TRECONDI 1 g, poudre pour solution pour perfusion

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion Un flacon de poudre contient 1 g de tréosulfan. Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion Un flacon de poudre contient 5 g de tréosulfan. Après reconstitution conformément à la rubrique 6.6, 1 mL de solution pour perfusion contient 50 mg de tréosulfan.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion. Poudre cristalline, blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Le tréosulfan en association avec la fludarabine est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques atteints de pathologies malignes et non malignes âgé de plus d’1 mois.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le tréosulfan doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des traitements de conditionnement préalable aux greffes allogéniques de CSH. Posologie Adultes atteints de pathologies malignes Le tréosulfan est administré en association avec la fludarabine. La dose et le schéma d’administration recommandés sont : • 10 g/m² de surface corporelle de tréosulfan par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -4, -3, -2) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de tréosulfan de 30 g/m² ; • 30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -6, -5, -4, -3, -2) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m² ; • Le tréosulfan doit être administré avant la fludarabine aux Jours -4, -3, -2 (protocole FT10). Adultes atteints de pathologies non malignes Le tréosulfan est administré en association avec la fludarabine, avec ou sans thiotépa.

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La dose et le schéma d’administration recommandés sont : • 14 g/m² de surface corporelle de tréosulfan par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de tréosulfan de 42 g/m² ; • 30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m² ; • le tréosulfan doit être administré avant la fludarabine aux Jours -6, -5, -4 (protocole FT14). • 5 mg/kg de thiotépa administré deux fois par jour, à raison de 2 perfusions intraveineuses de 2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Populations particulières Population pédiatrique (patients âgés de plus d’1 mois) Le tréosulfan est administré en association avec la fludarabine, avec thiotépa (protocole d’intensification ; protocole FT10-14TT) ou sans thiotépa (protocole FT10-14). La dose et le schéma d’administration recommandés sont : • 10-14 g/m² de surface corporelle de tréosulfan par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de tréosulfan de 30-42 g/m² ; Il convient d’établir la dose de tréosulfan en fonction de la surface corporelle du patient conformément au tableau suivant (voir rubrique 5.2) :

Surface corporelle (m²) Dose de tréosulfan (g/m²) < 0,4 10,0 ≥ 0,4 à < 0,9 12,0 ≥ 0,9 14,0 • 30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m² ; • le tréosulfan doit être administré avant la fludarabine ; • thiotépa (protocole d’intensification de 5 mg/kg, deux fois par jour) administré à raison de deux perfusions intraveineuses de 2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). La sécurité et l’efficacité du tréosulfan chez les enfants de moins d’1 mois n’ont pas encore été établies. Sujet âgé Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé, quel que soit le sous-groupe concerné. Insuffisant rénal et hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère à modérée ; toutefois, le tréosulfan est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance sévère (voir rubrique 4.3). Mode d’administration Le tréosulfan doit être administré par perfusion intraveineuse de 2 heures.

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Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent en aucun cas manipuler les cytotoxiques. L’administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d’éviter une extravasation (voir rubrique 4.4). Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active • Maladie infectieuse active non contrôlée • Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale concomitante d’intensité sévère • Anémie de Fanconi et autres troubles de la réparation de l’ADN • Grossesse (voir rubrique 4.6) • Administration de vaccins vivants

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myélosuppression L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de tréosulfan est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients. Il est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu’à récupération du système hématopoïétique. Au cours des phases de neutropénie sévère (durée médiane de la période neutropénique de 14-17,5 jours chez l’adulte et de 20-22 jours chez le patient pédiatrique), le risque d’infection est augmenté. En conséquence, un traitement anti-infectieux (antibactérien, antiviral, antifongique) administré de manière empirique ou prophylactique doit être envisagé. L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF) ou la transfusion de plaquettes et/ou de globules rouges doivent être réalisées suivant l’indication médicale. Tumeurs malignes secondaires Les tumeurs malignes secondaires sont des complications bien établies de la pré-transplantation allogénique de CSH chez les patients survivants à long terme. Les circonstances selon lesquelles le tréosulfan contribue à leur survenue restent inconnues. Le risque de survenue de tumeurs malignes secondaires doit être expliqué au patient. Au vu des données obtenues chez l’homme, le tréosulfan a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC). Mucite La mucite buccale (y compris à grades de sévérité élevés) constitue un effet indésirable très fréquent du traitement de conditionnement à base de tréosulfan préalable à une greffe allogénique de CSH (voir rubrique 4.8). Le recours à une prophylaxie des mucites (ex. antimicrobiens topiques, protecteurs à effet barrière, glace et hygiène buccale adéquate) est recommandé. Vaccins L’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.

