PIFELTRO 100 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pifeltro 100 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 222 mg de lactose (sous forme monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé ovale, blanc, de dimensions 19,00 mm × 9,50 mm, gravé avec le logo du laboratoire et 700 sur une face, et lisse sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Pifeltro est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) sans preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé de 100 mg à prendre une fois par jour par voie orale avec ou sans nourriture.

Adaptation de la posologie Si Pifeltro est co-administré avec la rifabutine, un comprimé de Pifeltro à 100 mg doit être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d’intervalle) (voir rubrique 4.5).

La co-administration de doravirine avec d’autres inducteurs modérés du CYP3A n’a pas été évaluée, mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue. Si la co-administration avec

d'autres inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, dabrafénib, lésinurad, bosentan, thioridazine, nafcilline, modafinil, éthyle de telotristat) ne peut pas être évitée, un comprimé de 100 mg de Pifeltro

doit être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d’intervalle).

Oubli de dose Si un patient oublie de prendre une dose de Pifeltro dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, le patient doit la prendre dès que possible et poursuivre le traitement selon son horaire

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habituel de prise. Si l’oubli d’une dose par le patient est de plus de 12 heures, le patient ne doit pas

prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à son horaire habituel de prise. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps.

Populations particulières

Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie de doravirine n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie de doravirine n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La doravirine n’a pas été étudiée chez les patients qui

présentent une insuffisance rénale terminale et chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Aucune adaptation de la posologie de doravirine n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classe Child-Pugh B). La doravirine n’a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe Child- Pugh C). Il n’est pas connu si l’exposition à la doravirine augmente chez les patients qui présentent

une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, il convient d’être prudent lorsque la doravirine est administrée à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Pifeltro chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Pifeltro doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture et avalé en entier (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs enzymatiques du

cytochrome P450 CYP3A est contre-indiquée car des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de doravirine sont attendues, qui peuvent diminuer l’efficacité de Pifeltro (voir rubriques 4.4 et 4.5). Ces médicaments incluent les suivants, mais la liste n’est pas exhaustive : • carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne • rifampicine, rifapentine • millepertuis (Hypericum perforatum) • mitotane • enzalutamide • lumacaftor

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Substitutions des INNTI et utilisation de la doravirine

La doravirine n’a pas été évaluée chez les patients avec un antécédent d’échec virologique à tout autre

traitement antirétroviral. La détection de mutations associées aux INNTI lors de l’inclusion faisait partie des critères d’exclusion dans les études de Phase IIb/III. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions des INNTI et associé à une réduction de l’efficacité clinique, n’a pas été établi (voir rubrique 5.1). Il n’y a pas de preuve clinique suffisante pour justifier l'utilisation de la doravirine chez les patients infectés par le VIH-1 avec résistance prouvée à la classe des INNTI.

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions cutanées sévères (SCAR) dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées après la commercialisation de traitements contenant de

la doravirine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite des réactions cutanées. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, les traitements contenant de la doravirine doivent être immédiatement arrêtés et un traitement alternatif doit être envisagé (le cas échéant). L'état clinique doit être étroitement surveillé, et un traitement approprié doit être instauré. Si

le patient a développé une réaction sévère telle qu'une NET lors de l'utilisation de traitements contenant de la doravirine, un traitement contenant de la doravirine ne doit à aucun moment être repris chez ce patient.

Utilisation avec les inducteurs du CYP3A

Il convient d’être prudent lors de la prescription de doravirine avec des médicaments susceptibles de réduire l’exposition à la doravirine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Syndrome de restauration immunitaire

Un syndrome de restauration immunitaire a été rapporté chez des patients traités par une association d’antirétroviraux. Au cours de la phase initiale du traitement par association d’antirétroviraux, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (telles que : infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumopathie à Pneumocystis jirovecii (PCP) ou tuberculose), pouvant nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.

