KANUMA 2 mg/ml,solution à diluer pour perfusion

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KANUMA 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution à diluer contient 2 mg de sebelipase alfa*. Chaque flacon de 10 ml contient 20 mg de sebelipase alfa. * Produite dans le blanc d’œuf issu de Gallus transgéniques par la technologie de l’ADN recombinant (rADN). Excipient à effet notoire Chaque flacon contient 33 mg de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). Solution claire à légèrement opalescente et incolore à légèrement colorée.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

KANUMA est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez des patients de tout âge atteints d’un déficit en lipase acide lysosomale (LAL).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par KANUMA doit être supervisé par un professionnel de santé ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints d’un déficit en LAL, d’autres maladies métaboliques ou de maladies hépatiques chroniques. KANUMA doit être administré par un professionnel de santé formé capable de prendre en charge les urgences médicales. Posologie Il est important d’instaurer le traitement dès que possible après le diagnostic de déficit en LAL. Pour les instructions concernant les mesures de prévention et la surveillance des réactions d’hypersensibilité, voir rubrique 4.4. Après la survenue d’une réaction d’hypersensibilité, un traitement préalable adapté doit être envisagé conformément aux soins de référence (voir rubrique 4.4). Patients présentant un déficit en LAL en progression rapide dont les premiers signes sont apparus avant l’âge de 6 mois La dose initiale recommandée chez les nourrissons (âgés de < 6 mois) présentant un déficit en LAL en

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progression rapide est de 1 mg/kg ou 3 mg/kg en fonction de l’état clinique du patient, administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine. La dose initiale plus élevée de 3 mg/kg doit être envisagée en fonction de la sévérité et de la rapidité de la progression de la maladie. Des augmentations de dose peuvent être envisagées en cas de réponse sous-optimale aux critères cliniques et biochimiques, par ex. retard de croissance (notamment du périmètre brachial), dégradation de marqueurs biochimiques (par ex. transaminases hépatiques, ferritine, protéine C-réactive et paramètres de coagulation), organomégalie persistante ou en aggravation, hausse de la fréquence d’infections intercurrentes et aggravation persistante d’autres symptômes (par ex. symptômes gastro- intestinaux) : - une augmentation de la dose à 3 mg/kg doit être envisagée en cas de réponse clinique sous- optimale; - une nouvelle augmentation de la dose jusqu’à 5 mg/kg doit être envisagée en cas de réponse clinique sous-optimale persistante. De nouveaux ajustements de la dose, à savoir une diminution de la dose ou un allongement de l’intervalle entre les doses, peuvent être apportés de manière individuelle en fonction de la réalisation ou du maintien des objectifs thérapeutiques. Les études cliniques ont évalué les doses comprises entre 0,35 mg/kg et 5 mg/kg administrées une fois par semaine, un seul patient a reçu une dose plus élevée de 7,5 mg/kg une fois par semaine. Les doses au-delà de 7,5 mg/kg n’ont pas été évaluées. Enfants et adultes présentant un déficit en LAL La dose recommandée chez les enfants et adultes ne présentant pas un déficit en LAL en progression rapide avant l’âge de 6 mois est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les deux semaines. Une augmentation de la dose à 3 mg/kg toutes les deux semaines peut être envisagée en cas de réponse sous-optimale aux critères cliniques et biochimiques, par ex. retard de croissance, dégradation ou persistance de marqueurs biochimiques (par ex. paramètres indiquant une atteinte hépatique ALAT, ASAT, paramètres du métabolisme lipidique CT, LDL-C, HDL-C, TG), organomégalie persistante ou en aggravation et aggravation persistante d’autres symptômes (par ex. symptômes gastro-intestinaux). Populations particulières Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale au vu des données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la sebelipase alfa (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique au vu des données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la sebelipase alfa (voir rubrique 5.2). Population âgée (≥ 65 ans) La sécurité et l’efficacité de la sebelipase alfa chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été évaluées et aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé pour ces patients (voir rubrique 5.1). Patients en surpoids La sécurité et l’efficacité de la sebelipase alfa chez les patients en surpoids n’ont pas fait l’objet d’une évaluation approfondie et par conséquent, aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé pour ces patients à l’heure actuelle. Population pédiatrique L’administration de la sebelipase alfa à des nourrissons présentant une défaillance multiviscérale confirmée doit être laissée à la libre appréciation du médecin prescripteur.

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Mode d’administration KANUMA est destiné uniquement à un usage intraveineux (IV). Le volume total à perfuser doit être administré en environ 2 heures. Une perfusion en 1 heure peut être envisagée pour les patients recevant une dose de 1 mg/kg après vérification de la tolérance du patient. (Pour les volumes de perfusion recommandés, voir rubrique 6.6) La durée de perfusion peut être allongée en cas d’augmentation de dose. KANUMA doit être administré à travers un filtre de 0,2 μm (voir rubrique 6.6). Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité menaçant le pronostic vital (réaction anaphylactique) au principe actif en cas d’échec des tentatives de réintroduction du médicament, aux œufs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie Des réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie, ont été rapportées chez des patients traités par la sebelipase alfa ; voir rubrique 4.8. Par conséquent, un soutien médical approprié doit être immédiatement disponible lorsque la sebelipase alfa est administrée. En cas de survenue de réactions sévères, il convient d’arrêter immédiatement la perfusion de sebelipase alfa et d’instaurer un traitement médical adapté. Les risques et bénéfices de la reprise de l’administration de la sebelipase alfa suite à une réaction sévère doivent être pris en considération. Après la première perfusion de sebelipase alfa, ainsi que la première perfusion après une augmentation de la dose, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pendant 1 heure afin de déceler d’éventuels signes ou symptômes d’anaphylaxie ou d’une réaction d’hypersensibilité sévère. La prise en charge des réactions d’hypersensibilité peut inclure l’interruption temporaire de la perfusion, le ralentissement du débit de la perfusion et/ou le traitement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticoïdes. En ce qui concerne les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion, il convient de faire preuve de prudence lors de la reprise de l’administration du produit. Si elle a été interrompue, la perfusion peut être reprise à un débit plus lent, qui sera ensuite augmenté en fonction de la tolérance. Un traitement préalable par des antipyrétiques et/ou des antihistaminiques peut permettre d’éviter des réactions ultérieures dans le cas où un traitement symptomatique a été nécessaire. En cas de réactions sévères à la perfusion et d’absence ou de perte d’effet, il convient de rechercher la présence d’anticorps chez les patients. Ce médicament peut contenir des traces de protéines d’œuf. Les patients qui présentaient une allergie connue aux œufs ont été exclus des études cliniques (voir rubrique 4.3). Immunogénicité