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Fertilité Le tréosulfan peut altérer la fertilité. Il est donc conseillé aux hommes traités par tréosulfan de ne pas concevoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement, en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible liée au traitement avec le tréosulfan. Une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées (voir rubrique 4.6). Population pédiatrique Convulsions Des cas isolés de convulsions ont été décrits chez des nourrissons (âgés de ≤ 4 mois) atteints de déficits immunitaires primitifs suite à un traitement de conditionnement à base de tréosulfan associé à la fludarabine ou au cyclophosphamide. En conséquence, il convient de surveiller étroitement les nourrissons âgés de ≤ 4 mois à la recherche de signes de réactions indésirables de nature neurologique. Bien que l’imputabilité du tréosulfan n’ait pas été établie, l’utilisation d’une prophylaxie par clonazépam chez les enfants âgés de moins d’1 an pourrait être envisagée. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Un lien significatif a été établi entre l’âge et la survenue de toxicités respiratoires chez le patient pédiatrique recevant un traitement de conditionnement à base de tréosulfan. Les enfants de moins d’1 an (principalement les patients atteints de pathologies non malignes, en particulier de déficits immunitaires) sont davantage exposés à des toxicités respiratoires de grade III/IV, lesquelles sont probablement liées à la présence d’infections pulmonaires préexistantes au traitement de conditionnement. Dermite du siège Une dermite du siège est possible chez les enfants les plus jeunes en raison de l’élimination du tréosulfan dans les urines. Un changement fréquent des couches jusqu’à 6 à 8 heures après chaque perfusion de tréosulfan est donc de rigueur. Extravasation Le tréosulfan est considéré comme un irritant. Son administration par voie intraveineuse doit donc être réalisée dans des conditions assurant la protection du patient. En cas d’extravasation suspectée, il convient de mettre en place des mesures générales de prise en charge. Aucune mesure n’est à ce jour recommandée en particulier.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction avec le tréosulfan n’a été décrite dans le cadre de chimiothérapies intensives. Des études in vitro approfondies ne permettent pas d’exclure totalement le risque d’interactions entre des concentrations plasmatiques élevées de tréosulfan et les cytochromes CYP3A4, CYP2C19 ou les substrats de la glycoprotéine P (P-gp). La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie prédit une interaction faible (rapport des ASC ≥ 1,25 et < 2) à modérée (rapport des ASC ≥ 2 et < 5) pour le CYP3A4, une interaction faible pour le CYP2C19 et une interaction négligeable (rapport des ASC < 1,25) pour la P-gp. En conséquence, les médicaments à index thérapeutique étroit (ex. tacrolimus) et qui sont des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 ne doivent pas être administrés au cours d’un traitement par tréosulfan. Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques des médicaments concomitants (demi-vie, par ex.) et de la répartition temporelle de leurs administrations, il est possible que le risque d’interaction soit

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réduit à un niveau nul (rapport des ASC < 1,25) si tous les médicaments concomitants sont administrés 2 heures avant ou 8 heures après la perfusion intraveineuse du tréosulfan sur 2 heures. L’effet du tréosulfan sur la pharmacocinétique de la fludarabine n’est pas connu.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes actifs sexuellement doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation du tréosulfan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le tréosulfan est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Allaitement On ne sait pas si le tréosulfan est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le tréosulfan. Fertilité Le tréosulfan est susceptible de diminuer la fertilité chez l’homme et chez la femme (voir rubrique 4.4). Il est conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible. Comme c’est le cas avec d’autres agents alkylants utilisés en traitement de conditionnement, le tréosulfan peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause chez les patientes préménopausées.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le tréosulfan a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du tréosulfan telles que nausées, vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de tréosulfan est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients. Un retour à la normale des résultats de l’hémogramme est généralement observé après la greffe de CSH. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/population pédiatrique) suite à un traitement de conditionnement à base de tréosulfan préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent : infections globales (10,1 %/11,6 %), affections gastro-intestinales (nausées [38,0 %/26,4 %], stomatite [36,4 %/66,1 %], vomissements [22,5 %/42,1 %], diarrhée [14,4 %/33,1 %], douleurs abdominales [9,6 %/17,4 %]), fatigue (14,4 %/1,7 %), hépatotoxicité (0,3 %/26,4 %), neutropénie fébrile (10,1 %/1,7 %), appétit diminué (8,0 %/0,8 %), rash maculopapuleux (5,2 %/7,4 %), prurit (2,8 %/10,7 %), alopécie (1,5 %/9,9 %), fièvre (4,1 %/13,2 %), œdème (6,2 %/0,8 %), rash (0,7 %/5,8 %) et élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT [4,9 %/10,7 %]), de l’aspartate aminotransférase (ASAT [4,1 %/6,6 %] et de la bilirubine (17,1 %/6,6 %).

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Patients adultes Liste tabulée des effets indésirables Les fréquences des effets indésirables rapportés dans le tableau ci-dessous émanent de 5 études cliniques (incluant un nombre total de 613 patients) au cours desquelles le tréosulfan en association avec la fludarabine a été étudié en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients adultes. Le tréosulfan a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle pendant 3 jours consécutifs. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

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* Voir détails dans les rubriques suivantes a Infection cliniquement ou microbiologiquement documentée associée à une neutropénie de grade 3

ou 4 (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 1,0 x 109/l) et sepsis b Une acidose peut être une conséquence de la libération d’acide méthanesulfonique suite à

l’activation/clivage du tréosulfan dans le plasma. c Cas décrits (> 2) suite à un traitement de conditionnement à base de tréosulfan issus d’autres sources d Pigmentation de couleur bronze e Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN< 1,0 x 109/l Description de certains effets indésirables Infections globales L’incidence globale des infections était de 10,1 % (62/613). Cela inclut l’incidence des infections bactériennes, virales et fongiques (50/613 ; 8,1 %) et des sepsis globaux (12/613 ; 2 %). Le type d’infection le plus fréquent était une infection pulmonaire (10/62 [16,1 %]). Les pathogènes incluaient des bactéries (ex. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), des virus (ex. cytomégalovirus [CMV], virus d’Epstein-Barr [EBV]), ainsi que des champignons (ex. candida). Les sepsis globaux incluent les cas de sepsis (9/613 ; 1,5 %), de sepsis à staphylocoque (2/613 ; 0,3 %) et de sepsis à entérocoque (1/613 ; 0,2 %). Le taux d’infection était plus faible chez les patients traités avec le régime posologique de 10 g/m² de tréosulfan par jour, du Jour -4 au Jour -2 (8,1 %). Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Un adulte sur les 613 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été décrits par d’autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 553 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de tréosulfan per os.