Des maladies auto-immunes (telles que maladie de Basedow, hépatite auto-immune, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets des autres médicaments sur la doravirine

La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la doravirine (voir rubrique 5.2). La doravirine ne doit pas être co-administrée avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs

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enzymatiques du CYP3A car des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de doravirine sont attendues, qui peuvent diminuer l’efficacité de la doravirine (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La co-administration avec l’inducteur modéré du CYP3A rifabutine diminue les concentrations de doravirine (voir Tableau 1). Lorsque la doravirine est co-administrée avec la rifabutine, la dose de

doravirine doit être augmentée à 100 mg deux fois par jour (les doses doivent être prises à environ 12 heures d'intervalle) (voir rubrique 4.2).

La co-administration de doravirine avec d’autres inducteurs modérés du CYP3A n’a pas été évaluée, mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue. Si la co-administration avec d’autres inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, dabrafenib, lesinurad, bosentan, thioridazine, nafcilline, modafinil, éthyle de télotristat) ne peut pas être évitée, la dose de doravirine doit être augmentée à 100 mg deux fois par jour (les doses doivent être prises à environ 12 heures d'intervalle) (voir rubrique 4.2).

La co-administration de doravirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Cependant, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire quand la doravirine est co-administrée avec des inhibiteurs du CYP3A.

Effets de la doravirine sur d’autres médicaments

Il est peu probable que la doravirine administrée à la dose de 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques des médicaments qui dépendent des transporteurs pour l’absorption et/ou l’élimination ou qui sont métabolisés par les enzymes CYP.

Cependant, la co-administration de doravirine et du midazolam, substrat sensible du CYP3A, a

entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. Par conséquent, il convient d’être prudent lors de la co- administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et présentant une marge thérapeutique étroite (par exemple, le tacrolimus et le sirolimus).

Tableau des interactions

Le tableau 1 présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentielles

avec la doravirine, mais il n’est pas exhaustif (une augmentation est indiquée par , une diminution est indiquée par ↓, et l’absence de changement par ↔).

Tableau 1 : Interactions de la doravirine avec d’autres médicaments

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe peu ou pas de données sur l’utilisation de la doravirine chez la femme enceinte.

Registre des grossesses sous antirétroviraux Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’une administration des antirétroviraux chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

Les études effectuées chez l’animal avec la doravirine n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la doravirine pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de

doravirine dans le lait (voir rubrique 5.3).

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

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Fertilité

Aucune donnée chez l’Homme relative à l’effet de la doravirine sur la fertilité n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal à des niveaux d’exposition supérieurs à l’exposition chez les humains

à la dose clinique recommandée n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de la doravirine sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pifeltro a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que de la fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées au cours du traitement par la doravirine (voir rubrique 4.8). Cela doit être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans le cadre d’essais cliniques de phase 3 avec la doravirine associée à 2 inhibiteurs nucléosidiques

de la transcriptase inverse (INTI), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des nausées (4 %) et des céphalées (3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables de la doravirine associée à 2 INTI lors des essais cliniques de phase 3 (DRIVE

FORWARD, DRIVE SHIFT et DRIVE AHEAD), et depuis la commercialisation sont listés ci- dessous par classe de systèmes d’organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les

effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences ont été définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée

sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à la doravirine utilisée en association avec d’autres antirétroviraux

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Description d’une sélection d’effets indésirables

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du traitement antirétroviral combiné (TARC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de

nombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique 4.4).

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions cutanées sévères (SCAR) telles que la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été

rapportées avec des traitements contenant de la doravirine (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité de la doravirine en tant que composant de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil a été évaluée chez 45 patients pédiatriques infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés ou naïfs de traitement, âgés de 12 à moins de 18 ans, jusqu’à la semaine 48 dans le cadre d’une étude en ouvert

(IMPAACT 2014 (Protocole 027)). Le profil de sécurité chez les sujets pédiatriques a été similaire à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune information n’est disponible concernant les possibles signes et symptômes aigus d’un surdosage avec doravirine.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Code ATC : J05AG06

Mécanisme d’action

La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du

VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI)

du VIH-1. La doravirine n’inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, ß ni l’ADN

polymérase mitochondriale γ.

