HETRONIFLY 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

HETRONIFLY 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de serplulimab. Un flacon de 10 mL de solution à diluer contient 100 mg de serplulimab. Le serplulimab est un anticorps humanisé (isotype IgG4/kappa avec une modification de la séquence stabilisatrice dans la région charnière) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. Excipient à effet notoire : Chaque flacon de 10 mL contient 0,98 mmol (22,5 mg) de sodium et 2,0 mg de polysorbate 80 (E 433). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile). Solution incolore à légèrement jaune, limpide à légèrement opalescente, pH 5,2-5,8, osmolalité d’environ 280-340 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Cancer du poumon à petites cellules (CPPC) HETRONIFLY, en association avec le carboplatine et l’étoposide, est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules de stade étendu (CPPC-SE). Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) HETRONIFLY, en association avec le carboplatine et le pémétrexed, est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un CBNPC non épidermoïde sans mutations EGFR, ALK ou ROS1 et qui présentent : • un CBNPC localement avancé et qui ne sont pas candidats à la chirurgie ou à la radiothérapie, ou • un CBNPC métastatique. HETRONIFLY, en association avec le carboplatine et le nab-paclitaxel est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde non résécable, localement avancé ou métastatique.

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Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) HETRONIFLY, en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage non résécable, localement avancé, récurrent ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 5.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Test PD-L1 Si cela est précisé dans l’indication, la sélection des patients pour le traitement par HETRONIFLY basée sur l’expression tumorale de PD-L1 doit être évaluée à l’aide d’un dispositif de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE conformément à l’usage prévu. Si le DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir les rubriques 4.1, 4.4 et 5.1). Posologie Cancer du poumon à petites cellules (CPPC) La dose recommandée dans les phases d’induction et d’entretien est de 4,5 mg /kg de poids corporel de serplulimab toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pendant la phase d’induction (4 cycles), du carboplatine est administré au jour 1, et de l’étoposide aux jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 3 semaines. Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Pour le traitement du CBNPC non épidermoïde, la dose recommandée dans les phases d’induction et d’entretien est de 4,5 mg/kg de poids corporel de serplulimab toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pendant la phase d’induction (4 cycles), du carboplatine et du pémétrexed sont administrés au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Pendant la phase d’entretien, l’administration de pémétrexed est poursuivie à la discrétion du médecin traitant. Pour le traitement du CBNPC épidermoïde, la dose recommandée dans les phases d’induction et d’entretien est de 4,5 mg/kg de poids corporel de serplulimab toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pendant la phase d’induction (4-6 cycles), du carboplatine est administré au jour 1 et du nab-paclitaxel aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 3 semaines. Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) La dose recommandée dans les phases d’induction et d’entretien est de 3,0 mg/kg de poids corporel de serplulimab toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pendant la phase d’induction, du cisplatine est administré au jour 1 de chaque cycle de 2 semaines pendant 8 cycles maximum, et du 5-fluorouracile est administré aux jours 1 de chaque cycle de 2 semaines pendant 12 cycles maximum. Pour l’utilisation en association, voir le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) des traitements concomitants. Retard ou interruption de la dose (voir également la rubrique 4.4) Il n’est pas recommandé d’augmenter ou de réduire la dose d’HETRONIFLY. La suspension ou l’interruption de la dose peut être nécessaire en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. L’interruption de la dose jusqu’à 12 semaines pour des raisons de tolérance est acceptable (voir rubrique 4.4). La prise en charge recommandée des effets indésirables à médiation immunitaire est décrite dans le tableau 1.

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Tableau 1. Adaptations de traitement recommandées

Réactions indésirables

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Grade 2 Réduire la vitesse de perfusion de moitié ou l’interrompre. Le traitement peut être repris lorsque l’événement est résolu. Grade 3 ou 4 Interrompre définitivement Remarque : Les degrés de toxicité sont conformes à la Version 5.0 de l’Institut National du Cancer (NCI) en ce qui concerne les Critères de Terminologie Commune pour les Effets Indésirables (NCI- CTCAE v5.0). # : le serplulimab doit être arrêté définitivement en cas de récidive d’un effet indésirable lié à l’immunité de Grade 3, et en cas d’effet indésirable à médiation immunitaire de Grade 4, à l’exception des endocrinopathies contrôlées par des hormones de substitution (voir rubriques 4.4 et 4.8). † : ALT : alanine aminotransférase ; AST : aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale. * : l’innocuité d’un second traitement par le serplulimab chez les patients ayant souffert d’une myasthénie grave / d’un syndrome myasthénique ou d’une myocardite à médiation immunitaire n’est pas clairement établie. Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques 5.1 et 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR=60-89 mL/min) ou modérée (CLCR=30-59 mL/min). Il n’existe pas de données suffisantes et aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLCR=15-29 mL/min) - (voir rubrique 5.2).

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Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1 à 1,5 × la LSN et AST quelconque). Il n’existe pas de données suffisantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 × LSN et AST quelconque) et aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 × LSN et AST quelconque). Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation pertinente du serplulimab dans la population pédiatrique. Mode d’administration HETRONIFLY est destiné à être administré par voie intraveineuse. La vitesse de perfusion initiale doit être réglée à 100 mL par heure. Si la première perfusion est bien tolérée, toutes les perfusions suivantes peuvent être raccourcies à 30 minutes (± 10 minutes). Lorsqu’il est administré en association avec une chimiothérapie, HETRONIFLY doit être administré en premier lieu, suivi de la chimiothérapie le même jour. Utiliser des poches de perfusion distinctes pour chaque perfusion. HETRONIFLY ne doit pas être administré en injection rapide ou sous forme de bolus intraveineux. La dose totale d’HETRONIFLY nécessaire doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (voir rubrique 6.6). Pour les instructions concernant la dilution et la manipulation du médicament avant l’administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Évaluation du statut PD-L1 Lors de l’évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée afin de minimiser les faux négatifs ou faux positifs. Réactions indésirables à médiation immunitaire Des effets indésirables à médiation immunitaire, y compris des cas graves et mortels, sont survenus chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire survenus pendant le traitement étaient réversibles et pouvaient être contrôlés par l’interruption du traitement, l’administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support (voir rubrique 4.2). Des effets indésirables à médiation immunitaire ont également été observés jusqu’à 3,6 mois après la dernière dose. Des effets indésirables à médiation immunitaire et affectant plus d’un système d’organes peuvent survenir simultanément.

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En cas de suspicion d’effets indésirables à médiation immunitaire, il convient de procéder à une évaluation adéquate afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure d’autres causes. En fonction de la gravité de l’effet indésirable, le traitement doit être suspendu et un corticostéroïde doit être administré. Pour la plupart des effets indésirables de Grade 2 et certains effets indésirables spécifiques à médiation immunitaire de Grade 3 ou 4, l’administration doit être suspendue jusqu’à la disparition des effets ou l’amélioration jusqu’au Grade 1. Le serplulimab doit être arrêté définitivement en cas d’effets indésirables de Grade 4 et de certains effets indésirables spécifiques à médiation immunitaire de Grade 3. Pour les effets indésirables de Grade 3 et 4 et certains effets indésirables spécifiques à médiation immunitaire de Grade 2 (ex : pneumopathie à médiation immunitaire, myocardite à médiation immunitaire), des corticostéroïdes (1-2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) et d’autres traitements symptomatiques doivent être administrés en fonction des symptômes cliniques jusqu’à la disparition des effets ou l’amélioration jusqu'au Grade 1. Dès l’amélioration au Grade ≤ 1, une diminution des corticostéroïdes doit être initiée et poursuivie pendant au moins 1 mois. Une diminution rapide peut entraîner une aggravation ou une réapparition de l’effet indésirable. Une thérapie immunosuppressive non-corticostéroïde (ex : infliximab) doit être ajoutée en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’utilisation de corticostéroïdes. Maladie pulmonaire à médiation immunitaire Des pneumopathies à médiation immunitaire, y compris des cas d’issues fatales ont été rapportées chez des patients recevant HETRONIFLY (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et les symptômes d’une pneumopathie à médiation immunitaire, tels que des changements radiographiques (ex : opacités focales en verre dépoli, filtrats inégaux), la dyspnée et l’hypoxie. La suspicion de pneumopathie à médiation immunitaire doit être confirmée par imagerie radiographique, et les autres causes doivent être exclues. Pour la modification du traitement, voir la rubrique 4.2. Colite à médiation immunitaire Des cas de colite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et les symptômes d’une colite à médiation immunitaire, tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des mucosités ou du sang dans les selles. Les infections et autres étiologies liées à la maladie doivent être exclues. Pour la modification du traitement, voir la rubrique 4.2. Le risque potentiel de perforation gastro-intestinale doit être pris en considération et confirmé par imagerie radiographique et/ou endoscopie si nécessaire. Hépatite à médiation immunitaire Des cas d’hépatite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés périodiquement (tous les mois) afin de détecter tout changement au niveau de la fonction hépatique ainsi que les signes et symptômes cliniques d’une hépatite à médiation immunitaire, tels que des augmentations de niveaux de transaminases et de bilirubine totale. Les infections et autres étiologies liées à la maladie doivent être exclues. La fréquence des tests de la fonction hépatique doit être accrue en cas d’hépatite à médiation immunitaire. Pour la modification du traitement, voir la rubrique 4.2. Néphrite à médiation immunitaire et insuffisance rénale Des cas de néphrite à médiation immunitaire et d’insuffisance rénale ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés périodiquement (tous les mois) afin de détecter tout changement au niveau de la fonction rénale ainsi que les signes et symptômes cliniques d’une néphrite à médiation immunitaire et d’une insuffisance rénale. La fréquence des tests de la fonction rénale doit être accrue en cas de néphrite à médiation immunitaire. La plupart des patients présentent des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue. Pour la modification du traitement, voir la rubrique 4.2.

