REVINTY ELLIPTA 184 microgrammes/22 microgrammes, poudre pour inhalation en récipient unidose

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 92 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque inhalation délivre une dose (au niveau de l'embout buccal) de 92 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate) ce qui correspond à une dose contenue dans chaque récipient unidose de 100 microgrammes de furoate de fluticasone et 25 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate). Excipient à effet notoire

Chaque dose délivrée contient approximativement 25 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation, en récipient unidose Poudre blanche dans un inhalateur gris clair (Ellipta) avec un couvercle jaune et un compteur de doses.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Asthme Revinty Ellipta est indiqué en traitement continu de l'asthme chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, dans les situations où l’utilisation d'un médicament associant un corticoïde par voie inhalée et un bronchodilatateur bêta2-agoniste de longue durée d'action est justifiée :

• chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta2-agoniste à action rapide et de courte durée par voie inhalée "à la demande". • chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée. Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) Revinty Ellipta est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chez les adultes dont le VEMS (mesuré après administration d'un bronchodilatateur) est inférieur à 70 % de la valeur théorique et ayant des antécédents d'exacerbations malgré un traitement bronchodilatateur continu.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Asthme Chez les patients asthmatiques, il convient d'utiliser le dosage de Revinty Ellipta contenant la dose de furoate de fluticasone (FF) appropriée à la sévérité de leur maladie. Dans l'asthme, le furoate de fluticasone (FF) 100 microgrammes une fois par jour est approximativement équivalent au propionate de fluticasone (FP) 250 microgrammes deux fois par jour tandis que le FF 200 microgrammes une fois par jour est approximativement équivalent au FP 500 microgrammes deux fois par jour.

2

Adultes et adolescents de 12 ans et plus Une dose initiale d’une inhalation de 92/22 microgrammes de Revinty Ellipta une fois par jour doit être envisagée pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus ayant besoin de doses faibles à moyennes de corticoïdes inhalés associées à un bronchodilatateur bêta2-agoniste de longue durée d'action par voie inhalée. Si cette dose apparaît insuffisante pour le contrôle de l'asthme, la dose peut être augmentée à 184/22 microgrammes ce qui pourrait améliorer le contrôle de l’asthme. Les patients doivent être régulièrement évalués par un professionnel de santé afin de s’assurer que le dosage de furoate de fluticasone/vilantérol qu’ils reçoivent reste optimal. Il ne sera modifié que sur avis médical. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace avec laquelle le contrôle des symptômes est maintenu. Revinty Ellipta 184/22 microgrammes doit être envisagé pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus ayant besoin d'une dose plus élevée de corticoïde inhalé associée à un bronchodilatateur bêta2-agoniste de longue durée d'action par voie inhalée. Généralement, les patients ressentent une amélioration de leur fonction respiratoire dans les 15 minutes qui suivent l'inhalation de Revinty Ellipta. Cependant, il conviendra de les informer qu’une utilisation quotidienne est nécessaire pour contrôler les symptômes de l’asthme et que le traitement doit être poursuivi même en cas de disparition des symptômes. Si les symptômes surviennent entre les prises, un bronchodilatateur bêta2-agoniste à action rapide et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé pour obtenir un soulagement immédiat. Enfants de moins de 12 ans La sécurité et l’efficacité de Revinty Ellipta chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies dans l’asthme. Revinty Ellipta ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2. BPCO Adultes âgés de 18 ans et plus Une inhalation de Revinty Ellipta 92/22 microgrammes une fois par jour. Revinty Ellipta 184/22 microgrammes n'est pas indiqué chez les patients atteints de BPCO. Revinty Ellipta 184/22 microgrammes n’apporte aucun bénéfice supplémentaire par rapport à Revinty Ellipta 92/22 microgrammes dans la BPCO alors qu'il existe un risque potentiel accru de pneumonie et d’effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes (voir rubriques 4.4 et 4.8). Généralement, les patients ressentent une amélioration de leur fonction respiratoire dans les 16 à 17 minutes suivant l'inhalation de Revinty Ellipta. Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Revinty Ellipta dans la population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans) pour l’indication BPCO.

3

Populations spécifiques Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire dans cette population (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Des études menées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère ont montré une augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone (à la fois de la Cmax et de l'ASC) (voir rubrique 5.2). La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison du risque plus important d'effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes dans cette population. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale est de 92/22 microgrammes (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Revinty Ellipta s’administre par voie inhalée uniquement. Il doit être administré chaque jour au même moment de la journée. La décision du moment de la prise, matin ou soir, est laissée à l'appréciation du médecin. Après inhalation, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau sans l’avaler. En cas d'oubli d'une prise, la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle le lendemain. Si l’inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester pendant au moins une heure à température ambiante avant d’être utilisé. Lors de la première utilisation de l’inhalateur, il n’est pas nécessaire de vérifier au préalable le bon fonctionnement du dispositif et il n’y a pas de manipulation particulière à réaliser. Les instructions doivent être suivies étape par étape. L’inhalateur Ellipta est conditionné dans une barquette contenant un sachet dessiccant pour réduire l'humidité. Le sachet dessiccant doit être jeté, il ne doit ni être ouvert, ni avalé, ni inhalé. Le patient devra être informé qu’il ne doit sortir son inhalateur de sa barquette que lorsqu’il est prêt à débuter son traitement. Lorsque l'inhalateur est sorti de sa barquette, il est en position «fermé». La date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dans l'espace prévu à cet effet. La date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé est de 6 semaines à compter de la date d’ouverture de la barquette. Après cette date, l'inhalateur ne doit plus être utilisé. La barquette peut être éliminée après la première ouverture. Les instructions étape par étape de l’inhalateur Ellipta 30 doses (quantité pour 30 jours) ci-dessous s'appliquent également à l’inhalateur Ellipta 14 doses (quantité pour 14 jours).

4

Instruction d’utilisation

1. A lire avant de prendre ce médicament Si le couvercle de l’inhalateur Ellipta est ouvert puis refermé sans inhaler le médicament, la dose sera perdue. La dose perdue sera maintenue à l'intérieur de l'inhalateur, mais ne sera plus disponible pour l’inhalation. Il est impossible de prendre accidentellement trop de médicament ou une dose double en une seule inhalation.

Couvercle

A chaque ouverture du dispositif, une dose de médicament est préparée pour être inhalée.

Compteur de doses

Il indique le nombre de doses restantes. Avant la première inhalation, il indique exactement 30 doses. A chaque fois que le couvercle est ouvert le compteur de doses affiche 1 dose en moins. Lorsqu’il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l’utilisation de la dernière dose, la moitié du compteur de doses est rouge et le chiffre 0 apparaît. L'inhalateur est alors vide. En ouvrant à nouveau le couvercle, le compteur de dose deviendra entièrement rouge.

2. Préparer une dose Le couvercle ne sera ouvert que lorsque le patient est prêt à inhaler une dose. Ne pas secouer l’inhalateur. Faire glisser le couvercle vers le bas jusqu'à ce qu’un «clic» soit entendu. Le médicament est maintenant prêt à être inhalé. Le compteur de doses affiche 1 dose en moins pour le confirmer. Si l'inhalateur ne commence pas le décompte des doses dès que le «clic» a été entendu, il ne délivrera pas de dose et il faut le rapporter au pharmacien.

5

3. Comment inhaler le médicament Tenir l’inhalateur loin de la bouche et expirer aussi longuement que possible. Ne pas expirer dans l'inhalateur. L'embout buccal doit être placé entre les lèvres et les lèvres doivent être serrées fermement autour de l'embout buccal. Veiller à ne pas obstruer la grille d’aération avec les doigts pendant l’utilisation.

• Inhaler avec une inspiration longue, profonde et régulière. Maintenir cette inspiration le plus longtemps possible (pendant au moins 3-4 secondes). • Retirer l'inhalateur de la bouche. • Expirer lentement et doucement.

Vos lèvres s’adaptent à la forme profilée de l’embout buccal.

Ne bloquez pas la grille d’aération avec vos doigts.

Il est possible de ne pas sentir ni le produit ni son goût alors que l’inhalateur a été correctement utilisé. L'embout buccal peut être nettoyé à l'aide d'un chiffon sec avant de fermer le couvercle.

4. Fermer l’inhalateur et rincer la bouche Faire glisser le couvercle vers le haut jusqu’à ce qu’il couvre l'embout buccal. Rincer la bouche après avoir utilisé l'inhalateur, n’avalez pas. Cela permettra de réduire la probabilité de développer des effets indésirables comme une irritation/douleur de la bouche ou de la gorge.

6

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Détérioration de la maladie L’association furoate de fluticasone/vilantérol ne doit pas être utilisée pour traiter les crises d'asthme ou une exacerbation aiguë de BPCO ; dans ces situations il convient d'avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée. Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée et à action rapide pour soulager les symptômes indique une détérioration de la maladie. Dans ce cas, le patient doit consulter son médecin. Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par furoate de fluticasone/vilantérol pour leur asthme ou leur BPCO sans demander un avis médical, les symptômes pourraient réapparaître à l’arrêt du traitement. Des événements indésirables liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement avec le furoate de fluticasone/vilantérol. Les patients devront poursuivre leur traitement et consulter un médecin si les symptômes de l’asthme persistent ou s’aggravent après l'initiation du traitement par Revinty Ellipta. Bronchospasme paradoxal Un bronchospasme paradoxal peut survenir, caractérisé par une augmentation des sifflements immédiatement après administration. Il doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée par voie inhalée. Il convient alors de cesser immédiatement l'administration de Revinty Ellipta, d'évaluer l'état du patient et au besoin, d’instaurer un autre traitement. Effets cardiovasculaires Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques (par exemple tachycardie supraventriculaire et extrasystoles) peuvent être observés avec les médicaments sympathomimétiques dont fait partie Revinty Ellipta. Dans une étude contrôlée contre placebo chez des sujets présentant une BPCO modérée et ayant des antécédents ou des facteurs de risque cardiovasculaires, il n’y avait pas d’augmentation du risque de survenue d’évènements cardiovasculaires chez les patients recevant du furoate de fluticasone/vilantérol en comparaison avec le placebo (voir rubrique 5.1). Cependant, le furoate de fluticasone/vilantérol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire grave ou des troubles du

7

rythme cardiaque, une thyréotoxicose, une hypokaliémie non corrigée ou chez les patients ayant des facteurs de risques d'hypokaliémie.

Patient présentant une insuffisance hépatique Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, le dosage 92/22 microgrammes de Revinty Ellipta doit être utilisé et une surveillance des effets indésirables systémiques liés à la corticothérapie doit être instaurée (voir rubrique 5.2).

Effets systémiques liés à la corticothérapie Des effets systémiques peuvent survenir avec toute corticothérapie inhalée, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Cependant, la probabilité de survenue de ces effets reste plus faible qu'au cours d'une corticothérapie orale. Les effets systémiques possibles sont un syndrome de Cushing, un aspect cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densité minérale osseuse, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, une cataracte et un glaucome et plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l’enfant). Le furoate de fluticasone/vilantérol doit être administré avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire ou chez les patients atteints d'infections chroniques ou non traitées.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Hyperglycémie Des cas d'augmentation de la glycémie ont été rapportés chez les patients diabétiques. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription chez des patients diabétiques. Pneumonie chez les patients atteints de BPCO Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré. Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé. Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie. Pneumonie chez les patients atteints d'asthme L'incidence des pneumonies chez les patients souffrant d'asthme était fréquente à la posologie la plus élevée. L'incidence des pneumonies chez les patients souffrant d'asthme traités par le furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes était numériquement plus élevée comparativement à ceux

8

recevant le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes ou un placebo (voir rubrique 4.8). Aucun facteur de risque n’a été identifié. Excipients Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose (déficit total en lactase ou malabsorption du glucose-galactose) ne doivent pas utiliser ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives induites par le furoate de fluticasone/vilantérol aux doses cliniques sont considérées comme peu probables en raison des faibles concentrations plasmatiques obtenues après une administration par voie inhalée. Interaction avec les bêtabloquants Les bêtabloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta2-adrénergiques. L'utilisation avec des bêtabloquants sélectifs, ou non sélectifs doit être évitée sauf en cas d’absolue nécessité. Interaction avec les inhibiteurs du cytochrome P3A4 Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont tous deux rapidement éliminés par un effet de premier passage hépatique important induit par les enzymes CYP3A4. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante du furoate de fluticasone/vilantérol avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple : le kétoconazole, le ritonavir ou les médicaments contenant du cobicistat) du fait du risque d'augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol. L'administration concomitante doit être évitée sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru de survenue d'effets indésirables systémiques des corticoïdes. Dans ce cas, les patients devront être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes. Une étude d’interaction a été réalisée en dose répétée chez le sujet volontaire sain, étudiant l'administration concomitante du furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole 400 mg. Des augmentations de l’ASC (0-24) et de la Cmax du furoate de fluticasone respectivement de 36% et de 33% ont été observées. L'augmentation de l’exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% des moyennes pondérées du cortisol sérique sur 24 heures. Des augmentations de l’ASC(0-t) et de la Cmax du vilantérol respectivement de 65% et de 22% ont également été observées. L'augmentation de l'exposition au vilantérol n'a pas été associée à une augmentation des effets systémiques liés aux bêta2-agonistes tels que des effets sur la fréquence cardiaque, la kaliémie ou l'intervalle QTc. Interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine-P Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont tous deux des substrats de la glycoprotéine-P (P-gp). Une étude de pharmacologie clinique menée chez les sujets volontaires sains étudiant l'administration concomitante du vilantérol et du vérapamil, un inhibiteur puissant de la P-gp et modéré du CYP3A4, n'a pas montré d'effet significatif sur la pharmacocinétique du vilantérol. Aucune étude de pharmacologie clinique sur l’association d’un inhibiteur spécifique de la P-gp et du furoate de fluticasone n'a été menée. Médicaments sympathomimétiques L'administration concomitante avec d’autres médicaments sympathomimétiques (seuls ou faisant partie d’une association) peut potentialiser les effets indésirables du furoate de fluticasone/vilantérol. Revinty Ellipta ne doit pas être utilisé en association à d'autres agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d’action ou avec d’autres médicaments contenant des agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d’action.

9

Population pédiatrique Les études d’interaction médicamenteuses n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses qui ne sont pas cliniquement significatives (voir rubrique 5.3). Les données disponibles sur l'utilisation du furoate de fluticasone et du vilantérol sous forme de trifénatate chez la femme enceinte sont inexistantes ou très limitées. L'administration du furoate de fluticasone/vilantérol aux femmes enceintes ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque éventuel pour le fœtus. Allaitement Il n’existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du furoate de fluticasone ou du vilantérol sous forme trifénatate et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. Cependant, d'autres corticoïdes et bêta2-agonistes sont détectés dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l'allaitement soit d’interrompre le traitement avec le furoate de fluticasone/vilantérol en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité Aucune donnée n’est disponible sur la fertilité chez l’être humain. Les études sur l’animal n'ont montré aucun effet du furoate de fluticasone/vilantérol sous forme trifénatate sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le furoate de fluticasone ou le vilantérol n’ont aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité La fréquence des effets indésirables associés au furoate de fluticasone/vilantérol a été déterminée sur les données issues d’un large programme clinique dans l’asthme et la BPCO. Dans le programme de développement clinique dans l'asthme, un total de 7 034 patients a été considéré pour l’analyse regroupée des effets indésirables. Dans le programme de développement clinique dans la BPCO, un total de 6 237 sujets a été considéré pour l’analyse regroupée des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le furoate de fluticasone et vilantérol étaient les céphalées et les rhinopharyngites. À l'exception des pneumonies et des fractures, le profil de tolérance était semblable chez les patients présentant un asthme ou une BPCO. Au cours des études cliniques, les pneumonies et les fractures osseuses étaient plus fréquemment observées chez les patients présentant une BPCO.

10

Liste tabulée des effets indésirables Les effets secondaires sont listés par classe de système d’organes et par fréquence. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences de survenue : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 et 1/10), peu fréquent (1/1 000 et 1/100), rare (1/10 000 et 1/1 000) et très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant de gravité.