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Activité antivirale en culture cellulaire

La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain normal (SHN)

utilisant des cellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large panel d’isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.

Activité antivirale en association à d'autres médicaments antiviraux anti-VIH

L'activité antivirale de la doravirine n'était pas antagoniste lorsqu'elle était associée aux INNTI delavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine ; les INTI abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil ou zidovudine ; les IP darunavir ou indinavir ; l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ; l'antagoniste des co-récepteurs CCR5 maraviroc ; ou l'inhibiteur de transfert de brin d'intégrase raltégravir.

Résistance

En culture cellulaire

Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d’origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d’acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M,

V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une diminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine. Y318F en association avec V106A,

V106M, V108I ou F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine que Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine. Les mutations fréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n’ont pas été sélectionnées dans l’étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d’environ 19) est apparue comme une substitution initiale dans le virus de sous-type B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C. Par la suite, F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus des substitutions V106 (doubles mutants

entraînant un « Fold Change » > 100).

Dans les études cliniques Sujets adultes naïfs de traitement Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs de traitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d'exclusion : L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K,

E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Les résistances de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujets présentant un taux d'ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d'échec virologique ou d'arrêt précoce

de l'étude et présentant des données de résistance).

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Tableau 3 : Développement des résistances jusqu’à la Semaine 96 dans la population en échec virologique selon la définition du protocole + population en arrêt précoce de traitement

Les substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans la TI incluaient une ou plusieurs des substitutions suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.

Sujets adultes virologiquement contrôlés L'étude DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670) sans échec à un précédent traitement (voir la rubrique, Expérience clinique). L’absence documentée de résistance génotypique (avant le début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir faisait partie des critères d’inclusion pour les patients qui avaient switché d’un schéma thérapeutique à base d’IP ou d’INI. Les mutations d'exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci-dessus (DRIVE- FORWARD et DRIVE-AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C (acceptées dans DRIVE-SHIFT). La documentation d’un génotypage des résistances avant le traitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d’un schéma thérapeutique à base d’INNTI.

Dans l’essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n’a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48 premières semaines (switch immédiat, N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209) du traitement avec DOR/3TC/TDF. Un

sujet a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC avec son traitement à l’inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dans le groupe de switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l’inclusion (K103N, G190A ou Y181C) n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.

Sujets pédiatriques Dans l’étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 027), aucun sujet virologiquement contrôlé à l’inclusion ne répondait aux critères d’analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitement qui répondait aux critères d’échec virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultats

consécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies/mL à la Semaine 24 ou après), a été évalué pour le développement d’une résistance ; aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine n’a été détectée.

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Résistance croisée

La doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant une résistance aux INNTI (K103N n = 7, G190A n = 1) ; tous les patients étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la Semaine 48. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions d'INNTI et associé à une réduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi.

Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI, K103N et Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de la TI, entraînent une diminution de sensibilité à la

doravirine de moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de 100 % de sérum humain normal. Dans les études in vitro, la doravirine a été capable de supprimer les virus portant les mutations suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous des concentrations cliniquement pertinentes.

Un panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées aux INNTI a été évalué pour la sensibilité à la doravirine en présence de 10 % de sérum fœtal bovin. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y, P225H, F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de plus de 100 fois. Les autres substitutions connues des INNTI ont entraîné un « Fold Change » d’un facteur 5 à 10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d’une réduction du « Fold Change » d’un facteur 5 à 10 n’est pas connue.

Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement pourraient conférer une résistance croisée à l’éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l’étravirine. Sur les 8 patients ayant développé une résistance de haut niveau à la doravirine dans les études pivot, 6 avaient une résistance phénotypique à l’EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient une résistance partielle à l’étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.