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Endocrinopathies à médiation immunitaire Maladies thyroïdiennes Des troubles thyroïdiens, y compris l’hyperthyroïdie, l’hypothyroïdie et la thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout changement au niveau de la fonction thyroïdienne et tout signe ou symptôme clinique de troubles thyroïdiens. En cas d’hypothyroïdie symptomatique de Grade 2 ou 3, le serplulimab doit être suspendu et un traitement de substitution en hormones thyroïdiennes doit être initié si nécessaire. En cas d’hyperthyroïdie symptomatique de Grade 2 ou 3, le serplulimab doit être suspendu et un traitement avec un médicament antithyroïdien doit être instauré si nécessaire. En cas de suspicion d’inflammation aiguë de la thyroïde, il convient de suspendre l’administration du serplulimab et d’instaurer un traitement hormonal. Le traitement peut être repris lorsque les symptômes de l’hypothyroïdie ou de l’hyperthyroïdie sont contrôlés et que la fonction thyroïdienne est améliorée. En cas d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement. La fonction thyroïdienne doit être surveillée en permanence afin d’assurer une substitution hormonale appropriée (voir rubrique 4.2). Troubles hypophysaires Des cas d’hypophysite ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d’hypophysite, et les autres causes doivent être exclues. En cas d’hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, le serplulimab doit être suspendu et un traitement de substitution hormonale doit être initié si nécessaire. En cas de suspicion d’hypophysite aiguë, des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d’hypophysite de Grade 4 menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Insuffisance surrénale Des cas d’insuffisance surrénale ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour en détecter les signes et les symptômes, et les autres causes doivent être exclues. En cas d’insuffisance surrénale de Grade 2, le serplulimab doit être suspendu et un traitement de substitution hormonale doit être initié si nécessaire. En cas d’insuffisance surrénale de Grade 3 ou 4 menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement. La fonction de la glande surrénale et les taux d’hormones doivent être surveillés en permanence pour assurer une substitution hormonale appropriée (voir rubrique 4.2). Hyperglycémie Des cas d’hyperglycémie ou de diabète de type 1 ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance de la glycémie ainsi que des signes et des symptômes cliniques associés. Un traitement de substitution à l’insuline doit être mis en place si nécessaire. En cas de diabète de type 1 avec un mauvais contrôle de la glycémie, le serplulimab doit être suspendu et un traitement de substitution à l’insuline doit être mis en place jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent. En cas de diabète sucré de type 1 de Grade 4 menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement. La glycémie doit être surveillée en permanence afin d’assurer un remplacement approprié de l’insuline (voir rubrique 4.2). Réactions cutanées à médiation immunitaire Des réactions cutanées à médiation immunitaire ont été rapportées chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). En cas d’éruption cutanée de Grade 1 ou 2, le serplulimab peut être poursuivi et un traitement symptomatique ou des corticostéroïdes peuvent être administrés localement. En cas d’éruption cutanée de Grade 3, le serplulimab doit être suspendu et un traitement symptomatique ou des corticostéroïdes doivent être administrés localement. En cas d’éruption cutanée de Grade 4, de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET), le serplulimab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).

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Pancréatite à médiation immunitaire Des cas de pancréatite à médiation immunitaire, avec augmentation des taux sériques d’amylase et de lipase, et des cas mortels ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab, (voir rubrique 4.8). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance des variations de la lipase et de l’amylase sériques (au début du traitement, périodiquement pendant le traitement et selon les indications de l’évaluation clinique), ainsi que des signes et des symptômes cliniques de pancréatite. Le serplulimab doit être suspendu en cas d’augmentation de Grade 3 ou 4 des taux sériques d’amylase ou de lipase, et de pancréatite de Grade 2 ou 3. En cas de pancréatite de Grade 4 ou de pancréatite récurrente quelconque, le serplulimab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Myocardite à médiation immunitaire Des cas de myocardite à médiation immunitaire, y compris des cas fatals, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes cliniques et les symptômes de myocardite. La suspicion de myocardite à médiation immunitaire doit être confirmée par des examens des enzymes myocardiques et les autres causes doivent être exclues. En cas de myocardite de Grade 2, le serplulimab doit être suspendu et un traitement par corticostéroïdes doit être administré. L’innocuité de la reprise du traitement au serplulimab chez les patients ayant déjà souffert d’une myocardite à médiation immunitaire n’a pas été clairement établie. Une discussion au sein de l’équipe multidisciplinaire est recommandée avant de reprendre le serplulimab chez les patients ayant déjà eu une myocardite de Grade 2. La décision doit être basée sur différents facteurs cliniques, tels que le degré de récupération cardiaque, la réponse oncologique au traitement, la disponibilité d’autres traitements oncologiques et le pronostic. En cas de myocardite de Grade 3 ou 4, le serplulimab doit être arrêté définitivement et un traitement par corticostéroïdes doit être instauré. En cas de diagnostic établi de myocardite, le serplulimab doit être suspendu ou arrêté définitivement. Les enzymes myocardiques et la fonction cardiaque doivent être étroitement surveillées pour détecter toute myocardite, quelle que soit sa gravité (voir rubrique 4.2). Uvéite à médiation immunitaire Si une uvéite et d’autres effets indésirables à médiation immunitaire surviennent en même temps, tels que le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, des corticostéroïdes systémiques doivent être administrés afin d’éviter une cécité permanente. Autres réactions indésirables à médiation immunitaire Compte tenu du mécanisme d’action du serplulimab, d’autres effets indésirables potentiels à médiation immunitaire peuvent survenir. D’autres effets indésirables à médiation immunitaire, fatals ou menaçant le pronostic vital ont été observés chez des patients traités par le serplulimab lors d’essais cliniques portant sur des doses et des types de tumeurs différents : thrombocytopénie, syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde, encéphalite à médiation immunitaire, myasthénie grave et syndrome myasthénique (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés des symptômes de la myasthénie grave et du syndrome myasthénique (ex. faiblesse musculaire et se fatiguer facilement) et doivent solliciter immédiatement un avis médical en cas de symptômes. En cas de suspicion d’autres effets indésirables à médiation immunitaire, une évaluation adéquate doit être effectuée pour confirmer l’étiologie et exclure les autres causes. Selon la gravité des effets indésirables, le serplulimab doit être suspendu en cas d’effets indésirables à médiation immunitaire de Grade 2 ou 3 et survenant pour la première fois. En cas d’effets indésirables récurrents à médiation immunitaire de Grade 3 (à l’exception des endocrinopathies) et d’effets indésirables à médiation immunitaire de Grade 4, le serplulimab doit être arrêté définitivement. Un traitement par corticostéroïdes peut être instauré si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.2). Réactions liées à la perfusion Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez des patients recevant du serplulimab. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes cliniques et les symptômes des réactions liées à

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la perfusion. Les patients présentant des réactions liées à la perfusion de Grade 1 peuvent poursuivre le traitement sous surveillance étroite. La vitesse de perfusion doit être réduite ou le traitement doit être interrompu chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion de Grade 2. Des antipyrétiques et des antihistaminiques peuvent être envisagés. Le traitement par le serplulimab peut être repris sous surveillance étroite lorsque les réactions liées à la perfusion de Grade 2 sont contrôlées. En cas de réactions liées à la perfusion de Grade ≥ 3, la perfusion doit être immédiatement arrêtée, le traitement doit être définitivement interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.2). Patients exclus des essais cliniques Les patients présentant les conditions suivantes ont été exclus des essais cliniques : maladie auto- immune active ou antérieurement documentée, patients atteints de tuberculose active, d’hépatite B ou C, ou d’infection par le VIH ou patients recevant un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l’administration du serplulimab, patients présentant une infection active nécessitant un traitement anti- infectieux systémique dans les 14 jours précédant la première dose, patients ayant des antécédents de pneumopathie ou de maladie pulmonaire interstitielle, patients présentant des métastases cérébrales actives, des antécédents de maladie cardiovasculaire importante (ex : infarctus du myocarde au cours des six derniers mois), antécédents d’hypersensibilité à un autre anticorps monoclonal, médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les deux semaines précédant le traitement par le serplulimab. Excipients à effet notoire Ce médicament contient 0,98 mmol (ou 22,5 mg) de sodium par flacon de 10 mL, ce qui équivaut à 1,1 % de l’apport journalier maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. Ce médicament contient 2,0 mg de polysorbate 80 (E 433) dans chaque flacon de 10 mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Pour les instructions concernant la dilution et la manipulation du médicament avant l’administration, voir la rubrique 6.6. Carte patient Le prescripteur doit discuter des risques du traitement par le serplulimab avec le patient. Le patient recevra la carte patient avec chaque ordonnance.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. Les anticorps monoclonaux n’étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou par d'autres enzymes métabolisant les médicaments, l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par les médicaments administrés conjointement ne devrait pas affecter la pharmacocinétique d’HETRONIFLY. L’utilisation de corticostéroïdes systémiques ou d’immunosuppresseurs avant le début du traitement par le serplulimab doit être évitée en raison de leur interférence potentielle avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité. Cependant, des corticostéroïdes systémiques ou d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés pour traiter les effets indésirables à médiation immunitaire après le début du traitement par le serplulimab (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant au moins 6 mois après la dernière dose de serplulimab.

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Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation du serplulimab chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont démontré que l’inhibition de la voie PD-1 entraîne une toxicité embryofoetale (voir rubrique 5.3). L’IgG humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et le serplulimab étant une IgG4, il existe un risque potentiel de transmission de la mère au fœtus en développement. Le serplulimab n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception. Allaitement On ne sait pas si le serplulimab est excrété dans le lait maternel. On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance, et que leur concentration diminue peu après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu au cours de cette courte période. Par la suite, le serplulimab pourrait être utilisé pendant l’allaitement si cela s’avère cliniquement nécessaire. Fertilité Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la fertilité. Par conséquent, l’effet du serplulimab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le serplulimab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison d’effets indésirables potentiels tels que la fatigue (voir rubrique 4.8), les patients doivent être invités à faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines jusqu’à ce qu’ils soient certains que le serplulimab n’a pas d’effets indésirables sur eux.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité La sécurité du serplulimab en association avec la chimiothérapie est basée sur les données regroupées de 1 343 patients. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont l’anémie (80,2 %), la neutropénie (74,5 %), la leucopénie (71,6 %), la thrombocytopénie (53,8 %), les nausées (44,4 %), la diminution de l’appétit (36,0 %), l’alopécie (33,6 %), l’hypoprotéinémie (31,3 %), l’asthénie (29,9 %) et les vomissements (28,2 %). Les effets indésirables de Grade ≥ 3 les plus fréquemment observés sont la neutropénie (46,2 %), la leucopénie (27,3 %), l’anémie (25,8 %), la thrombocytopénie (15,3 %), l’hyponatrémie (6,9 %) et la pneumonie (5,6 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés sont la thrombocytopénie (8,4 %), la pneumonie (6,6 %), la neutropénie (6,0 %), la leucopénie (5,9 %), l’anémie (4,5 %) et la pneumopathie inflammatoire (3,3 %). Les effets indésirables à médiation immunitaire les plus fréquemment observés sont l’hypothyroïdie (11,5 %), les réactions cutanées à médiation immunitaire (7,6 %), l’hyperthyroïdie (7,1 %), une maladie pulmonaire à médiation immunitaire (5,5 %), les anomalies de la fonction hépatique (3,2 %), la néphrite et l’insuffisance rénale à médiation immunitaire (3,1 %) et la colite à médiation immunitaire (1,6 %). Le serplulimab a dû être interrompu en raison d’effets indésirables chez 8,1 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents entrainant un arrêt du traitement étaient la pneumopathie inflammatoire (1,6 %) et la pneumonie (1,3 %).