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Affections hématologiques et du système lymphatique Des affections hématologiques ont été observées chez 62 des 613 patients adultes (10,1 %). L’effet indésirable le plus fréquent était une neutropénie fébrile (10,1 %). L’incidence la plus faible a été décrite avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (4,4 %). La durée médiane (25e/75e percentiles) de la neutropénie était de 14 (12, 20) jours avec la dose de tréosulfan à 10 g/m² et de 17,5 (14, 21) jours avec la dose de tréosulfan de 14 g/m². Affections cardiaques Des affections cardiaques ont été observées chez 21 patients (3,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des arythmies cardiaques, ex. fibrillation auriculaire (1,0 %), tachycardie sinusale (0,8 %), tachycardie supraventriculaire (0,3 %) et extrasystole ventriculaire (0,3 %). Des cas isolés d’arrêt cardiaque, d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été décrits. La fréquence la plus basse d’affections cardiaques a été observée avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (2,6 %). Affections gastro-intestinales Des troubles gastro-intestinaux ont été observés chez 379 patients (61,8 %). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits étaient : nausée (38,0 %), stomatite (36,4 %), vomissement (22,5 %), diarrhée (14,4 %) et douleur abdominale (9,6 %). Les fréquences les plus faibles de ces effets indésirables ont été observées avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % et 6,7 %, respectivement). Affections hépatobiliaires L’incidence globale de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique était de 0,8 % (5/613). Les MVO sont survenues uniquement avec le régime posologique de 14 g/m²/jour de tréosulfan. Aucun de ces cas n’a été d’issue fatale ou n’a menacé le pronostic vital des patients. Population pédiatrique Liste tabulée des effets indésirables Les réactions indésirables rapportées dans le tableau ci-dessous émanent de deux études cliniques (incluant un total de 121 patients, âge médian : 7 ans [plage : 0-17 ans]) au cours desquelles le tréosulfan en association avec la fludarabine (et associé à du thiotépa dans la plupart des cas) a été administré en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients pédiatriques atteints de pathologies malignes ou non malignes. Le tréosulfan a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle sur trois jours consécutifs. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

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* Voir détails dans les rubriques suivantes a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de tréosulfan issus d’autres sources b Pigmentation de couleur bronze c Fièvre en l’absence de neutropénie, la neutropénie étant définie par un nombre de polynucléaires

neutrophiles PNN < 1,0 x 109/l

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Description de certains effets indésirables Infections L’incidence globale des infections chez les 121 patients pédiatriques était de 11,6 % (14/121) et était donc comparable à celle observée dans le groupe de patients adultes. La fréquence était plus élevée dans la tranche d’âge pédiatrique de 12-17 ans (6/39 [15,4 %]) par rapport aux enfants plus jeunes (7/59 [11,9 %]). Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Un cas de tumeur maligne secondaire (syndrome myélodysplasique) a été décrit chez un enfant environ 12 mois après un traitement de conditionnement à base de tréosulfan pour la drépanocytose. Six cas de tumeur maligne secondaire ont été décrits par d’autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de tréosulfan. Cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes. Ils ont développé un syndrome myélodysplasique, une leucémie lymphoblastique aiguë et un sarcome d’Ewing. Un patient atteint de lymphohistiocytose hémophagocytaire a développé une leucémie myéloïde chronique juvénile secondaire. Affections hématologiques et du système lymphatique La durée médiane (25e/75e percentiles) de la neutropénie était de 22 (17, 26) jours chez les patients pédiatriques atteints de pathologies malignes et de 20 (15, 25) jours chez les patients atteints de pathologies non malignes. Affections du système nerveux Des convulsions survenues dans un contexte d’infection du cerveau ont été décrites chez un des 121 patients pédiatriques. Un rapport émanant d’une étude à l’initiative d’un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit cinq cas de convulsions survenues suite à d’autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de tréosulfan (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le principal effet toxique du tréosulfan est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie. En outre, des acidoses, toxicités cutanées, nausées, vomissements et gastrites peuvent également survenir. En l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose de tréosulfan recommandée constituerait un surdosage. On ne connaît pas d’antidote spécifique au surdosage du tréosulfan. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de soutien des fonctions vitales doivent être mises en place dans les plus brefs délais.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AB02 Mécanisme d’action Le tréosulfan est une prodrogue d’un agent alkylant bifonctionnel dont l’activité cytotoxique s’exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L’activité du tréosulfan réside en sa conversion spontanée en une forme mono-époxyde intermédiaire et en L-diépoxybutan (voir rubrique 5.2). La formation d’époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l’acide désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d’une réticulation de l’ADN, phénomènes que l’on considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus. Effets pharmacodynamiques Le tréosulfan est un produit à large activité antinéoplasique et antileucémique. Cette activité a été démontrée chez la souris transplantée et sur les lymphomes/leucémies, sarcomes et hépatomes du rat, les xénogreffes de tumeurs chez l’homme, les biopsies tumorales humaines et les lignées cellulaires humaines. Les effets immunosuppresseurs du tréosulfan sont attribués à sa toxicité à l’égard des cellules progénitrices primaires et différenciées, des lymphocytes T et NK, à une diminution de la cellularité des organes lymphoïdes primaires et secondaires et à un effet limitatif sur le « choc cytokinique » qui précède l’apparition d’une réaction du greffon contre l’hôte (GvH) et qui est impliquée dans la pathogenèse de la maladie veino-occlusive. Efficacité et sécurité cliniques Au cours de l’essai pivot de phase III, des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de conditionnement standards en raison d’un âge élevé (≥ 50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de l’indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT-CI]) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement de conditionnement par le tréosulfan à raison de 3 × 10 g/m² en association avec la fludarabine (FT10 ; n = 268), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2 ; n = 283), préalable à une greffe allogénique de CSH. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients étaient atteints de LMA et 36 % de SMD. L’âge médian des patients était de 60 ans (plage : 31-70 ans) ; 25 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans. Le critère d’évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la première éventualité). La non-infériorité du protocole FT10 par rapport au protocole de référence FB2 a été prouvée statistiquement. La valeur de p de 0,0005787 indique la supériorité du tréosulfan par rapport au busulfan (Figure 1).