11

*, ** voir ci-dessous la description des effets indésirables sélectionnés Description des effets indésirables sélectionnés *Pneumonie (voir rubrique 4.4) Dans une analyse groupée de deux études menées sur 1 an chez des patients présentant une BPCO modérée à sévère (à la sélection, VEMS moyen après l’administration d’un bronchodilatateur de 45% de la valeur théorique, écart-type (DS) de 13%) ayant eu un épisode d’exacerbation de BPCO l'année précédente (n = 3255), le nombre de pneumonies était de 97,9/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 184/22 microgrammes, de 85,7/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 92/22 microgrammes et de 42,3/1000 patient-années dans le groupe VI 22 microgrammes. Pour les pneumonies sévères, le nombre d’événements correspondant dans chacun des groupes était respectivement de 33,6/1000 patient-années, 35,5/1000 patient- années et 7,6/1000 patient-années alors que pour les pneumonies graves il était de 35,1/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 184/22 microgrammes, de 42,9/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 92/22 microgrammes, et de 12,1/1000 patient-années dans le groupe VI 22 microgrammes. Enfin, les cas mortels de pneumonie ajustés à l’exposition étaient de 8,8 dans le groupe FF/VI 184/22 microgrammes contre 1,5 dans le groupe FF/VI 92/22 microgrammes et 0 dans le groupe VI 22 microgrammes. Dans une étude contrôlée contre placebo (SUMMIT) chez des sujets présentant une BPCO modérée (à la sélection, VEMS moyen après l’administration d’un bronchodilatateur de 60% de la valeur prédite, déviation standard : 6%), et ayant des antécédents ou des facteurs de risque cardiovasculaires, l’incidence des pneumonies avec FF/VI, FF, VI et placebo était : évènements indésirables (6%, 5%, 4%, 5%) ; évènements indésirables graves (3%, 4%, 3%, 3%) ; décès imputables au traitement en relation avec la survenue de pneumonies (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%) ; les taux ajustés en fonction de l’exposition (pour 1000 traitements- années) étaient : évènements indésirables (39,5 ; 42,4 ; 27,7 ; 38,4) ; évènements indésirables graves (22,4 ; 25,1 ; 16,4 ; 22,2) ; décès imputables au traitement en relation avec la survenue de pneumonies (1,8 ; 1,5 ; 0,9 ; 1,4) respectivement. Dans une analyse groupée de 11 études menées dans l'asthme (7 034 patients), l'incidence des pneumonies était de 18,4/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 184/22 microgrammes contre 9,6/1000 patient- années dans le groupe FF/VI 92/22 microgrammes et 8,0/1000 patient-années dans le groupe placebo. **Fractures Dans deux études de 12 mois menées sur un total de 3 255 patients atteints de BPCO, l'incidence des fractures osseuses était faible au global dans tous les groupes de traitement, avec une incidence plus élevée dans tous les groupes Revinty Ellipta (2%) par rapport aux groupes vilantérol 22 microgrammes (<1 %). Bien qu'il y ait plus de fractures dans les groupes Revinty Ellipta comparativement au groupe vilantérol 22 microgrammes, les fractures typiques de l'utilisation de corticoïdes (telles que compression médullaire/fracture vertébrale thoraco-lombaire, fracture de la hanche et du cotyle) sont survenues chez <1% des patients dans les bras de traitement Revinty Ellipta et vilantérol. Pour l’étude SUMMIT, l’incidence des fractures avec FF/VI, FF, VI et placebo étaient de 2% dans chaque groupe de traitement ; l’incidence des fractures typiquement associées à l’utilisation de CSI étaient inférieures à 1% dans chaque groupe de traitement. Les taux ajustés en fonction de l’exposition (pour 1000 traitements-années) pour toutes les fractures étaient respectivement de 13,6 ; 12,8 ; 13,2 ; 11,5. Les fractures typiquement associées à l’utilisation de CSI étaient respectivement de 3,4 ; 3,9 ; 2,4 ; 2,1. Dans une analyse groupée de 11 études dans l'asthme (7 034 patients), l'incidence des fractures était <1%, et le plus souvent associé à un traumatisme. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

12

4.9 Surdosage

Signes et symptômes Du fait de l’action de chacun des composants, un surdosage par furoate de fluticasone/vilantérol peut conduire à des signes et symptômes, incluant ceux d’un surdosage avec d'autres bêta2-agonistes et les effets de classe des corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4). Traitement Il n'existe aucun traitement spécifique d’un surdosage par furoate de fluticasone/vilantérol. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’un suivi médical approprié si nécessaire. Les bêtabloquants cardioséléctifs ne doivent être envisagés qu’en cas d’effets cliniques suite à un surdosage important par vilantérol et lorsque le patient ne répond pas aux mesures d'assistance. Les bêtabloquants cardioséléctifs doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme. Si besoin, une surveillance clinique supplémentaire doit être mise en place comme indiqué ou recommandé par les centres antipoisons nationaux.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des corticostéroïdes et d’autres principes actifs, à l’exclusion des anticholinergiques - Code ATC : R03AK10 Mécanisme d’action Le furoate de fluticasone et le vilantérol appartiennent à deux classes distinctes de médicaments (corticoïde synthétique et agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergiques de longue durée d’action). Effets pharmacodynamiques Furoate de fluticasone Le furoate de fluticasone est un corticoïde de synthèse trifluoré ayant une activité anti-inflammatoire puissante. Le mécanisme d’action précis du furoate de fluticasone dans l’asthme et la BPCO n’est pas connu. Les corticoïdes ont un large spectre d’actions sur divers types cellulaires (par ex. polynucléaires éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et médiateurs (par ex. cytokines et chimiokines impliquées dans l’inflammation). Trifénatate de vilantérol Le trifénatate de vilantérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergiques de longue durée d’action (LABA). Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, incluant le trifénatate de vilantérol, sont au moins en partie liés à l'activation de l’adénylate cyclase intra-cellulaire, l’enzyme catalysant la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique-3’,5’- (AMP cyclique). L’augmentation du taux d’AMP cyclique entraîne le relâchement du muscle lisse bronchique et inhibe la libération des médiateurs d’hypersensibilité immédiate par les cellules, en particulier par les mastocytes.

13

Des interactions moléculaires surviennent entre les corticoïdes et les LABAs, par action des stéroides activant le gène du récepteur bêta2-adrénergique, ce qui augmente le nombre et la sensibilité des récepteurs. Les LABAs activent de manière stéroïdo-dépendante les récepteurs aux glucocorticoides et améliorent la translocation nucléaire. Ces interactions synergiques se traduisent par une amplification de l’activité anti- inflammatoire ; cela a été démontré in vitro et in vivo sur différents types de cellules inflammatoires impliquées dans la physiopathologie de l’asthme et de la BPCO. L’effet anti-inflammatoire observé sur les mononucléaires circulants des patients présentant une BPCO était plus important avec l’association furoate de fluticasone/vilantérol comparativement au furoate de fluticasone seul, à des concentrations correspondantes aux doses utilisées en clinique. L’effet anti-inflammatoire du LABA était similaire à celui obtenu avec d’autres associations CSI/LABA. Efficacité et sécurité cliniques Asthme Trois études de phase III randomisées, en double aveugle (HZA106827, HZA106829 et HZA106837) de durées différentes ont évalué la sécurité et l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol chez des patients adultes et adolescents présentant un asthme persistant. Tous les sujets prenaient un corticoïde inhalé avec ou sans LABA pendant au moins 12 semaines avant la visite 1. Dans l’étude HZA106837, tous les patients avaient eu au moins une exacerbation nécessitant un traitement avec un corticoïde par voie orale dans l’année précédant la première visite. L’étude HZA106827, d’une durée de 12 semaines, a évalué l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes [n=201] et FF 92 microgrammes [n=205] comparativement à un placebo [n=203], administrés une fois par jour. L’étude HZA106829, d’une durée de 24 semaines, a évalué l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes [n=197] et FF 184 microgrammes [n=194] administrés une fois par jour, comparativement au FP 500 microgrammes deux fois par jour [n=195]. Dans les études HZA106827/HZA106829, les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la variation par rapport à l’inclusion du VEMS résiduel (avant prise du traitement et avant l’administration d’un bronchodilatateur) à la fin de la période de traitement pour tous les sujets, et le VEMS moyen pondéré (après prise du traitement) sur 24 heures à la fin de la période de traitement, pour un sous-groupe de sujets. La variation par rapport à l’inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours dans les 24 heures était également un critère d’évaluation secondaire. Les résultats sur les critères principaux d’évaluation primaire et secondaire de ces études sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 - Résultats des critères principaux d’évaluation primaire et secondaire dans les études HZA106827 et HZA106829

14

28,2 L/min p<0.001 (21,7; 34,8) *FF/VI = furoate de fluticasone/vilantérol La durée du traitement dans l’étude HZA106837 était variable (au minimum 24 semaines et au maximum 76 semaines avec une majorité de patients traités pendant au moins 52 semaines). Dans l’étude HZA106837, les patients étaient randomisés pour recevoir soit furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes [n=1009] soit FF 92 microgrammes [n=1010], en une prise par jour. Dans l’étude HZA106837, le critère d’évaluation principal était le délai de survenue de la première exacerbation sévère d’asthme. Une exacerbation sévère d’asthme était définie comme une détérioration de l’asthme nécessitant la prise de corticoïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation du patient, ou une consultation dans un service d’urgence pour asthme nécessitant la prise de corticoïdes par voie systémique. La moyenne ajustée des variations du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) par rapport à l’inclusion était également évaluée en tant que critère d’évaluation secondaire. Dans l’étude HZA106837, le risque d’avoir une exacerbation sévère d’asthme chez les patients recevant furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes était réduit de 20% comparativement au FF 92 microgrammes seul (hazard ratio 0,795 ; p=0,036 ; IC 95 % : 0,642 ; 0,985). Le taux annuel d’exacerbation sévère d’asthme par patient était de 0,19 dans le groupe FF 92 microgrammes (approximativement 1 tous les 5 ans) et 0,14 dans le groupe furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes (approximativement 1 tous les 7 ans). Le ratio du taux d’exacerbation pour furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes versus FF 92 microgrammes était de 0,755 (IC 95 % : 0,603 ; 0,945), soit une réduction du taux d’exacerbation sévère d’asthme de 25% pour les sujets traités par furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes comparativement à ceux traités par FF 92 microgrammes (p=0,014). L’effet bronchodilatateur sur 24 heures du furoate de fluticasone/vilantérol était maintenu pendant la période de traitement d’un an, sans aucun signe de perte d’efficacité (pas de tachyphylaxie). Une amélioration du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) de 83 mL à 95 mL aux semaines 12, 36 et 52 et à la dernière visite a été démontrée de manière constante avec furoate de fluticasone/vilantérol 92 /22 microgrammes, et à l’évaluation finale comparativement au FF 92 microgrammes (p<0,001; IC 95 % : 52 ; 126 mL). Quarante-quatre pour cent des patients dans le groupe furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 avaient un asthme bien contrôlé à la fin du traitement (ACQ7 ≤0,75) comparativement à 36% des sujets dans le groupe FF 92 microgrammes (p<0,001; IC 95 % : 1,23 ; 1,82).

15

Etudes versus associations salmétérol/ propionate de fluticasone Dans une étude menée sur 24 semaines (HZA113091) chez des patients adultes et adolescents ayant un asthme persistant non-contrôlé, furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes administré une fois par jour le soir et l’association salmétérol/FP 50/250 microgrammes administrés deux fois par jour, ont amélioré la fonction pulmonaire par rapport à l’inclusion, se traduisant par une augmentation moyenne ajustée du VEMS moyen pondéré sur 24 heures par rapport au VEMS à l’inclusion de 341 mL avec furoate de fluticasone/vilantérol et 377 mL avec salmétérol/FP. La différence entre les groupes de traitement de 37 mL n’était pas statistiquement significative (p=0,162). Une variation de la moyenne des moindres carrés du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) par rapport à l’inclusion de 281 mL chez les sujets du groupe furoate de fluticasone/vilantérol et de 300 mL chez les sujets du groupe salmétérol/FP a été mesurée ; la différence de la moyenne ajustée de 19 mL (IC 95 % : 0,073; 0,034) n’était pas statistiquement significative (p=0,485). Une étude de 24 semaines (201378), randomisée en groupes parallèles et conduite en double aveugle a été réalisée afin de démontrer la non-infériorité (avec une marge de non infériorité de -100 mL concernant le VEMS résiduel) de l’association furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes administrée une fois par jour par rapport à l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes administrée deux fois par jour, chez des adultes et adolescents dont l’asthme était bien contrôlé après 4 semaines de traitement par l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour administrée en ouvert (N=1504). La fonction pulmonaire était comparable entre le groupe de patients randomisés dans le bras FF/VI en une prise par jour comparativement à celle des patients randomisés dans le bras salmétérol/PF deux fois par jour [différence sur le VEMS résiduel de +19 mL (IC 95 % : -11 ; 49)]. Il n’a pas été mené d’étude comparative versus FP/salmétérol ou versus les autres associations CSI/LABA comparant de façon adéquate les effets sur les exacerbations dans l'asthme. Furoate de fluticasone en monothérapie Une étude randomisée sur 24 semaines, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (FFA112059) a évalué la tolérance et l’efficacité de FF 92 microgrammes une fois par jour [n= 114] et FP 250 microgrammes deux fois par jour [n=114] par rapport au placebo [n=115] chez des adultes et des adolescents ayant un asthme persistant. Tous les patients devaient recevoir une dose stable de CSI pendant au moins 4 semaines précédant la visite 1 (visite de screening) et la prise de LABAs était prohibée durant les 4 semaines précédant la visite 1. Le critère d’évaluation principal était le changement de la valeur du VEMS résiduel 24 heures avant prise du traitement et avant l’administration d’un bronchodilatateur entre la visite d’inclusion et la fin de la période de traitement. La variation par rapport à l’inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours était un critère d’évaluation secondaire pris en compte dans le calcul de la puissance de l’étude. A 24 semaines, il a été observé une augmentation du VEMS résiduel 24 heures après prise du traitement de 146 mL pour le bras FF (IC 95 % : 36 ; 257 mL ; p=0,009) et de 145 mL pour le bras FP (IC 95 % : 33 ; 257 mL ; p=0,011) respectivement, comparativement au placebo. Il a été observé une augmentation du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours de 14,8% (IC 95% :6,9 ; 22,7 ; p<0,001) pour FF et de 17,9% (IC 95 % : 10,0 ; 25,7 ; p<0,001) pour FP respectivement versus placebo. Etude avec test de provocation allergénique L’effet bronchoprotecteur du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes sur la réponse asthmatique précoce et tardive aux allergènes inhalés a été évalué dans une étude de doses répétées, contrôlée contre placebo, croisée avec quatre permutations (HZA113126) chez des patients ayant un asthme léger. Les patients étaient randomisés pour recevoir du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes, FF 92 microgrammes, vilantérol 22 microgrammes ou du placebo une fois par jour pendant 21 jours suivi d’une exposition à un allergène 1 heure après la dernière prise. L’allergène était un extrait d'acarien, ou de squame de chat, ou de pollen de bouleau ; le choix de l’allergène était basé sur des tests de screening individuel. Des mesures du VEMS étaient comparées avec les valeurs avant le test de provocation bronchique prises après une inhalation de solution saline (à l’inclusion). Globalement, des effets plus marqués sur la réponse asthmatique précoce ont été observés avec le furoate de fluticasone/vilantérol