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Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables signalés au cours des essais cliniques et l’expérience post-commercialisation sont répertoriés par classe d’organes et par fréquence (voir Tableau 2). Sauf indication contraire, les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des évènements indésirables toutes causes confondues identifiées dans des essais dans lesquels 1 343 patients ont été exposés au serplulimab en association avec une chimiothérapie. Voir la rubrique 5.1 pour des informations sur les principales caractéristiques des patients dans les essais cliniques pivots. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2. Effets indésirables chez les patients traités avec le serplulimab

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* Les fréquences des effets indésirables présentés dans le tableau 2 peuvent ne pas être entièrement attribuables au serplulimab seul, mais peuvent être attribuables à la maladie sous-jacente ou à d’autres médicaments utilisés en association. Les termes suivants représentent un groupe d’'événements liés qui décrivent un état pathologique plutôt qu’un événement unique :

a. Comprend la pneumonie et l’abcès pulmonaire. b. Comprend les infections des voies urinaires, les bactériuries asymptomatiques et la présence de globules blancs dans l’urine. c. Comprend les infections des voies respiratoires supérieures, la pharyngoamygdalite, l’amygdalite, le syndrome pseudo-grippal et les infections des voies respiratoires inférieures. d. Comprend le temps de céphaline activée allongé, le temps de céphaline activée, le temps de céphaline activée diminué, la diminution du rapport international normalisé, l’augmentation du taux de prothrombine, la coagulopathie et l’hypercoagulation. e. Comprend l’hypersensibilité aux médicaments, les réactions liées à la perfusion. f. Comprend l’hypothyroïdie, la TSH sanguine augmentée, la diminution de la thyroxine libre, la diminution de la thyroxine, l’hypothyroïdie centrale, la diminution de la tri-iodothyronine, la diminution de la tri-iodothyronine libre et l’hypothyroïdie à médiation immunitaire. g. Comprend l’hyperthyroïdie, la TSH sanguine diminuée, l’augmentation de la thyroxine, l’augmentation de la tri-iodothyronine, l’augmentation de la tri-iodothyronine libre, l’augmentation de la thyroxine libre et l’hyperthyroïdie à médiation immunitaire. h. Comprend l’hyperglycémie, le diabète sucré de type 1, l’augmentation de la glycémie, le diabète sucré de type 2, l’altération de la glycémie à jeun, l’acidocétose diabétique, l’augmentation du taux de corps cétoniques dans le sang, l’altération de la tolérance au glucose, l’acidocétose et la glycosurie. i. Comprend les troubles de la thyroïde, la thyroïdite. j. Comprend l’insuffisance surrénale, la diminution du cortisol. k. Comprend le syndrome de basse T3, l’échographie thyroïdienne anormale. l. Comprend les anticorps anti-thyroïde positifs, l’augmentation de la thyroglobuline m. Comprend l’hyponatrémie, l’hypocalcémie, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, l’hypophosphatémie, l’hypochlorémie, l’hyperphosphatémie, l’hyperkaliémie, l’hypermagnésémie et l’hypercalcémie. n. Comprend la neuropathie périphérique, la neuropathie sensorimotrice périphérique, la neuropathie à médiation immunitaire. o. Comprend l’encéphalite à médiation immunitaire, l’encéphalite auto-immune. p. Comprend les extrasystoles supraventriculaires, la tachycardie supraventriculaire, l’arythmie, les extrasystoles ventriculaires, l’arythmie supraventriculaire, la fibrillation auriculaire, la tachycardie auriculaire, la bradyarythmie, le syndrome de repolarisation précoce, l’arythmie ventriculaire, les palpitations, les anomalies à l’électrocardiogramme. q. Comprend le bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, le bloc de branche droit, l’allongement du temps de conduction auriculaire, le bloc de branche gauche, le défaut de conduction intraventriculaire. r. Comprend l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance cardiaque aiguë, l’insuffisance ventriculaire gauche, l’insuffisance cardiopulmonaire et l’augmentation du propeptide cérébral natriurétique N-terminal.

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s. Comprend les maladies pulmonaires à médiation immunitaire, les pneumopathies inflammatoires, les maladies pulmonaires interstitielles. t. Comprend les fistules trachéo-œsophagiennes acquises, l’hémorragie gastro-intestinale, les troubles gastro-intestinaux, l’occlusion intestinale. u. Comprend l’entérite, l’entérite infectieuse, l’entérocolite à médiation immunitaire, la colite, la colite ulcéreuse, l’entérocolite et la duodénite. v. Comprend les anomalies de la fonction hépatique, les lésions hépatiques induites par le médicament, les lésions hépatiques, l’hépatite à médiation immunitaire, les troubles hépatiques à médiation immunitaire **, l’insuffisance hépatique **. w. Comprend les éruptions cutanées, les éruptions maculo-papulaires, l’eczéma, les éruptions médicamenteuses, l’érythème, la toxicité cutanée, le syndrome d’érythrodysesthésie palmo- plantaire. x. Comprend la dermatite auto-immune, la dermatite, la dermatite allergique, la dermatite bulleuse, la dermatite séborrhéique. y. Comprend la myosite **, la myosite à médiation immunitaire. z. Comprend les lésions rénales aiguës, l’insuffisance rénale, le dysfonctionnement rénal, les lésions rénales, la maladie rénale chronique, la diminution de la clairance rénale de la créatinine, la néphrite à médiation immunitaire. ** événement post-commercialisation Description des effets indésirables sélectionnés Le serplulimab est associé à des effets indésirables à médiation immunitaire. Les données relatives aux effets indésirables à médiation immunitaire suivants sont basées sur 2 086 patients ayant reçu le serplulimab en monothérapie (n=292) ou en association avec d’autres médicaments (n=1 794) à neuf doses (0,3 ; 1 ; 3 ; 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 4,5 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 3 semaines, 400 mg toutes les 4 semaines ou 600 mg toutes les 6 semaines) dans dix essais cliniques. Les lignes directrices pour la prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques 4.2 et 4.4. Maladie pulmonaire à médiation immunitaire Des cas de pneumopathie à médiation immunitaire ont été observés chez 4,9 % des patients, y compris des pneumopathies de Grade 3, 4 ou 5 chez 1,2 %, 0,2 % et 0,3 % des patients, respectivement. Le délai médian d'apparition était de 4,40 mois (intervalle : 0,03-34,53 mois). La durée médiane était de 1,76 mois (intervalle : 0,10-13,34 mois). 2,5 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. Une maladie pulmonaire à médiation immunitaire a conduit à l'arrêt du traitement chez 1,3 % des patients. Colite à médiation immunitaire Des cas de colite à médiation immunitaire ont été observés chez 2,40 % des patients, y compris une colite de Grade 3 chez 0,6 % des patients et une colite de Grade 5 chez moins de 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 3,35 mois (intervalle : 0,03-30,55 mois). La durée médiane était de 0,43 mois (intervalle : 0,03-8,94 mois). 0,7 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. La colite à médiation immunitaire a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,2 % des patients. Hépatite à médiation immunitaire Des cas d'hépatite sont survenus chez 0,8 % des patients, dont une hépatite de Grade 3 chez 0,3 % des patients, une hépatite de Grade 4 chez 0,1 % des patients, et une hépatite Grade 5 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 2,48 mois (intervalle : 0,36-26,78 mois). La durée médiane était de 0,95 mois (intervalle : 0,10-8,48 mois). 0,4 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. L’hépatite a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,3 % des patients. Des anomalies de la fonction hépatique ont été observées chez 3,7 % des patients, dont des anomalies de Grade 3 chez 0,8 % d’entre eux et des anomalies de Grade 4 chez 0,1 % d’entre eux. Le délai médian d’apparition

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était de 2,30 mois (intervalle : 0,07-45,31 mois). La durée médiane était de 1,31 mois (intervalle : 0,26-17,54 mois). 0,5 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. L’anormalité de la fonction hépatique a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,2 % des patients. Néphrite à médiation immunitaire et insuffisance rénale Des cas de néphrite à médiation immunitaire et d’insuffisance rénale ont été observés chez 3,0 % des patients, y compris de Grade 3 chez 0,3 % des patients et de Grade 4 chez moins de 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 2,83 mois (intervalle : 0,23-17,77 mois). La durée médiane était de 1,48 mois (intervalle : 0,13-17,94 mois). 0,4 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. La néphrite à médiation immunitaire et l’insuffisance rénale ont conduit à l’arrêt du traitement chez 0,2 % des patients.

Endocrinopathies à médiation immunitaire Hypothyroïdie Une hypothyroïdie a été observée chez 11,7 % des patients, y compris de Grade 3 chez 0,2 % d’entre eux. Le délai médian d’apparition était de 3,83 mois (intervalle : 0,46-34,10 mois). La durée médiane était de 2,73 mois (intervalle : 0,13-29,08 mois). 6,7 % des patients ont reçu une thérapie de remplacement de l’hormone thyroïdienne. Moins de 0,1 % des patients ont arrêté le serplulimab en raison d’une hypothyroïdie. Hyperthyroïdie Une hyperthyroïdie est survenue chez 6,7 % des patients, et il n’y a pas eu d’hyperthyroïdie de Grade ≥ 3. Le délai médian d’apparition était de 2,73 mois (intervalle : 0,62-31,18 mois). La durée médiane était de 1,45 mois (intervalle : 0,07-17,77 mois). Aucun patient n'a arrêté le serplulimab en raison d’une hyperthyroïdie. Thyroïdite Une thyroïdite est survenue chez 0,7 % des patients, et il n’y a pas eu de thyroïdite de Grade ≥ 3. Le délai médian d’apparition était de 6,64 mois (intervalle : 0,99-13,50 mois). La durée médiane était de 1,30 mois (intervalle : 0,56-11,30 mois). 0,2 % des patients ont reçu une thérapie de remplacement de l’hormone thyroïdienne. Aucun patient n’a arrêté le serplulimab en raison d’une thyroïdite. Troubles des glandes surrénales Des troubles des glandes surrénales ont été observés chez 0,5 % des patients, dont des cas de Grade 3 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 6,24 mois (intervalle : 3,55-21,45 mois). La durée médiane était de 4,60 mois. Moins de 0,1 % des patients ont reçu un traitement par corticoïdes à forte dose. Aucun patient n’a arrêté le serplulimab en raison de troubles des glandes surrénales. Troubles hypophysaires Des troubles hypophysaires ont été observés chez 0,8 % des patients, dont des troubles de Grade 3 chez 0,1 % d'entre eux. Le délai médian d’apparition était de 6,72 mois (intervalle : 1,41-20,53 mois). La durée médiane était de 3,25 mois. 0,2 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. Les troubles hypophysaires ont conduit à l’arrêt du traitement chez 0,1 % des patients. Diabète sucré de type 1/hyperglycémie Un diabète sucré de type 1/hyperglycémie est survenu chez 0,9 % des patients, dont des cas de Grade 3 chez 0,4 % des patients et de Grade 4 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 4,34 mois (intervalle : 0,69-40,28 mois). La durée médiane était de 3,48 mois (intervalle : 0,53-10,68). 0,5 % des patients ont reçu un traitement de substitution à l’insuline. Le diabète sucré de type 1/l’hyperglycémie a conduit à l’arrêt du traitement chez moins de 0,1 % des patients.