Expérience clinique

Patients adultes naïfs de traitement L’efficacité de la doravirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études de

phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement

antirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaient partie des critères d’exclusion.

Dans l’étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de doravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour, chacun en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l’investigateur. À l’inclusion, l’âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 % avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm3, 84 % étaient des hommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C, 10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d’ARN VIH-1 supérieur à 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l’ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

Dans l’étude DRIVE-AHEAD, 728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ou

efavirenz/emtricitabine /ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaient non-caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédent de SIDA, 21 % présentaient un taux d’ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL, et 12 % avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

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Les résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont

présentés dans le tableau 4. Les schémas thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacité cohérente sur l’ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l’inclusion.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité (<40 copies/mL, analyse « Snapshot ») dans les études pivots

*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.

L’étude P007 était une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de

traitement antirétroviral (n = 340). Dans la Partie I, les patients étaient randomisés pour recevoir l’une des 4 doses de doravirine ou d’EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après 24 semaines, tous

les patients randomisés pour recevoir la doravirine sont passés à (ou ont été maintenus sous) doravirine 100 mg. Des patients supplémentaires ont été randomisés dans la Partie II pour recevoir la doravirine 100 mg ou l’EFV, chacun en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l’étude, la doravirine et l’EFV ont été administrés en aveugle et FTC/TDF a été administrée en ouvert.

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Tableau 5 : Résultats d’efficacité à la Semaine 24 (Analyse « Snapshot »)

Sujets adultes virologiquement contrôlés L'efficacité d’un changement de régime thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la

transcriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par DOR/3TC/TDF a été évaluée dans un essai (DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l’inclusion, sans antécédents d'échec

virologique et avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistance à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont été randomisés pour soit passer à DOR/3TC/TDF à l’inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat (GSI)], ou rester sous leur traitement à l’inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés à DOR/3TC/TDF [N = 223, Groupe de switch retardé (GSR)]. A l’inclusion, l'âge médian des sujets était de 43 ans, 16 % étaient des femmes et 24 % étaient non-caucasiens.

Dans l’essai DRIVE-SHIFT, un switch immédiat à DOR/3TC/TDF a été démontré comme étant non- inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la base de la proportion de patients avec un taux d’ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6. Des résultats concordants ont été observés lors de la comparaison à la semaine 24 de l'étude dans chaque groupe de traitement.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité (analyse « Snapshot ») dans l’étude DRIVE-SHIFT

20

Étude interrompue pour cause d'EI ou de décès‡ 3 % 0

Étude interrompue pour autres raisons§ 4 % 3 %

Arrêts en raison d’événements indésirables

Dans une analyse combinant les données de deux études chez des patients naïfs de traitement (P007 et DRIVE-AHEAD), une proportion plus faible de sujets ayant arrêté en raison d’un événement

indésirable à la Semaine 48 a été observée dans les groupes de traitement par la doravirine (100 mg) en association (2,8 %) versus les groupes de traitement par l’EFV en association (6,1 %) (différence entre les traitements : -3,4 %, valeur de p : 0,012).

Population pédiatrique

L’efficacité de la doravirine a été évaluée en association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF) dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez des patients pédiatriques

infectés par le VIH-1, âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocol 027)).

A l’inclusion, l’âge médian des sujets était de 15 ans (intervalle : de 12 à 17), 58% étaient des filles, 78% étaient asiatiques et 22% étaient noirs, et le nombre médian de lymphocytes T CD4+ était de 713 cellules par mm3 (intervalle : de 84 à 1 397). Après être passés sous DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)

des sujets virologiquement contrôlés sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 24 et 93% (40/43) sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec doravirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Voir

rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

21

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH-1. L’état d’équilibre a généralement été atteint au Jour 2 d’un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d’accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l’ASC0-24, la Cmax et la C24. Les données pharmacocinétiques de la doravirine à l’état d’équilibre après l’administration de 100 mg une fois par jour à des patients infectés par le VIH-1, basées sur une

analyse pharmacocinétique de population, sont présentées ci-dessous.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2 heures après l’administration. La doravirine a une biodisponibilité absolue estimée d’environ 64 % pour le comprimé à 100 mg.