16

92/22 microgrammes comparativement au FF 92 microgrammes ou au vilantérol 22 microgrammes seul. La réponse asthmatique tardive a quasiment disparu avec le furoate de fluticasone/vilantérol (92/22 microgrammes) et le FF 92 microgrammes comparativement au vilantérol seul. Le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a montré de manière significative une meilleure protection vis-à- vis de l’hyper-réactivité bronchique provoquée par les allergènes (évaluée à J22 par un test de provocation à la méthacholine) comparativement aux monothérapies de FF et de vilantérol. Etude des effets sur la bronchoprotection et l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien L’effet du furoate de fluticasone (FF) sur la bronchoprotection et l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien a été évalué dans une étude conduite selon un schéma croisé (étude 203162) avec l’administration de doses multiples croissantes, contrôlée contre placebo, comparativement au propionate de fluticasone (FP) ou au budésonide (BUD) chez 54 adultes ayant des antécédents d’asthme caractérisé par une hyperactivité bronchique, et un VEMS ≥ 65 % de la valeur théorique. Les patients ont été randomisés pour recevoir des doses croissantes de FF (25, 100, 200, 400, 800 microgrammes/jour), FP (50, 200, 500, 1 000, 2 000 microgrammes/jour), BUD (100, 400, 800, 1 600, 3 200 microgrammes/jour) ou un placebo, sur une ou deux périodes de traitement de cinq phases de 7 jours chacune. Après chaque phase d’augmentation de dose, l’effet bronchoprotecteur a été évalué par la mesure de l’hyperactivité bronchique (test de provocation à l’adénosine-5'-monophosphate (AMP) – concentration provoquant une diminution ≥20 % du VEMS [PC20]) et des taux moyens pondérés de cortisol plasmatique mesurés sur 24 heures. Aux doses approuvées dans le traitement de l’asthme, les valeurs de la PC20 (mg/mL) et la diminution du cortisol (%) pour les différentes doses thérapeutiques étaient respectivement de 81 à 116 mg/mL et 7 % à 14 % pour FF (100 à 200 microgrammes/jour), de 20 à 76 mg/mL et 7 % à 50 % pour FP (200 à 2 000 microgrammes/jour), et de 24 à 54 mg/mL et 13 % à 44 % pour BUD (400 à 1 600 microgrammes/jour). Bronchopneumopathie Chronique Obstructive Le programme de développement clinique dans la BPCO incluait une étude sur 12 semaines (HZC113107), deux études sur 6 mois (HZC112206, HZC112207), deux études sur un an (HZC102970, HZC102871), et une étude > 1 an (SUMMIT). Ces dernières étaient des études randomisées et contrôlées chez des patients présentant une BPCO. Des mesures de la fonction pulmonaire, de la dyspnée et des exacerbations modérées et sévères ont été réalisées. Etudes sur six mois HZC112206 et HZC112207 sont des études randomisées menées sur 24 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo en groupes parallèles comparant l’effet de l’association à celui du vilantérol et de FF seuls, et au placebo. HZC112206 a évalué l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol 46/22 microgrammes [n=206] et du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes [n=206] comparativement au FF 92 microgrammes [n=206], vilantérol 22 microgrammes [n=205] et au placebo [n = 207], en une prise par jour. HZC112207 a évalué l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes [n=204] et du furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes [n=205] comparativement au FF 92 microgrammes [n=204], 184 microgrammes [n=203] et au vilantérol 22 microgrammes [n=203] et au placebo [n = 205], en une fois par jour. Tous les patients devaient avoir des antécédents tabagiques d’au moins10 paquets-années ; un rapport VEMS/CVF (Capacité Vitale Forcée) post-salbutamol 0,70 ; un VEMS après administration de salbutamol 70% des valeurs théoriques et avoir un score de dyspnée selon l’échelle modifiée du Medical Research Council (mMRC) 2 (échelle 0-4) à la sélection. A la sélection, le VEMS moyen avant l’administration d’un bronchodilatateur était de 42,6% et de 43,6% de la valeur théorique, et la réversibilité moyenne était de 15,9% et de 12,0% dans HZC112206 et HZC112207, respectivement. Les critères d’évaluation primaires dans les deux études étaient la moyenne pondérée à J168 des mesures du VEMS au cours des 4h suivant la prise du traitement et la variation du VEMS résiduel (24 heures après la prise du traitement) à J169 par rapport à l’inclusion.

17

Dans une analyse groupée des deux études, le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a amélioré la fonction pulmonaire de manière cliniquement significative. Au Jour 169, le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes et le vilantérol ont amélioré la moyenne ajustée du VEMS résiduel de 129 mL (IC 95 % :91 ; 167 mL ; p<0,001) et de 83 mL (IC 95 % : 46 ; 121mL ; p<0,001) respectivement comparativement au placebo. Le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a amélioré le VEMS résiduel de 46 mL comparativement au vilantérol (IC 95% :8 ; 83mL ; p= 0,017). Au Jour 168, le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes et le vilantérol ont amélioré la moyenne ajustée du VEMS pondérée au cours des 4 heures suivant la prise du traitement de 193mL (IC 95 % : 156 ; 230 mL ; p<0,001) et de 145 mL (IC 95 %:108 ; 181 mL ; p<0,001) respectivement, comparativement au placebo. Le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a amélioré la moyenne ajustée du VEMS moyen pondéré au cours des 4 premières heures suivant la prise du traitement de 148 mL comparativement au FF seul (IC 95 % : 112 ; 184 mL ; p< 0,001). Etudes sur 12 mois HZC102970 et HZC102871 sont des études randomisées menées sur 52 semaines, en double aveugle, en groupes parallèles comparant l’effet du furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes, furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes, furoate de fluticasone/vilantérol 46/22 microgrammes avec le vilantérol 22 microgrammes, en une fois par jour. Elles ont évalué le taux annuel d’exacerbations modérées/sévères chez des sujets ayant une BPCO avec des antécédents de tabagisme d’au moins 10 paquets-années, un rapport VEMS/CVF post-salbutamol 0,70, un VEMS post-salbutamol 70% des valeurs théoriques et des antécédents documentés d’au moins une exacerbation de BPCO ayant nécessité la prise d’antibiotiques et/ou de corticoïdes oraux ou une hospitalisation dans les 12 mois précédant la visite 1. Le critère d’évaluation principal était le taux annuel d’exacerbations modérées et sévères. Les exacerbations modérées et sévères étaient définies par une aggravation des symptômes nécessitant un traitement par des corticoïdes oraux et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation du patient. Les deux études comprenaient une période de pré-inclusion de 4 semaines en ouvert pendant laquelle les patients recevaient l’association salmétérol/FP 50/250 microgrammes deux fois par jour afin de standardiser le traitement pharmacologique de la BPCO et de stabiliser la maladie avant de randomiser les patients dans l’un des bras de traitements pour la période en double aveugle de 52 semaines. Avant la pré-inclusion, les patients devaient arrêter les médicaments qu’ils prenaient pour traiter leur BPCO, à l’exception des bronchodilatateurs de courte durée d’action. L’utilisation concomitante de bronchodilatateurs de longue durée d’action par voie inhalée (agonistes bêta2-adrénergiques et anticholinergiques), d’associations d’ipratropium/salbutamol, d’agonistes bêta2 adrénergiques par voie orale, et de préparations à base de théophylline n’était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement des exacerbations aigues de BPCO selon des recommandations spécifiques d’utilisation. Les sujets utilisaient du salbutamol en cas de besoin pendant ces études. Les résultats des deux études ont montré un taux annuel d’exacerbations modérées/sévères de BPCO moindre avec l’association furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes une fois par jour comparativement au vilantérol (Tableau 2).

18

Tableau 2: Analyse du taux d’exacerbation après 12 mois de traitement

24 p<0,001 Dans une analyse groupée des données à la semaine 52 des études HZC102970 et HZC102871, une amélioration de la moyenne ajustée du VEMS résiduel (42 mL IC 95%:19 ; 64 mL, p<0,001) de l’association furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a été observée comparativement au vilantérol 22 microgrammes. L’effet bronchodilatateur sur 24 heures du furoate de fluticasone/vilantérol était maintenu depuis la première prise jusqu’à la fin du traitement de 1 an sans perte d’efficacité apparente (pas de tachyphylaxie). Globalement, sur l’ensemble des deux études 2009 (62%) patients avaient des antécédents/facteurs de risque cardiovasculaire à la visite de sélection. L’incidence des antécédents/facteurs de risque cardiovasculaire était similaire entre les groupes de traitement avec des patients atteints le plus fréquemment d’hypertension artérielle (46%), d’hypercholestérolémie (29%) et de diabète (12%). Des effets similaires sur la réduction des exacerbations modérées et sévères ont été observés dans ce sous-groupe comparativement à la population globale. Chez les patients ayant des antécédents/facteurs de risque cardiovasculaires, un taux annuel d’exacerbations modérées/sévères de BPCO significativement plus faible a été observé avec le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes comparativement au vilantérol (taux moyens annuels ajustés de 0,83 et 1,18 respectivement, 30% de réduction (IC 95 % : 16 ; 42% ; p<0,001). Une amélioration de la moyenne ajustée du VEMS résiduel a également été observée (44 mL IC 95 % : 15 ; 73mL ; (p=0,003) dans ce sous-groupe à la semaine 52 pour la comparaison du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes par rapport au vilantérol 22 microgrammes.

19

Etudes de durées > 1 an SUMMIT était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle évaluant l’effet sur la survie du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes en comparaison avec un placebo chez 16 485 patients. Le critère d’évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues et un critère d’évaluation secondaire était composé d’un ensemble d’évènements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire sous traitement, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, angor instable, ou accident ischémique transitoire). Avant la randomisation, les patients devaient arrêter les médicaments qu’ils utilisaient à l’inclusion pour le traitement de leur BPCO comprenant l’association de bronchodilatateurs de longue durée d’action et de corticostéroïdes inhalés (28%), les bronchodilatateurs de longue durée d’action seuls (11%) et les corticostéroïdes inhalés seuls (4%). Les sujets ont ensuite été randomisés pour recevoir soit du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes, du furoate de fluticasone 92 microgrammes, du vilantérol 22 microgrammes, ou un placebo, et ont été traités en moyenne pendant 1,7 ans (S = 0,9 an). Les sujets présentaient une BPCO modérée (à la sélection, VEMS moyen (exprimé en pourcentage) après l’administration d’un bronchodilatateur de 60% [écart type = 6%]), et des antécédents ou des facteurs de risque cardiovasculaires. Soixante et un pour cent des patients n’avaient pas eu d’exacerbation dans les 12 mois précédant l’inclusion et 39% avaient eu au moins une exacerbation modérée/sévère. La mortalité toutes causes confondues était : furoate de fluticasone/vilantérol, 6,0% ; placebo, 6,7% ; furoate de fluticasone, 6,1% ; vilantérol, 6,4%. La mortalité toutes causes confondues ajustée en fonction de l’exposition pour 100 patients/an (%/an) était : furoate de fluticasone/vilantérol, 3,1%/an ; placebo, 3,5%/an ; furoate de fluticasone, 3,2%/an ; et vilantérol, 3,4%/an. Le taux de mortalité avec le furoate de fluticasone/vilantérol n’était pas significativement différent de celui observé avec le placebo (HR 0,88 ; 95% IC : 0,74 à 1,04 ; p = 0,137), le furoate de fluticasone (HR 0,96 ; 95% IC : 0,81 à 1,15 ; p = 0,681) ou le vilantérol (HR 0,91 ; 95% IC : 0,77 à 1,09 ; p = 0,299). Le risque d’évènement cardiovasculaire avec le furoate de fluticasone/vilantérol n’était pas significativement différent de celui observé avec le placebo (HR 0,93 ; 95% IC : 0,75 à 1,14), le furoate de fluticasone (HR 1,03 ; 95% IC : 0,83 à 1,28) ou le vilantérol (HR 0,94 ; 95% IC : 0,76 à 1,16). Etudes versus association salmétérol/propionate de fluticasone Dans une étude menée sur 12 semaines (HZC113107) chez des patients ayant une BPCO, les associations furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes administrée une fois par jour le matin et salmétérol/FP 50/500 microgrammes administrée deux fois par jour ont toutes deux amélioré la fonction pulmonaire par rapport à l’inclusion, avec une augmentation moyenne ajustée au traitement par rapport à l’inclusion du VEMS moyen pondéré sur 24 heures de 130 mL avec furoate de fluticasone/vilantérol et 108 mL avec salmétérol/FP. La variation de la moyenne ajustée entre les groupes de traitement de 22 mL (IC 95 % : -18 ; 63 mL) n’était pas statistiquement significative (p=0,282). La variation moyenne ajustée du VEMS résiduel à J85 par rapport à l’inclusion était de 111 mL dans le groupe furoate de fluticasone/vilantérol et de 88 mL dans le groupe FP/salmétérol ; la différence de 23 mL (IC 95 % : -20 ; 66 mL) entre les groupes de traitement n’était pas cliniquement ou statistiquement significative (p=0,294). Aucune étude comparative versus salmétérol/FP ou versus les autres bronchodilatateurs établis n’a été conduite afin de comparer de façon adéquate les effets sur les exacerbations dans la BPCO. Population pédiatrique Asthme L'efficacité et la sécurité de l’association furoate de fluticasone (FF)/vilantérol (VI) administré une fois par jour comparé à FF administré une fois par jour dans le traitement de l'asthme chez les patients pédiatriques âgés de 5 à 11 ans ont été évaluées dans un essai clinique multicentrique randomisé, en double aveugle, d'une

20

durée de 24 semaines avec une semaine de suivi (HZA107116) impliquant 673 patients présentant un asthme non contrôlé par une corticothérapie inhalée. Tous les patients recevaient un traitement stable de l'asthme [bêta-agoniste de courte durée d'action ou antagoniste muscarinique de courte durée d'action plus corticostéroïde inhalé (CSI)] pendant au moins 4 semaines avant la visite 1. Les patients présentaient des symptômes (c’est-à-dire, restaient non contrôlés) sous leur traitement antiasthmatique. Les patients ont été traités par furoate de fluticasone/vilantérol 46/22 microgrammes (337 patients) ou par furoate de fluticasone 46 microgrammes (336 patients). Deux patients, un dans chaque bras, n'ont pas pu être évalués en termes d'efficacité. Le critère d'évaluation principal était le changement moyen pendant les semaines 1 à 12 de la période de traitement par rapport à l’inclusion, du débit expiratoire de pointe (DEP) matinal mesuré quotidiennement par suivi électronique avant la prise du traitement (différence entre l’association FF/VI et FF). Le changement par rapport à l’inclusion du pourcentage de périodes de 24 heures sans traitement de secours au cours des semaines 1 à 12 de la période de traitement était un critère d'évaluation secondaire dans la population âgée de 5 à 11 ans. Il n'y a pas eu de différence d'efficacité entre FF/VI 46/22 microgrammes et FF 46 microgrammes (Tableau 3). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié au cours de cette étude. Après la fin de l'étude HZA107116, des défauts dans la conduite de l’étude ont été identifiés dans deux sites de l’étude, impliquant au total 4 patients randomisés (FF/VI 46/22 microgrammes n = 1, FF 46 microgrammes n = 3). Une analyse complémentaire excluant ces 4 patients, a été réalisée a posteriori. Les résultats de cette analyse (Tableau 3) sont concordants avec ceux de l'analyse prédéfinie. Tableau 3 : Résultats des critères d’évaluation primaire et secondaire (analyse complémentaire a posteriori).

1,1 (-3,8 ; 6,0), p=0,659 * Les patients recevaient FF/VI 46/22 microgrammes OD vs FF 46 microgrammes OD. OD = Once Daily (une fois par jour), LS = least squares (moindres carrés), ET= écart type, IC = intervalle de confiance, n = nombre de personnes participants à l’étude ( ITT = intention de traiter : 337 pour FF/VI et 336 pour FF). Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Revinty Ellipta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

21

La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone et du vilantérol administré par voie inhalée est en moyenne de 15,2% et 27,3%, respectivement. La biodisponibilité orale du furoate de fluticasone et du vilantérol est faible, en moyenne de 1,26% et <2%, respectivement. Au regard de cette faible biodisponibilité orale, l’exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol après une administration par voie inhalée s’explique principalement par l’absorption de la portion inhalée de la dose délivrée au poumon. Distribution Après une administration intraveineuse de furoate de fluticasone et de vilantérol des volumes de distribution moyens à l’état d’équilibre sont importants, respectivement de 661 L et 165 L. Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont faiblement liés aux globules rouges. In vitro, la liaison du furoate de fluticasone et du vilantérol aux protéines plasmatiques humaines est élevée, en moyenne >99,6% et 93,9%, respectivement. Il n’y a pas de diminution du taux de liaison aux protéines plasmatiques du furoate de fluticasone et du vilantérol chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale ou hépatique. Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont des substrats de la glycoproteine P (P-gp), cependant, l’impact sur l’exposition systémique du furoate de fluticasone ou du vilantérol est considéré comme faible lors de l’administration concomitante du furoate de fluticasone/vilantérol avec des inhibiteurs de la P-gp, en raison de la bonne absorption de ces molécules. Métabolisation D’après les données in vitro, les principales voies métaboliques du furoate de fluticasone et du vilantérol chez l’homme sont principalement médiées par le cytochrome CYP3A4. Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par hydrolyse d’un groupe carbothiate S- fluoromethyle, en métabolites ayant une activité corticoïde significativement réduite. Le vilantérol est principalement métabolisé par une O-desalkylation en une série de métabolites ayant une activité agoniste 1 et 2 significativement réduite. Elimination Après administration orale, le furoate de fluticasone est principalement éliminé chez l’Homme par l’excrétion presque exclusive de ses métabolites dans les selles, avec une dose radiomarquée récupérée <1% éliminée dans les urines. Après une administration orale, le vilantérol est principalement éliminé par l’excrétion de ses métabolites dans les urines et les selles avec respectivement environ 70% et 30% de la dose radiomarquée selon une étude réalisée chez l’Homme par voie orale. La demi-vie apparente d’élimination du vilantérol dans le plasma après une administration unique par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol était, en moyenne, de 2,5 heures. La demi-vie effective d’accumulation du vilantérol, déterminée à partir de l’administration par inhalation de doses répétées de vilantérol 25 microgrammes, est de 16,0 heures chez les sujets asthmatiques et de 21,3 heures chez les patients ayant une BPCO. Population pédiatrique Chez les adolescents (âgés de 12 ans et plus), il n’y a pas de recommandation d’adaptation posologique. La pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol ont été étudiées chez les enfants entre 5 et 11 ans, mais aucune recommandation ne peut être formulée concernant la posologie (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol chez les enfants âgés de moins de 5 ans n’ont pas été établies.