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Réactions cutanées à médiation immunitaire Des réactions cutanées à médiation immunitaire ont été observés chez 7,8 % des patients, y compris des effets de Grade 3 chez 0,8 % d’entre eux, de Grade 4 chez moins de 0,1 % d’entre eux, et de Grade 5 chez moins de 0,1 % d’entre eux. Le délai médian d’apparition était de 2,96 mois (intervalle : 0,03-30,52 mois). La durée médiane était de 1,56 mois (intervalle : 0,07-19,06 mois). 1,42 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. Les réactions cutanées à médiation immunitaire ont conduit à l’arrêt du traitement chez 0,5 % des patients. Pancréatite à médiation immunitaire Une pancréatite à médiation immunitaire est survenue chez 1,0 % des patients, dont des cas de Grade 3 chez 0,3 % des patients, de Grade 4 chez 0,1 % des patients et de Grade 5 chez moins de 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 2,86 mois (intervalle : 0,23-13,67 mois). La durée médiane était de 0,76 mois (intervalle : 0,16-10,12 mois). 0,1 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. La pancréatite à médiation immunitaire a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,2 % des patients. Myocardite à médiation immunitaire Une myocardite à médiation immunitaire est survenue chez 0,7 % des patients, dont des cas de Grade 3 chez 0,1 % des patients, de Grade 4 chez moins de 0,1 % des patients et de Grade 5 chez 0,2 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 1,71 mois (intervalle : 0,26-20,70 mois). La durée médiane était de 0,79 mois (intervalle : 0,30-5,72 mois). 0,5 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. La myocardite à médiation immunitaire a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,3 % des patients. Uvéite à médiation immunitaire Une uvéite à médiation immunitaire a été observée chez moins de 0,1 % des patients, chaque fois de Grade 1. Le délai d’apparition était de 6,90 mois. La durée de l’uvéite à médiation immunitaire était de 1,35 mois. L’événement a été résolu pour le patient. Autres effets indésirables à médiation immunitaire Les autres effets indésirables à médiation immunitaire et cliniquement significatifs rapportés chez les patients ayant reçu du serplulimab sont les suivants. Des cas graves ou mortels ont été rapportés pour certains de ces effets indésirables. Système sanguin et lymphatique : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie. Système nerveux : encéphalite à médiation immunitaire, neuropathie périphérique, épilepsie, encéphalopathie, neuropathie sensorimotrice périphérique. Troubles oculaires : vision floue. Cardiaque/vasculaire : syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, cardiotoxicité, augmentation de la troponine, anomalies aux tests de la fonction cardiaque. Respiratoire, thoracique et médiastinal : dyspnée, bronchopneumopathie chronique obstructive, insuffisance respiratoire. Gastro-intestinal : ulcération de la bouche, vomissements, proctite, hémorragie des voies gastro- intestinales supérieures. Troubles généraux et conditions du site d’administration : asthénie, fatigue, pyrexie.

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Autres : trouble panique, anomalies du comportement, cholangite aiguë, septicémie, péritonite, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, augmentation du propeptide cérébral natriurétique N-terminal, augmentation du cholestérol sanguin, déséquilibre électrolytique, maladie rénale chronique, inflammation des voies urinaires. Réactions liées à la perfusion Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 1,7 % des patients, y compris des cas de Grade 3 chez 0,1 % des patients et de Grade 4 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 1,74 mois (intervalle : 0,03-34,04 mois). La durée médiane était de 0,07 mois (intervalle : 0,03- 6,70 mois). Aucun patient n’a arrêté le serplulimab en raison de réactions liées à la perfusion. Anomalies de laboratoire Les proportions de patients ayant connu un changement par rapport à la situation de départ vers une anomalie de laboratoire de Grade ≥ 3 étaient les suivantes : 0,5 % pour la diminution du nombre de plaquettes, 0,3 % pour la diminution du nombre de neutrophiles, 0,2 % pour l’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, 0,1 % pour la diminution du nombre de globules blancs, 0,1 % pour l’augmentation de la troponine I. Personnes âgées Aucune différence globale en termes de sécurité n’a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes. Les données concernant les patients ≥ 75 ans sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement mis en place.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, inhibiteurs de PD-1/PD-L1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC : L01FF12. Mécanisme d’action Le serplulimab (HLX10) est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4 qui se lie au récepteur de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l’activité des cellules T dont l’implication dans le contrôle des réponses immunitaires des cellules T a été démontrée. L'engagement de PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d’antigènes et peuvent être exprimés par les tumeurs ou d’autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne l’inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Le serplulimab potentialise les réponses

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des cellules T, y compris les réponses antitumorales, en bloquant la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2. L’occupation des récepteurs PD-1 par les cellules T périphériques et la capacité de libération in vitro de l’interleukine 2 (IL-2) ont été étudiées dans l’essai de phase 1 impliquant 29 patients chinois atteints d'une tumeur solide avancée auxquels ont été injectées des doses uniques et multiples (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) de serplulimab. Les résultats ont montré que le serplulimab pouvait maintenir de manière stable l’état de saturation de l’occupation des récepteurs et un blocage fonctionnel durable à la dose de 0,3 mg/kg à 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Efficacité et sécurité cliniques Cancer du poumon à petites cellules (CPPC) ASTRUM-005 : étude randomisée de phase III menée chez des patients naïf de chimiothérapie atteints d’un CPPC de stade étendu, en association avec le carboplatine et l’étoposide. L’efficacité du serplulimab en association avec la chimiothérapie (carboplatine plus étoposide) pour le traitement de première ligne du CPPC-SE a été évaluée dans l’essai ASTRUM-005 (NCT04063163), un essai clinique multirégional de phase 3, randomisé, en double aveugle. Le principal critère d’efficacité était la survie globale (SG). Les critères d’efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DDR), tels qu’évalués par le comité d’examen radiologique indépendant (CERI) et l’investigateur sur la base de RECIST 1.1. L’analyse du critère d’évaluation principal a été réalisée 25 et 33 mois après le début de l’essai clinique. Après l’analyse primaire, une levée d’aveugle a été réalisée pour les schémas thérapeutiques de l’étude. L’essai incluait des patients adultes (18 ans ou plus) atteints de CPPC-SE (selon le système de stadification du Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) qui n’avaient pas été traités par thérapie systémique et dont le score de performance ECOG était de 0 ou 1. Les patients ont été exclus s’ils présentaient des métastases actives ou non traitées du système nerveux central, une maladie auto- immune active, ou s’ils avaient suivi un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant la première dose. Au total, 585 patients ont été recrutés et randomisés (2:1) pour recevoir l’un des schémas thérapeutiques décrits dans le Tableau 3. La randomisation a été stratifiée en fonction du niveau d’expression de PD-L1 (négatif : scores de proportion tumorale [TPS] < 1 %, positif : TPS ≥ 1 %, ou non évaluable/non disponible, mesuré par le kit pharmDx PD L1 IHC 22C3), les métastases cérébrales (oui / non) et l’âge (≥ 65 ans contre < 65 ans).

Tableau 3. Schémas thérapeutiques intraveineux

a. Le serplulimab a été administré jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à une toxicité inacceptable. b. Le carboplatine et l’étoposide ont été administrés jusqu’à la fin des 4 cycles, ou jusqu’à l’apparition d’une maladie progressive ou jusqu’à une toxicité inacceptable, selon ce qui s’est produit en premier. c. L’étoposide a été administré les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle. Les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Parmi les patients inscrits, 68,5 % d’asiatiques (401 patients) et 31,5 % de caucasien (184 patients). L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 28-83) avec 39,3 % de patients ≥ 65 ans et 1,9 % de patients ≥ 75 ans. 82,2 % des patients étaient des hommes. Le score de performance ECOG de base était de 0 (17,6 %) ou de 1

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(82,4 %). 16,9 % des patients étaient PD-L1 positifs (TPS ≥ 1 %). 13,3 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Au moment de la clôture de l’analyse intermédiaire le 22 octobre 2021, lorsque 66 % des événements de SG prédéfinis ont été observés (environ 226 définis, 246 événements de SG réels), le suivi médian de la survie des patients était de 12,3 mois. Les résultats en termes de SG, de SSP et de TRO de l’analyse intermédiaire sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4. Données d'efficacité lors de l’analyse primaire (cut-off des données : 22 octobre 2021)

Bras de traitement A (Serplulimab + carboplatine + étoposide)

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Une analyse actualisée, après levée d’aveugle, avec une durée de suivi plus longue (médiane : 19,7 mois) a été réalisée à la date butoir du 13 juin 2022, lorsque 100 % des événements de SG prédéfinis ont été observés (environ 342 définis, 363 événements de SG réels). La SG médiane était de 15,8 mois dans le groupe serplulimab et de 11,1 mois dans le groupe placebo. Le RR stratifié (IC 95 %) était de 0,62 (0,50, 0,76). La médiane de la SSP selon l’évaluation du CERI basée sur RECIST 1.1 était de 5,7 mois et de 4,3 mois, respectivement, avec un RR stratifié (IC 95 %) de 0,47 (0,38, 0,58). Les résultats d'efficacité de l’analyse finale étaient cohérents avec l’analyse primaire. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG et la SSP de l’analyse finale sont présentées dans les Figures 1 et 2.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans la population globale lors de

l’analyse actualisée (ITT) (cut-off des données : 13 juin 2022)

% de survie

Placebo Censuré

Placebo

Durée de Survie Globale (mois)

N à risque (Censuré)

Placebo

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Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (RECIST 1.1) par le CERI dans

la population globale lors de l’analyse actualisée (ITT) (cut-off des données : 13 juin 2022)

Probabilité Sans Progression

À 24 mois

Placebo Censuré

Placebo

Durée (mois)

N à risque (Censuré)

Placebo

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ASTRUM-002 : étude randomisée de phase III menée chez des patients naïfs de chimiothérapie atteints d’un CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine et le pémétrexed L’essai ASTRUM-002 comportait deux phases. La phase I était une phase préliminaire de tolérance à bras de traitement unique conçue pour évaluer l’innocuité, la tolérance et l’efficacité préliminaire du serplulimab en association avec le bévacizumab et une chimiothérapie à base de carboplatine + pémétrexed comme traitement de première intention pour un CBNPC non épidermoïde au stade avancé. La phase II était un essai clinique de phase III, randomisé, en double aveugle, multicentrique, à trois bras de traitement. Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité indépendant de revue radiologique (CIRR), le principal critère d’efficacité secondaire était la survie globale (SG). Les autres critères d’efficacité secondaires étaient la SSP évaluée par l’investigateur, le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DDR) évalués par un CIRR et par l’investigateur sur la base des critères RECIST 1.1. Cet essai a été réalisé chez des patients adultes (≥ 18 ans et ≤ 75 ans) atteints d’un CBNPC non épidermoïde de stade IIIB, IIIC ou IV non résécable ou inéligible sur la base de l’imagerie, confirmé par histologie ou cytologie, sans mutations sensibilisantes de l’EGFR ni réarrangements ALK-ROS1, et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie avancée. Les patients devaient avoir au moins une lésion mesurable conformément aux critères RECIST 1.1 évaluée par un CIRR et par un score de performance ECOG de 0 à 1. Les patients présentant des maladies auto-immunes actives/suspectées, des métastases actives au niveau du SNC et/ou une méningite carcinomateuse, ou qui avaient reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs de checkpoint immunitaire (par ex., anticorps PD-1, PD-L1, CTLA-4) ont été exclus. Six sujets ont été recrutés dans la phase I de l’étude. Au total, 636 patients ont été recrutés dans la phase II et ont été randomisés (1:1:1). Dans le bras de traitement A, les patients ont reçu du serplulimab 4,5 mg/kg, du bévacizumab 15 mg/kg, du carboplatine (ASC=5, jusqu’à 800 mg, pendant quatre cycles maximum) et du pémétrexed (500 mg/m2) toutes les trois semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients randomisés dans le bras de traitement B et le bras de traitement C ont reçu les traitements présentés dans le tableau 5. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’expression de PD-L1 mesurée à l’aide du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ([CPS < 1] négatif vs [CPS ≥ 1] positif vs indéterminé), des antécédents de tabagisme (oui vs non) et de la présence de métastases cérébrales (oui vs non).