Effet de l’alimentation sur l'absorption orale

L’administration à des sujets sains d’un comprimé unique de doravirine au cours d’un repas riche en graisses a provoqué une augmentation de l’ASC et de la C24 de la doravirine de respectivement 16 % et 36 %, alors que la Cmax n’a pas été affectée de manière significative.

Distribution

Sur la base de l’administration d’une microdose en intraveineuse, le volume de distribution de la doravirine est de 60,5 L. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76 %.

Biotransformation

Sur la base des données in vitro, la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.

Élimination

La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d’environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4. L’excrétion biliaire du médicament sous forme inchangée peut contribuer à l’élimination de la doravirine, mais cette voie d’élimination ne

devrait pas être significative. L’excrétion du médicament sous forme inchangée par voie urinaire est mineure.

Insuffisance rénale

L’excrétion rénale de la doravirine est mineure. Dans une étude comparant 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère à 8 sujets sans insuffisance rénale, l’exposition à la doravirine après l’administration d’une dose unique a été plus élevée de 31 % chez les sujets présentant une

insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, ayant inclus des sujets avec une clairance de la créatinine ClCr entre 17 et 317 mL/min, la fonction rénale n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La doravirine n’a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).

22

Insuffisance hépatique

La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Il n’y a pas eu de différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de la doravirine dans une étude comparant 8 sujets

présentant une insuffisance hépatique modérée (classée comme Child-Pugh B principalement en raison de l’augmentation des scores d’encéphalopathie et d’ascite) à 8 sujets sans insuffisance hépatique. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients qui présentent une

insuffisance hépatique légère ou modérée. La doravirine n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les expositions moyennes à la doravirine observées chez 54 patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg, ayant reçu de la doravirine ou de la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil dans l’étude IMPAACT 2014 (Protocole 027) ont été similaires à celles observées chez les adultes après l’administration de doravirine ou de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil (Tableau 7).

Tableau 7 : Pharmacocinétique de la doravirine à l’état d’équilibre après administration de doravirine ou de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg

Sujets âgés

Bien qu'un nombre limité de sujets âgés de 65 ans et plus ait été inclus (n = 36), aucune différence

cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine n’a été identifiée chez les sujets âgés d’au moins 65 ans par rapport aux sujets âgés de moins de 65 ans dans une étude de phase I ou dans

une analyse de pharmacocinétique de population. Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire.

Sexe

Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine n’a été identifiée

entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique

Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine liée à l’origine ethnique n’a été identifiée sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population de la doravirine chez des sujets sains et des patients infectés par le VIH-1.

23

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l’exposition chez l’Homme à la dose humaine recommandée (DHR), sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). Les études chez des rates et des lapines gravides ont montré un

transfert de la doravirine au fœtus à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu’à 40 % (lapins) et 52 % (rats) des concentrations maternelles observées au jour 20 de la gestation.

La doravirine a été excrétée dans le lait de rates allaitantes après administration orale, avec des

concentrations dans le lait égales à environ 1,5 fois les concentrations plasmatiques maternelles.

Cancérogenèse

Des études de cancérogenèse par voie orale à long terme effectuées avec la doravirine chez des souris

et des rats n’ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions estimées jusqu’à 6 fois (souris)

et 7 fois (rats) les expositions humaines à la DHR.

Mutagénicité

La doravirine ne s’est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo.

Altération de la fertilité

Il n’y a eu aucun effet sur la fertilité, les performances d’accouplement ou le développement

embryonnaire précoce lorsque la doravirine a été administrée à des rats à une exposition jusqu’à 7 fois l’exposition chez l’Homme à la DHR .