Populations spécifiques

Patients âgés

22

Les effets de l’âge sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilantérol ont été évalués dans des études de phase III dans la BPCO et dans l’asthme. Il n’a pas été mis en évidence d’effet de l’âge (12 à 84 ans) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilantérol chez les sujets asthmatiques. Il n’a pas été mis en évidence d’effet de l’âge sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone chez les patients ayant une BPCO alors qu’il y a une augmentation (37%) de l’ASC (0-24) du vilantérol dans la tranche d’âge 41 à 84 ans. Pour un sujet âgé (84 ans) et de faible poids (35 kg) l’ASC (0-24) du vilantérol est estimée être plus importante de 35% comparativement à la population de référence (patients ayant une BPCO, âgés de 60 ans et avec un poids de 70 kg), alors que la Cmax était inchangée. Il est peu probable que ces différences soient cliniquement pertinentes. Il n’y a pas de recommandation d’adaptation posologique chez les patients âgés asthmatiques ou ayant une BPCO. Insuffisance rénale Une étude de pharmacologie clinique avec le furoate de fluticasone/vilantérol a montré qu’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) n’entraînait pas d’exposition significativement plus importante au furoate de fluticasone ou au vilantérol ou d’effets systémiques plus marqués des corticoïdes ou des agonistes bêta2-adrénergiques comparativement aux sujets sains. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance rénale. Les effets de l’hémodialyse n’ont pas été étudiés. Insuffisance hépatique Après l’administration de doses répétées de furoate de fluticasone/vilantérol pendant 7 jours, une augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone a été observée (jusqu’à trois fois d’après la mesure de l’ASC(0–24) chez les sujets avec une insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B ou C) comparativement aux sujets sains. Cette augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B ; furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes), était associée à une réduction moyenne de 34% du cortisol sérique comparativement aux sujets sains. L’exposition systémique au furoate de fluticasone normalisée par la dose était similaire chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B ou C). Après l’administration de doses répétées de furoate de fluticasone/vilantérol pendant 7 jours, il n’y a pas eu d’augmentation significative de l’exposition systémique au vilantérol (Cmax et ASC) chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B ou C). L’association furoate de fluticasone/vilantérol n’a pas eu d’effet bêta2-adrénergique cliniquement significatif (fréquence cardiaque ou kaliémie) chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère ou modérée (vilantérol, 22 microgrammes) ou avec une insuffisance hépatique sévère (vilantérol, 12,5 microgrammes) comparativement aux volontaires sains. Autres populations spécifiques Chez les sujets asthmatiques d’Asie de l’Est, du Japon et d’Asie du Sud Est (12-13% des sujets), les estimations de l’ASC(0-24) du furoate de fluticasone étaient en moyenne de 33% à 53% plus importantes comparativement aux autres groupes ethniques. Cependant, il n’a pas été mis en évidence que l’exposition systémique plus importante dans cette population était associée à un effet plus important sur l’excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures. En moyenne, pour les sujets d’origine asiatique, la Cmax du vilantérol est estimée être de 220 à 287% plus importante et l’ASC(0-24) comparable par rapport aux autres groupes ethniques. Cependant, il n’a pas été mis en évidence que cette Cmax plus importante du vilantérol entraîne des effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque. Chez les patients ayant une BPCO, les estimations de l’ASC(0-24) du furoate de fluticasone pour les sujets d’Asie de l’Est, du Japon et d’Asie du Sud Est (13-14% des patients) étaient en moyenne de 23% à 30% plus

23

importantes comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, il n’a pas été mis en évidence que l’exposition systémique plus importante dans cette population était associée à un effet plus important sur l’excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures. L’origine ethnique n’avait pas d’impact sur les estimations des paramètres de pharmacocinétique du vilantérol chez les patients ayant une BPCO. Sexe, poids et index de masse corporelle (IMC) Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée à partir des données d’une étude de phase III menée chez 1213 sujets asthmatiques (712 femmes) et 1225 patients ayant une BPCO (392 femmes), il n’a pas été mis en évidence d’influence du sexe, du poids et de l’IMC (indice de masse corporelle) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone. Selon une analyse pharmacocinétique de population conduite chez 856 sujets asthmatiques (500 femmes) et 1091 patients ayant une BPCO (340 femmes), il n’a pas été mis en évidence d’influence du sexe, du poids et de l’IMC sur la pharmacocinétique du vilantérol. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire au regard du sexe, du poids ou de l’IMC.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets toxicologiques et pharmacologiques observés avec le furoate de fluticasone ou le vilantérol dans les études non cliniques, sont ceux qui sont typiquement associés aux corticoïdes ou agonistes bêta2- adrénergiques. L’administration du furoate de fluticasone associée au vilantérol n’entraîne pas de toxicité significative spécifique. Genotoxicité et cancérogénicité Furoate de fluticasone D’après une série d’études standards, le furoate de fluticasone n’était pas génotoxique. D’après des études par voie inhalée conduites durant toute la vie des rats ou des souris avec des expositions similaires à celles correspondant à la dose maximale recommandée chez l’homme, sur la base de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC), le furoate de fluticasone n’était pas cancérigène. Trifénatate de vilantérol Dans les études de génotoxicité, le vilantérol (sous forme alpha-phenylcinnamate) et l’acide triphenylacétique n’étaient pas génotoxiques ce qui indique que le vilantérol (sous forme de trifénatate) n’expose pas l’homme à un risque génotoxique. Comme observés avec les autres agonistes bêta2- adrénergiques, le trifénatate de vilantérol a entraîné des effets prolifératifs au niveau de l’appareil reproducteur du rat femelle et de la souris et au niveau de la glande pituitaire chez le rat dans les études menées avec administration par voie inhalée durant toute la vie des rats ou des souris. Il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence de survenue de tumeurs chez les rats ou les souris à des expositions, respectivement, 1.2 ou 30 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme, sur base de l’ASC. Toxicité sur la reproduction et le développement Furoate de fluticasone Les effets observés après administration par voie inhalée du furoate de fluticasone en association au vilantérol chez les rats étaient similaires à ceux observés avec le furoate de fluticasone seul. Le furoate de fluticasone n’était pas tératogène chez les rats ou les lapins, mais a retardé le développement des rats et a entraîné l’avortement des lapines à des doses toxiques pour la mère. Il n’y a pas eu d’effets sur le

24

développement des rats à des expositions approximativement 3 fois plus importantes que celles correspondant à la dose maximale recommandée chez l’homme, sur base de l’ASC. Trifénatate de vilantérol Le trifénatate de vilantérol n’était pas tératogène chez les rats. Dans les études chez les lapins, le trifénatate de vilantérol administré par voie inhalée a entraîné des effets similaires à ceux rencontrés avec les autres agonistes bêta2-adrénergiques (fente palatine, paupières ouvertes à la naissance, fusion sternébrale et flexion du membre/mauvaise rotation). Lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée, il n’y a pas eu d’effet à des expositions 84 fois plus importantes que celles correspondant à la dose maximale recommandée chez l’homme, sur la base de l’ASC. Ni le furoate de fluticasone ni le trifénatate de vilantérol n’ont entraîné d’effets indésirables sur la fertilité ou sur le développement pré-natal et post-natal des rats.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans Durée de conservation après ouverture de la barquette : 6 semaines.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Si l’inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester pendant au moins une heure à température ambiante avant d’être utilisé. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine afin de le protéger de l'humidité. Inscrire sur l’étiquette de l’inhalateur dans l’espace prévu à cet effet, la date à laquelle l'inhalateur doit être éliminé. La date doit être mentionnée dès que l’inhalateur est sorti de sa barquette.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur Ellipta est constitué d'un corps gris clair, d'un couvercle jaune et d'un compteur de doses, il est conditionné dans une barquette en aluminium contenant un sachet dessiccant de gel de silice. La barquette est scellée avec un opercule détachable. L'inhalateur est un dispositif à plusieurs parties constitué de polypropylène, de polyéthylène à haute densité, de polyoxyméthylène, de téréphtalate de polybutylène, d'acrylonitrile butadiène styrène, de polycarbonate et d'acier inoxydable. L'inhalateur contient deux bandes en feuilles d'aluminium laminées thermoformées qui délivrent un total de 14 ou 30 doses (quantité pour 14 ou 30 jours). Boîtes de 14 ou 30 doses. Conditionnement multiple de 3 inhalateurs x 30 doses. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

25

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande D24 YK11

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/929/001 EU/1/14/929/002 EU/1/14/929/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mai 2014 Date de dernier renouvellement : 26 juillet 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

26

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 184 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque inhalation délivre une dose (au niveau de l'embout buccal) de 184 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate) ce qui correspond à une dose contenue dans chaque récipient unidose de 200 microgrammes de furoate de fluticasone et 25 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate). Excipient à effet notoire

Chaque dose délivrée contient approximativement 25 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation, en récipient unidose Poudre blanche dans un inhalateur gris clair (Ellipta) avec un couvercle jaune et un compteur de doses.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Asthme Revinty Ellipta est indiqué en traitement continu de l'asthme chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, dans les situations où l’utilisation d'un médicament associant un corticoïde par voie inhalée et un bronchodilatateur bêta2-agoniste de longue durée d'action est justifiée :

• chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta2-agoniste à action rapide et de courte durée par voie inhalée "à la demande". • chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Asthme Chez les patients asthmatiques, il convient d'utiliser le dosage de Revinty Ellipta contenant la dose de furoate de fluticasone (FF) appropriée à la sévérité de leur maladie. Dans l'asthme, le furoate de fluticasone (FF) 100 microgrammes une fois par jour est approximativement équivalent au propionate de fluticasone (FP) 250 microgrammes deux fois par jour tandis que le FF 200 microgrammes une fois par jour est approximativement équivalent au FP 500 microgrammes deux fois par jour. Adultes et adolescents de 12 ans et plus Une dose initiale d’une inhalation de 92/22 microgrammes de Revinty Ellipta une fois par jour doit être envisagée pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus ayant besoin de doses faibles à moyennes de corticoïdes inhalés associées à un bronchodilatateur bêta2-agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

27

Si cette dose apparaît insuffisante pour le contrôle de l'asthme, la dose peut être augmentée à 184/22 microgrammes ce qui pourrait améliorer le contrôle de l’asthme. Les patients doivent être régulièrement évalués par un professionnel de santé afin de s’assurer que le dosage de furoate de fluticasone/vilantérol qu’ils reçoivent reste optimal. Il ne sera modifié que sur avis médical. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace avec laquelle le contrôle des symptômes est maintenu. Revinty Ellipta 184/22 microgrammes doit être envisagé pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus ayant besoin d'une dose plus élevée de corticoïde inhalé associée à un bronchodilatateur bêta2-agoniste de longue durée d'action par voie inhalée. Généralement, les patients ressentent une amélioration de leur fonction respiratoire dans les 15 minutes qui suivent l'inhalation de Revinty Ellipta. Cependant, il conviendra de les informer qu’une utilisation quotidienne est nécessaire pour contrôler les symptômes de l’asthme et que le traitement doit être poursuivi même en cas de disparition des symptômes. Si les symptômes surviennent entre les prises, un bronchodilatateur bêta2-agoniste à action rapide et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé pour obtenir un soulagement immédiat. La dose maximale recommandée de Revinty Ellipta est de 184/22 microgrammes une fois par jour. Enfants de moins de 12 ans La sécurité et l’efficacité de Revinty Ellipta chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies dans l’asthme. Revinty Ellipta ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2. Populations spécifiques Patients âgés Aucune adaptation posologique chez les patients de 65 ans et plus n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire dans cette population (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Des études menées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère ont montré une augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone (à la fois de la Cmax et de l'ASC) (voir rubrique 5.2). La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison du risque plus important d'effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes dans cette population. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale est de 92/22 microgrammes (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Revinty Ellipta s’administre par voie inhalée uniquement. Il doit être administré chaque jour au même moment de la journée. La décision du moment de la prise, matin ou soir, est laissée à l'appréciation du médecin.

28

Après inhalation, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau sans l’avaler. En cas d'oubli d'une prise, la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle le lendemain. Si l’inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester pendant au moins une heure à température ambiante avant d’être utilisé. Lors de la première utilisation de l’inhalateur, il n’est pas nécessaire de vérifier au préalable le bon fonctionnement du dispositif et il n’y a pas de manipulation particulière à réaliser. Les instructions doivent être suivies étape par étape. L’inhalateur Ellipta est conditionné dans une barquette contenant un sachet dessiccant pour réduire l'humidité. Le sachet dessiccant doit être jeté, il ne doit ni être ouvert, ni avalé, ni inhalé. Le patient devra être informé qu’il ne doit sortir son inhalateur de sa barquette que lorsqu’il est prêt à débuter son traitement. Lorsque l'inhalateur est sorti de son emballage, il est en position «fermé». La date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dans l'espace prévu à cet effet. La date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé est de 6 semaines à compter de la date d’ouverture de la barquette. Après cette date, l'inhalateur ne doit plus être utilisé. La barquette peut être éliminée après la première ouverture. Les instructions étape par étape de l’inhalateur Ellipta 30 doses (quantité pour 30 jours) ci-dessous s'appliquent également à l’inhalateur Ellipta 14 doses (quantité pour 14 jours). Instruction d’utilisation

1. A lire avant de prendre ce médicament Si le couvercle de l’inhalateur Ellipta est ouvert puis refermé sans inhaler le médicament, la dose sera perdue. La dose perdue sera maintenue à l'intérieur de l'inhalateur, mais ne sera plus disponible pour l’inhalation. Il est impossible de prendre accidentellement trop de médicament ou une dose double en une seule inhalation.

Couvercle

A chaque ouverture du dispositif, une dose de médicament est préparée pour être inhalée.

Compteur de doses

Il indique le nombre de doses restantes. Avant la première inhalation, il indique exactement 30 doses. A chaque fois que le couvercle est ouvert le compteur de doses affiche 1 dose en moins. Lorsqu’il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l’utilisation de la dernière dose, la moitié du compteur de doses est rouge et le chiffre 0 apparaît. L’inhalateur est alors vide. En ouvrant à nouveau le couvercle, le compteur de dose deviendra entièrement rouge.

29

2. Préparer une dose Le couvercle ne sera ouvert que lorsque le patient est prêt à inhaler une dose. Ne pas secouer l’inhalateur. Faire glisser le couvercle vers le bas jusqu'à ce qu’un «clic» soit entendu. Le médicament est maintenant prêt à être inhalé. Le compteur de doses affiche 1 dose en moins pour le confirmer. Si l’inhalateur ne commence pas le décompte des doses dès que le «clic» a été entendu, il ne délivrera pas de dose et il faut le rapporter au pharmacien.