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Tableau 5 Schémas thérapeutiques intraveineux

a. Le serplulimab et le pémétrexed ont été administrés jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. b. Le carboplatine a été administré jusqu’à ce que quatre cycles aient été effectués, ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, selon ce qui survenait en premier. c. Le passage du bras de traitement C vers un traitement par serplulimab 4.5 mg/kg toutes les 3 semaines et un traitement par bévacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines était autorisé. Les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. 100 % des patients inclus dans l’étude étaient asiatiques (636 patients). L’âge médian était 61 ans (intervalle : 27 à 75 ans), et 73,1 % des patients étaient des hommes, et la plupart des patients étaient actuellement fumeurs ou l’avaient été dans le passé (66,8 %). Le score de performance ECOG était de 0 (26,9 %) ou de 1 (73,0 %). Trente-neuf pour cent des patients avaient une expression tumorale de PD-L1 mesurée par TPS < 1 % [négative], 31 % avaient un TPS de 1-49 %, 28 % avaient un TPS ≥ 50%. Au total, 78,0 % des tumeurs des patients exprimaient la PD-L1 (CPS ≥ 1) et 18,7 % des patients avaient des métastases cérébrales à l’inclusion. 79 sujets (37,6 %) dans le bras de traitement C ont reçu un traitement par serplulimab en association avec le bévacizumab après confirmation de la progression de la maladie. Le suivi médian de la survie était de 23,1 mois lors de l’analyse primaire (cut-off des données : 15 juin 2023) et de 45,4 mois lors de l’analyse actualisée (cut-off des données : 07 août 2025). Les résultats relatifs à la SSP, au TRO et à la DDR tirés de la première analyse, et les résultats relatifs à la SG tirés de l’analyse actualisée sont récapitulés dans le tableau 6. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP de l’analyse primaire et pour la SG de l’analyse actualisée sont présentées à la Figure 3 et à la Figure 4.

Tableau 6. Données relatives à l’efficacité dans ASTRUM-002

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1Les résultats relatifs à la SSP et au TRO sont basés sur l’analyse intermédiaire préspécifiée, cut-off des données : 15 juin 2023. 2Les résultats relatifs à la SG sont basés sur l’analyse finale, cut-off des données : 07 août 2025.

Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP (RECIST 1.1) évaluée par CIRR dans la

population globale lors de l’analyse primaire (cut-off des données : 15 juin 2023)

Durée (mois) N à risque (Censuré)

Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans la population globale lors de l’analyse

actualisée (cut-off des données : 07 août 2025)

Durée (mois) N à risque (Censuré)

24

Le tableau 7 récapitule les résultats relatifs à l’efficacité en termes de SSP pour les sous-groupes PD- L1 (TPS < 1 %, 1 % ≤ TPS < 50 % et TPS ≥ 50 %) à partir de l’analyse actualisée.

Tableau 7. SSP évaluée par CIRR en fonction de l’expression de PD-L1 (cut-off des données :

07 août 2025)

Hazard ratio stratifié (IC à 95 %)

ASTRUM-004 : étude randomisée de phase III menée chez des patients naïfs de chimiothérapie atteints d’un CBNPC épidermoïde localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine et le nab-paclitaxel L’efficacité du serplulimab en association avec la chimiothérapie (carboplatine plus nab-paclitaxel) pour le traitement de première ligne du CBNPC épidermoïde a été évaluée dans l’essai ASTRUM-004 (NCT04033354), un essai clinique multirégional de phase III, randomisé, en double aveugle. Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité indépendant de revue radiologique (CIRR). Les critères d’efficacité secondaires étaient la survie globale (SG), la SSP évaluée par l’investigateur, le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DDR) évalués par un CIRR et par l’investigateur sur la base des critères RECIST v1.1. Cet essai a été réalisé chez des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d’un CBNPC épidermoïde de stade IIIB/IIIC ou IV (8e édition de l’American Joint Committee on Cancer [comité mixte américain sur le cancer]) sans mutations sensibilisantes de l’EGFR ni réarrangements ALK-ROS1, et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie avancée. Les patients devaient avoir au moins une lésion cible mesurable conformément aux critères RECIST 1.1 évaluée par un CIRR et par un score de performance ECOG de 0 à 1. Les patients étaient exclus s’ils présentaient des métastases actives ou non traitées du système nerveux central ; une maladie auto-immune active ou s’ils avaient reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant l’administration de la première dose. Au total, 537 patients ont été recrutés et randomisés (2:1) pour recevoir l’un des schémas thérapeutiques décrits dans le Tableau 8. La randomisation a été stratifiée en fonction du niveau d’expression de PD-L1 (scores de proportion tumorale [TPS] ≥ 50 %, 50 % > TPS ≥ 1 %, TPS < 1 %, mesuré à l’aide du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), de l’appartenance à la population asiatique (oui ou non), et du stade du CBNPC épidermoïde (IIIB/IIIC ou IV).

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Tableau 8. Schémas thérapeutiques intraveineux

a. Le serplulimab a été administré jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant 2 ans maximum. b. Le nab-paclitaxel et le carboplatine ont été administrés jusqu’à la fin de 4-6 cycles, ou une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, selon la situation survenant en premier. c. Le nab-paclitaxel a été administré les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle. d. Le passage du bras de traitement B vers une monothérapie par serplulimab à raison de 4,5 mg/kg toutes les 3 semaines après leur première évaluation PD selon les critères RECIST 1.1 était autorisé. Les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. Parmi les patients inclus, 66,9 % étaient asiatiques (359 patients) et 33,1 % non-asiatiques (178 patients), tous étaient blancs. L’âge médian des patients était de 63 ans (intervalle : 35-86 ans) dont 42,3 % avaient ≥ 65 ans et 5,2 % avaient ≥ 75 ans. 90,9 % des patients étaient des hommes. Leur score de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (16,9 %) ou de 1 (83,1 %). Parmi les patients, 62,2 % étaient PD-L1 positifs (TPS ≥ 1 %), 71,7 % présentaient une maladie de stade IV, 13,0 % n’avaient jamais fumé et 87,0 % étaient d’anciens fumeurs ou des fumeurs actuels, dont 7,1 % avaient des métastases cérébrales. Au moment de la clôture de l’analyse intermédiaire, le 30 mars 2021, la durée de suivi médiane de la survie des patients était de 8,9 mois. Une analyse actualisée a été réalisée sur les données recueillies jusqu’au 31 janvier 2023 avec une durée de suivi plus longue (médiane : 31,1 mois). Les résultats de SSP et de TRO issus de l’analyse intermédiaire (analyse primaire), et les résultats de SG issus de l’analyse finale sont récapitulés dans le Tableau 9. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP de l’analyse primaire et pour la SG de l’analyse finale sont présentées à la Figure 5 et à la Figure 6.

Tableau 9. Données relatives à l’efficacité dans ASTRUM-004

Bras de traitement A (Serplulimab + nab-paclitaxel + carboplatine)

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1 Les résultats relatifs à la SSP et au TRO sont basés sur l’analyse primaire préspécifiée, cut-off des données : 30 mars 2021. 2 Les résultats relatifs à la SG sont basés sur l’analyse finale, cut-off des données : 31 janvier 2023.

Figure 5. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP (RECIST 1.1) évaluée par le CIRR dans la

population globale lors de l’analyse primaire (cut-off des données : 30 mars 2021)

Probabilité de survie sans progression (%)

HLX10 Placebo Censuré

Durée de survie sans progression (mois)

N à risque (censuré)

Figure 6. Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans la population globale lors de l’analyse finale

(cut-off des données : 31 janvier 2023)

% de survie

HLX10 Placebo Censuré

Durée de survie globale (mois) N à risque (censuré)

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Les analyses de sous-groupes de la SSP lors de l’analyse primaire et de la SG lors de l’analyse actualisée ont été réalisées en fonction de l’origine ethnique. Chez les patients non asiatiques, la SSP médiane était de 4,21 mois (IC à 95 % : 4,11 ; 5,55) dans le groupe serplulimab contre 6,41 mois (IC à 95 % : 6,41 ; 6,83) dans le groupe placebo, avec un rapport du risque (RR) stratifié de 1,10 (IC à 95 % : 0,64 ; 1,91). La SG médiane correspondait à 16,30 mois (IC à 95 % : 10,64 ; 19,78) dans le groupe serplulimab contre 15,41 mois (IC à 95 % : 9,56 ; 23,29) dans le groupe placebo, avec un RR stratifié de 1,04 (IC à 95 % : 0,68 ; 1,60). Chez les patients asiatiques, la SSP médiane était de 9,79 mois (IC à 95 % : 8,28 ; 13,63) dans le groupe serplulimab contre 5,72 mois (IC à 95 % : 5,22 ; 6,90) dans le groupe placebo, avec un RR stratifié de 0,44 (IC à 95 % : 0,32 ; 0,59). La SG médiane correspondait à 27,40 mois (IC à 95 % : 21,82 ; 31,41) dans le groupe serplulimab contre 18,37 mois (IC à 95 % : 14,49 ; 21,26) dans le groupe placebo, avec un RR stratifié de 0,62 (IC à 95 % : 0,47 ; 0,82). Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) ASTRUM-007 : étude randomisée de phase III portant sur une combinaison thérapeutique chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) L’efficacité du serplulimab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans le cadre d’ASTRUM-007 (NCT03958890), une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) non résécable, localement avancé, récurrent ou métastatique. Les deux critères d’évaluation principaux étaient la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité indépendant de revue radiologique (CIRR) selon les critères RECIST v1.1, et la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la SSP évaluée par l’investigateur, le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DDR) évalués par un CIRR et par l’investigateur. La levée de l’aveugle a été réalisée après l’analyse primaire en ce qui concerne les schémas thérapeutiques utilisés dans l’étude. L’étude a inclus des patients adultes (≥ 18 ans et ≤ 75 ans) atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage (y compris de la jonction gastro-œsophagienne), localement avancé, récurrent ou avec des métastases distantes, diagnostiqué par examen histologique, et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur récurrence ou leurs métastases. Les patients atteints d’un CEO récurrent qui avaient reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant ou une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante à visée curative pouvaient être inclus si le dernier traitement reçu remontait à plus de 6 mois avant la récidive ou la progression de la maladie. Les patients devaient avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 évaluée par un CIRR, une expression positive de PD-L1 avec un CPS ≥ 1 sur la base du Kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx et un score de performance ECOG PS de 0 ou 1. Les patients qui avaient des antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistules dans les 6 mois précédant l’administration de la première dose du produit à l’étude, des maladies auto-immunes actives, des métastases au niveau du SNC, ou qui avaient reçu un traitement antérieur par des anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ont été exclus de l’étude. Au total, 551 patients ont été inclus et randomisés (2:1) en vue de recevoir un des schémas thérapeutiques décrits au Tableau 10. La randomisation a été stratifiée en fonction du degré d’expression de PD-L1 (1 ≤ CPS < 10 versus CPS ≥ 10), de l’âge (≥ 65 ans versus < 65 ans), et de l’état d’avancement du cancer (localement avancé versus métastases distantes).