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Croscarmellose sodique (E468) Succinate d’acétate d’hypromellose

Lactose monohydraté Stéarate de magnésium (E470b) Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Pelliculage

Cire de carnauba (E903)

Hypromellose (E464) Lactose monohydraté

Dioxyde de titane (E171) Triacétine (E1518)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

24

6.3 Durée de conservation

30 mois. A utiliser dans les 35 jours après première ouverture du flacon.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé afin de le protéger de l’humidité. Ne pas retirer le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Pour les conditions de conservation après première

ouverture du flacon, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Chaque boîte contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon de sécurité

enfant en polypropylène et du dessiccant de gel de silice.

Les présentations suivantes sont disponibles : • 1 flacon de 30 comprimés pelliculés • 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 novembre 2018 Date du dernier renouvellement : 07 juillet 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

25

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

26

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques

du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises

décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,

ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

27

28

A. ÉTIQUETAGE

29

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pifeltro 100 mg comprimés pelliculés doravirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimés pelliculés 30 comprimés pelliculés

90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Avaler en entier.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l'humidité.

30

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002 90 comprimés (3 x 30)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Pifeltro

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC

SN

NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Etiquette flacon

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pifeltro 100 mg comprimés pelliculés doravirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Avaler en entier.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l'humidité.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002 90 comprimés (3 x 30)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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B. NOTICE

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Pifeltro 100 mg, comprimés pelliculés

doravirine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice

1. Qu’est-ce que Pifeltro et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Pifeltro 3. Comment prendre Pifeltro 4. Quels sont les effets indésirables éventuels? 5. Comment conserver Pifeltro 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Pifeltro et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Pifeltro Pifeltro est utilisé pour traiter l’infection par le VIH (« virus de l’immunodéficience humaine »). Il appartient à un groupe de médicaments appelés « médicaments antirétroviraux ».

Pifeltro contient la substance active doravirine – un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase

inverse (INNTI).

Dans quels cas Pifeltro doit-il être utilisé Pifeltro est utilisé pour traiter l’infection par le VIH chez les adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg. Le VIH est le virus à l’origine du SIDA (« syndrome d’immuno déficience acquise »). Vous ne devez pas prendre Pifeltro si votre médecin vous a dit que le virus à l’origine de votre infection est résistant à doravirine.

Pifeltro doit être utilisé en association avec d’autres médicaments contre le VIH.

Comment Pifeltro agit-il Lorsqu’il est utilisé avec d’autres médicaments, Pifeltro agit en empêchant le VIH de produire plus de

virus dans votre corps. Cela en : • réduisant la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge virale ») • augmentant le nombre de globules blancs appelés « T CD4+ ». Cela peut renforcer votre système immunitaire. Cela peut réduire votre risque de décès prématuré ou de contracter des infections, parce que votre système immunitaire est faible.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Pifeltro

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Ne prenez jamais Pifeltro • si vous êtes allergique à la doravirine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. • si vous prenez les médicaments suivants : − carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour les crises de convulsions) − rifampicine, rifapentine (médicaments pour la tuberculose) − millepertuis (Hypericum perforatum, remède à base de plantes utilisé contre la dépression et l’anxiété) ou produits en contenant − mitotane (un médicament destiné à traiter le cancer) − enzalutamide (un médicament destiné à traiter le cancer de la prostate) − lumacaftor (un médicament destiné à traiter la mucoviscidose)

Si c’est votre cas, ne prenez pas Pifeltro. Si vous avez des doutes, adressez-vous à votre médecin,

pharmacien, ou infirmier/ère avant de prendre Pifeltro. Voir aussi la rubrique « Autres médicaments et

Pifeltro ».

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien, ou infirmier/ère avant de prendre Pifeltro.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson/nécrose épidermique toxique, ont été rapportées avec un traitement par Pifeltro. Arrêtez de prendre Pifeltro et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes liés à ces réactions cutanées graves décrites dans la rubrique 4.