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Figure 1 : Estimations de la survie sans événement au moyen de la méthode de Kaplan-Meier (population FAS)

Temps [mois]

a Ajusté avec pour facteur le type de donneur et avec pour strates le groupe de risque et le centre au moyen d’un modèle de régression de Cox.

b Pour analyse de la non-infériorité du tréosulfan par rapport au busulfan.

c Pour analyse de la supériorité du tréosulfan par rapport au busulfan. Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d’âge, score HCT-CI, statut de rémission à l’entrée dans l’étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2 < 1), à une seule exception près (groupe de risque II de patients avec donneur familial haplo-identique ; HR 1,18 [IC à 95 % ; 0,61, 2,26]). Des résultats supplémentaires sont présentés dans le Tableau 1. Tableau 1 : Résultats du traitement à 24 mois (population FAS)

a D’après des estimations de Kaplan-Meier ; b ajusté par type de donneur, groupe de risque et centre au moyen d’un modèle de régression de Cox.

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Les résultats relatifs à la GvH sont présentés dans le Tableau 2. Tableau 2 : Incidence cumulée de maladie du GvH (population FAS)

a Jusqu’à 2 ans suite à la greffe allogénique de CSH Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan (protocole FT14 + thiotépa ; voir rubrique 4.2) chez le patient adulte atteint de pathologies non malignes sont limitées. Les principales indications d’une greffe allogénique de CSH précédée d’un traitement de conditionnement par tréosulfan chez l’adulte atteint de pathologies non malignes sont les hémoglobinopathies (ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif, un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire. Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT14 associé à des globulines anti-thymocytes. L’âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans ; 29 % d’entre eux présentaient un score HCT-CI > 2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage : 12-46). La survie globale projetée à deux ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques (Burroughs LM et al ; Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003). Un groupe italien a traité 60 patients atteints de TM (âge compris entre 1-37 ans ; y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à de la thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l’exception d’un patient, décédé au Jour +11 ; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage : 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 % : 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n’a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6). Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n=16) et un traitement de conditionnement à base de busulfan (n=81) chez le patient adulte a révélé des taux de survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie du GvH était inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28 ; IC à 95 %, 0,12-0,67 ; p = 0,004) (Caocci G et al. ; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310). Population pédiatrique L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez 70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa. La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Au total, 37 patients (52,9 %) étaient âgés de moins de 12 ans. Aucun patient n’a présenté d’échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de greffe secondaire. L’incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %, 87,2--98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de 91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.