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Tableau 10. Schémas thérapeutiques intraveineux

a. Le serplulimab a été administré jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant 2 ans maximum. b. Le cisplatine a été administré jusqu’à ce que 8 cycles aient été effectués, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, selon ce qui survenait en premier. c. Le 5-FU a été administré par perfusion intraveineuse continue pendant 44–48 heures dans chaque cycle jusqu’à ce que 12 cycles aient été effectués ou jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à une toxicité inacceptable, selon ce qui survenait en premier. Parmi les 551 patients inclus, 343 (62,3 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 5. L’ensemble de ces 343 patients étaient asiatique. Leur âge médian était de 64 ans (intervalle : 34-75 ans) avec 48,4 % des patients âgés de ≥ 65 ans. 85,7 % des patients étaient des hommes. Le score de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (26,2 %) ou de 1 (73,8 %). 70,3 % des patients avaient un CPS ≥ 10. 14,0 % des patients avaient des maladies localement avancées. 34,7 % des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur, notamment un traitement chirurgical, une radiothérapie et un traitement anticancéreux systémique avant leur inclusion dans cette étude. Au 15 avril 2022, date de cut-off dans l’analyse intermédiaire, les patients avaient un temps médian de suivi de la survie de 14,9 mois. Pour tous les patients inclus dans cette étude, la SSP médiane évaluée par un CIRR selon les critères RECIST 1.1 était respectivement de 5,8 (IC à 95 % : 5,7 ; 6,9) mois dans le groupe serplulimab et de 5,3 (IC à 95 % : 4,3 ; 5,6) mois dans le groupe placebo, avec un HR stratifié (IC à 95 %) de 0,60 (0,48 ; 0,75). La SG médiane était de 15,3 (IC à 95 % : 14 ,0 ; 18,6) mois dans le groupe serplulimab et de 11,8 (IC à 95 % : 9,7 ; 14,0) mois dans le groupe placebo. Le HR stratifié (IC à 95 %) était de 0,68 (0,53 ; 0,87). Une analyse actualisée après la levée de l’aveugle avec une durée de suivi plus longue (médiane : 24,3 mois) a été effectuée, la date de cut-off étant le 09 janvier 2023. Les résultats de cette analyse étaient en accord avec ceux de l’analyse intermédiaire. Les résultats relatifs à l’efficacité issus de l’analyse actualisée (cut-off des données : 09 janvier 2023) pour les patients ayant un CPS ≥ 5, sont résumés dans le Tableau 11. Les courbes de Kaplan-Meier relatives à la survie sans progression (SSP) et à la survie globale (SG) issues de l'analyse actualisée chez les patients présentant un CPS ≥ 5 sont présentées à la Figure 7 et à la Figure 8.

Tableau 11. Données relatives à l’efficacité lors de l’analyse actualisée pour les patients avec un

CPS ≥ 5 (cut-off des données : 09 janvier 2023) Bras de traitement A (Serplulimab + cisplatine + 5-FU)

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Figure 7. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP (RECIST 1.1) évaluée par un CIRR chez des patients avec un score CPS ≥ 5 lors de l’analyse actualisée (cut-off des données : 09 janvier 2023)

Groupe HLX10 Groupe témoin Censuré

Groupe HLX10 Groupe témoin Censuré

Survie Sans Progression (%)

Durée (mois) Sujet à risque

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Figure 8. Courbe de Kaplan-Meier de la SG chez des patients avec un CPS ≥ 5 lors de l’analyse

actualisée (cut-off des données : 09 janvier 2023)

Groupe HLX10 Groupe témoin Censuré

Survie Globale (%)

Sujet à risque Durée (mois)

Immunogénicité L’immunogénicité du serplulimab a été évaluée auprès de 1 795 patients évaluables dans 5 études cliniques, avec des doses allant de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines (Q2W) à 10 mg/kg Q2W, y compris les schémas thérapeutiques approuvés et proposés, en monothérapie ou en association avec d’autres agents anticancéreux. Parmi tous les patients évaluables, 82 (4,6 %) ont présenté un résultat positif au test d’anticorps anti- médicaments (AAM) lors d’une quelconque visite, et 70 (3,9 %) présentaient des réponses d’AAM apparus sous traitement, définies par la présence d’au moins un résultat positif au test d’AAM après le début du traitement. Des anticorps neutralisants (AcN) dirigés contre le serplulimab ont été détectés chez 0,2 % (3/1 795) des patients. Aucun signe d’influence des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité, ou la sécurité d’emploi n’a été observé. Patients âgés Dans les essais ASTRUM-005, ASTRUM-002, ASTRUM-007 et ASTRUM-004, sur les 1 343 patients du groupe serplulimab dans la population globale, 637 (47,4 %) étaient âgés de ≥ 65 ans. Aucune différence globale d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Les données pour les patients âgés de ≥ 75 ans sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions sur cette population. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a levé l’obligation de soumettre les résultats des études sur le serplulimab dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour les néoplasies malignes (à l’exception des tissus hématopoïétique et lymphoïde) (voir la rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

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5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du serplulimab a été étudiée dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population (PCpop) qui a inclus 2110 patients atteints de cancers (y compris de CEO, de CPPC, et de CBNPC) et d’autres types de cancer solide provenant de 11 études. Les patients ont reçu le serplulimab par voie intraveineuse en monothérapie ou en thérapie combinée à des doses de 0,3 à 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W et 400 mg Q4W. La pharmacocinétique a été décrite par un modèle à deux compartiments avec une clairance (CL) dépendante du temps. La variabilité inter-individuelle (coefficient de variation, CV) est comprise entre 16,3 % et 54,3 %. La concentration moyenne (CV) observée à l’état d’équilibre est comprise entre 44,2 μg/mL (34,7 %) et 60,7 μg/mL (30,3 %) pour tous les types de tumeur. Absorption Le serplulimab est administré par perfusion intraveineuse et est donc immédiatement et complètement biodisponible. Aucune autre voie d’administration n’a été étudiée. Distribution Sur la base de l’analyse PCpop, le volume de distribution du serplulimab se situe environ dans la fourchette de 6,17 L à 6,46 L. Biotransformation La voie métabolique du serplulimab n’a pas été caractérisée. Le serplulimab devrait être catabolisé en petits peptides et en acides aminés par les processus généraux de dégradation des protéines. Élimination D’après l’analyse PCpop, la clairance (CL) du serplulimab après la première dose se situe dans la fourchette de 0,171 L/jour à 0,211 L/jour. La clairance diminue avec le temps d’un maximum de 8,8 % (CV 34,1 %) avec 221 jours pour atteindre la moitié de l’effet maximal. La demi-vie à l’état d’équilibre se situe dans la fourchette de 25,0 à 31,2 jours. Linéarité/non-linéarité Le serplulimab a présenté une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de doses de 0,3 à 10 mg/kg Q2W (y compris des doses fixes de 200 mg Q2W, 300 mg Q3W et 400 mg Q4W) à la fois après une dose unique et des doses multiples. Populations particulières Aucune étude spécifique n’a été réalisée sur des populations particulières. L’analyse PCpop n’a suggéré aucune différence dans la clairance systémique totale du serplulimab en fonction de l’âge (23- 83 ans), de la race (n=265 Blancs et n=1 845 Asiatiques) et du score de performance ECOG (0 ou 1). La clairance du serplulimab augmente avec le poids corporel. Insuffisance rénale Aucun effet de la créatinine ou de la clairance de la créatinine (CLCR) (Cockcroft-Gault) n’a été constaté sur la CL du serplulimab d’après l’analyse PCpop chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR=60-89 mL/min ; n=917), modérée (CLCR=30-59 mL/min ; n=216) et sévère (CLCR=15-29 mL/min ; n=1), et une fonction rénale normale (CLCR ≥ 90 mL/min, n=973). Il n’existe pas de données suffisantes chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère pour formuler des recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

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Insuffisance hépatique L’analyse PCpop n'a révélé aucun effet de l’ALT, de l’AST ou de la bilirubine totale sur la CL du serplulimab chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1 à 1,5 × LSN et AST quelconque ; n=279) et modérée (bilirubine > 1,5 à 3 × LSN et AST quelconque ; n=4), et une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et AST ≤ LSN ; n=1 819). Les données concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée sont insuffisantes pour formuler des recommandations sur la posologie. Le serplulimab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 × LSN et AST quelconque) (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité à doses répétées Dans l’étude de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ayant reçu des doses pendant une durée pouvant aller jusqu’à 31 semaines, une incidence élevée d’infiltration de cellules mononucléaires périvasculaires liées à la pharmacologie dans le plexus choroïde du cerveau a été observée à la dose de 100 mg/kg. La dose sans effet nocif observable (NOAEL) dans l’étude de toxicité de 31 semaines était de 50 mg/kg/semaine, ce qui correspondait à une exposition 36 fois supérieure (calculée par l’ASC0-t) à l'exposition chez l’Homme à la dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines. Toxicité pour la reproduction Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée. On pense que la voie PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance du fœtus tout au long de la grossesse. Dans des modèles murins de grossesse, il a été démontré que le blocage de la signalisation PD-L1 perturbait la tolérance du fœtus et entraînait une augmentation des pertes fœtales. Deux anticorps monoclonaux anti-PD-L1 ont été évalués chez des singes cynomolgus en termes de toxicité pour la reproduction et le développement et se sont avérés provoquer des accouchements prématurés, des pertes fœtales et des morts néonatales prématurées lorsqu’ils étaient administrés à des singes enceintes. Par conséquent, les risques potentiels liés à l’administration du serplulimab pendant la grossesse incluent une augmentation des taux d’avortement ou de mortinatalité. Sur la base de son mécanisme d’action, l’exposition fœtale au serplulimab peut augmenter le risque de développer des troubles à médiation immunitaire ou d’altérer la réponse immunitaire normale et les troubles à médiation immunitaire qui ont été rapportés chez les souris knock-out PD-1. Génotoxicité et cancérogénicité Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique ou carcinogène du serplulimab.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide citrique monohydraté (pour ajustement du pH) Citrate de sodium (E331) (pour ajustement du pH) Chlorure de sodium Mannitol (E421) Polysorbate 80 (E433) Eau pour préparations injectables

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6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6. HETRONIFLY ne doit pas être perfusé en même temps que d’autres médicaments dans la même ligne intraveineuse.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert 3 ans. Solution diluée D’un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Cette période de conservation de 24 heures peut inclure jusqu’à 6 heures à température ambiante (≤ 25 °C). S’ils sont réfrigérés, les poches et/ou les flacons intraveineux doivent être ramenés à température ambiante avant utilisation.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine afin de le protéger de la lumière. Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

10 mL de solution à diluer dans un flacon de 10 mL en verre clair de type I avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule combinés en plastique aluminium contenant 100 mg de serplulimab. Boîte de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Préparation et administration

• Une manipulation aseptique doit être assurée pendant la préparation de la perfusion. • Ne pas secouer le flacon. • Équilibrer le flacon à température ambiante (égale ou inférieure à 25 °C). • Le produit doit être inspecté visuellement pour les matières particulaires et la décoloration avant l’administration. La solution à diluer est une solution incolore à légèrement jaune, claire à légèrement opalescente. Jeter le flacon si des particules visibles sont observées. • Confirmer la dose du produit et calcul et le volume requis de HETRONIFLY. • Retirer un volume de solution de chlorure de sodium de 9 mg/mL (0,9 %) pour injection correspondant au volume de produit perfusé de la poche intraveineuse cible à l’aide d’une seringue stérile et jeter. • Utiliser une seringue pour prélever le volume requis de HETRONIFLY dans le flacon et l’injecter dans la solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) afin de préparer une solution diluée avec une plage de concentration finale comprise entre 1,0 et 8,0 mg/mL. Mélanger la solution diluée par une légère inversion. • Administrer la solution de perfusion par voie intraveineuse à l’aide d’un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison protéique de 0,2 à 5,0 μm en ligne ou additionnel.

