxemburg Lietuva Pfizer NV/SA Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tel. +3705 2514000

България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd.

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Tel: +420 283 004 111 Tel: +35621 344610

Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland Norge PFIZER PHARMA GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o., Τηλ.: +30 210 67 85 800 Tel.: +48 22 335 61 00

España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: +385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: +386 (0) 1 52 11 400

Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +421-2-3355 5500 Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Sverige Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.

Pour connaître le mode d’emploi de la solution buvable XELJANZ, consultez la rubrique 7.

7. Mode d’emploi de la solution buvable XELJANZ

Lisez ce mode d’emploi avant de commencer à prendre la solution buvable XELJANZ. Il peut contenir de nouvelles informations.

Informations importantes sur la mesure de la solution buvable XELJANZ

Utilisez toujours la seringue pour administration orale fournie avec votre solution buvable XELJANZ pour mesurer et administrer la dose qui vous a été prescrite. En cas de doute, demandez à votre professionnel de santé ou à votre pharmacien de vous montrer comment mesurer la dose qui vous a été prescrite.

Comment dois-je conserver XELJANZ ?

Tenez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Éliminez le reste de la solution buvable XELJANZ après 60 jours. Pour vous aider à vous souvenir du moment où vous devez éliminer votre flacon de XELJANZ, vous pouvez inscrire la date de la première utilisation sur la boîte et ci-dessous : Date de première utilisation ____ / ____ / ____.

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Chaque boîte de solution buvable XELJANZ contient

• 1 adaptateur de flacon à presser • 1 flacon de solution buvable XELJANZ • 1 seringue pour administration orale

Avant chaque utilisation : Lavez-vous les mains à l’eau et au savon et placez les éléments de la boîte sur une surface propre et plane.

Étape 1. Retirez le flacon de la boîte

Retirez le flacon de solution buvable XELJANZ de la boîte.

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Étape 2. Ouvrez le flacon

Ouvrez le flacon. Retirez le joint du haut du flacon (la première fois uniquement).

Ne jetez pas le bouchon sécurité enfant.

Remarque : il n’est pas nécessaire d’agiter le flacon avant utilisation.

Étape 3. Insérez l’adaptateur de flacon à presser

Retirez l’adaptateur de flacon à presser et la seringue pour administration orale de l’emballage plastique. Le flacon étant posé sur une surface plane, enfoncez l’extrémité striée de l’adaptateur de flacon à l’aide de vos pouces jusqu’au goulot du flacon tout en tenant fermement ce dernier.

Remarque : ne retirez pas l’adaptateur de flacon à presser du flacon après son insertion.

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Étape 4. Évacuez l’air de la seringue pour administration orale

Poussez le piston de la seringue pour administration orale à fond jusqu’à l’extrémité du corps de la seringue pour évacuer l’excès d’air.

Étape 5. Insérez la seringue pour administration orale

Insérez la seringue pour administration orale dans le flacon vertical à travers l’ouverture de l’adaptateur de flacon à presser jusqu’à ce qu’elle soit fermement en place.

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Étape 6. Prélevez la dose du flacon

Avec la seringue pour administration orale en place, retournez le flacon. Tirez sur le piston.

Si vous constatez la présence de bulles d’air dans la seringue pour administration orale, enfoncez complètement le piston pour vider la solution buvable dans le flacon. Prélevez ensuite la dose de solution buvable qui vous a été prescrite.

Étape 7. Retirez la seringue pour administration orale

Tournez le flacon à l’endroit et placez le flacon sur une surface plane. Retirez la seringue pour administration orale de l’adaptateur de flacon et du flacon en tirant droit vers le haut sur le corps de la seringue pour administration orale.

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Étape 8. Vérification de la dose prélevée

Vérifiez que la dose correcte a été prélevée dans la seringue pour administration orale.

Si la dose n’est pas correcte, insérez fermement l’embout de la seringue pour administration orale dans l’adaptateur de flacon. Enfoncez complètement le piston pour que la solution buvable s’écoule à nouveau dans le flacon. Répétez les étapes 6 et 7.

Étape 9. Administrez la dose de XELJANZ

Placez l’embout de la seringue pour administration orale à l’intérieur de la joue du patient.

Enfoncez lentement le piston sur toute sa longueur pour administrer tout le médicament contenu dans la seringue pour administration orale. Assurez-vous que le patient a le temps d’avaler le médicament.

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Étape 10. Fermez le flacon

Fermez hermétiquement le flacon en tournant le bouchon sécurité enfant dans le sens des aiguilles d’une montre, en laissant l’adaptateur de flacon à presser en place.

Replacez le flacon dans la boîte et fermez la boîte pour protéger la solution buvable XELJANZ de la lumière.

Étape 11. Nettoyez la seringue pour administration orale

Retirez le piston du corps de la seringue en les écartant l’un de l’autre.

Rincez les deux éléments à l’eau après chaque utilisation.

Laissez sécher à l’air libre, puis remettez la seringue pour administration orale et la solution buvable dans la boîte.

Conservez la seringue pour administration orale avec la solution buvable XELJANZ.

Ne jetez pas la seringue pour administration orale.

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