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La survie globale à 24 mois était de 85,7 % (IC à 90 %, 77,1-91,2 %). Dans l’ensemble, 12 patients sur 70 (17,1 %) sont décédés, 8 en raison d’une rechute/progression et 4 pour des raisons liés à la greffe. La proportion de patients n’ayant pas expérimenté d’événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d’évaluation principal) était de 98.6% (IC à 90% ; 93,4-99,9%). Un décès lié à la greffe/au traitement a été décrit avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH. La mortalité liée à la greffe à 24 mois était de 4,6 % (IC à 90 %, 1,8-11,4 %). Seize patients ont subi une rechute/progression. L’incidence cumulée des rechutes/progressions était de 23,0 % (IC à 90 %, 14,7-31,3 %) au Mois +24. L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan/fludarabine ± thiotépa ont été encore évaluées chez 51 patients atteints de pathologies non malignes (déficit immunitaire primitif, hémoglobinopathie, erreur innée du métabolisme et syndromes d’aplasie médullaire). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Le schéma posologique a été adapté pendant l’étude en termes de catégories de surface corporelles appliquées pour les différentes doses, en conséquence 2 patients ont reçu une dose plus élevée par rapport au schéma posologique initial. Cinquante patients évaluables traités par le traitement de conditionnement de référence à base de busulfan/fludarabine ± thiotépa ont servi de groupe de contrôle actif. La dose de busulfan a été adaptée en fonction du poids corporel du patient et 3,2 à 4,8 mg/kg/jour ont été administrés aux Jours -7, -6, -5 et -4. La plupart des sujets de l’étude (84 % dans les deux bras) ont reçu le protocole d’intensification avec du tiothépa administré en 2 doses uniques de 5 mg/kg de poids corporel au Jour -2. La plupart des patients étaient âgés de 28 jours à 11 ans (88,2 % dans le bras tréosulfan et 80 % dans le bras busulfan). L’alpha n’a pas été contrôlé pour les tests multiples dans cette étude. L’incidence de la non‑survenue d’événements fatals liés à la greffe (traitement) avant le Jour +100 (critère d’évaluation principal) était de 100,0 % (IC à 90 %, 94,3 %-100,0 %) dans le bras tréosulfan et de 90,0 % (IC à 90 %, 80,1 %-96,0 %) dans le bras busulfan. La survie globale à 1 an était de 96,1 % (IC à 90 %, 88,0 %-98,8 %) avec le tréosulfan et de 88,0 % avec le busulfan (IC à 90 %, 77,9 -93,7 %). Au total, 2 patients (3,9 %) dans le bras tréosulfan et 2 patients (4,0 %) dans le bras busulfan ont présenté un échec de greffe primaire, tandis que des échecs de greffe secondaires ont été décrits chez 9 patients (18,4 %) recevant un traitement de conditionnement à base de tréosulfan. L’incidence du chimérisme de type donneur complet était comparable entre les groupes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques (pH 7,4 ; 37 °C) entraîne la formation d’une forme mono-époxyde intermédiaire et de L-diépoxybutane dont la demi-vie est de 2,2 heures. Absorption Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dès la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) chez le patient adulte après une perfusion intraveineuse de 2 heures de 10, 12 ou 14 g/m² de tréosulfan étaient de 306 ± 94 µg/mL, 461 ± 102 µg/mL, et 494 ± 126 µg/mL, respectivement. Distribution Le tréosulfan se distribue rapidement dans l’organisme ; toutefois la barrière hémato-encéphalique est traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique 5.3). Le volume de distribution chez le patient adulte est d’environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien recommandé pendant 3 jours consécutifs n’a été observée. Le tréosulfan n’est pas lié aux protéines plasmatiques.

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Biotransformation Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde intermédiaire active (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-époxybutane-3,4-diol-4-méthanesulfonate) et finalement en L-diépoxybutane (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diépoxybutane). Le tréosulfan n’inhibe pas les cytochromes CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou CYP3A4 lorsque la testostérone est utilisée comme substrat. Cependant, le tréosulfan est un inhibiteur réversible des CYP2C19 et CYP3A4 lorsque le midazolam est utilisé comme substrat. Le tréosulfan n’inhibe pas le transport des substrats par les diverses protéines de transport, à l’exception de la P‑gp et de la protéine MATE2 à des concentrations très élevées. Élimination Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique pourrait être décrite comme un processus d’élimination du premier ordre suivant un modèle à deux compartiments. La demi-vie terminale (T1/2ß) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu’à 47 g/m²) est d’environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l’administration. Linéarité/non-linéarité Une analyse de régression de l’aire sous la courbe (ASC0--∞) en fonction de la dose de tréosulfan a indiqué une corrélation linéaire. Insuffisance rénale et hépatique Il n’a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques sévères, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines ; toutefois, une influence de la fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n’a pas été observée. Population pédiatrique Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson, dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent, la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface corporelle propre (voir rubrique 4.2), ce qui conduit à une exposition au tréosulfan comparable chez les enfants de tous les groupes d’âge, correspondant à une exposition à une dose de 3 × 14 g/m² chez l’adulte. La demi-vie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes d’âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure. L’évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique n’a pas montré de changement significatif du délai avant prise de greffe en fonction de l’ASC.

5.3 Données de sécurité préclinique

Un traitement subchronique de 4 semaines par voie intraveineuse chez le rat a provoqué des modifications hématologiques sous forme de diminution du nombre de leucocytes et de granulocytes neutrophiles ; une réduction du poids relatif de la rate et du thymus dans un contexte d’atrophie lymphoïde et une dépression médullaire. Une infiltration lymphohistiocytaire des muscles squelettiques ainsi que des modifications histopathologiques intéressant la vessie ont été observées. Les signes d’hématurie ont été plus fréquents chez les mâles. En raison de son mécanisme d’action alkylant, le tréosulfan appartient à la classe des composés génotoxiques ayant un potentiel carcinogène. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le

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développement du tréosulfan chez l’animal n’a été menée. Néanmoins, des tests de toxicités chroniques menés chez le rat ont montré une altération significative de la spermatogenèse et de la fonction ovarienne. Les données de la littérature médicale décrivent une gonadotoxicité du tréosulfan chez les souris mâles et femelles pré-pubertaires et pubertaires. Les données de la littérature concernant le traitement par L-diépoxybutane (produit issu de la transformation par alkylation du tréosulfan) de rats et de souris ont indiqué une diminution de la fertilité et un impact sur le développement de l’utérus, des ovaires et des spermatozoïdes. Études sur l’animal juvénile Les études de toxicité animale juvénile menées chez le rat ont montré que le tréosulfan induit un léger retard du développement physique, ainsi qu’un léger retard de l’ouverture vaginale chez la femelle. Un passage très faible de la barrière hémato-encéphalique par le tréosulfan a été observé chez le rat. Les concentrations du tréosulfan dans le tissu cérébral étaient de 95 % à 98 % inférieures à celles retrouvées dans le plasma. Toutefois, une exposition du tissu cérébral du rat juvénile environ 3 fois supérieure à celle du tissu cérébral des jeunes adultes a été retrouvée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Aucun.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert 5 ans. Solution pour perfusion après reconstitution Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C. Du point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur. Ne pas mettre au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), en raison du risque de précipitation.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion Flacon en verre incolore de type I muni d’un bouchon en caoutchouc serti d’un opercule en aluminium contenant 1 g de tréosulfan.