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• Régler le débit de perfusion initial à 100 mL par heure (recommandation de 25 gouttes par minute). La vitesse de perfusion peut être ajustée en cas de réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.2). S’il n’y a pas d’effet indésirable lié à la perfusion lors de la première perfusion, la durée de l’administration suivante peut être réduite à 30 minutes (± 10 minutes). • D’un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée pendant 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C. Cette conservation de 24 heures peut comprendre jusqu’à 6 heures à la température ambiante (≤ 25 °C). S’ils sont réfrigérés, les poches et/ou les flacons intraveineux doivent être ramenés à température ambiante avant utilisation (voir rubrique 6.3). • À la fin de la perfusion, le tube de perfusion est rincé avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) selon la procédure opérationnelle standard de l’hôpital. • Ne pas coadministrer d’autres médicaments par la même ligne de perfusion. • Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelone Espagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/24/1870/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 03 février 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique Shanghai Henlius Biopharmaceutical Co. Ltd. (Building D) Block 1 No. 1289 Yishan Road District de Xuhui, Shanghai Chine Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Pologne Accord Healthcare Single Member S.A., 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009, Grèce Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament. B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2). C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence de l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7 de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail européen des médicaments. Le titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché (AMM) soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation. D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises, décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’Autorisation de mise sur le marché ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :  À la demande de l’Agence européenne des médicaments ;  Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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• Mesures additionnelles de réduction des risques Le titulaire de l’AMM veillera à ce que, dans chaque État membre où HETRONIFLY est commercialisé, tous les patients/soignants qui utilisent HETRONIFLY reçoivent la documentation d’information à l’intention des patients. • Composition du matériel éducationnel :

• Résumé des caractéristiques du produit/Notice (sera fournie volontairement) • Carte patient • Risques couverts par le matériel éducationnel :

• Réactions indésirables à médiation immunitaire • Réactions graves à la perfusion Le matériel éducationnel comprend des informations sur les signes et symptômes des réactions indésirables à médiation immunitaire et à la perfusion, ainsi que des conseils sur l’importance de la surveillance des patients et de la prise en charge clinique de ces événements. La documentation sera distribuée aux professionnels de santé concernés sous forme de kit et les patients recevront leur documentation par l’intermédiaire du professionnel de santé.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

HETRONIFLY 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion serplulimab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque mL de solution à diluer contient 10 mg de serplulimab.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : acide citrique monohydraté, citrate de sodium, chlorure de sodium, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 100 mg/10 mL 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Utilisation intraveineuse après dilution. Lire la notice avant utilisation. Ne pas agiter. À usage unique.

6. MISES EN GARDES SPÉCIALES INDIQUANTQUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISES EN GARDE(S) SPECIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

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Conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine afin de le protéger de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelone Espagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/24/1870/001

13. NUMÉRO DU LOT <CODES DON ET PRODUIT>

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de la non-inclusion du braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

HETRONIFLY 10 mg/mL concentré stérile serplulimab utilisation IV après dilution

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT<CODES DON ET PRODUIT>

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

100 mg/10 mL

6. AUTRE

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B. NOTICE

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HETRONIFLY 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion

serplulimab

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide des nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Il est important que vous gardiez la carte patient avec vous pendant le traitement. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice 1. Qu’est-ce que HETRONIFLY et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser HETRONIFLY 3. Comment utiliser HETRONIFLY 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver HETRONIFLY 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que HETRONIFLY et dans quels cas est-il utilisé

HETRONIFLY est un médicament anticancéreux qui contient la substance active serplulimab. C’est un anticorps monoclonal, un type de protéine conçu pour reconnaître et se fixer à une cible spécifique dans le corps appelée récepteur de la mort cellulaire programmée-1 (PD-1), qui se trouve à la surface des lymphocytes T et B (types de globules blancs qui font partie du système immunitaire, les défenses naturelles du corps). Lorsque le PD-1 est activé par les cellules cancéreuses, il peut désactiver l’activité des lymphocytes T. En bloquant le PD-1, HETRONIFLY empêche la désactivation de vos lymphocytes T, ce qui aide votre système immunitaire à combattre le cancer. HETRONIFLY est utilisé pour traiter les adultes atteints d’un • cancer du poumon à petites cellules au stade avancé (CPPC-SE) qui n’a pas été traité auparavant. • cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) qui ne présente pas de modification au niveau de gènes appelés EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), ALK (lymphome kinase anaplasique) ou ROS1 (oncogène 1 c-ros). • cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) épidermoïde qui ne peut pas être chirurgicalement retiré (non résécable), localement avancé ou qui s’est propagé dans d’autres parties du corps. • carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO) qui ne peut pas être chirurgicalement retiré (non résécable) ou qui s’est propagé dans d’autres parties du corps. Si vous avez des questions sur le mécanisme d’action d’HETRONIFLY ou sur les raisons pour lesquelles ce médicament vous a été prescrit, consultez votre médecin ou votre pharmacien. HETRONIFLY sera administré en association avec une chimiothérapie. Il est important que vous lisiez également les notices des chimiothérapies spécifiques que vous pourriez recevoir. Consultez votre médecin si vous avez des questions.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser HETRONIFLY

Vous ne devez pas recevoir HETRONIFLY Si vous êtes allergique au serplulimab ou à l’un des autres composants de ce médicament. Si vous n’êtes pas sûr(e) d’être allergique, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/-ère avant de recevoir HETRONIFLY. Avertissements et précautions Parlez à votre médecin avant de recevoir HETRONIFLY si vous avez : • une maladie auto-immune (une maladie où le système immunitaire attaque ses propres cellules) • des problèmes de foie • des dommages aux reins • des problèmes pulmonaires ou respiratoires • subi une greffe d’organe • eu une réaction allergique à d’autres médicaments anticancéreux qui fonctionnent de la même façon (thérapies par anticorps monoclonaux) Si l’une des conditions ci-dessus s’applique à vous (ou si vous n’êtes pas sûr(e)), parlez-en à votre médecin avant de recevoir HETRONIFLY. Lorsque vous recevez HETRONIFLY, vous pouvez avoir des effets indésirables graves (voir rubrique 4). Si vous avez l’une des affections suivantes, appelez ou consultez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous donner d’autres médicaments qui préviennent les complications plus graves et qui aident à réduire vos symptômes. Votre médecin pourra retarder la prochaine dose d’HETRONIFLY ou arrêter votre traitement avec HETRONIFLY. Contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des symptômes suivants : • inflammation des poumons : les symptômes peuvent comprendre une toux nouvelle ou aggravée, un essoufflement ou une douleur thoracique • inflammation du foie et des voies biliaires : les symptômes peuvent comprendre des nausées ou des vomissements, une perte d’appétit, des douleurs sur le côté droit de l’estomac, le jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, la somnolence, une urine foncée ou des saignements ou des ecchymoses plus faciles que d’habitude • inflammation des intestins : les symptômes peuvent comprendre une diarrhée ou des selles plus fréquentes que d’habitude, ou des selles noires, goudronneuses ou collantes avec du sang ou du mucus, des douleurs ou une sensibilité abdominales sévères • inflammation des reins : les symptômes peuvent comprendre une diminution de la quantité urinée • inflammation de la peau : les symptômes peuvent comprendre une éruption cutanée, des démangeaisons, des bulles ou des ulcères dans la bouche ou sur d’autres surfaces humides • inflammation des glandes (en particulier la thyroïde, les glandes surrénales, l’hypophyse et le pancréas) : les symptômes peuvent inclure une fréquence cardiaque rapide, une fatigue extrême, une prise ou une perte de poids, des étourdissements ou des évanouissements, une perte de cheveux, une sensation de froid, une constipation, des maux de tête persistants ou inhabituels, des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements • diabète de type 1 : les symptômes peuvent comprendre une glycémie élevée, une sensation de faim ou de soif plus élevée que d’habitude, une miction plus fréquente que d’habitude, une respiration rapide et profonde, une confusion ou une odeur sucrée à votre haleine, un goût sucré ou métallique dans votre bouche ou une odeur différente de votre urine ou de votre sueur • réactions liées à la perfusion : les symptômes peuvent comprendre des frissons ou des secousses, des démangeaisons ou des éruptions cutanées, des bouffées de chaleur, un essoufflement ou une respiration sifflante, des étourdissements ou de la fièvre

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• inflammation du muscle cardiaque : les symptômes peuvent comprendre une douleur thoracique, un essoufflement ou des battements cardiaques irréguliers • inflammation ou problèmes au niveau des muscles : les symptômes peuvent comprendre des douleurs musculaires ou une faiblesse musculaire ou une fatigue rapide • inflammation du cerveau (encéphalite) : les symptômes peuvent comprendre des convulsions, des maux de tête, de la fièvre, des frissons, des vomissements, une confusion et des problèmes de mémoire • inflammation des yeux, qui peut inclure des modifications de la vision • faible nombre de plaquettes : les symptômes peuvent comprendre des saignements (saignements du nez ou des gencives) et/ou des ecchymoses Enfants et adolescents HETRONIFLY n’est pas recommandé pour les personnes âgées de moins de 18 ans. En effet, on ne dispose pas d’informations sur son efficacité dans cette tranche d’âge. Autres médicaments et HETRONIFLY Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre d’autres médicaments. Cela comprend les médicaments de phytothérapie et les médicaments obtenus sans ordonnance. Informez votre médecin si vous prenez d’autres médicaments qui affaiblissent votre système immunitaire, des exemples incluent des dérivés de cortisone, tels que la prednisone. Ces médicaments peuvent interférer avec l’action d’HETRONIFLY. Cependant, une fois que vous êtes traité(e) avec HETRONIFLY, votre médecin peut vous donner des corticoïdes pour réduire les effets indésirables possibles avec HETRONIFLY. Les corticoïdes peuvent également vous être administrés avant de recevoir HETRONIFLY en association avec une chimiothérapie pour prévenir et/ou traiter les nausées, les vomissements et d’autres effets indésirables causés par la chimiothérapie. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d’avoir un bébé, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Grossesse Vous ne devez pas utiliser HETRONIFLY si vous êtes enceinte, sauf si votre médecin le recommande spécifiquement. HETRONIFLY peut être nocif pour votre bébé à naître. Allaitement On ne sait pas si le serplulimab passe dans le lait maternel. Vous et votre médecin déciderez si vous devez allaiter après avoir reçu le serplulimab. Conduite de véhicules et utilisation de machines HETRONIFLY peut provoquer de la fatigue et d’autres réactions indésirables. Ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines après avoir reçu HETRONIFLY, sauf si vous êtes sûr(e) de vous sentir bien. HETRONIFLY contient du sodium Ce médicament contient 22,5 mg de sodium (composant principal du sel de cuisson ou de table) dans chaque flacon de 10 mL. Cela équivaut à 1,1 % de l’apport quotidien maximum recommandé en sodium pour un adulte. HETRONIFLY contient du polysorbate 80 Ce médicament contient 2,0 mg de polysorbate 80 par flacon de 10 mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez des allergies connues.