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Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. Dans le programme clinique portant sur la sebelipase alfa, les patients ont fait l’objet de tests de routine à la recherche d’anticorps anti-médicament (AAM) anti-sebelipase alfa afin de déterminer le potentiel d’immunogénicité de la sebelipase alfa. Les patients ayant été testés positifs aux AAM ont également été testés à la recherche d’une activité d’anticorps inhibitrice. Une activité d’anticorps inhibitrice a été détectée à certains moments ultérieurs au début des études cliniques (voir rubrique 4.8). Globalement, aucune conclusion ne peut être tirée sur l’existence d’un lien entre le développement d’AAM ou d’anticorps neutralisants (AN) et les réactions d’hypersensibilité associées ou une réponse clinique sous-optimale. Dans les études cliniques, 3 patients homozygotes pour une délétion affectant les deux allèles des gènes lipase A, acide lysosomal [LIPA] et 25-hydroxylase du cholestérol, ont développé une activité d’anticorps inhibitrice associée à une réponse clinique sous-optimale. Ces patients ont reçu un traitement immunomodulateur seul ou combiné à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une greffe de moelle osseuse (GMO), ce qui a conduit à une amélioration de la réponse clinique à la sebelipase alfa. Excipients Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,7 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Il est dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion (voir rubrique 6.6). À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Parce qu’il s’agit d’une protéine humaine recombinante, il est peu probable que la sebelipase alfa entraîne des interactions médiées par le cytochrome P450 ou d’autres interactions médicamenteuses.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l’utilisation de la sebelipase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la sebelipase alfa pendant la grossesse. Allaitement Il n’existe pas de données issues d’études chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la sebelipase alfa est excrétée dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la sebelipase alfa en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la sebelipase alfa sur la fertilité. Aucun effet délétère sur la fertilité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

KANUMA peut avoir un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses ont été rapportés lors de

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l’utilisation de la sebelipase alfa, lesquels pourraient altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à la sebelipase alfa chez 125 patients à des doses allant de 0,35 mg/kg une fois toutes les deux semaines à 7,5 mg/kg une fois par semaine dans le cadre d’études cliniques (voir rubrique 5.1), avec une durée de traitement allant de 1 jour à 60,5 mois (5 ans). Sur les 106 enfants et adultes ayant participé aux études cliniques, 102 (96,2 %) ont reçu la sebelipase alfa à la posologie de 1 mg/kg toutes les deux semaines, avec une durée d’exposition médiane de 33 mois (6 à 59 mois). La durée d’exposition médiane pour les 19 nourrissons ayant participé aux études cliniques a été de 35,5 mois (1 jour à 60 mois). Les effets indésirables les plus graves observés chez 4 % des patients dans les études cliniques étaient des signes et symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. Ces signes et symptômes comprenaient : gêne thoracique, hyperémie conjonctivale, dyspnée, hyperémie, œdème palpébral, rhinorrhée, détresse respiratoire sévère, tachycardie, tachypnée, irritabilité, bouffée congestive, prurit, urticaire, stridor, hypoxie, pâleur et diarrhée. Tableau des effets indésirables Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés chez les nourrissons ayant reçu la sebelipase alfa au cours d’études cliniques. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adultes ayant reçu la sebelipase alfa au cours d’études cliniques. Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les nourrissons recevant la sebelipase alfa (N = 19 patients)

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a Peut inclure les effets indésirables suivants : irritabilité, agitation, vomissements, urticaire, eczéma, prurit, pâleur et hypersensibilité médicamenteuse. b Rapporté chez 3 nourrissons traités lors des études cliniques. Sur la base du Terme préférentiel MedDRA « réaction anaphylactique » et application des critères de Sampson pour identifier des signes/symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les enfants et adultes recevant la sebelipase alfa (N = 106 patients)

a Rapporté chez 2 patients traités lors des études cliniques. Sur la base du Terme préférentiel

MedDRA « réaction anaphylactique » et de l’application des critères de Sampson pour identifier des signes/symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. b Peut inclure les effets indésirables suivants : frissons, eczéma, œdème laryngé, nausées, prurit,

urticaire. c Inclut les effets indésirables suivants : extravasation au site de perfusion, douleur au site de

perfusion et urticaire au site de perfusion. Description de certains effets indésirables Hypersensibilité Cinq des 125 (4 %) patients traités par la sebelipase alfa, dont 3 des 19 (16 %) nourrissons et 2 des 106 (2 %) enfants et adultes, dans des études cliniques ont présenté des signes et symptômes graves

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caractéristiques de l’anaphylaxie à la sebelipase alfa. La survenue d’une anaphylaxie pendant la perfusion a été observée jusqu’à 1 an après l’instauration du traitement. Dans les études cliniques, 59 des 125 (47 %) patients traités par la sebelipase alfa, dont 13 des 19 (68 %) nourrissons et 46 des 106 (43 %) enfants et adultes, ont présenté au moins une réaction d’hypersensibilité (sélectionnée à l’aide d’un ensemble prédéterminé et validé de termes regroupés afin d’identifier de possibles réactions d’hypersensibilité). Les signes et symptômes caractéristiques ou pouvant être liés à une réaction d’hypersensibilité survenus chez au moins deux patients, comprenaient, sans s’y limiter : douleur abdominale, agitation, bronchospasme, frissons, diarrhée, œdème palpébral, eczéma, œdème de la face, hypertension, irritabilité, œdème laryngé, gonflement des lèvres, nausées, œdème, pâleur, prurit, fièvre/ température augmentée, rash, tachycardie, urticaire et vomissements. La majorité de ces réactions se sont produites pendant la perfusion ou dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion. Hyperlipidémie transitoire En cohérence avec le mécanisme d’action connu de la sebelipase alfa, des augmentations asymptomatiques des taux de cholestérol et de triglycérides circulants ont été observées après l’instauration du traitement. Ces augmentations sont généralement survenues au cours des 2 à 4 premières semaines et se sont atténuées lors des 8 semaines suivantes de traitement. Voir rubrique 5.1. Immunogénicité Il existe un potentiel d’immunogénicité (voir rubrique 4.4). Des patients ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre la sebelipase alfa. Par comparaison avec les enfants et les adultes, une fréquence accrue de développement d’AAM a été observée chez les nourrissons (10 patients sur 19). Sur les 125 patients atteints de déficit en LAL ayant participé aux études cliniques, 19 (15,0 %) patients ont été testés positifs aux AAM à un moment donné après le début du traitement par la sebelipase alfa (9 enfants et patients adultes et 10 nourrissons). Chez les enfants et adultes atteints de déficit en LAL, la positivité aux AMM a été transitoire avec des niveaux généralement bas d’AAM détectés. La persistance de la positivité aux AAM a été observée chez les 10 nourrissons de l’étude avec une persistance de titres d’AAM élevés observée chez 3 de ces 10 nourrissons. Parmi ces 19 patients, 11 (58 %) ont également démontré la présence d’une activité d’anticorps inhibitrice à un moment donné ultérieur au début de l’étude. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques, les doses de sebelipase alfa ont été étudiées jusqu’à 5 mg/kg une fois par semaine et aucun signe ou symptôme spécifique n’a été identifié après l’administration de doses plus fortes. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir rubriques 4.4 et 4.8.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, Enzymes ; code ATC : A16AB14