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Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion Flacon en verre incolore de type I muni d’un bouchon en caoutchouc serti d’un opercule en aluminium contenant 5 g de tréosulfan. Trecondi est disponible en boîtes de 1 ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Comme avec toutes les substances cytotoxiques, la manipulation du tréosulfan exige des précautions particulières. La reconstitution du médicament doit être réalisée par un personnel entraîné. Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses (il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones souillées à l’eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’aide d’une solution de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/mL). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution sur une paillasse spécifique munie d’un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d’un revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Une attention particulière et les précautions d’usage s’imposent pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d’utiliser des adaptateurs verrouillables de type « Luer-lock » sur l’ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d’utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d’aérosols. La dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille d’aération. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l’écart de toute manipulation des cytotoxiques. Instructions pour la reconstitution du tréosulfan : 1. Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d’origine. Les solutions reconstituées de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en PVC ou une poche en PE. 2. Afin d’éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), par exemple au bain-marie, jusqu’à une température maximale de 25-30 °C. 3. Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l’humidification de toute poudre restée collée à la surface du flacon entraîne la formation d’agglomérats. En cas de formation d’agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu’à leur dissolution. 4. Reconstituer chaque flacon de Trecondi contenant 1 g de tréosulfan dans 20 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation. Reconstituer chaque flacon de Trecondi contenant 5 g de tréosulfan dans 100 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation. Pour la préparation d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), des volumes équivalents d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) et d’eau pour préparations injectables peuvent être mélangés. La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d’une solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent pas être utilisées. Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux

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procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 flacon) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 flacons) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 flacon) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 flacons)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 20 juin 2019 Date du dernier renouvellement : 5 janvier 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR Boîte

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion tréosulfan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 1 g de tréosulfan. Chaque flacon contient 5 g de tréosulfan. Après reconstitution, 1 mL de solution contient 50 mg de tréosulfan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution pour perfusion. 1 g 5 g 1 flacon 5 flacons

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse ; à diluer avant utilisation. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Les consignes relatives à une élimination sûre des agents néoplasiques doivent être observées.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 flacon) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 flacons) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 flacon) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 flacons)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Étiquette du flacon

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion tréosulfan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 1 g de tréosulfan. Chaque flacon contient 5 g de tréosulfan. Après reconstitution, 1 mL de solution contient 50 mg de tréosulfan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution pour perfusion. 1 g 5 g

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse ; à diluer avant utilisation. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 flacon) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 flacons) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 flacon) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 flacons)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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B. NOTICE

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Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion

tréosulfan

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.  Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.  Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.  Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Trecondi et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Trecondi 3. Comment utiliser Trecondi 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Trecondi 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Trecondi et dans quel cas est-il utilisé

Trecondi contient la substance active tréosulfan qui appartient à la famille des médicaments appelés « agents alkylants ». Le tréosulfan est indiqué dans la préparation des patients avant une greffe de moelle osseuse (greffe de cellules souches hématopoïétiques). Le tréosulfan détruit les cellules de la moelle osseuse pour permettre la greffe de nouvelles cellules de moelle osseuse et la production de cellules sanguines saines. Trecondi est utilisé en traitement avant une greffe de cellules souches sanguines chez l’adulte et chez l’adolescent et l’enfant âgé de plus d’un mois atteints d’un cancer et de troubles non cancéreux.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Trecondi

Vous ne devez jamais recevoir Trecondi  si vous êtes allergique au tréosulfan,  si vous êtes atteint(e) d’une maladie infectieuse active et non contrôlée,  si vous êtes atteint(e) d’une maladie sévère touchant le cœur, les poumons, le foie ou les reins,  si vous êtes atteint(e) d’un trouble héréditaire de la réparation de l’ADN, une maladie qui diminue la capacité de réparation de l’ADN (lequel contient votre information génétique),  si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte. Avertissements et précautions Trecondi est un médicament cytotoxique, c’est-à-dire qu’il a la capacité de détruire les cellules de l’organisme, entraînant une forte diminution des cellules sanguines. À la dose recommandée, il s’agit de l’effet recherché avec ce médicament. Des analyses de sang régulières seront, par conséquent réalisées tout au long de votre traitement, afin de vérifier que le nombre de vos cellules sanguines n’a pas chuté trop fortement.