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3. Comment utiliser HETRONIFLY

HETRONIFLY vous sera administré dans un hôpital ou une clinique sous la supervision d’un médecin expérimenté. La dose recommandée d’HETRONIFLY est de • 4,5 mg par kg de poids corporel toutes les 3 semaines pour le cancer du poumon à petites cellules au stade avancé et le cancer bronchique non à petites cellules. • 3 mg par kg de poids corporel toutes les 2 semaines pour le carcinome épidermoïde de l’œsophage. Votre médecin vous administrera HETRONIFLY par une perfusion (goutte à goutte) dans votre veine. La première perfusion est dure environ 1 heure. Les perfusions suivantes sont administrées sur une période de 30 minutes.

Si vous avez reçu plus d’HETRONIFLY que vous n’auriez dû On ne dispose d’aucune information sur le surdosage avec le serplulimab. Ce médicament vous est administré par un professionnel expérimenté. Le risque de surdosage est faible. En cas de surdosage, vous serez étroitement surveillé pour détecter les signes ou les symptômes de réactions indésirables. Votre médecin mettra en place un traitement approprié. Si vous oubliez un rendez-vous pour recevoir HETRONIFLY Il est très important que vous ne manquiez pas une dose de ce médicament. Si vous manquez un rendez-vous, appelez immédiatement votre médecin pour reporter votre rendez-vous. Si vous arrêtez de prendre HETRONIFLY L’arrêt du traitement peut interrompre l’effet du médicament. Ne cessez pas le traitement avec HETRONIFLY à moins que vous n’en ayez discuté avec votre médecin. Demandez à votre médecin si vous avez d’autres questions concernant votre traitement.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Surveillez les symptômes importants de l’inflammation. HETRONIFLY agit sur votre système immunitaire et peut provoquer une inflammation dans certaines parties de votre corps. Cela peut provoquer des lésions sérieuses de votre organisme. Certaines maladies inflammatoires peuvent mettre la vie en danger et nécessiter un traitement ou un arrêt d’HETRONIFLY (voir Rubrique 2). Effets indésirables graves Contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des symptômes graves suivants. Ils peuvent être le signe d’une affection grave, voire mortelle. Un traitement immédiat peut éviter que ces problèmes ne s’aggravent : • inflammation des poumons (fréquent) : les symptômes peuvent comprendre une toux nouvelle ou aggravée, un essoufflement ou une douleur thoracique • inflammation du foie et des voies biliaires (fréquent) : les symptômes peuvent comprendre des nausées ou des vomissements, une perte d’appétit, une douleur sur le côté droit de l’estomac, un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, une somnolence, des urines foncées ou des saignements ou des ecchymoses plus faciles que d’habitude

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• inflammation des intestins (peu fréquent) : les symptômes peuvent comprendre des diarrhées ou des selles plus fréquentes que d’habitude, ou des selles noires, goudronneuses ou collantes avec du sang ou du mucus, des douleurs ou une sensibilité abdominales sévères. • inflammation du pancréas (peu fréquent) : les symptômes peuvent inclure des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements • inflammation du muscle cardiaque (peu fréquent) : les symptômes peuvent comprendre des douleurs thoraciques, un essoufflement ou des battements cardiaques irréguliers • myasthénie grave et syndromes myasthéniques (rare) : les symptômes peuvent inclure une faiblesse musculaire et se fatiguer facilement Autres effets indésirables Prévenez votre médecin si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants qui ont été rapportés dans les essais cliniques avec des patients recevant HETRONIFLY en association avec une chimiothérapie : Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) • infection du poumon (pneumonie) • diminution du nombre de globules blancs (leucocytes, neutrophiles, lymphocytes), de globules rouges (anémie) ou de plaquettes (thrombocytopénie) • diminution de l’activité de la glande thyroïde (peut causer de la fatigue ou un gain de poids) ou hyperactivité de la glande thyroïde • analyses sanguines montrant des taux élevés de glucose (hyperglycémie ou diabète sucré de type 1) • analyses sanguines montrant des taux élevés d’acide urique (hyperuricémie) ou de lipides (hyperlipidémie) • analyses sanguines montrant des taux anormaux d’électrolytes (potassium, sodium, calcium, magnésium, phosphate ou chlorure) • analyses sanguines montrant de faibles taux de protéines (hypoprotéinémie) • perte de l’appétit • perte de poids • troubles du sommeil • rythme cardiaque anormal • toux • douleur thoracique • nausées • constipation • diarrhée • vomissements • augmentation des taux d’enzymes hépatiques dans le sang (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase) • éruption cutanée • perte des cheveux • douleurs musculaires et osseuses • présence de protéines dans les urines • fièvre • faiblesse • augmentation du taux de créatinine dans le sang Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) • infection des voies urinaires • infection des voies respiratoires • infection de la peau • test de la fonction de coagulation anormal • diminution du nombre de globules blancs (granulocytes)

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• faible nombre de globules blancs accompagné de fièvre • réaction liée à la perfusion • inflammation de la glande thyroïde • glycémie basse • étourdissements, maux de tête, troubles de la sensation (paresthésie), dommages du système nerveux périphérique causant des engourdissement • rythme cardiaque régulier par lequel le cœur bat plus vite que la normale, rythme cardiaque lent, défauts de la conduction, insuffisance cardiaque, augmentation du taux de troponine, lésion myocardique • hypertension ou hypotension artérielle, inflammation des vaisseaux sanguins • essoufflement, un caillot sanguin (provenant généralement d’une veine de la jambe) circule vers les poumons et bloque une artère, difficulté pour parler • inflammation de la muqueuse buccale, indigestion, difficulté à avaler, distension ou douleur abdominale, trouble gastro-intestinal, bouche sèche, inflammation de l’estomac • augmentation du taux de gamma-glutamyl transférase dans le sang • augmentation de la bilirubine sanguine (produit de dégradation de l’hémoglobine) • démangeaisons, inflammation de la peau • inflammation de l’articulation • présence de globules rouges dans l’urine, lésions rénales • augmentation du taux d’urée dans le sang • malaise général, gonflement • augmentation du taux de phosphatase alcaline, de myoglobine, de créatine phosphokinase ou d’amylase dans le sang Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) • infection grave • réaction anaphylactique • diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales • résultats anormaux aux tests de la fonction thyroïdienne, autres troubles de la thyroïde, inflammation de l’hypophyse située à la base du cerveau, activité réduite de la glande parathyroïde • lipoprotéines anormales dans le sang • sensation d’avoir la tête qui tourne, inflammation du cerveau, neurotoxicité, accident vasculaire cérébral, altération du goût des aliments, troubles de la mémoire • vision floue, inflammation de la cornée ou de la conjonctive • réduction du flux sanguin vers le muscle cardiaque (ischémie myocardique), accumulation de liquide dans le péricarde • caillot sanguin dans les veines • les poumons ne peuvent pas oxygéner le sang • saignement gingival, inflammation de l’œsophage, ulcère de l’estomac • pigmentation irrégulière de la peau, plaques de peau épaissies, parfois squameuses, avec des changements de couleur, peau sèche, transpiration excessive • augmentation de la fréquence des mictions, difficulté à uriner • frissons • augmentation du taux de lipase dans le sang Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) • infection de l’estomac et de l’intestin, infection du cerveau et de l’enveloppe cérébrale causée par le virus herpès simplex • inflammation des ganglions lymphatiques • hyperactivité de la glande surrénale • dysfonctionnement moteur • affection dans laquelle les muscles sont affaiblis et se fatiguent facilement (myasthénie grave et syndrome myasthénique)

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• maladie du muscle cardiaque • inflammation des muscles (myosite) • maladie de la peau grave et potentiellement mortelle caractérisée par l’apparition de cloques, de squames ou de saignements sur une zone quelconque de la peau (y compris les lèvres, les yeux, la bouche, le nez, les parties génitales, les mains et les pieds) accompagnée ou non d’une éruption cutanée (nécrolyse épidermique toxique) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver HETRONIFLY

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage extérieur et l’étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine afin de le protéger de la lumière. Le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, il a été démontré que la solution diluée est stable pendant 24 heures au réfrigérateur (2 °C à 8 °C), ce qui peut inclure jusqu’à 6 heures à température ambiante (égale ou inférieure à 25 °C). N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez la présence de particules visibles. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient HETRONIFLY La substance active est le serplulimab. Chaque mL de solution à diluer contient 10 mg de serplulimab. Un flacon de 10 mL contient 100 mg de serplulimab. Les autres composants sont le monohydrate d’acide citrique, le citrate de sodium et le chlorure de sodium (voir rubrique 2 : HETRONIFLY contient du sodium), mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables. Comment se présente HETRONIFLY et contenu de l’emballage extérieur HETRONIFLY est une solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui est fourni dans un flacon en verre avec un bouchon en caoutchouc. Le flacon contient 10 mg/mL de serplulimab. La solution à diluer est un liquide incolore à légèrement jaune, clair à légèrement opalescent. Chaque carton contient 1 flacon. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

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Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelone Espagne Fabricant Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Pologne Accord Healthcare Single Member S.A., 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009, Grèce La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’information Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu. Cette brochure est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site Web de l’Agence européenne des médicaments. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Préparation et administration de la perfusion Une manipulation aseptique doit être assurée pendant la préparation de la perfusion.

• Ne secouez pas le flacon. • Équilibrer le flacon à température ambiante (égale ou inférieure à 25 °C). • Le produit doit être inspecté visuellement pour les matières particulaires et la décoloration avant l’administration. La solution à diluer est une solution incolore à légèrement jaune, claire à légèrement opalescente. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées. • Confirmez la dose du produit et calculez le volume requis de HETRONIFLY. • Retirez un volume de solution de chlorure de sodium de 9 mg/mL (0,9 %) pour injection correspondant au volume de produit perfusé de la poche intraveineuse cible à l’aide d’une seringue stérile et jeter. • Utilisez une seringue pour prélever le volume requis de HETRONIFLY dans le flacon et injectez-le dans la solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) afin de préparer une solution diluée avec une plage de concentration finale comprise entre 1,0 et 8,0 mg/mL. Mélangez la solution diluée par une légère inversion. • Administrez la solution de perfusion par voie intraveineuse à l’aide d’un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison protéique de 0,2 à 5,0 μm en ligne ou additionnel. • Réglez le débit de perfusion initial à 100 mL par heure (25 gouttes par minute est recommandé). Le débit de perfusion peut être ajusté en cas de survenue de réactions liées à la perfusion. S’il n’y a pas de réaction indésirable liée à la perfusion lors de la première perfusion, la durée de l’administration ultérieure peut être raccourcie à 30 minutes (± 10 minutes). • D’un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée pendant 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C. Cette conservation de 24 heures peut comprendre jusqu’à 6 heures à la température ambiante

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(≤ 25 °C). S’ils sont réfrigérés, les poches et/ou les flacons intraveineux doivent être laissés à température ambiante avant utilisation. • À la fin de la perfusion, le tube de perfusion est rincé avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) selon la procédure opérationnelle standard de l’hôpital. • Ne pas coadministrer d’autres médicaments par la même ligne de perfusion. • Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

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