3. Comment inhaler le médicament Tenir l’inhalateur loin de la bouche et expirer aussi longuement que possible. Ne pas expirer dans l'inhalateur. L'embout buccal doit être placé entre les lèvres et les lèvres doivent être serrées fermement autour de l'embout buccal. Veiller à ne pas obstruer la grille d’aération avec les doigts pendant l’utilisation.

• Inhaler avec une inspiration longue, profonde et régulière. Maintenir cette inspiration le plus longtemps possible (pendant au moins 3-4 secondes). • Retirer l'inhalateur de la bouche. • Expirer lentement et doucement.

Vos lèvres s’adaptent à la forme profilée de l’embout buccal.

Ne bloquez pas la grille d’aération avec vos doigts.

Il est possible de ne pas sentir ni le produit ni son goût alors que l’inhalateur a été correctement utilisé. L'embout buccal peut être nettoyé à l'aide d'un chiffon sec avant de fermer le couvercle.

30

4. Fermer l’inhalateur et rincer la bouche Faire glisser le couvercle vers le haut jusqu’à ce qu’il couvre l'embout buccal. Rincer la bouche après avoir utilisé l'inhalateur, n’avalez pas. Cela permettra de réduire la probabilité de développer des effets indésirables comme une irritation/douleur de la bouche ou de la gorge.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Détérioration de la maladie L’association furoate de fluticasone/vilantérol ne doit pas être utilisée pour traiter les crises d'asthme, dans ces situations il convient d'avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée. Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée et à action rapide pour soulager les symptômes indique une détérioration de la maladie. Dans ce cas, le patient doit consulter son médecin. Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par furoate de fluticasone/vilantérol pour leur asthme sans demander un avis médical, les symptômes pourraient réapparaître à l’arrêt du traitement. Des événements indésirables liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement avec le furoate de fluticasone/vilantérol. Les patients devront poursuivre leur traitement et consulter un médecin si les symptômes de l’asthme persistent ou s’aggravent après l'initiation du traitement par Revinty Ellipta. Bronchospasme paradoxal Un bronchospasme paradoxal peut survenir, caractérisé par une augmentation des sifflements immédiatement après administration. Il doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée par voie inhalée. Il convient alors de cesser immédiatement l'administration de Revinty Ellipta, d'évaluer l'état du patient et au besoin, d’instaurer un autre traitement.

31

Effets cardiovasculaires Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques (par exemple tachycardie supraventriculaire et extrasystoles) peuvent être observés avec les médicaments sympathomimétiques dont fait partie Revinty Ellipta. Dans une étude contrôlée contre placebo chez des sujets présentant une BPCO modérée et ayant des antécédents ou des facteurs de risque cardiovasculaires, il n’y avait pas d’augmentation du risque de survenue d’évènements cardiovasculaires chez les patients recevant du furoate de fluticasone/vilantérol en comparaison avec le placebo. Cependant, le furoate de fluticasone/vilantérol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire grave ou des troubles du rythme cardiaque, une thyréotoxicose, une hypokaliémie non corrigée ou chez les patients ayant des facteurs de risques d'hypokaliémie

Patient présentant une insuffisance hépatique Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, le dosage 92/22 microgrammes de Revinty Ellipta doit être utilisé et une surveillance des effets indésirables systémiques liés à la corticothérapie doit être instaurée (voir rubrique 5.2).

Effets systémiques liés à la corticothérapie Des effets systémiques peuvent survenir avec toute corticothérapie inhalée, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Cependant, la probabilité de survenue de ces effets reste plus faible qu'au cours d'une corticothérapie orale. Les effets systémiques possibles sont un syndrome de Cushing, un aspect cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densité minérale osseuse, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, une cataracte et un glaucome et plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l’enfant). Le furoate de fluticasone/vilantérol doit être administré avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire ou chez les patients atteints d'infections chroniques ou non traitées.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Hyperglycémie Des cas d'augmentation de la glycémie ont été rapportés chez les patients diabétiques. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription chez des patients diabétiques. Pneumonie chez les patients atteints de BPCO Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré. Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

32

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie. Pneumonie chez les patients atteints d'asthme L'incidence des pneumonies chez les patients souffrant d'asthme était fréquente à la posologie la plus élevée. L'incidence des pneumonies chez les patients souffrant d'asthme traités par le furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes était numériquement plus élevée comparativement à ceux recevant le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes ou un placebo (voir rubrique 4.8). Aucun facteur de risque n’a été identifié. Excipients Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose (déficit total en lactase ou malabsorption du glucose-galactose) ne doivent pas utiliser ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives induites par le furoate de fluticasone/vilantérol aux doses cliniques sont considérées comme peu probables en raison des faibles concentrations plasmatiques obtenues après une administration par voie inhalée. Interaction avec les bêtabloquants Les bêtabloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta2-adrénergiques. L'utilisation avec des bêtabloquants sélectifs, ou non sélectifs doit être évitée sauf en cas d’absolue nécessité. Interaction avec les inhibiteurs du cytochrome P3A4 Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont tous deux rapidement éliminés par un effet de premier passage hépatique important induit par les enzymes CYP3A4. La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante du furoate de fluticasone/vilantérol avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple : le kétoconazole, le ritonavir ou les médicaments contenant du cobicistat) du fait du risque d'augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol. L'administration concomitante doit être évitée sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru de survenue d'effets indésirables systémiques des corticoïdes. Dans ce cas, les patients devront être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes. Une étude d’interaction a été réalisée en dose répétée chez le sujet volontaire sain, étudiant l'administration concomitante du furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole 400 mg. Des augmentations de l’ASC(0-24) et de la Cmax du furoate de fluticasone respectivement de 36% et de 33% ont été observées. L'augmentation de l’exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% des moyennes pondérées du cortisol sérique sur 24 heures. Des augmentations de l’ASC (0-t) et de la Cmax du vilantérol respectivement de 65% et de 22% ont également été observées. L'augmentation de l'exposition au vilantérol n'a pas été associée à une augmentation des effets systémiques liés aux bêta2-agonistes tels que des effets sur la fréquence cardiaque, la kaliémie ou l'intervalle QTc. Interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine-P Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont tous deux des substrats de la glycoprotéine-P (P-gp). Une étude de pharmacologie clinique menée chez les sujets volontaires sains étudiant l’administration concomitante du vilantérol et du vérapamil, un inhibiteur puissant de la P-gp et modéré du CYP3A4, n'a pas montré d'effet

33

significatif sur la pharmacocinétique du vilantérol. Aucune étude de pharmacologie clinique sur l’association d’un inhibiteur spécifique de la P-gp et du furoate de fluticasone n'a été menée. Médicaments sympathomimétiques L'administration concomitante avec d’autres médicaments sympathomimétiques (seuls ou faisant partie d’une association) peut potentialiser les effets indésirables du furoate de fluticasone/vilantérol. Revinty Ellipta ne doit pas être utilisé en association à d'autres agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d’action ou avec d’autres médicaments contenant des agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d’action. Population pédiatrique Les études d’interaction médicamenteuses n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses qui ne sont pas cliniquement significatives (voir rubrique 5.3). Les données disponibles sur l'utilisation du furoate de fluticasone et du vilantérol sous forme de trifénatate chez la femme enceinte sont inexistantes ou très limitées. L'administration du furoate de fluticasone/vilantérol aux femmes enceintes ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque éventuel pour le fœtus. Allaitement Il n’existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du furoate de fluticasone ou du vilantérol sous forme trifénatate et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. Cependant, d'autres corticoïdes et bêta2-agonistes sont détectés dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l'allaitement soit d’interrompre le traitement avec le furoate de fluticasone/vilantérol en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité Aucune donnée n’est disponible sur la fertilité chez l’être humain. Les études sur l’animal n'ont montré aucun effet du furoate de fluticasone/vilantérol sous forme trifénatate sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le furoate de fluticasone ou le vilantérol n’ont aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

34

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité La fréquence des effets indésirables associés au furoate de fluticasone/vilantérol a été déterminée sur les données issues d’un large programme clinique dans l’asthme et la BPCO. Dans le programme de développement clinique dans l'asthme, un total de 7034 patients a été considéré pour l’analyse regroupée des effets indésirables. Dans le programme de développement clinique dans la BPCO, un total de 6237 sujets a été considéré pour l’analyse regroupée des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le furoate de fluticasone et vilantérol étaient les céphalées et les rhinopharyngites. À l'exception des pneumonies et des fractures, le profil de tolérance était semblable chez les patients présentant un asthme ou une BPCO. Au cours des études cliniques, les pneumonies et les fractures osseuses étaient plus fréquemment observées chez les patients présentant une BPCO. Liste tabulée des effets indésirables Les effets secondaires sont listés par classe de système d’organes et par fréquence. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 et 1/10), peu fréquent (1/1 000 et 1/100), rare (1/10 000 et 1/1 000) et très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant de gravité.

35

*, ** voir ci-dessous la description des effets indésirables sélectionnés Description des effets indésirables sélectionnés *Pneumonie (voir rubrique 4.4) Dans une analyse groupée de deux études menées sur 1 an chez des patients présentant une BPCO modérée à sévère (à la sélection, VEMS moyen après l’administration d’un bronchodilatateur de 45% de la valeur théorique, écart-type (DS) de 13%) ayant eu un épisode d’exacerbation de BPCO l'année précédente (n = 3255), le nombre de pneumonies était de 97,9/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 184/22 microgrammes, de 85,7/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 92/22 microgrammes et de 42,3/1000 patient-années dans le groupe VI 22 microgrammes. Pour les pneumonies sévères, le nombre d’événements correspondant dans chacun des groupes était respectivement de 33,6/1000 patient-années, 35,5/1000 patient- années et 7,6/1000 patient-années alors que pour les pneumonies graves il était de 35,1/1000 patient-années sans le groupe FF/VI 184/22 microgrammes, de 42,9/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 92/22 microgrammes, et de 12,1/1000 patient-années dans le groupe VI 22 microgrammes. Enfin, les cas mortels de pneumonie ajustés à l’exposition étaient de 8,8 dans le groupe FF/VI 184/22 microgrammes contre 1,5 dans le groupe FF/VI 92/22 microgrammes et 0 dans le groupe VI 22 microgrammes. Dans une étude contrôlée contre placebo (SUMMIT) chez des sujets présentant une BPCO modérée (à la sélection, VEMS moyen après l’administration d’un bronchodilatateur de 60% de la valeur prédite, déviation standard : 6%), et ayant des antécédents ou des facteurs de risque cardiovasculaires, l’incidence des pneumonies avec FF/VI, FF, VI et placebo était : évènements indésirables (6%, 5%, 4%, 5%) ; évènements indésirables graves (3%, 4%, 3%, 3%) ; décès imputables au traitement en relation avec la survenue de pneumonies (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%) ; les taux ajustés en fonction de l’exposition (pour 1000 traitements- années) étaient : évènements indésirables (39,5 ; 42,4 ; 27,7 ; 38,4) ; évènements indésirables graves (22,4 ; 25,1 ; 16,4 ; 22,2) ; décès imputables au traitement en relation avec la survenue de pneumonies (1,8 ; 1,5 ; 0,9 ; 1,4) respectivement. Dans une analyse groupée de 11 études menées dans l'asthme (7 034 patients), l'incidence des pneumonies était de 18,4/1000 patient-années dans le groupe FF/VI 184/22 microgrammes contre 9,6/1000 patient- années dans le groupe FF/VI 92/22 microgrammes et 8,0/1000 patient-années dans le groupe placebo.

36

**Fractures Dans deux études de 12 mois menées sur un total de 3 255 patients atteints de BPCO, l'incidence des fractures osseuses était faible au global dans tous les groupes de traitement, avec une incidence plus élevée dans tous les groupes Revinty Ellipta (2%) par rapport aux groupes vilantérol 22 microgrammes (<1 %). Bien qu'il y ait plus de fractures dans les groupes Revinty Ellipta comparativement au groupe vilantérol 22 microgrammes, les fractures typiques de l'utilisation de corticoïdes (telles que compression médullaire/fracture vertébrale thoraco-lombaire, fracture de la hanche et du cotyle) sont survenues chez <1% des patients dans les bras de traitement Revinty Ellipta et vilantérol. Pour l’étude SUMMIT, l’incidence des fractures avec FF/VI, FF, VI et placebo étaient de 2% dans chaque groupe de traitement ; l’incidence des fractures typiquement associées à l’utilisation de CSI étaient inférieures à 1% dans chaque groupe de traitement. Les taux ajustés en fonction de l’exposition (pour 1000 traitements-années) pour toutes les fractures étaient respectivement de 13,6 ; 12,8 ; 13,2 ; 11,5. Les fractures typiquement associées à l’utilisation de CSI étaient respectivement de 3,4 ; 3,9 ; 2,4 ; 2,1. Dans une analyse groupée de 11 études dans l'asthme (7 034 patients), l'incidence des fractures était <1%, et le plus souvent associé à un traumatisme. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes Du fait de l’action de chacun des composants, un surdosage par furoate de fluticasone/vilantérol peut conduire à des signes et symptômes, incluant ceux d’un surdosage avec d'autres bêta2-agonistes et les effets de classe des corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4). Traitement Il n'existe aucun traitement spécifique d’un surdosage par furoate de fluticasone/vilantérol. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’un suivi médical approprié si nécessaire. Les bêtabloquants cardioséléctifs ne doivent être envisagés qu’en cas d’effets cliniques suite à un surdosage important par vilantérol et lorsque le patient ne répond pas aux mesures d'assistance. Les bêtabloquants cardioséléctifs doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme. Si besoin, une surveillance clinique supplémentaire doit être mise en place comme indiqué ou recommandé par les centres antipoisons nationaux.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des corticostéroïdes et d’autres principes actifs, à l’exclusion des anticholinergiques - Code ATC: R03AK10 Mécanisme d’action

37

Le furoate de fluticasone et le vilantérol appartiennent à deux classes distinctes de médicaments (corticoïde synthétique et agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergiques de longue durée d’action). Effets pharmacodynamiques Furoate de fluticasone Le furoate de fluticasone est un corticoïde de synthèse trifluoré ayant une activité anti-inflammatoire puissante. Le mécanisme d’action précis du furoate de fluticasone dans l’asthme et la BPCO n’est pas connu. Les corticoïdes ont un large spectre d’actions sur divers types cellulaires (par ex. polynucléaires éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et médiateurs (par ex. cytokines et chimiokines impliquées dans l’inflammation). Trifénatate de vilantérol Le trifénatate de vilantérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergiques de longue durée d’action (LABA). Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, incluant le trifénatate de vilantérol, sont au moins en partie liés à l'activation de l’adénylate cyclase intra-cellulaire, l’enzyme catalysant la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique-3’,5’- (AMP cyclique). L’augmentation du taux d’AMP cyclique entraîne le relâchement du muscle lisse bronchique et inhibe la libération des médiateurs d’hypersensibilité immédiate par les cellules, en particulier par les mastocytes. Des interactions moléculaires surviennent entre les corticoïdes et les LABAs, par action des stéroides activant le gène du récepteur bêta2-adrénergique, ce qui augmente le nombre et la sensibilité des récepteurs. Les LABAs activent de manière stéroïdo-dépendante les récepteurs aux glucocorticoides et améliorent la translocation nucléaire. Ces interactions synergiques se traduisent par une amplification de l’activité anti- inflammatoire ; cela a été démontré in vitro et in vivo sur différents types de cellules inflammatoires impliquées dans la physiopathologie de l’asthme et de la BPCO. L’effet anti-inflammatoire observé sur les mononucléaires circulants des patients présentant une BPCO était plus important avec l’association furoate de fluticasone/vilantérol comparativement au furoate de fluticasone seul, à des concentrations correspondantes aux doses utilisées en clinique. L’effet anti-inflammatoire du LABA était similaire à celui obtenu avec d’autres associations CSI/LABA. Efficacité et sécurité cliniques Asthme Trois études de phase III randomisées, en double aveugle (HZA106827, HZA106829 et HZA106837) de durées différentes ont évalué la sécurité et l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol chez des patients adultes et adolescents présentant un asthme persistant. Tous les sujets prenaient un corticoïde inhalé avec ou sans LABA pendant au moins 12 semaines avant la visite 1. Dans l’étude HZA106837, tous les patients avaient eu au moins une exacerbation nécessitant un traitement avec un corticoïde par voie orale dans l’année précédant la première visite. L’étude HZA106827, d’une durée de 12 semaines, a évalué l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes [n=201] et FF 92 microgrammes [n=205] comparativement à un placebo [n=203], administrés une fois par jour. L’étude HZA106829, d’une durée de 24 semaines, a évalué l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes [n=197] et FF 184 microgrammes [n=194] administrés une fois par jour, comparativement au FP 500 microgrammes deux fois par jour [n=195]. Dans les études HZA106827/HZA106829, les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la variation par rapport à l’inclusion du VEMS résiduel (avant prise du traitement et avant l’administration d’un bronchodilatateur) à la fin de la période de traitement pour tous les sujets, et le VEMS moyen pondéré (après prise du traitement) sur 24 heures à la fin de la période de traitement, pour un sous groupe de sujets. La variation par rapport à l’inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours dans les

38

24 heures était également un critère d’évaluation secondaire. Les résultats sur les critères principaux d’évaluation primaire et secondaire de ces études sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 - Résultats des critères principaux d’évaluation primaire et secondaire dans les études HZA106827 et HZA106829

28,2 L/min p<0.001 (21,7; 34,8) *FF/VI = furoate de fluticasone/vilantérol La durée du traitement dans l’étude HZA106837 était variable (au minimum 24 semaines et au maximum 76 semaines avec une majorité de patients traités pendant au moins 52 semaines). Dans l’étude HZA106837, les patients étaient randomisés pour recevoir soit furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes [n=1009] soit FF 92 microgrammes [n=1010], en une prise par jour. Dans l’étude HZA106837, le critère d’évaluation principal était le délai de survenue de la première exacerbation sévère d’asthme. Une exacerbation sévère d’asthme était définie comme une détérioration de l’asthme nécessitant la prise de corticoïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation du patient, ou une consultation dans un service d’urgence pour asthme nécessitant la prise de corticoïdes par voie systémique.