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Déficit en lipase acide lysosomale (LAL) Le déficit en LAL est une maladie rare associée à une morbidité et une mortalité importantes, qui affecte les individus de la petite enfance à l’âge adulte. Chez les nourrissons, le déficit en LAL, caractérisé par une progression rapide de la maladie sur une période de quelques semaines, est une urgence médicale, qui est généralement fatale dans les 6 premiers mois de la vie. Le déficit en LAL est une maladie de stockage lysosomal autosomique récessive qui se caractérise par une anomalie génétique entraînant une réduction nette ou une perte de l’activité enzymatique de la lipase acide lysosomale (LAL). Le déficit de l’activité enzymatique de la LAL entraîne une accumulation lysosomale d’esters de cholestérol et de triglycérides dans diverses populations de cellules, d’organes et de systèmes d’organes, notamment les hépatocytes et les macrophages. Dans le foie, cette accumulation conduit à une hépatomégalie, une augmentation du contenu hépatique en graisse, une élévation des transaminases signalant une atteinte hépatique chronique et une progression vers la fibrose, la cirrhose et les complications d’une insuffisance hépatique terminale. Dans la rate, le déficit en LAL entraîne une splénomégalie, une anémie et une thrombopénie. L’accumulation de lipides dans la paroi intestinale conduit à une malabsorption et un retard de croissance. Une dyslipidémie est fréquente avec des taux élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et de triglycérides et des taux faibles de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), associés à une augmentation du contenu hépatique en graisse et des élévations des transaminases. Outre une maladie hépatique, les patients atteints de déficit en LAL présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et d’athérosclérose précoce. Mécanisme d’action La sebelipase alfa est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (rhLAL). La sebelipase alfa se lie aux récepteurs de surface cellulaires par l’intermédiaire des glycanes exprimés sur les protéines pour être ensuite internalisée dans les lysosomes. La sebelipase alfa catalyse l’hydrolyse lysosomale des esters de cholestérol et des triglycérides en cholestérol libre, glycérol et acides gras libres. Le remplacement de l’activité enzymatique de la LAL entraîne des réductions du contenu hépatique en graisse et des transaminases et favorise le métabolisme des esters de cholestérol et des triglycérides dans le lysosome, ce qui conduit à des réductions du taux de LDL-C, du non HDL- C et des triglycérides, ainsi qu’à une augmentation du taux de HDL-cholestérol. Une réduction du substrat dans l’intestin entraîne une amélioration de la croissance. Études cliniques Nourrissons présentant un déficit en LAL Étude LAL-CL03 L’étude LAL-CL03 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras portant sur la sebelipase alfa et menée chez 9 patients âgés de moins de 24 mois ayant un diagnostic confirmé de déficit en LAL et présentant un retard de croissance avec début de la maladie avant l’âge de 6 mois. Les patients étaient également atteints d’une maladie hépatique progressant rapidement et d’une hépatosplénomégalie sévère. L’âge médian des patients au moment de l’initiation du traitement était de 3 mois (plage = 1 à 6 mois). La durée médiane d’exposition à la sebelipase alfa a été de 55,6 mois par patient (plage = 1 jour à 60 mois). Les patients ont reçu la sebelipase alfa à la dose de 0,35 mg/kg une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis 1 mg/kg une fois par semaine. En fonction de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine a été appliquée dès 1 mois de traitement et jusqu’à 20 mois après le début du traitement à 1 mg/kg une fois par semaine pour 6 patients. Chez 2 de ces 6 patients la dose a été augmentée à 5 mg/kg une fois par semaine, comme prévu dans le protocole.

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L’efficacité a été évaluée en comparant le taux de survie des patients traités par la sebelipase alfa au-delà de l’âge de 12 mois dans l’étude LAL-CL03 avec celle d’une cohorte historique de nourrissons non traités atteints d’un déficit en LAL et présentant des caractéristiques cliniques similaires. Dans l’étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons traités par la sebelipase alfa ont survécu au-delà de 12 mois (survie à 12 mois de 67 %, IC à 95 % : 30 % à 93 %). Après la poursuite du traitement jusqu’à l’âge de 48 mois, 1 patient supplémentaire est décédé à l’âge de 15 mois. Dans la cohorte historique, aucun des 21 patients n’avait survécu au-delà de 8 mois (survie à 12 mois de 0 %, IC à 95 % : 0 % à 16 %). La sebelipase alfa a entraîné des améliorations des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) (indiquant une diminution des lésions hépatiques) et un gain de poids ; ces améliorations ont été observées au cours des premières semaines de traitement et se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude. De l’inclusion à la semaine 240 (mois 60), les réductions moyennes des ALAT et des ASAT étaient respectivement de -43,5 U/l et -45,25 U/l. De l’inclusion à la semaine 240, le percentile moyen pour le poids par rapport à l’âge est passé de 12,74 % à 43,17 % et les taux moyens d’albumine sérique ont augmenté de 26,9 g/l à 31,98 g/l. L’augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine était associée à des améliorations supplémentaires sur le gain de poids, la lymphadénopathie et de l’albumine sérique. Étude LAL-CL08 L’étude LAL-CL08 était une étude multicentrique, en ouvert portant sur la sebelipase alfa et menée chez 10 nourrissons âgés de 8 mois ou moins, ayant un diagnostic confirmé de déficit en LAL de progression rapide nécessitant une intervention urgente, avec notamment : une distension abdominale et une hépatomégalie prononcées, un retard de croissance, des troubles de la coagulation, une anémie sévère et/ou un frère ou une sœur présentant une évolution rapide du déficit en LAL. L’âge médian des patients à la date de leur première perfusion de sebelipase alfa était de 3 mois (intervalle de 0,5 à 4 mois). Huit (80 %) patients ont terminé l’étude. La durée médiane d’exposition a été de 34 mois (intervalle de 1 à 37 mois). Deux (20 %) patients ont été considérés comme sortis prématurément de l’étude en raison de leur décès. L’ensemble des 10 patients a reçu une dose initiale de 1 mg/kg une fois par semaine. Les 9 patients ayant survécu au-delà de la semaine 4 ont chacun reçu une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine et 7 de ces patients ont reçu une augmentation ultérieure de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine, comme prévu dans le protocole de l’étude. Un patient a reçu une nouvelle augmentation de 7,5 mg/kg une fois par semaine. Deux patients avaient ensuite reçu une dose moindre, à l’issue d’une procédure de greffe qui a réussi ; un patient a reçu une greffe de moelle osseuse et l’autre ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les pourcentages (IC à 95 %) de patients ayant survécu à 12, 18, 24 et 36 mois ont été respectivement de 90 % (55,5 %, 99,7 %), 80 % (44,4 %, 97,5 %), 80 % (44,4 %, 97,5 %) et 75 % (34,9 %, 96,8 %). Deux patients âgés de moins de 36 mois à la fin de l’étude ont été exclus de l’analyse de survie à 36 mois. Une diminution des taux d’ASAT, de gamma-glutamyl-transférase (GGT) et de bilirubine totale et une élévation du taux d’albumine sérique ont été observées dans la population globale de l’étude, avec des changements médians entre l’inclusion dans l’étude et la dernière évaluation de -34,5 U/l, -66,67 U/l, -63,64 μmol/l et 33,33 g/l, respectivement. La taille et le poids ont augmenté progressivement. Les changements médians par rapport à la valeur initiale des scores Z poids-taille ont diminué jusqu’à la semaine 4. A partir de la semaine 24, des améliorations constantes ont été observées. À la semaine 144, le changement médian (intervalle) des scores Z poids-taille était de 3,07 (-1,0, 5,3) par rapport au début de l’étude. Enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL Étude LAL-CL02 L’étude LAL-CL02 était une étude contrôlée contre placebo, multicentrique et en double insu menée chez 66 enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés afin de