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De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous devrez prendre des médicaments, comme des antibiotiques, des antifongiques ou des antiviraux. Trecondi peut augmenter le risque de développer un nouveau cancer plus tard dans la vie. L’inflammation des muqueuses buccales constituant un effet secondaire fréquent de ce médicament, vous devrez respecter une hygiène buccale adéquate. Des mesures préventives telles que l’utilisation de bains de bouche (contenant par exemple des protecteurs à effet barrière ou des antimicrobiens) ou l’application de glace à l’intérieur de la cavité buccale (ce qui diminue l’afflux sanguin dans la muqueuse buccale et diminue la quantité de tréosulfan en contact avec les cellules) sont recommandées. Vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants au cours de votre traitement par tréosulfan. Trecondi peut provoquer des symptômes de la ménopause (absence de règles). Enfants et adolescents Très rarement, des crises d’épilepsie (convulsions) peuvent survenir chez les nourrissons âgés de moins de 4 mois. Les enfants âgés de moins d’1 an peuvent avoir des effets secondaires touchant les voies respiratoires plus sévères que les enfants plus âgés. Votre enfant fera l’objet d’une surveillance afin de détecter tout signe éventuel d’effet indésirable de nature neurologique ou respiratoire. Un érythème fessier accompagné d’ulcérations de la zone entourant l’anus (zone périanale) est possible chez le nourrisson, le jeune enfant et les enfants portant des couches, en raison de l’élimination du tréosulfan par les urines et de ses effets lorsqu’il entre en contact avec la peau. En conséquence, les couches de votre enfant devront être changées fréquemment jusqu’à 6 à 8 heures après chaque dose de ce médicament. Il n’existe pas suffisamment d’informations concernant l’utilisation du tréosulfan chez les enfants âgés de moins d’1 mois. Autres médicaments et Trecondi Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance. Grossesse, allaitement et fertilité Il est impératif d’éviter toute grossesse pendant votre traitement avec ce médicament et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée tant que vous ou votre partenaire recevez ce médicament. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament. Vous devez arrêter d’allaiter votre enfant avant de débuter votre traitement par ce médicament. Si vous êtes un homme et que vous recevez ce médicament, vous ne devez pas concevoir d’enfant pendant la durée de votre traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de votre traitement. Ce médicament peut entraîner une infertilité et il est possible qu’une grossesse soit impossible suite au traitement. Si vous avez un désir d’enfant, il convient d’en discuter avec votre médecin avant de commencer votre traitement. Les hommes doivent se renseigner sur une éventuelle conservation de spermatozoïdes avant de commencer le traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament peut être à l’origine de nausées (envie de vomir), de vomissements et de vertiges et réduire par conséquent votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Si vous ressentez ce genre de symptômes, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

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3. Comment utiliser Trecondi

Utilisation chez l’adulte Ce médicament est utilisé en association avec la fludarabine. La dose recommandée est de 10-14 g/m² de surface corporelle (calculée en fonction de votre taille et de votre poids). Utilisation chez les enfants et les adolescents Ce médicament est utilisé en association avec la fludarabine et, dans la plupart des cas, avec le thiotépa. La dose recommandée est de 10-14 g/m² de surface corporelle. Comment Trecondi est-il administré Ce médicament vous sera administré par votre médecin. Il est administré par perfusion (goutte-à-goutte dans une veine) de 2 heures pendant 3 jours consécutifs avant la perfusion de cellules souches sanguines.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves Les effets indésirables les plus graves survenant avec un traitement par tréosulfan ou liés à la greffe peuvent inclure : • une diminution du nombre de cellules sanguines, ce qui correspond à l’effet recherché de ce médicament utilisé en préparation d’une greffe (tous les patients : très fréquent) • des infections causées par des bactéries, des virus et des champignons (adultes : fréquent ; enfants et adolescents : très fréquent) • une obstruction d’une veine du foie (adultes : peu fréquent ; enfants et adolescents : fréquence indéterminée) • une inflammation du poumon (pneumopathie inflammatoire) (adultes : peu fréquent) Votre médecin sera chargé de contrôler de manière régulière le nombre de vos cellules sanguines et le taux de vos enzymes hépatiques afin de détecter et de prendre en charge ce type d’événements. Patients adultes Une liste de tous les autres effets indésirables vous est présentée ci-dessous en fonction de leur fréquence : Très fréquents (peuvent concerner plus d’1 patient sur 10) • diminution du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile) • inflammation de la paroi tapissant diverses parties de l’organisme, en particulier la bouche (d’où la possibilité d’ulcérations/aphtes), diarrhée, nausées, vomissements • fatigue • augmentation du taux de bilirubine dans le sang (un pigment du foie, souvent évocateur d’un problème hépatique) Fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 10) • infection de la circulation sanguine (septicémie) • réactions allergiques • diminution de l’appétit • troubles du sommeil (insomnies) • céphalées (maux de tête), sensations de vertiges