39

La moyenne ajustée des variations du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) par rapport à l’inclusion était également évaluée en tant que critère d’évaluation secondaire. Dans l’étude HZA106837, le risque d’avoir une exacerbation sévère d’asthme chez les patients recevant furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes était réduit de 20% comparativement au FF 92 microgrammes seul (hazard ratio 0,795 ; p=0,036 ; IC 95% : 0,642 ; 0,985). Le taux annuel d’exacerbation sévère d’asthme par patient était de 0,19 dans le groupe FF 92 microgrammes (approximativement 1 tous les 5 ans) et 0,14 dans le groupe furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes (approximativement 1 tous les 7 ans). Le ratio du taux d’exacerbation pour furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes versus FF 92 microgrammes était de 0,755 (IC 95 % : 0,603 ; 0,945), soit une réduction du taux d’exacerbation sévère d’asthme de 25% pour les sujets traités par furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes comparativement à ceux traités par FF 92 microgrammes (p=0,014). L’effet bronchodilatateur sur 24 heures du furoate de fluticasone/vilantérol était maintenu pendant la période de traitement d’un an, sans aucun signe de perte d’efficacité (pas de tachyphylaxie). Une amélioration du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) de 83 mL à 95 mL aux semaines 12, 36 et 52 et à la dernière visite a été démontrée de manière constante avec furoate de fluticasone/vilantérol 92 /22 microgrammes, et à l’évaluation finale comparativement au FF 92 microgrammes (p<0,001 ; IC 95 % : 52 ; 126 mL). Quarante-quatre pour cent des patients dans le groupe furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes avaient un asthme bien contrôlé à la fin du traitement (ACQ7 ≤0,75) comparativement à 36% des sujets dans le groupe FF 92 microgrammes (p<0,001 ; IC 95%:1 :,23 ; 1,82). Etudes versus associations salmétérol/ propionate de fluticasone Dans une étude menée sur 24 semaines (HZA113091) chez des patients adultes et adolescents ayant un asthme persistant non-contrôlé, furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes administré une fois par jour le soir et l’association salmétérol/FP 50/250 microgrammes administrés deux fois par jour, ont amélioré la fonction pulmonaire par rapport à l’inclusion, se traduisant par une augmentation moyenne ajustée du VEMS moyen pondéré sur 24 heures par rapport au VEMS à l’inclusion de 341 mL avec furoate de fluticasone/vilantérol et 377 mL avec salmétérol/FP. La différence entre les groupes de traitement de 37 mL n’était pas statistiquement significative (p=0,162). Une variation de la moyenne des moindres carrés du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) par rapport à l’inclusion de 281 mL chez les sujets du groupe furoate de fluticasone/vilantérol et de 300 mL chez les sujets du groupe salmétérol/FP a été mesurée ; la différence de la moyenne ajustée de 19 mL (IC 95% : -0,073 ; 0,034) n’était pas statistiquement significative (p=0,485). Une étude de 24 semaines (201378), randomisée en groupes parallèles et conduite en double aveugle a été réalisée afin de démontrer la non-infériorité (avec une marge de non infériorité de -100 mL concernant le VEMS résiduel) de l’association furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes administrée une fois par jour par rapport à l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes administrée deux fois par jour, chez des adultes et adolescents dont l’asthme était bien contrôlé après 4 semaines de traitement par l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour administrée en ouvert (N=1504). La fonction pulmonaire était comparable entre le groupe de patients randomisés dans le bras FF/VI en une prise par jour comparativement à celle des patients randomisés dans le bras salmétérol/PF deux fois par jour [différence du VEMS résiduel de +19 mL (IC 95 % : -11 ; 49)]. Il n’a pas été mené d’étude comparative versus FP/salmétérol ou versus les autres associations CSI/LABA comparant de façon adéquate les effets sur les exacerbations dans l'asthme. Furoate de fluticasone en monothérapie Une étude randomisée sur 24 semaines, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, (FFA112059) a évalué la tolérance et l’efficacité de FF 92 microgrammes une fois par jour [n= 114] et FP 250 microgrammes deux fois par jour [n=114] par rapport au placebo [n=115] chez des adultes et des adolescents ayant un asthme persistant. Tous les patients devaient recevoir une dose stable de CSI pendant au moins 4 semaines précédant la visite 1 (visite de screening) et la prise de LABAs était prohibée durant les 4 semaines précédant la visite 1. Le critère d’évaluation principal était le changement de la valeur du VEMS résiduel 24 heures avant prise

40

du traitement et avant l’administration d’un bronchodilatateur entre la visite d’inclusion et la fin de la période de traitement. La variation par rapport à l’inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours était un critère d’évaluation secondaire pris en compte dans le calcul de la puissance de l’étude. A 24 semaines, il a été observé une augmentation du VEMS résiduel 24 heures après prise du traitement de 146 mL pour le bras FF (IC 95 % : 36 ; 257 mL ; p=0,009) et de 145 mL pour le bras FP (IC 95 % :33 ; 257 mL ; p=0,011) respectivement, comparativement au placebo. Il a été observé une augmentation du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours de 14,8% (IC 95 % :6,9 ; 22,7 ; p<0,001) pour FF et de 17,9% (IC 95 % : 10,0 ; 25,7 ; p<0,001) pour FP respectivement versus placebo. Etude avec test de provocation allergénique L’effet bronchoprotecteur du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes sur la réponse asthmatique précoce et tardive aux allergènes inhalés a été évalué dans une étude de doses répétées, contrôlée contre placebo, croisée avec quatre permutations (HZA113126) chez des patients ayant un asthme léger. Les patients étaient randomisés pour recevoir du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes, FF 92 microgrammes, vilantérol 22 microgrammes ou du placebo une fois par jour pendant 21 jours suivi d’une exposition à un allergène 1 heure après la dernière prise. L’allergène était un extrait d’acarien, ou de squame de chat, ou de pollen de bouleau ; le choix de l’allergène était basé sur des tests de screening individuel. Des mesures du VEMS étaient comparées avec les valeurs avant le test de provocation bronchique prises après une inhalation de solution saline (à l’inclusion). Globalement, des effets plus marqués sur la réponse asthmatique précoce ont été observés avec le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes comparativement au FF 92 microgrammes ou au vilantérol 22 microgrammes seul. La réponse asthmatique tardive a quasiment disparu avec le furoate de fluticasone/vilantérol (92/22 microgrammes) et le FF 92 microgrammes comparativement au vilantérol seul. Le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a montré de manière significative une meilleure protection vis-à-vis de l’hyper-réactivité bronchique provoquée par les allergènes (évaluée à J22 par un test de provocation à la méthacholine) comparativement aux monothérapies de FF et de vilantérol. Etude des effets sur la bronchoprotection et l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien L’effet du furoate de fluticasone (FF) sur la bronchoprotection et l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien a été évalué dans une étude conduite selon un schéma croisé (étude 203162) avec l’administration de doses multiples croissantes, contrôlée contre placebo, comparativement au propionate de fluticasone (FP) ou au budésonide (BUD) chez 54 adultes ayant des antécédents d’asthme caractérisé par une hyperactivité bronchique, et un VEMS ≥ 65 % de la valeur théorique. Les patients ont été randomisés pour recevoir des doses croissantes de FF (25, 100, 200, 400, 800 microgrammes/jour), FP (50, 200, 500, 1 000, 2 000 microgrammes/jour), BUD (100, 400, 800, 1 600, 3 200 microgrammes/jour) ou un placebo, sur une ou deux périodes de traitement de cinq phases de 7 jours chacune. Après chaque phase d’augmentation de dose, l’effet bronchoprotecteur a été évalué par la mesure de l’hyperactivité bronchique (test de provocation à l’adénosine-5'-monophosphate (AMP) – concentration provoquant une diminution ≥20 % du VEMS [PC20]) et des taux moyens pondérés de cortisol plasmatique mesurés sur 24 heures. Aux doses approuvées dans le traitement de l’asthme, les valeurs de la PC20 (mg/mL) et la diminution du cortisol (%) pour les différentes doses thérapeutiques étaient respectivement de 81 à 116 mg/mL et 7 % à 14 % pour FF (100 à 200 microgrammes/jour), de 20 à 76 mg/mL et 7 % à 50 % pour FP (200 à 2 000 microgrammes/jour), et de 24 à 54 mg/mL et 13 % à 44 % pour BUD (400 à 1 600 microgrammes/jour). Population pédiatrique Asthme L'efficacité et la sécurité de l’association furoate de fluticasone (FF)/vilantérol (VI) administré une fois par jour comparé à FF administré une fois par jour dans le traitement de l'asthme chez les patients pédiatriques âgés de 5 à 11 ans ont été évaluées dans un essai clinique multicentrique randomisé, en double aveugle, d'une

41

durée de 24 semaines avec une semaine de suivi (HZA107116) impliquant 673 patients présentant un asthme non contrôlé par une corticothérapie inhalée. Tous les patients recevaient un traitement stable de l'asthme [bêta-agoniste de courte durée d'action ou antagoniste muscarinique de courte durée d'action plus corticostéroïde inhalé (CSI)] pendant au moins 4 semaines avant la visite 1. Les patients présentaient des symptômes (c’est-à-dire, restaient non contrôlés) sous leur traitement antiasthmatique. Les patients ont été traités par furoate de fluticasone/vilantérol 46/22 microgrammes (337 patients) ou par furoate de fluticasone 46 microgrammes (336 patients). Deux patients, un dans chaque bras, n'ont pas pu être évalués en termes d'efficacité. Le critère d'évaluation principal était le changement moyen pendant les semaines 1 à 12 de la période de traitement par rapport à l’inclusion, du débit expiratoire de pointe (DEP) matinal mesuré quotidiennement par suivi électronique avant la prise du traitement, (différence entre l’association FF/VI et FF). Le changement par rapport à l’inclusion du pourcentage de périodes de 24 heures sans traitement de secours au cours des semaines 1 à 12 de la période de traitement était un critère d'évaluation secondaire dans la population âgée de 5 à 11 ans. Il n'y a pas eu de différence d'efficacité entre FF/VI 46/22 microgrammes et FF 46 microgrammes (Tableau 2). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié au cours de cette étude. Après la fin de l'étude HZA107116, des défauts dans la conduite de l’étude ont été identifiés dans deux sites de l’étude, impliquant au total 4 patients randomisés (FF/VI 46/22 microgrammes n = 1, FF 46 microgrammes n = 3). Une analyse complémentaire excluant ces 4 patients, a été réalisée a posteriori. Les résultats de cette analyse (Tableau 2) sont concordants avec ceux de l'analyse prédéfinie. Tableau 2 : Résultats des critères d’évaluation primaire et secondaire (analyse complémentaire a posteriori).

1,1 (-3,8 ; 6,0), p=0,659 * Les patients recevaient FF/VI 46/22 microgrammes OD vs FF 46 microgrammes OD. OD = Once Daily (une fois par jour), LS = least squares (moindres carrés), ET = écart type, IC = intervalle de confiance, n = nombre de personnes participants à l’étude (ITT (intention de traiter) : 337 pour FF/VI et 336 pour FF).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone et du vilantérol administré par voie inhalée est en moyenne de 15,2% et 27,3%, respectivement. La biodisponibilité orale du furoate de fluticasone et du vilantérol est faible, en moyenne de 1,26% et <2%, respectivement. Au regard de cette faible biodisponibilité orale, l’exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol après une administration par voie inhalée s’explique principalement par l’absorption de la portion inhalée de la dose délivrée au poumon. Distribution

42

Après une administration intraveineuse, de furoate de fluticasone et de vilantérol les volumes de distribution moyens à l’état d’équilibre sont importants, respectivement de 661 L et 165 L. Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont faiblement liés aux globules rouges. In vitro, la liaison du furoate de fluticasone et du vilantérol aux protéines plasmatiques humaines est élevée, en moyenne >99,6% et 93,9%, respectivement. Il n’y a pas de diminution du taux de liaison aux protéines plasmatiques du furoate de fluticasone et du vilantérol chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale ou hépatique. Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont des substrats de la glycoproteine P (P-gp), cependant, l’impact sur l’exposition systémique du furoate de fluticasone ou du vilantérol est considéré comme faible lors de l’administration concomitante du furoate de fluticasone/vilantérol avec des inhibiteurs de la P-gp, en raison de la bonne absorption de ces molécules. Métabolisation D’après les données in vitro, les principales voies métaboliques du furoate de fluticasone et du vilantérol chez l’homme sont principalement médiées par le cytochrome CYP3A4. Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par hydrolyse d’un groupe carbothiate S- fluoromethyle, en métabolites ayant une activité corticoïde significativement réduite. Le vilantérol est principalement métabolisé par une O-desalkylation en une série de métabolites ayant une activité agoniste 1 et 2 significativement réduite. Elimination Après administration orale, le furoate de fluticasone est principalement éliminé chez l’Homme par l’excrétion presque exclusive de ses métabolites dans les selles, avec une dose radiomarquée récupérée <1% éliminée dans les urines. Après une administration orale, le vilantérol est principalement éliminé par l’excrétion de ses métabolites dans les urines et les selles avec respectivement environ 70% et 30% de la dose radiomarquée selon une étude réalisée chez l’Homme par voie orale. La demi-vie apparente d’élimination du vilantérol dans le plasma après une administration unique par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol était, en moyenne, de 2,5 heures. La demi-vie effective d’accumulation du vilantérol, déterminée à partir de l’administration par inhalation de doses répétées de vilantérol 25 microgrammes, est de 16,0 heures chez les sujets asthmatiques et de 21,3 heures chez les patients ayant une BPCO. Population pédiatrique Chez les adolescents (âgés de 12 ans et plus), il n’y a pas de recommandation d’adaptation posologique. La pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol ont été étudiées chez les enfants entre 5 et 11 ans, mais aucune recommandation ne peut être formulée concernant la posologie (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol chez les enfants âgés de moins de 5 ans n’ont pas été établies.

Populations spécifiques

Patients âgés Les effets de l’âge sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilantérol ont été évalués dans des études de phase III dans la BPCO et dans l’asthme. Il n’a pas été mis en évidence d’effet de l’âge (12 à 84 ans) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilantérol chez les sujets asthmatiques. Il n’y a pas de recommandation d’adaptation posologique chez les patients âgés asthmatiques ou ayant une BPCO.