Syndrome de restauration immunitaire Cela peut se produire lorsque vous débutez un traitement contre le VIH, y compris ce médicament. Votre système immunitaire peut se renforcer et commencer à combattre des infections latentes depuis

longtemps dans votre corps. Prévenez immédiatement votre médecin si vous développez de nouveaux symptômes après avoir débuté votre médicament contre le VIH.

Des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti- VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir

si un traitement est nécessaire.

Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament aux enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg. L’utilisation de Pifeltro chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’a pas été

étudiée.

Autres médicaments et Pifeltro

Informez votre médecin, pharmacien, ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez

prendre tout autre médicament. En effet, les autres médicaments pourraient affecter la façon dont

Pifeltro agit et Pifeltro pourrait également affecter la façon dont certains autres médicaments agissent.

Certains médicaments ne doivent pas être pris avec Pifeltro. Voir la liste dans la rubrique « Ne prenez

jamais Pifeltro ».

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Consultez votre médecin avant de prendre les médicaments suivants avec Pifeltro car il se peut que

votre médecin ait besoin de modifier la dose de vos médicaments : • bosentan (un médicament destiné à traiter les maladies pulmonaires) • dabrafénib (un médicament destiné à traiter le cancer de la peau) • lésinurad (un médicament destiné à traiter la goutte) • modafinil (un médicament destiné à traiter la somnolence excessive) • nafcilline (un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes) • rifabutine (un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes comme la

tuberculose) • éthyle de télotristat (un médicament destiné à traiter la diarrhée chez les personnes atteintes d’un

syndrome carcinoïde) • thioridazine (un médicament destiné à traiter des troubles psychiatriques tel que la

schizophrénie)

Si votre médecin décide que vous devez prendre ces médicaments avec Pifeltro, un comprimé de doravirine doit être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).

Votre médecin peut vérifier vos taux sanguins ou surveiller les effets secondaires si vous prenez les

médicaments suivants avec Pifeltro : • sirolimus (un médicament utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme après une greffe) • tacrolimus (un médicament utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme après une greffe)

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse, parlez avec votre médecin des risques et des bénéfices associés à la prise de Pifeltro. Il est préférable d’éviter l’utilisation de ce médicament durant la grossesse. Ceci parce qu’il n’a pas été étudié pendant la grossesse et parce qu’on ne sait pas s’il peut nuire à votre bébé pendant que vous êtes enceinte.

L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.

Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Soyez prudent lorsque vous conduisez une voiture, un vélo, ou utilisez des machines, si vous vous sentez fatigué(e), étourdi(e), ou somnolent(e) après avoir pris ce médicament.

Les comprimés de Pifeltro contiennent du lactose

Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance au lactose, consultez votre médecin avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre Pifeltro

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,

pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de

doute. Ce médicament doit être utilisé en association avec d’autres médicaments contre le VIH.

Quelle quantité prendre La dose recommandée est de 1 comprimé une fois par jour. Si vous prenez certains médicaments,

votre médecin devra peut-être modifier la quantité de doravirine que vous prenez. Voir la rubrique «Autres médicaments et Pifeltro» pour la liste des médicaments.

37

Prise de ce médicament • Avalez le comprimé en entier (ne pas écraser ou mâcher). • Ce médicament peut être pris avec de la nourriture ou entre les repas.

Si vous avez pris plus de Pifeltro que vous n’auriez dû Ne prenez pas plus que la dose recommandée. Si vous en avez pris plus accidentellement, contactez votre médecin.

Si vous oubliez de prendre Pifeltro • Il est important de ne pas oublier ou sauter de dose de ce médicament. • Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Mais si vous devez prendre votre dose suivante dans moins de 12 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure prévue. Puis poursuivez le traitement normalement. • Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. • Si vous avez un doute sur ce que vous devez faire, appelez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre Pifeltro

Faites en sorte de ne pas manquer de ce médicament. Renouvelez votre ordonnance ou parlez-en à votre médecin avant d’en manquer.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, pharmacien, ou infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde. N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d’abord à votre médecin.