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recevoir la sebelipase alfa à la dose de 1 mg/kg (n = 36) ou le placebo (n = 30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période en double insu. La tranche d’âge moyen au moment de la randomisation était de 16,5 ans, intervalle de 4 à 58 ans (36 % des patients avaient moins de 12 ans et 71 % avaient moins de 18 ans). Pour pouvoir entrer dans l’étude, les patients devaient présenter des taux d’ALAT  1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de LDL-cholestérol > 190 mg/dl à l’entrée dans l’étude, et 24 % des patients dont le taux de LDL-cholestérol était > 190 mg/dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients ayant fait l’objet d’une biopsie hépatique à l’entrée dans l’étude, 100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans. Les critères de jugement suivants ont été évalués : normalisation de l’ALAT, baisse du LDL- cholestérol, baisse du non HDL-cholestérol, normalisation de l’ASAT, baisse des triglycérides, augmentation du HDL-cholestérol, baisse du contenu hépatique en graisse évalué par imagerie par résonance magnétique avec séquence en écho de gradient multi-écho (IRM-MEGE) et amélioration de la stéatose hépatique mesurée par morphométrie. À la fin de la période en double insu de 20 semaines de l’étude, une amélioration statistiquement significative a été observée pour plusieurs critères de jugement dans le groupe traité par la sebelipase alfa par comparaison avec le groupe recevant le placebo, comme le montre le tableau 3. La réduction absolue des taux moyens d’ALAT était de -57,9 U/l (-53 %) dans le groupe traité par la sebelipase alfa et de -6,7 U/l (-6 %) dans le groupe recevant le placebo. Tableau 3 : Critères de jugement principal et secondaires de l’étude LAL-CL02

a Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34 ou 43 U/l, en fonction de l’âge et

du sexe. b Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34-59 U/l, en fonction de l’âge et du

sexe. Évaluée chez les patients présentant des valeurs anormales au début de l’étude (n=36 pour la sebelipase alfa ; n=29 pour le placebo). c Évaluée chez les patients ayant passé des examens par IRM-MEGE (n=32 pour la sebelipase alfa ;

n=25 pour le placebo). d Les valeurs p ont été calculées par le test exact de Fisher pour les critères de jugement concernant

la normalisation et par le test de la somme des rangs de Wilcoxon pour tous les autres critères de jugement. Deux biopsies hépatiques réalisées au début de l’étude et à la semaine 20 étaient disponibles dans un sous-groupe de patients (n=26). Parmi les patients ayant effectué les deux biopsies hépatiques, 63 % (10/16) des patients traités par la sebelipase alfa ont présenté une amélioration de la stéatose hépatique

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(réduction minimale  5 %) mesurée par morphométrie, contre 40 % (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n’était pas statistiquement significative. Période en ouvert Les patients qui ont participé à l’étude LAL-CL02 ont poursuivi le traitement lors de périodes en ouvert de l’étude. 66 patients sont ainsi entrés dans la première période en ouvert (jusqu’à 130 semaines) au cours de laquelle ils ont reçu la sebelipase alfa à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients qui avaient reçu la sebelipase alfa pendant la période en double insu, les réductions des taux d’ALAT obtenues au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d’autres améliorations ont été constatées concernant les paramètres lipidiques, y compris les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Au vu de la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines chez douze (12) des 66 patients inclus dans la période en ouvert. Chez les patients sous placebo, les taux de transaminases sériques sont restés élevés et les taux de lipides sériques sont restés anormaux pendant toute la période en double insu de l’étude. Dans la logique des résultats observés chez les patients traités par la sebelipase alfa pendant la période en double insu, l’instauration du traitement par la sebelipase alfa pendant la période en ouvert a entraîné des améliorations rapides des taux d’ALAT et des paramètres lipidiques, dont les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Les améliorations des taux d’ALAT et des paramètres lipidiques (taux de LDL-cholestérol et de HDL- cholestérol) ont été maintenues tout au long de la période de traitement en ouvert prolongée à 256 semaines (5 ans), avec une durée de traitement global moyenne de 42,5 mois. Étude LAL-CL01/LAL-CL04 Dans une autre étude en ouvert (LAL-CL01/LAL-CL04) menée chez des patients adultes atteints d’un déficit en LAL, les améliorations des taux sériques de transaminases et de lipides ont été maintenues tout au long de la période de traitement de 260 semaines. Huit des 9 patients inclus dans l’étude LAL- CL01 (0,35 mg/kg une fois par semaine, 1 mg/kg une fois par semaine ou 3 mg/kg une fois par semaine) ont, après 4 semaines de traitement, été inclus l’étude LAL-CL04 (1 mg/kg toutes les deux semaines ou 3 mg/kg toutes les deux semaines), 5 patients recevant une dose de 1 mg/kg toutes les deux semaines et 3 patients recevant une dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines. Des augmentations des taux sériques de transaminases et de LDL-cholestérol et des baisses des taux de HDL-cholestérol ont été observées tout au long de la période au cours de laquelle les patients n’étaient pas traités par sebelipase alfa. Étude LAL-CL06 L’étude LAL-CL06 était une étude en ouvert multicentrique menée chez 31 enfants et adultes atteints de déficit en LAL. Elle a été conçue pour inclure des patients qui n’étaient pas éligibles pour participer aux précédentes études cliniques en raison de leur âge, d’une progression de la maladie, d’un traitement antérieur par cellules souches hématopoïétiques ou par greffe de foie, de manifestations moins fréquentes de la maladie ou de caractéristiques de la maladie excluant la participation à une étude contrôlée par placebo. Au moins 4 patients de l’étude devaient avoir entre 2 et 4 ans. L’étude consistait en une période de sélection pouvant aller jusqu’à 45 jours, une période de traitement pouvant aller jusqu’à 96 semaines et une période de traitement prolongée pouvant aller jusqu’à 48 semaines (pour un total pouvant aller jusqu’à 144 semaines de traitement). La durée médiane d’exposition à la sebelipase alfa a été de 33 mois (plage de 14 à 33,5 mois). Vingt-huit des 31 patients ont suivi la période de traitement de 96 semaines (1 patient a interrompu le traitement à la semaine 61 en raison du retrait de son consentement ; 1 patient à la semaine 64 pour cause de grossesse et 1 patient à la semaine 76 du fait de sa transition vers une thérapie commerciale). Vingt-cinq des 28 patients ayant achevé la période de traitement de 96 semaines ont continué à recevoir le traitement à la sebelipase alfa pendant la période de traitement prolongée. Les 31 patients ont reçu une première dose de sebelipase alfa de 1 mg/kg toutes les deux semaines. Treize des