43

Insuffisance rénale Une étude de pharmacologie clinique avec le furoate de fluticasone/vilantérol a montré qu’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) n’entraînait pas d’exposition significativement plus importante au furoate de fluticasone ou au vilantérol ou d’effets systémiques plus marqués des corticoïdes ou des agonistes bêta2-adrénergiques comparativement aux sujets sains. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance rénale. Les effets de l’hémodialyse n’ont pas été étudiés. Insuffisance hépatique Après l’administration de doses répétées de furoate de fluticasone/vilantérol pendant 7 jours, une augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone a été observée (jusqu’à trois fois d’après la mesure de l’ASC(0–24) chez les sujets avec une insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B ou C) comparativement aux sujets sains. Cette augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B; furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes), était associée à une réduction moyenne de 34% du cortisol sérique comparativement aux sujets sains. L’exposition systémique au furoate de fluticasone normalisée par la dose était similaire chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B ou C). Après l’administration de doses répétées de furoate de fluticasone/vilantérol pendant 7 jours, il n’y a pas eu d’augmentation significative de l’exposition systémique au vilantérol (Cmax et ASC) chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B ou C). L’association furoate de fluticasone/vilantérol n’a pas eu d’effet bêta2-adrénergique cliniquement significatif (fréquence cardiaque ou kaliémie) chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère ou modérée (vilantérol, 22 microgrammes) ou avec une insuffisance hépatique sévère (vilantérol, 12,5 microgrammes) comparativement aux volontaires sains. Autres populations spécifiques Chez les sujets asthmatiques d’Asie de l’Est, du Japon et d’Asie du Sud Est (12-13% des sujets), les estimations de l’ASC(0-24) du furoate de fluticasone étaient en moyenne de 33% à 53% plus importantes comparativement aux autres groupes ethniques. Cependant, il n’a pas été mis en évidence que l’exposition systémique plus importante dans cette population était associée à un effet plus important sur l’excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures. En moyenne, pour les sujets d’origine asiatique, la Cmax du vilantérol est estimée être de 220 à 287% plus importante et l’ASC(0-24) comparable par rapport aux autres groupes ethniques. Cependant, il n’a pas été mis en évidence que cette Cmax plus importante du vilantérol entraîne des effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque. Sexe, poids et index de masse corporelle (IMC) Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée à partir des données d’une étude de phase III menée chez 1213 sujets asthmatiques (712 femmes), il n’a pas été mis en évidence d’influence du sexe, du poids et de l’IMC (indice de masse corporelle) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone. Selon une analyse pharmacocinétique de population conduite chez 856 sujets asthmatiques (500 femmes), il n’a pas été mis en évidence d’influence du sexe, du poids et de l’IMC sur la pharmacocinétique du vilantérol. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire au regard du sexe, du poids ou de l’IMC.

44

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets toxicologiques et pharmacologiques observés avec le furoate de fluticasone ou le vilantérol dans les études non cliniques, sont ceux qui sont typiquement associés aux corticoïdes ou agonistes bêta2- adrénergiques. L’administration du furoate de fluticasone associée au vilantérol n’entraîne pas de toxicité significative spécifique. Genotoxicité et cancérogénicité Furoate de fluticasone D’après une série d’études standards, le furoate de fluticasone n’était pas génotoxique. D’après des études par voie inhalée conduites durant toute la vie des rats ou des souris avec des expositions similaires à celles correspondant à la dose maximale recommandée chez l’homme, sur la base de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC), le furoate de fluticasone n’était pas cancérigène. Trifénatate de vilantérol Dans les études de génotoxicité, le vilantérol (sous forme alpha-phenylcinnamate) et l’acide triphenylacétique n’étaient pas génotoxiques ce qui indique que le vilantérol (sous forme de trifénatate) n’expose pas l’homme à un risque génotoxique. Comme observés avec les autres agonistes bêta2- adrénergiques, le trifénatate de vilantérol a entraîné des effets prolifératifs au niveau de l’appareil reproducteur du rat femelle et de la souris et au niveau de la glande pituitaire chez le rat dans les études menées avec administration par voie inhalée durant toute la vie des rats ou des souris. Il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence de survenue de tumeurs chez les rats ou les souris à des expositions, respectivement, 1.2 ou 30 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme, sur base de l’ASC. Toxicité sur la reproduction et le développement Furoate de fluticasone Les effets observés après administration par voie inhalée du furoate de fluticasone en association au vilantérol chez les rats étaient similaires à ceux observés avec le furoate de fluticasone seul. Le furoate de fluticasone n’était pas tératogène chez les rats ou les lapins, mais a retardé le développement des rats et a entraîné l’avortement des lapines à des doses toxiques pour la mère. Il n’y a pas eu d’effets sur le développement des rats à des expositions approximativement 3 fois plus importantes que celles correspondant à la dose maximale recommandée chez l’homme, sur base de l’ASC. Trifénatate de vilantérol Le trifénatate de vilantérol n’était pas tératogène chez les rats. Dans les études chez les lapins, le trifénatate de vilantérol administré par voie inhalée a entraîné des effets similaires à ceux rencontrés avec les autres agonistes bêta2-adrénergiques (fente palatine, paupières ouvertes à la naissance, fusion sternébrale et flexion du membre/mauvaise rotation). Lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée, il n’y a pas eu d’effet à des expositions 84 fois plus importantes que celles correspondant à la dose maximale recommandée chez l’homme, sur la base de l’ASC. Ni le furoate de fluticasone ni le trifénatate de vilantérol n’ont entraîné d’effets indésirables sur la fertilité ou sur le développement pré-natal et post-natal des rats.

45

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans Durée de conservation après ouverture de la barquette : 6 semaines.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Si l’inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester pendant au moins une heure à température ambiante avant d’être utilisé. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine afin de le protéger de l'humidité. Inscrire sur l’étiquette de l’inhalateur dans l’espace prévu à cet effet, la date à laquelle l'inhalateur doit être éliminé. La date doit être mentionnée dès que l’inhalateur est sorti de sa barquette.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur Ellipta est constitué d’un corps gris clair, d’un couvercle jaune et d’un compteur de doses, il est conditionné dans une barquette en aluminium contenant un sachet dessiccant de gel de silice. La barquette est scellée avec un opercule détachable. L'inhalateur est un dispositif à plusieurs parties constitué de polypropylène, de polyéthylène à haute densité, de polyoxyméthylène, de téréphtalate de polybutylène, d'acrylonitrile butadiène styrène, de polycarbonate et d'acier inoxydable. L'inhalateur contient deux bandes en feuilles d'aluminium laminées thermoformées qui délivrent un total de 14 ou 30 doses (quantité pour 14 ou 30 jours). Boîtes de 14 ou 30 doses. Conditionnement multiple de 3 inhalateurs x 30 doses. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande D24 YK11

46

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/929/004 EU/1/14/929/005 EU/1/14/929/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mai 2014 Date du dernier renouvellement : 26 juillet 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

47

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

48

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Glaxo Wellcome Production Zone Industrielle No.2 23 Rue Lavoisier 27000 Evreux France

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE

DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

49

50

A. ÉTIQUETAGE

51

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR (CONDITIONNEMENT UNIQUE) 92/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 92 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose furoate de fluticasone/vilantérol

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque dose délivrée contient 92 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation, en récipient unidose. 14 doses 30 doses 1 inhalateur de 14 doses. 1 inhalateur de 30 doses.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

UNE PRISE PAR JOUR Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée. Ne pas secouer.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines.

52

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine afin de protéger de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande D24 YK11 GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/929/001 EU/1/14/929/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revinty ellipta 92/22

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC : SN : NN :

53

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTIQUETTE DE FARDELAGE (AVEC LE CADRE BLEU - CONDITIONNEMENT MULTIPLE) 92/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 92 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose furoate de fluticasone/vilantérol

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque dose délivrée contient 92 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation, en récipient unidose. Conditionnement multiple : 90 (3 inhalateurs de 30) doses

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

UNE PRISE PAR JOUR Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée. Ne pas secouer.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines.

54

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine afin de protéger de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande D24 YK11 GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/929/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revinty ellipta 92/22

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC : SN : NN :

55

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR (CONDITIONNEMENT UNIQUE) 184/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 184 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose furoate de fluticasone/vilantérol

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque dose délivrée contient 184 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation, en récipient unidose. 14 doses 30 doses 1 inhalateur de 14 doses. 1 inhalateur de 30 doses.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

UNE PRISE PAR JOUR Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée. Ne pas secouer.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

56

Durée de conservation après ouverture : 6 semaines.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine afin de protéger de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande D24 YK11 GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/929/004 EU/1/14/929/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revinty ellipta 184/22

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC : SN :

57

NN :

58

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTIQUETTE DE FARDELAGE (AVEC LE CADRE BLEU - CONDITIONNEMENT MULTIPLE) 184/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 184 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose furoate de fluticasone/vilantérol

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque dose délivrée contient 184 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation, en récipient unidose. Conditionnement multiple : 90 (3 inhalateurs) de 30 doses

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

UNE PRISE PAR JOUR Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée. Ne pas secouer.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines.

59

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine afin de protéger de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande D24 YK11 GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/929/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revinty ellipta 184/22

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC : SN : NN :

60

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE INTERMEDIAIRE (SANS « BLUE BOX » - CONDITIONNEMENT MULTIPLE UNIQUEMENT) 92/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 92 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose furoate de fluticasone/vilantérol

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque dose délivrée contient 92 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation, en récipient unidose. 30 doses. 1 inhalateur de 30 doses. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut pas être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

UNE PRISE PAR JOUR Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée. Ne pas secouer.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

61

Durée de conservation après ouverture : 6 semaines.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température de dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine afin de protéger de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande D24 YK11 GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/929/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revinty ellipta 92/22

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

62

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE INTERMEDIAIRE (SANS « BLUE BOX » - CONDITIONNEMENT MULTIPLE UNIQUEMENT) 184/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 184 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose furoate de fluticasone/vilantérol

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque dose délivrée contient 184 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation, en récipient unidose. 30 doses. 1 inhalateur de 30 doses. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut pas être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

UNE PRISE PAR JOUR Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée. Ne pas secouer.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

Ne pas avaler le dessiccant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines.

63

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine afin de protéger de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande D24 YK11 GlaxoSmithKline Trading Services Limited logo

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/929/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

revinty ellipta 184/22

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

64

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS ETIQUETTE DE LA BARQUETTE 92/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 92/22 microgrammes poudre pour inhalation furoate de fluticasone/vilantérol

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Logo GSK GlaxoSmithKline Trading Services Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

LOT

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant d’être prêt à inhaler. Durée de conservation après ouverture : 6 semaines. 14 doses 30 doses

65

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS ETIQUETTE DE LA BARQUETTE 184/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Revinty Ellipta 184/22 microgrammes poudre pour inhalation furoate de fluticasone/vilantérol

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Logo GSK GlaxoSmithKline Trading Services Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

LOT

5. AUTRE

Ne pas ouvrir avant d’être prêt à inhaler. Durée de conservation après ouverture : 6 semaines. 14 doses 30 doses

66

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DE L’INHALATEUR 92/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Revinty Ellipta 92/22 microgrammes poudre pour inhalation furoate de fluticasone/vilantérol Voie inhalée

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PEREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines. Eliminer le

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

14 doses 30 doses

6. AUTRES

67

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DE L’INHALATEUR 184/22 microgrammes

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Revinty Ellipta 184/22 microgrammes poudre pour inhalation furoate de fluticasone/vilantérol Voie inhalée

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après ouverture : 6 semaines. Eliminer le

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

14 doses 30 doses

6. AUTRES

68

B. NOTICE

69

Revinty Ellipta 92 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose Revinty Ellipta 184 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, en récipient unidose

furoate de fluticasone/vilantérol Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Revinty Ellipta et dans quels cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Revinty Ellipta ? 3. Comment utiliser Revinty Ellipta ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Revinty Ellipta ? 6. Contenu de l’emballage et autres informations Instructions d’utilisation « étape par étape »

1. Qu’est-ce que Revinty Ellipta et dans quels cas est-il utilisé ?

Revinty Ellipta contient deux substances actives : furoate de fluticasone et vilantérol. Deux dosages différents de Revinty Ellipta sont disponibles : furoate de fluticasone 92 microgrammes/vilantérol 22 microgrammes et furoate de fluticasone 184 microgrammes/vilantérol 22 microgrammes. La dose de 92/22 microgrammes est utilisée pour le traitement régulier de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez l’adulte ainsi que pour le traitement de l’asthme chez l’adulte et l’adolescent âgé de 12 ans et plus. La dose de 184/22 microgrammes est utilisée pour traiter l’asthme chez l’adulte et l’adolescent âgé de 12 ans et plus. Le dosage de 184/22 microgrammes n’a pas d’autorisation de mise sur le marché dans le traitement de la BPCO. Revinty Ellipta doit être utilisé tous les jours et pas uniquement lorsque vous avez des problèmes respiratoires ou d’autres symptômes de BPCO ou d’asthme. Il ne doit pas être utilisé pour soulager une crise d’essoufflement ou de sifflement soudaine. Dans ces cas, vous devez utiliser un inhalateur contenant un médicament d’action rapide comme le salbutamol. Si vous ne disposez pas de ce type d’inhalateur, contactez votre médecin. Le furoate de fluticasone fait partie d’un groupe de médicaments appelés corticoïdes, souvent appelés stéroïdes. Les corticoïdes diminuent l’inflammation. Ils réduisent le gonflement et l’irritation dans les petites voies aériennes dans les poumons et ils soulagent progressivement les problèmes respiratoires. Les corticoïdes permettent aussi de prévenir les crises d’asthme et les aggravations de BPCO. Le vilantérol fait partie d’un groupe de médicaments appelés bronchodilatateurs de longue durée d’action. Il relâche les muscles des petites voies aériennes dans les poumons. Ceci permet l’ouverture des voies

70

aériennes et facilite l’entrée et la sortie d’air dans les poumons. Lorsqu’il est utilisé régulièrement, il aide les petites voies aériennes à rester ouvertes. Lorsque vous prenez ces deux principes actifs ensemble régulièrement, cela permet de contrôler vos difficultés respiratoires mieux que si vous preniez chaque principe actif seul. L’asthme est une maladie pulmonaire grave et chronique où les muscles entourant les plus petites voies aériennes se resserrent (bronchoconstriction), et leur muqueuse gonfle et s’irrite (inflammation). Les symptômes apparaissent et disparaissent et incluent essoufflement, sifflement, oppression thoracique et toux. Il a été démontré que Revinty Ellipta diminuait les crises et les symptômes de l’asthme. La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie pulmonaire grave et chronique où les voies aériennes sont inflammées et s’épaississent. Les symptômes incluent essoufflement, toux, inconfort pulmonaire et crachats. Il a été démontré que Revinty Ellipta diminuait les poussées aiguës de symptômes de la BPCO.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Revinty Ellipta ?

N’utilisez jamais Revinty Ellipta - si vous êtes allergique au furoate de fluticasone, au vilantérol ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus, n’utilisez pas Revinty Ellipta sans l’avis de votre médecin. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant l’utilisation de Revinty Ellipta :

- si vous avez une maladie du foie, car vous êtes plus susceptible d’avoir des effets indésirables. Si vous avez une maladie du foie modérée ou grave, votre médecin limitera votre traitement au plus faible dosage de Revinty Ellipta (92/22 microgrammes une fois par jour), - si vous avez des problèmes cardiaques ou de l’hypertension artérielle, - si vous avez une tuberculose pulmonaire, ou toute autre maladie infectieuse prolongée ou non traitée, - si vous êtes diabétique ou que le taux de sucre dans votre sang (glycémie) est élevé, - si vous avez des problèmes de glande thyroïde, - si votre taux de potassium sanguin est faible, - en cas de vision floue ou d’autres troubles visuels.

Si vous pensez être dans l’un de ces cas, consultez votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Pendant votre traitement par Revinty Ellipta Difficultés respiratoires aigues Si vous ressentez une oppression thoracique, une toux, une respiration sifflante ou un essoufflement immédiatement après avoir utilisé votre inhalateur Revinty Ellipta : Arrêtez d'utiliser ce médicament et demandez immédiatement une aide médicale, car il peut s’agir d’un bronchospasme paradoxal.