Arrêtez de prendre Pifeltro et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes suivants : plaques rougeâtres non surélevées, en forme de cibles ou de cercles sur le tronc, souvent accompagnées de cloques centrales, d’une desquamation de la peau, d’ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées par de la fièvre et des symptômes pseudo-grippaux (syndrome de Stevens- Johnson/nécrolyse épidermique toxique). La fréquence de ces réactions ne peut être estimée sur la

base des données disponibles.

Autres effets indésirables pouvant survenir

Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 : • rêves anormaux, difficulté à dormir (insomnie) • maux de tête, vertiges, somnolence • sensation de malaise (nausée), diarrhée, maux d'estomac, vomissements, gaz (flatulences) • éruption cutanée • sensation de fatigue

Les analyses de sang peuvent également montrer : • augmentation des taux d’enzymes hépatiques (ALAT)

Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100 : • cauchemars, dépression, anxiété, irritabilité, confusion, pensées suicidaires • difficultés de concentration, problèmes de mémoire, picotement des mains et des pieds, raideurs musculaires, mauvaise qualité de sommeil • hypertension artérielle

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• constipation, maux d’estomac, estomac gonflé ou balloné (distension abdominale), indigestion, selles molles, spasmes à l’estomac, • démangeaisons • douleurs musculaires, douleurs articulaires • sensation de faiblesse, sensation générale de malaise

Les analyses de sang peuvent également montrer : • diminution des taux de phosphate • augmentation des taux d’enzymes hépatiques (ASAT) • augmentation des taux de lipase • augmentation des taux d’amylase • diminution des taux d’hémoglobine

Rare : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000 : • agressivité, hallucinations, difficulté à s’adapter aux changements, changements d’humeur, somnambulisme • difficulté à respirer, amygdales gonflées • sensation de défécation incomplète • inflammation de la peau due à une allergie, rougeur des joues, du nez, du menton ou du front, bosses ou boutons sur le visage • affections rénales, problèmes rénaux, calculs rénaux • douleur à la poitrine, sensation de froid, douleur, soif

Les analyses de sang peuvent également montrer : • diminution des taux de magnésium • augmentation des taux de créatinine phosphokinase

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles : • douleur dans le ventre (abdomen) causée par une inflammation du foie

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Pifeltro

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. • N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. Ce médicament doit être utilisé dans les 35 jours suivant la première ouverture du flacon. • Le flacon contient un dessiccant qui protège les comprimés contre l’humidité. Gardez le dessiccant à l’intérieur du flacon et ne le jetez pas avant d’avoir fini de prendre tous les comprimés. • Conservez le flacon soigneusement fermé afin de protéger les comprimés contre l’humidité. • Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. • Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Pifeltro • La substance active est doravirine 100 mg. • Les autres composants sont : croscarmellose sodique E468 ; succinate d’acétate d’hypromellose ; lactose monohydraté ; stéarate de magnésium E470b ; cellulose microcristalline E460 et silice colloïdale anhydre E551. Les comprimés sont pelliculés avec un

matériau de recouvrement contenant les composants suivants : cire de carnauba E903 ; hypromellose E464 ; lactose monohydraté ; dioxyde de titane E171 ; et triacétine E1518.

Comment se présente Pifeltro et contenu de l’emballage extérieur Pifeltro se présente sous forme de comprimé pelliculé de forme ovale, de couleur blanche, et porte le

logo du laboratoire et 700 gravés sur une face, et est lisse sur l’autre face.

Les présentations suivantes sont disponibles : • 1 flacon de 30 comprimés pelliculés. • 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et Fabricant Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com

Tél/Tel: 32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@msd.com

Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@msd.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 dpoc_czechslovak@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 dkmail@msd.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000

(+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200

Norge MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

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dpoc.estonia@msd.com medinfo.norway@msd.com

Österreich

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044

dpoc_austria@msd.com

España

Polska

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

France

Portugal

MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

Hrvatska

România

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00

dpoc.croatia@msd.com

msdromania@msd.com

Ireland

Slovenija

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201

Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

msd.slovenia@msd.com

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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