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31 patients ont reçu des augmentations de la dose, comme le protocole de l’étude l’y autorisait. Onze de ces 13 patients avaient reçu une augmentation de la dose initiale de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines à 3 mg/kg toutes les deux semaines, et 4 de ces patients ont reçu une augmentation de dose supplémentaire à 3 mg/kg par semaine. Les taux sériques de transaminases (ALAT/ASAT) étaient élevés au début de l’étude chez 75 % des patients environ et une moitié environ des patients avaient des niveaux > 1,5 x LSN. Des réductions des taux d’ALAT et d’ASAT ont été mis en évidence à la semaine 4 et se sont maintenus pendant le traitement à long terme par la sebelipase alfa, avec des changements moyens entre le début de l’étude et la semaine 144 de -40,3 U/l (-32,0 %) et -42,2 U/l (34,2 %), respectivement. Des élévations transitoires du cholestérol total, du non HDL-C et du LDL-C ont été observées peu après le début du traitement (semaine 4). Par la suite, ces niveaux ont diminué en deçà des valeurs du début de l’étude lors de leur évaluation suivante à la semaine 8. Cette observation est cohérente avec la mobilisation des substrats lipidiques accumulés dans les tissus affectés et a déjà été observée dans les précédentes études cliniques avec la sebelipase alfa. La poursuite d’une thérapie à long terme par la sebelipase alfa a conduit à une amélioration du profil des lipides sériques, avec des variations moyennes entre le début de l’étude et la semaine 144 des taux de LDL-C, de triglycérides et de non HDL-C de -54,2 mg/dL, -47,5 mg/dL et -63,7 mg/dL, respectivement, et des variations moyennes en pourcentage de -31,2 %, -19,1 % et -30,3 %, respectivement. Une augmentation des taux de HDL-C a été observée, avec une augmentation moyenne entre le début de l’étude et la semaine 144 de 10,2 mg/dL et une augmentation moyenne en pourcentage de 39,7 %. Données sur la biopsie hépatiques réalisée chez les populations d’enfants et adultes La biopsie hépatique est une technique acceptée pour l’évaluation histologique de l’activité de la maladie du foie et de la fibrose hépatique, malgré certaines limitations telles que la variabilité de l’échantillonnage, de possibles complications liées à une technique invasive et la subjectivité des notations. Les biopsies hépatiques de 59 patients participant aux études LAL-CL02 et LAL-CL06 ont été évaluées par un médecin pathologiste indépendant sur un site centralisé, qui n’était pas informé du moment de l’évaluation ni de la répartition du traitement. Toutes les biopsies ont fait l’objet d’une évaluation semi-quantitative pour en connaître les caractéristiques histologiques telles que le score de fibrose d’Ishak, l’inflammation portale, l’inflammation lobulaire, la stéatose macrovésiculaire et la stéatose microvésiculaire. La morphométrie assistée par ordinateur a permis de quantifier le pourcentage de stéatose, de cellules fibrogéniques, de collagène et de macrophages. Les biopsies hépatiques ont permis l’évaluation des scores de fibrose d’Ishak pour 59 patients au début de l’étude et pour 38 patients au mois 12 (soit après 12 mois d’exposition à la sebelipase alfa). Pour 36 patients, le score d’Ishak a été évalué au début de l’étude et au mois 12. Au début de l’étude, 3 des 59 patients (5 %) avaient un score d’Ishak de 0 (absence de fibrose) et 15 (25 %) patients avaient un score d’Ishak de 6, signe d’une cirrhose à un stade avéré ou avancé. Les scores d’Ishak se sont améliorés au 12ème mois 9 des 38 patients (24 %) avaient un score d’Ishak de 0 et 7 patients (18 %) ayant un score de 6. Chez 31 des 36 patients (86,1 %) le score d’Ishak a été amélioré ou qui n’a pas progressé au mois 12. Chez 10 patients (28 %), on a relevé une réduction de ≥ 2 points du score d’Ishak entre le début de l’étude et le mois 12, notamment des évolutions du stade 2 au stade 0, du stade 3 aux stades 1 et 0, du stade 5 au stade 0 (réduction de > 3 points), et du stade 6 aux stades 4 et 3. Dans l’ensemble, les 10 patients chez lesquels une réduction de ≥ 2 points de leur score d’Ishak avait été observée avaient également des améliorations substantielles d’autres évaluations liées à l’étude, telle qu’une réduction des taux d’ALAT, de LDL-C, de HDL-C et de non HDL-C sur la même période de temps. Sur la base des critères d’éligibilité, il était généralement attendu que les patients de l’étude LAL-CL06 présentent plus de cirrhose et de maladie réfractaire que les patients de l’étude LAL-CL02, en raison d’une atteinte hépatique plus avancée au début de l’étude. Les résultats des biopsies hépatiques dans les études LAL-CL02 et LAL-CL06 étaient cohérents entre eux. Au moment de

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l’inclusion, dans le cas des deux études, la majorité des patients présentaient une stéatose microvésiculaire (57 sur 59, 97 %), 45 des 59 patients (76 %) ayant un score de 4 (échelle de 0 à 4, 4 étant défini comme un stade sévère et équivalent à > 66 % d’atteinte/remplacement des hépatocytes), comme attendu compte tenu de la pathologie sous-jacente. Au mois 12, le pourcentage de patients souffrant d’une stéatose microvésiculaire sévère avait diminué, 17 des 38 patients (45 %) ayant > 66% d’atteinte/remplacement des hépatocytes (score de 4). Population pédiatrique Quatre-vingt-huit des 125 patients (70 %) ayant reçu la sebelipase alfa dans le cadre d’études cliniques se situaient dans les tranches d’âges pédiatriques et des adolescents (de 1 mois jusqu’à 18 ans) au moment de l’administration de la première dose. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1. Registre du déficit en LAL Les professionnels médicaux ou de la santé sont invités à participer au registre du déficit en LAL et à y recruter tous les patients chez lesquels un déficit en LAL a été diagnostiqué.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la sebelipase alfa chez les enfants et adultes a été déterminée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population portant sur 102 patients atteints de déficit en LAL qui avaient reçu des perfusions intraveineuses de sebelipase alfa dans le cadre de 4 études cliniques : LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 et LAL-CL06 (tableau 4). Les prévisions de paramètres de pharmacocinétique et d’exposition à la sebelipase alfa des essais cliniques sont présentées par tranche d’âge dans le tableau 4.