- Contactez votre médecin en cas d’apparition d’une vision floue ou d’autres troubles visuels - Contactez votre médecin si vous remarquez que vous avez davantage soif, que vous urinez plus

souvent ou si vous êtes fatigué sans raison (signes d’un taux élevé de sucre dans le sang). Infection pulmonaire Si vous utilisez ce médicament pour traiter une BPCO, vous pouvez être plus à risque de développer une infection pulmonaire connue sous le nom de pneumonie. Voir la rubrique 4 pour plus d’information sur les symptômes à prendre en compte lors de l’utilisation de ce médicament. Adressez-vous à votre médecin dès que possible si vous développez l’un de ces symptômes. Enfants et adolescents

71

Ce médicament ne doit pas être administré chez les enfants de moins de 12 ans pour traiter l’asthme ou chez les enfants et adolescents de tout âge pour traiter la BPCO. Autres médicaments et Revinty Ellipta Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, si vous avez récemment pris ou si vous pourriez prendre tout autre médicament. Si vous avez un doute sur ce que votre médicament contient, contactez votre médecin ou votre pharmacien. Certains médicaments peuvent affecter l'effet de ce médicament ou augmenter la probabilité de survenue de ses effets indésirables. Il s'agit notamment de :

- médicaments appelés bêtabloquants, tels que le métoprolol, utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou un problème cardiaque, - kétoconazole, pour traiter les infections fongiques, - ritonavir ou cobicistat, pour traiter les infections à VIH, - bêta2-agonistes de longue durée d'action, comme le salmétérol. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments. Votre médecin peut être amené à vous suivre plus particulièrement si vous prenez l'un de ces médicaments car ils peuvent augmenter les effets indésirables de Revinty Ellipta. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou que vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. N’utilisez pas ce médicament si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous y autorise. Le passage des composants de ce médicament dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous allaitez, vous devez en parler à votre médecin avant d’utiliser Revinty Ellipta. N’utilisez pas ce médicament si vous allaitez à moins que votre médecin ne vous y autorise. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que ce médicament ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Revinty Ellipta contient du lactose Si votre médecin vous a informé que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez le médecin avant d’utiliser ce médicament.

3. Comment utiliser Revinty Ellipta ?

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. Asthme La dose recommandée pour traiter l’asthme est une inhalation (92 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol) une fois par jour, chaque jour au même moment de la journée. Si vous avez un asthme sévère, votre médecin peut décider que vous devez utiliser une inhalation du dosage le plus fort (184 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol). Cette dose se prend aussi une fois par jour, chaque jour au même moment de la journée. BPCO La dose recommandée pour traiter la BPCO est une inhalation (92 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol) une fois par jour, chaque jour au même moment de la journée.

72

La dose la plus forte de Revinty Ellipta (184 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol) ne convient pas pour le traitement de la BPCO. Revinty Ellipta doit être utilisé par inhalation orale. Utilisez Revinty Ellipta au même moment de la journée chaque jour car il est efficace sur 24 heures. Il est très important que vous utilisiez ce médicament chaque jour, comme indiqué par votre médecin. Cela vous permettra de ne pas avoir de symptôme tout au long de la journée et de la nuit. Revinty Ellipta ne doit pas être utilisé pour soulager une crise d'essoufflement ou de sifflement soudaine. Dans ces cas, vous devez utiliser un inhalateur contenant un médicament d’action rapide (comme le salbutamol). Si vous sentez que vous êtes plus souvent essoufflé ou que les sifflements sont plus importants qu’habituellement, ou si vous utilisez votre inhalateur d’action rapide plus souvent que d'habitude, consultez votre médecin. Mode d’utilisation de Revinty Ellipta Pour une information complète, voir les instructions d’utilisation « étape par étape » après la rubrique 6 de cette notice. Revinty Ellipta s’administre par inhalation orale. Vous n'avez pas besoin de préparer Revinty Ellipta de quelque manière que ce soit même lorsque vous l’utilisez pour la première fois. Si vos symptômes ne s'améliorent pas Si vos symptômes (essoufflement, sifflement, toux) ne s'améliorent pas ou s'aggravent, ou si vous utilisez votre inhalateur d’action rapide plus souvent : Contactez votre médecin dès que possible. Si vous avez utilisé plus de Revinty Ellipta que vous n’auriez dû Si vous utilisez accidentellement plus de Revinty Ellipta que ce que votre médecin vous a prescrit, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Si possible, montrez-lui l'inhalateur, l'emballage ou cette notice. Vous remarquerez peut-être que votre cœur bat plus vite que d'habitude, que vous vous sentez fragile ou que vous avez mal à la tête. Si vous avez utilisé, sur une longue durée, plus de Revinty Ellipta que ce qui vous a été prescrit, il est particulièrement important que vous demandiez conseil à votre médecin ou votre pharmacien car des doses plus élevées de Revinty Ellipta peuvent réduire la quantité d'hormones stéroïdes produites naturellement par votre corps. Si vous oubliez d’utiliser Revinty Ellipta N’utilisez pas une double dose pour compenser la dose oubliée. Il suffit de prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Si vous êtes essoufflé ou si vous avez des sifflements, ou tout autre symptôme de crise d'asthme, utilisez votre inhalateur d’action rapide (par exemple salbutamol), puis consultez un médecin dès que possible. N’arrêtez pas d'utiliser Revinty Ellipta sans avis Utilisez ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le recommande. N’arrêtez pas votre traitement même si vous vous sentez mieux, sauf si votre médecin vous le conseille ; il ne sera efficace que tant que vous le prendrez. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

73

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Réactions allergiques Les réactions allergiques sont rares (elles peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 1000). Si vous avez l'un des symptômes suivants après avoir pris Revinty Ellipta, arrêtez de prendre ce médicament et prévenez immédiatement votre médecin.

• éruption cutanée (urticaire) ou rougeur, • gonflement, parfois du visage ou de la bouche (œdème de Quincke), • respiration devenant sifflante, toux ou difficulté à respirer, • sensation de faiblesse soudaine ou étourdissement (qui peut entraîner une chute ou une perte de conscience). Difficultés respiratoires immédiates Les difficultés respiratoires immédiates après utilisation de Revinty Ellipta sont rares. Si l’essoufflement ou les sifflements s'aggravent après l'utilisation de ce médicament, arrêtez de l'utiliser et demandez une aide médicale immédiatement. Pneumonie (infection pulmonaire) (effet indésirable fréquent pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10)

Si vous présentez l’un des effets indésirables suivants pendant la prise de l’association furoate de fluticasone/vilantérol, informez-en votre médecin, car ils pourraient être les symptômes d’une infection pulmonaire :

• fièvre ou frissons • augmentation ou changement de coloration des expectorations (crachats) • augmentation de la toux ou aggravation de l'essoufflement

Les autres effets indésirables : Effets indésirables très fréquents Qui peuvent concerner plus de 1 personne sur 10 :

• maux de tête, • rhume. Effets indésirables fréquents Qui peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 :

• taches en relief et douloureuses dans la bouche ou la gorge causées par une infection fongique (candidose). Se rincer la bouche avec de l'eau immédiatement après l’utilisation de Revinty Ellipta peut permettre d’éviter le développement de cet effet indésirable, • inflammation des poumons (bronchite), • infection de la gorge ou des sinus du nez, • grippe (influenza), • douleur et irritation à l'arrière de la bouche et de la gorge, • inflammation des sinus, • démangeaisons, nez qui coule ou bouché, • toux, • troubles de la voix, • affaiblissement des os, entraînant des fractures, • douleurs à l'estomac, • maux de dos, • température élevée (fièvre), • douleurs articulaires, • contractures musculaires.

74

Effets indésirables peu fréquents Qui peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 100 :

• rythme cardiaque irrégulier, • vision floue, • augmentation du taux de sucre dans le sang (hyperglycémie). Effets indésirables rares Qui peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 1000 :

• rythme cardiaque rapide (tachycardie), • sensations de battements du cœur irréguliers (palpitations), • tremblements, • anxiété. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Revinty Ellipta ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la barquette et l’inhalateur après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Conserver l’inhalateur à l’intérieur de la barquette scellée, à l’abri de l’humidité, et ne la sortir qu’immédiatement avant la première utilisation. Lorsque la barquette est ouverte, l’inhalateur peut être utilisé jusqu’à 6 semaines après la date d'ouverture de la barquette. Inscrivez la date à laquelle l’inhalateur doit être jeté sur l'étiquette de l'inhalateur, dans l'espace prévu à cet effet. La date d’élimination doit être reportée dès que l’inhalateur est sorti de sa barquette. Conserver à une température ne dépassant pas 25°C S’il est conservé dans un réfrigérateur, laissez votre inhalateur revenir à température ambiante pendant au moins une heure avant de l'utiliser. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Revinty Ellipta

- Les substances actives sont le furoate de fluticasone et le vilantérol. - Concernant la dose de 92/22 microgrammes : chaque inhalation délivre une dose (au niveau de l'embout buccal) de 92 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate). - Concernant la dose de 184/22 microgrammes : chaque inhalation délivre une dose (au niveau de l'embout buccal) de 184 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate). - Les autres composants sont le lactose monohydraté (voir la rubrique 2 sous « Revinty Ellipta contient du lactose ») et le stéarate de magnésium.

75

Comment se présente Revinty Ellipta et contenu de l’emballage extérieur Revinty Ellipta est une poudre pour inhalation, en récipient unidose. L’inhalateur Ellipta est un inhalateur gris clair avec un couvercle jaune et un compteur de doses. Il est conditionné dans une barquette en aluminium avec un couvercle détachable. La barquette contient un sachet dessiccant, pour réduire l'humidité dans l'emballage. Une fois que vous avez ouvert l’opercule de la barquette, jetez le sachet dessiccant - ne pas le manger ou l’inhaler. L’inhalateur n'a pas besoin d'être stocké dans la barquette en aluminium une fois qu'il a été ouvert. Revinty Ellipta est disponible en conditionnement de 1 inhalateur contenant 14 ou 30 doses (quantité pour 14 ou 30 jours) et en conditionnement multiples contenant 90 doses (3 inhalateurs de 30, quantité pour 90 jours). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. L'inhalateur contient deux bandes en feuilles d'aluminium laminées de 14 ou 30 doses. Le conditionnement multiple contient 3 inhalateurs de 30 doses. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché : GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande D24 YK11 Fabricant : Glaxo Wellcome Production Zone Industrielle No.2 23 Rue Lavoisier 27000 Evreux France

76

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Lietuva UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI BALTIC” Tel: +370 52 691 947 lt@berlin-chemie.com България “Берлин-Хеми/А. Менарини България” EООД Teл.: +359 2 454 0950 bcsofia@berlin-chemie.com

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00 Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország Berlin-Chemie/A. Menarini Kft. Tel.: +36 23501301 bc-hu@berlin-chemie.com

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: +356 80065004

Deutschland BERLIN-CHEMIE AG Tel: +49 (0) 30 67070

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0) 33 2081100

Eesti OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti Tel: +372 667 5001 ee@berlin-chemie.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 Ελλάδα Guidotti Hellas A.E. Τηλ. +30 210 8316111-13

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com España FAES FARMA, S.A. Tel: + 34 900 460 153 aweber@faes.es

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France MENARINI France Tél: + 33 (0)1 45 60 77 20 Hrvatska Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 4821 361 office-croatia@berlin-chemie.com

Portugal BIAL, Portela & Ca. SA. Tel: + 351 22 986 61 00 info@bial.com România GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: +40 800672524

77

Ireland GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Ljubljana d.o.o. Tel: +386 (0)1 300 2160 slovenia@berlin-chemie.com Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 544 30 730 slovakia@berlin-chemie.com Italia A.Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r.l. Tel: +39055 56801

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Κύπρος GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: +357 80070017

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com Latvija SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic Tel: +371 67103210 lv@berlin-chemie.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA} Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

78

Instructions d’utilisation étape par étape Qu’est-ce que l’inhalateur Ellipta ? La première fois que vous utilisez Revinty Ellipta, vous n'avez pas besoin de vérifier que l’inhalateur Ellipta fonctionne correctement, ni de faire de manipulation particulière. Suivez juste les instructions « étape par étape ». La boîte de l'inhalateur Revinty Ellipta contient L’inhalateur est conditionné dans une barquette. La barquette ne doit être ouverte que lorsque vous êtes prêt à utiliser votre nouveau médicament. Lorsque vous êtes prêt à utiliser votre inhalateur, ouvrez la barquette en retirant le couvercle. La barquette contient un sachet contenant un dessiccant pour réduire l'humidité. Jetez ce sachet dessiccant – vous ne devez ni l'ouvrir, ni l'avaler, ni l'inhaler.

Couvercle de la barquette

Boîte

Inhalateur

Cette notice

Dessiccant

Barquette

Dessiccant

Lorsque vous sortez l’inhalateur de sa barquette, il sera en position « fermée ». N’ouvrez l’inhalateur que lorsque vous êtes prêt à inhaler votre dose de médicament. Lorsque la barquette est ouverte, inscrivez la date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé sur l'étiquette de l'inhalateur, dans l'espace prévu à cet effet. La date à laquelle vous devez jeter l’inhalateur est de 6 semaines à compter de la date d'ouverture de la barquette. L'inhalateur ne doit plus être utilisé après cette date. La barquette peut être éliminée après la première ouverture.

79

Si l'inhalateur est conservé au réfrigérateur, laissez-le revenir à température ambiante pendant au moins une heure avant de l'utiliser. Les instructions suivantes s'appliquent à l’inhalateur Ellipta, qu’il contienne 30 doses (quantité pour 30 jours) ou 14 doses (quantité pour 14 jours).

1. Lisez ceci avant de prendre ce médicament Si vous ouvrez et fermez le couvercle sans inhaler le médicament, la dose sera perdue. La dose perdue sera maintenue à l'intérieur de l'inhalateur, mais ne sera plus disponible pour l’inhalation. Il est impossible de prendre accidentellement trop de médicament ou une dose double en une seule inhalation.

Couvercle A chaque fois que vous l’ouvrez, vous préparez une dose de médicament.

Compteur de doses Il indique le nombre de doses restantes. Avant la première inhalation, il indique exactement 30 doses. A chaque fois que vous ouvrez le couvercle le compteur de doses affiche 1 dose en moins. Lorsqu’il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l’utilisation de la dernière dose, la moitié du compteur de doses est rouge et le chiffre 0 apparaît. Votre inhalateur est maintenant vide. Si vous ouvrez encore une fois le couvercle, le compteur de dose deviendra entièrement rouge.

2. Préparez une dose Ouvrez le couvercle lorsque vous êtes prêt à inhaler une dose. Ne secouez pas l’inhalateur.

• Faites glisser le couvercle vers le bas jusqu'à ce que vous entendiez un «clic».

Votre médicament est maintenant prêt à être inhalé. Le compteur de doses affiche 1 dose en moins pour le confirmer.

80

• Si votre inhalateur ne commence pas le décompte des doses lorsque vous entendez un «clic», il ne délivrera pas de dose. Rapportez-le à votre pharmacien. 3. Inhalez votre médicament

• Eloignez l’inhalateur de votre bouche et expirez autant que possible.

N’expirez pas dans l'inhalateur.

• Placez l'embout buccal entre vos lèvres et fermez-les fermement autour de lui.

Ne bloquez pas la grille d’aération avec vos doigts.

Vos lèvres s’adaptent à la forme profilée de l’embout buccal.

Ne bloquez pas la grille d’aération avec vos doigts.

• Prenez une inspiration longue, profonde et régulière. Maintenez cette inspiration le plus longtemps possible (pendant au moins 3-4 secondes). • Retirez l'inhalateur de votre bouche. • Expirez lentement et doucement. Il est possible que vous ne sentiez ni le produit ni son goût même si vous utilisez correctement l’inhalateur. Si vous voulez nettoyer l'embout buccal, utilisez un chiffon sec avant de fermer le couvercle.

4. Fermez l’inhalateur et rincez-vous la bouche

• Faites glisser le couvercle vers le haut jusqu’à ce qu’il couvre l'embout buccal.

81

• Rincez-vous la bouche après avoir utilisé l'inhalateur, n’avalez pas l’eau de rinçage. Cela permettra de réduire la probabilité de développer des effets indésirables comme une irritation/douleur de la bouche ou de la gorge.

82