Tableau 4 : Prévisions de paramètres moyens de pharmacocinétique et d’exposition suite à l’administration répétée de 1 mg/kg de sebelipase alfa chez des patients atteints de déficit en LAL par tranche d’âge

Note : Ces estimations proviennent des données extraites des études LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 et LAL-CL06. ASCss = aire sous la courbe concentration plasmatique-tems à l’équilibre ; CL = clairance ; Cmax,ss = concentration sérique maximale observée en conditions d’équilibre ; PK = pharmacocinétique(s) ; Q = clairance périphérique ; t½β = élimination terminale demi-vie ; Vc = volume central de distribution ; Vss = volume de distribution à l’équilibre Linéarité/non-linéarité Aucune conclusion sur la linéarité de la pharmacocinétique de la sebelipase alfa ne peut être faite en raison des données limitées à des niveaux d’exposition plus élevés. Aucune accumulation de produit n’a été observée après l’administration d’une dose de 1 mg/kg ou de 3 mg/kg toutes les deux semaines, alors que les observations d’accumulation de produit à la dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines

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reposent sur un nombre limité de patients. Il n’est pas attendu d’accumulation de produit suite à l’administration de la dose une fois par semaine compte tenu de l’élimination relativement rapide du médicament. Populations spéciales Pendant l’analyse de covariance du modèle de pharmacocinétique de population pour la sebelipase alfa, l’âge, le sexe et la maturation des enzymes n’ont pas exercé d’influence significative sur la CL (clairance du médicament) et le Vc (volume central de distribution) de la sebelipase alfa. Le poids corporel et la surface corporelle sont des facteurs de covariance significatifs de la CL. La sebelipase alfa n’a pas été étudiée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Il n’existe que des données limitées sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa dans les groupes ethniques non caucasiens. La sebelipase alfa est une protéine et devrait être dégradée par le processus métabolique de l’hydrolyse peptidique. Par conséquent, une altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa. Les données manquent chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’élimination rénale de la sebelipase alfa est considérée comme une voie de clairance mineure. Les données manquent chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Immunogénicité Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel de développement d’immunogénicité (voir rubrique 4.8).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée chez le rat et le singe, ou de fertilité, de développement embryofœtal, périnatal et postnatal chez le rat et le lapin n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité chronique chez les singes cynomolgus juvéniles n’ont révélé aucune toxicité à des doses pouvant atteindre 3 fois la dose recommandée chez le nourrisson et 10 fois la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant. Aucun effet indésirable n’a été observé dans les études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin à des doses pouvant atteindre 10 fois minimum la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant et dans les études de fertilité et de développement périnatal et postnatal chez le rat à des doses atteignant 10 fois la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant. Aucune étude évaluant le potentiel mutagène et cancérigène de la sebelipase alfa n’a été réalisée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Citrate de sodium Acide citrique monohydraté Solution d’albumine humaine Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

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6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert : 2 ans. Après dilution : La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 12 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après dilution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 12 heures à une température ne dépassant pas 25 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre transparent (type I) muni d’un bouchon en élastomère butyle siliconé serti d’une capsule en aluminium avec un opercule en plastique amovible, contenant 10 ml de solution à diluer. Présentation : 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Chaque flacon de KANUMA est destiné exclusivement à un usage unique. KANUMA doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion dans des conditions stériles. La solution diluée doit être administrée aux patients à l’aide d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre de 0,2 μm en ligne à faible taux d’absorption des protéines, ayant si possible, une surface supérieure à 4,5 cm2 de façon à éviter l’obstruction du filtre. Préparation de la perfusion de la sebelipase alfa KANUMA doit être préparé et utilisé en suivant les étapes suivantes. Il convient d’utiliser une technique d’asepsie. a. Le nombre de flacons à diluer pour la perfusion doit être déterminé en fonction du poids du patient

et de la dose prescrite. b. Il est recommandé de laisser les flacons de KANUMA atteindre une température comprise entre

15 °C et 25 ºC avant la dilution afin de minimiser les risques de formation de particules de protéines de sebelipase alfa dans la solution. Les flacons ne doivent pas être laissés hors du réfrigérateur plus de 24 heures avant la dilution pour la perfusion. Les flacons ne doivent pas être congelés, chauffés ou passés au micro-ondes et doivent être conservés à l’abri de la lumière. c. Les flacons ne doivent pas être agités. Avant la dilution, la solution à diluer dans les flacons doit

être inspectée visuellement ; la solution à diluer doit être claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement colorée (jaune). En raison de la nature protéique du médicament, une légère floculation (par ex., de fines fibres translucides) peut être présente dans la solution à diluer en flacon sans compromettre l’utilisation du produit. d. Ne pas utiliser si la solution à diluer est trouble ou présente des particules étrangères. e. Jusqu’à 10 ml de solution à diluer doivent être prélevés lentement de chaque flacon et dilués avec

une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion. Voir le tableau 5 pour les

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volumes totaux de perfusion recommandés en fonction de l’intervalle de poids. La solution doit être mélangée délicatement et ne pas être agitée. Tableau 5 : Volumes de perfusion recommandés*

100-120,9 250 500 600 * Le volume de perfusion dépend de la dose prescrite et doit être préparé à une concentration finale de sebelipase alfa de 0,1 à 1,5 mg/ml. ** Pour les patients présentant un déficit en LAL dans les 6 premiers mois de leur vie, qui n’atteignent pas une réponse clinique optimale avec une dose de 3 mg/kg. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret France

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1033/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 28 août 2015 Date du dernier renouvellement : 23 avril 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT DU SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique Alexion Pharma International Operations Limited (APIOL) Alexion Athlone Manufacturing Facility (AAMF) Monksland Industrial Estate Monksland Athlone Roscommon N37 DH79 IRLANDE Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Almac Pharma Services Ltd. Seagoe Industrial Estate Craigavon Co Armagh BT63 5UA Royaume-Uni Alexion Pharma International Operations Limited College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15 D15 R925 Irlande Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

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Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de réduction du risque Avant la mise sur le marché de Kanuma dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit convenir du contenu et du format du matériel éducationnel, notamment des supports de communication, des modalités de diffusion et de tout autre aspect du programme, avec l’autorité nationale compétente. Le matériel éducatif a pour objet d’encourager les professionnels de la santé à recruter des patients dans le registre prospectif de la maladie et des résultats cliniques des patients atteints de déficit en lipase acide lysosomale (LAL) afin de suivre l’efficacité et la sécurité d’emploi de Kanuma (Registre du déficit en LAL), avec une attention particulière portée aux réactions d’hypersensibilité, notamment l’anaphylaxie et le développement d’anticorps anti-médicament (AAM) influant sur la réponse au médicament. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que dans chaque État membre dans lequel Kanuma est commercialisé, le matériel éducationnel est accessible à tous les professionnels de santé susceptibles d’utiliser Kanuma. Le matériel éducationnel doit contenir :

- Résumé des caractéristiques du produit

- Guide destiné aux professionnels de santé Le guide destiné aux professionnels de santé doit contenir les éléments essentiels suivants :

- Mise en garde et précautions relatives au risque d’hypersensibilité, notamment l’anaphylaxie ou le développement d’AAM, avec une référence particulière aux symptômes, au délai d’apparition et à la sévérité.

- Informations relatives à la prise en charge des patients présentant des réactions d’hypersensibilité sévère, notamment l’anaphylaxie.

- Détails sur les modalités de surveillance de la formation potentielle d’AAM après l’instauration du traitement par Kanuma, en particulier chez les patients sous Kanuma présentant des réactions d’hypersensibilité cliniquement importantes ou une perte éventuelle de la réponse clinique.

- Informations destinées aux professionnels de santé indiquant qu’il est de la responsabilité du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de fournir le test de surveillance des patients présentant des AAM, y compris les modalités de demande du test.

- Informations sur le Registre du déficit en LAL en cours, notamment l’importance du recrutement des patients, même de ceux non traités par Kanuma, et les modalités de participation. Obligation de mise en place de mesures post-autorisation Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les mesures ci-après : Description Date

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Rapports intermédiaires prévus tous les 2 ans Rapport final de l’étude prévu pour janvier 2027

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KANUMA 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion Sebelipase alfa

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Un ml de solution à diluer contient 2 mg de sebelipase alfa. Chaque flacon contient 20 mg de sebelipase alfa dans 10 ml de solution.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : Citrate de sodium Acide citrique monohydraté Solution d’albumine humaine Eau pour préparations injectables Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 1 flacon de 10 ml 20 mg/10 ml

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

À usage unique. Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse après dilution. Ne pas agiter.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1033/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en braille acceptée

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC {numéro} SN {numéro} NN {numéro}

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON de 10 ml

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

KANUMA 2 mg/ml, concentré stérile Sebelipase alfa Voie intraveineuse après dilution

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

20 mg/10 ml

6. AUTRES

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.

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B. NOTICE

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KANUMA 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion

sebelipase alfa

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que votre enfant ou vous-même observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice 1. Qu’est-ce que KANUMA et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir KANUMA 3. Comment KANUMA est-il administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver KANUMA 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que KANUMA et dans quel cas est-il utilisé ?

KANUMA contient comme substance active la sebelipase alfa. La sebelipase alfa est similaire à la lipase acide lysosomale, enzyme naturelle utilisée par l’organisme pour décomposer les graisses. Elle est utilisée pour traiter les patients de tout âge atteints d’un déficit en lipase acide lysosomale (déficit en LAL). Le déficit en LAL est une maladie génétique qui entraîne des lésions hépatiques, des taux élevés de cholestérol dans le sang et d’autres complications dues à une accumulation de certains types de graisses (esters de cholestérol et triglycérides). Comment fonctionne KANUMA ? Ce médicament est une thérapie enzymatique substitutive. Cela signifie qu’il remplace l’enzyme LAL manquante ou déficiente chez les patients atteints d’un déficit en LAL. Il agit en diminuant l’accumulation de graisse qui provoque des complications médicales, dont un retard de croissance, des lésions hépatiques et des complications cardiaques. Il améliore également les taux de graisse dans le sang, y compris les taux élevés de LDL (mauvais cholestérol) et de triglycérides.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir KANUMA ?

Ne recevez jamais KANUMA : - si vous-même ou votre enfant avez eu des réactions allergiques à la sebelipase alfa menaçant le pronostic vital, qui ne pourront pas être traitées lorsque vous-même ou votre enfant recevrez une nouvelle fois le médicament ; ou aux œufs ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre KANUMA.

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- Lors du traitement par KANUMA, il est possible que vous-même ou votre enfant présentiez un effet indésirable pendant l’administration du médicament ou au cours des heures qui suivent la perfusion (voir la rubrique 4). Cela s’appelle une réaction à la perfusion, qui peut parfois être grave et peut inclure une réaction allergique susceptible d’engager le pronostic vital et nécessiter un traitement médical. La première fois que vous-même ou votre enfant recevrez KANUMA, vous devez être surveillé(e) par un professionnel de santé pendant une heure afin que tout signe de réaction à la perfusion puisse être détecté. Si vous-même ou votre enfant présentez une réaction à la perfusion sévère de ce type, adressez-vous immédiatement à votre médecin. Si vous-même ou votre enfant présentez une réaction à la perfusion, des médicaments supplémentaires pourront être administrés à vous-même ou votre enfant pour la traiter ou éviter de nouvelles réactions. Ces médicaments peuvent être des antihistaminiques, des médicaments contre la fièvre et/ou des corticoïdes (un type de médicaments anti- inflammatoires). Votre médecin peut interrompre la perfusion de KANUMA en cas de réaction sévère à la perfusion, et commencer à vous administrer à vous ou à votre enfant un traitement médical adapté. - L’apparition dans le sang de protéines dirigées contre KANUMA, également appelées anticorps anti-médicament, peut survenir pendant le traitement. Parlez-en à votre médecin si vous ressentez une diminution de l’efficacité du traitement par KANUMA. - Ce médicament peut contenir des protéines d’œuf. Assurez-vous de prévenir votre médecin ou votre infirmier/ère si vous-même ou votre enfant présentez une allergie aux œufs ou en cas d’antécédents d’allergie aux œufs (voir Ne recevez jamais KANUMA). Autres médicaments et KANUMA Informez votre médecin si vous-même ou votre enfant utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la sebelipase alfa chez la femme enceinte. Par mesure de précaution, KANUMA ne doit pas être administré pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si la sebelipase alfa passe dans le lait maternel. Si vous allaitez ou si vous prévoyez d’allaiter, veuillez en informer votre médecin. Votre médecin vous aidera alors à décider soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement avec KANUMA, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines KANUMA peut avoir un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets indésirables liés à la sebelipase alfa incluent des sensations vertigineuses qui peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. KANUMA contient du sodium Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient 33 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) à la dose recommandée. Cela équivaut à 1,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte. Indiquez à votre médecin si vous ou votre enfant suivez un régime pauvre en sodium.

3. Comment KANUMA est-il administré ?

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

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La dose administrée est calculée en fonction de votre poids corporel ou de celui de votre enfant. Nourrissons (âgés de moins de 6 mois) Chez les patients ayant présenté des signes et symptômes de la maladie lorsqu’ils étaient nourrissons, la dose initiale recommandée est de 1 mg/kg ou 3 mg/kg une fois par semaine. Des ajustements posologiques pourront être envisagés en fonction de la réponse de votre enfant au traitement. Enfants et adultes La dose recommandée est de 1 mg par kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines par perfusion en goutte-à-goutte dans une veine. Des ajustements posologiques pourront être envisagés en fonction de votre réponse ou de celle de votre enfant au traitement. Chaque perfusion durera environ 1 à 2 heures. Vous-même ou votre enfant devez être surveillé(e) par votre médecin ou votre infirmier/ère pendant une heure après la perfusion. Le traitement par KANUMA doit être instauré dès le plus jeune âge et il est destiné à un usage à long terme. KANUMA vous sera administré, à vous-même ou à votre enfant, par perfusion dans une veine par votre médecin ou votre infirmier/ère. Le médicament doit être dilué avant d’être administré à vous- même ou à votre enfant.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables ont été observés pendant ou peu de temps après l’administration du médicament aux patients (réactions à la perfusion). Les effets indésirables les plus graves peuvent inclure une réaction allergique (très fréquemment observée [peut affecter plus de 1 personne sur 10] chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois ou fréquemment [peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10] chez les enfants et les adultes) avec des symptômes comprenant une difficulté à respirer, une respiration rapide, une fréquence cardiaque rapide, une gêne thoracique, un léger gonflement des paupières, des yeux rouges, un écoulement nasal, des bouffées vasomotrices, de l’urticaire, des démangeaisons, une diarrhée, une pâleur, une respiration sifflante, une diminution du taux d’oxygène dans le sang, des rougeurs cutanées et une irritabilité. Si vous-même ou votre enfant présentez des symptômes de ce type, adressez-vous immédiatement à votre médecin. Si vous-même ou votre enfant présentez une réaction à la perfusion, des médicaments supplémentaires peuvent vous être administrés, à vous ou à votre enfant, pour la traiter ou éviter de nouvelles réactions. Votre médecin peut interrompre la perfusion intraveineuse de KANUMA en cas de réaction sévère à la perfusion, et commencer à vous administrer un traitement médical adapté. Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter au moins 1 personne sur 10) rapportés chez des nourrissons (âgés de 1 à 6 mois) sont : Hypersensibilité (irritabilité, agitation, vomissements, urticaire, eczéma, démangeaisons, pâleur et hypersensibilité médicamenteuse), réactions allergiques sévères (réactions anaphylactiques) Gonflement des paupières Fréquence cardiaque rapide Difficulté à respirer Diarrhée, vomissements Éruption cutanée, éruption cutanée en relief Fièvre Diminution du taux d’oxygène dans le sang, pression artérielle augmentée, respiration rapide, développement de protéines dans le sang

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Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter au moins 1 personne sur 10) rapportés chez des enfants et adolescents (âgés de 4 à 18 ans) et des adultes sont : Hypersensibilité (frissons, eczéma, œdème laryngé, nausées, démangeaisons et urticaire) Sensations vertigineuses Maux d’estomac, diarrhée Fatigue, fièvre Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) rapportés chez des enfants et adolescents (âgés de 4 à 18 ans) et des adultes sont : Réaction allergique sévère (réaction anaphylactique) Fréquence cardiaque rapide Rougeur cutanée, pression artérielle basse Difficulté respiratoire Ballonnement de l’estomac Éruption cutanée, peau rouge et gonflée Gêne thoracique, réaction au site de perfusion La fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte. Déclarations d’effets secondaires Si vous-même ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver KANUMA ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Ne pas agiter. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Il est recommandé d’utiliser immédiatement les solutions diluées. En cas d’utilisation non immédiate, la solution diluée peut être conservée jusqu’à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou jusqu’à 12 heures à une température inférieure à 25 °C. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient KANUMA - La substance active est la sebelipase alfa. Chaque ml de solution à diluer contient 2 mg de sebelipase alfa. Chaque flacon contient 20 mg de sebelipase alfa dans 10 ml. - Les autres composants sont le citrate de sodium (voir rubrique 2 au paragraphe « KANUMA contient du sodium »), l’acide citrique monohydraté, la solution d’albumine humaine et l’eau pour préparations injectables. Aspect de KANUMA et contenu de l’emballage extérieur KANUMA est fourni sous forme de solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). C’est

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une solution claire à légèrement opalescente et incolore à légèrement colorée. Présentation : 1 flacon contenant 10 ml de solution à diluer. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret France Fabricant : Almac Pharma Services Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5UA Royaume-Uni Alexion Pharma International Operations Limited College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15 D15 R925 Irlande Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Teл.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark Alexion Pharma Nordics AB Tlf: +46 0 8 557 727 50

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland Alexion Pharma Germany GmbH Tel: +49 (0) 89 45 70 91 300

Nederland Alexion Pharma Netherlands B.V. Tel: +32 (0)2 548 36 67

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge Alexion Pharma Nordics AB Tlf: +46 (0)8 557 727 50

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich Alexion Pharma Austria GmbH Tel: +41 44 457 40 00

España Polska

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Alexion Pharma Spain, S.L.U. Tel: +34 93 272 30 05

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21

Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Ireland Alexion Europe SAS Tel: 1 800 882 840

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Alexion Pharma Nordics AB Sími: +46 0 8 557 727 50

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211

Suomi/Finland Alexion Pharma Nordics AB Puh/Tel: +46 0 8 557 727 50

Κύπρος Alexion Europe SAS Τηλ: +357 22490305

Sverige Alexion Pharma Nordics AB Tel: +46 0 8 557 727 50

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

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Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Chaque flacon de KANUMA est destiné exclusivement à un usage unique. KANUMA doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion dans des conditions stériles. La solution diluée doit être administrée aux patients à l’aide d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre de 0,2 μm en ligne à faible taux d’absorption des protéines, disposant, selon les disponibilités, d’une surface supérieure à 4,5 cm2 de façon à éviter l’obstruction du filtre. Préparation de la perfusion de la sebelipase alfa KANUMA doit être préparé et utilisé en suivant les étapes suivantes. Il convient d’utiliser une technique d’asepsie. a. Le nombre de flacons à diluer pour la perfusion doit être déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite. b. Il est recommandé de laisser les flacons de KANUMA atteindre une température comprise entre 15 °C et 25 ºC avant la dilution afin de minimiser les risques de formation de particules de protéines de sebelipase alfa dans la solution. Les flacons ne doivent pas être laissés hors du réfrigérateur plus de 24 heures avant la dilution pour la perfusion. Les flacons ne doivent pas être congelés, chauffés ou passés au micro-ondes et doivent être conservés à l’abri de la lumière. c. Les flacons ne doivent pas être agités. Avant la dilution, la solution à diluer dans les flacons doit être inspectée visuellement ; la solution à diluer doit être claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement colorée (jaune). En raison de la nature protéique du médicament, une légère floculation (par ex., de fines fibres translucides) peut être présente dans la solution à diluer en flacon sans compromettre l’utilisation du produit. d. Ne pas utiliser si la solution à diluer est trouble ou présente des particules étrangères. e. Jusqu’à 10 ml de solution à diluer doivent être prélevés lentement de chaque flacon et dilués avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion. Voir le tableau 1 pour les volumes totaux de perfusion recommandés en fonction de l’intervalle de poids. La solution doit être mélangée délicatement et ne pas être agitée. Tableau 1 : Volumes de perfusion recommandés*

100-120,9 250 500 600 * Le volume de perfusion dépend de la dose prescrite et doit être préparé à une concentration finale de sebelipase alfa de 0,1 à 1,5 mg/ml.

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** Pour les patients présentant un déficit en LAL dans les 6 premiers mois de leur vie, qui n’atteignent pas une réponse clinique optimale avec une dose de 3 mg/kg. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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