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• modifications ou anomalies du rythme cardiaque (rythme du cœur irrégulier, trop rapide ou trop lent) • pression artérielle élevée ou basse, bouffées congestives (bouffées de chaleur) • difficulté à respirer, saignements de nez • douleurs de la bouche, inflammation de l’estomac, estomac dérangé, douleur abdominale (mal de ventre), constipation, difficulté à déglutir, douleurs dans l’œsophage ou l’estomac • un type d’éruption cutanée se manifestant par des plaques rouges superficielles ou en relief sur la peau (rash maculopapuleux), l’apparition de boutons rouges sur la peau (purpura), des rougeurs de la peau (érythème), un syndrome mains-pieds (fourmillements se manifestant dans les paumes des mains et sur la plante des pieds, s’accompagnant d’un engourdissement, d’un gonflement douloureux ou de rougeurs), démangeaisons, perte de cheveux • douleurs dans les bras ou les jambes, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs articulaires • diminution brutale de la fonction rénale, sang dans les urines • rétention de liquide de l’organisme à l’origine d’un gonflement (œdème), fièvre, frissons • augmentation des enzymes hépatiques, augmentation du taux de protéine C réactive (un marqueur d’inflammation de l’organisme), prise de poids, perte de poids Peu fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 100) • régulation anormale du taux de sucre dans le sang, y compris taux élevé ou bas de sucre dans le sang • confusion • hémorragies cérébrales, troubles nerveux se manifestant dans les bras ou les jambes s’accompagnant de symptômes, tels qu’un engourdissement, une perte de sensibilité ou une sensibilité accrue, des fourmillements et une sensation douloureuse de brûlure (neuropathie périphérique sensitive) • sensation de tournis (vertige) • ecchymoses (bleus) • présence de liquide autour des poumons (épanchement pleural), inflammation de la gorge, inflammation ou douleurs au larynx, hoquet • saignements dans la bouche, sensation de ballonnements, bouche sèche • type d’éruption cutanée se manifestant par des boutons rouges et s’accompagnant parfois de zones violacées ou de cloques en leur centre (érythème polymorphe), acné, éruption cutanée, sécheresse de la peau • douleurs musculaires • douleur au niveau des voies urinaires • douleur à la poitrine non liée à des problèmes cardiaques, douleurs • augmentation du taux de phosphatase alcaline sanguine (votre médecin contrôlera ce taux) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • affection menaçant le pronostic vital et survenant suite à une infection du sang (choc septique) • différents types de cancers causés par la chimiothérapie (tumeurs malignes secondaires) • augmentation de l’acidité du sang • fonction cérébrale anormale (encéphalopathie), mouvements agités, répétitifs ou involontaires s’accompagnant d’une rapidité d’élocution (trouble extrapyramidal), évanouissements, sensations de fourmillements, de picotements ou d’engourdissement (paresthésie) • sécheresse oculaire • cœur ne parvenant plus à pomper suffisamment de sang pour répondre aux besoins du corps (insuffisance cardiaque, crise cardiaque, présence de liquide dans la membrane entourant le cœur (épanchement péricardique) • obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie) • douleurs dans la gorge, voix rauque, toux • saignements digestifs, inflammation du côlon, inflammation de l’œsophage, inflammation de l’anus • lésion hépatique provoquée par les médicaments, augmentation du volume (hypertrophie) du foie

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• inflammation cutanée (dermite), nécrose du tissu cutané, ulcération de la peau, pigmentation de la peau de couleur bronze • insuffisance rénale, inflammation de la vessie avec saignement (cystite hémorragique), douleur lors de l’évacuation des urines (dysurie) • augmentation du taux de lactates déshydrogénases sanguines (substance indiquant une lésion d’un tissu ou de cellules) Enfants et adolescents Une liste de tous les autres effets indésirables vous est présentée ci-dessous en fonction de leur fréquence : Très fréquents (peuvent concerner plus d’1 patient sur 10) • inflammation des muqueuses, en particulier des muqueuses de la bouche (avec aphtes), diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales • lésion hépatique • démangeaisons, perte de cheveux • fièvre • augmentation du taux sanguin d’une enzyme hépatique (ALAT) Fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 10) • maux de tête • mal de gorge, saignements de nez • difficulté à déglutir, inflammation de l’anus, douleurs dans la bouche • rougeur de la peau s’accompagnant de desquamations (peau qui pèle) sur une grande partie du corps (dermatite exfoliatrice), type d’éruption cutanée se manifestant par des plaques rouges planes ou en relief sur la peau (rash maculopapuleux), éruption cutanée soudaine et transitoire, rougeur de la peau (érythème), urticaire, douleurs cutanées, pigmentation de la peau de couleur bronze • frissons • augmentation du taux sanguin d’une enzyme hépatique (ASAT) et de la bilirubine dans le sang (un pigment du foie, souvent évocateur d’un problème hépatique), augmentation du taux de protéine C réactive (un marqueur d’inflammation de l’organisme) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • différents types de cancers causés par la chimiothérapie (tumeurs malignes secondaires) • diminution du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile) • acidité du sang plus faible que la normale (alcalose), taux anormal d’électrolytes sanguins, baisse du taux de magnésium dans le sang, diminution de l’appétit • convulsions, sensations de fourmillements, de picotements ou d’engourdissement (paresthésie) • saignements oculaires, sécheresse oculaire • fuite de liquide hors des capillaires (petits vaisseaux sanguins), pression artérielle élevée, pression artérielle basse • baisse de la quantité d’oxygène apportée à un tissu (hypoxie), toux • inflammation du côlon, estomac dérangé, inflammation de la muqueuse du rectum, douleur dans les gencives, douleur de l’œsophage, constipation • augmentation du volume du foie • ulcération de la peau, type d’éruption cutanée se manifestant par des boutons rouges et s’accompagnant parfois de zones violacées ou de cloques en leur centre (érythème polymorphe), pathologie cutanée se manifestant par des cloques remplies de liquide (dermite bulleuse), acné, syndrome mains-pieds (fourmillements se manifestant dans les paumes des mains et sur la plante des pieds, s’accompagnant d’un engourdissement, d’un gonflement douloureux ou de rougeurs), érythème fessier s’accompagnant d’ulcérations de la zone entourant l’anus • douleurs dans les bras ou les jambes

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• baisse de la fonction rénale, insuffisance rénale, inflammation de la vessie (cystite), sang dans les urines • rougeur de la peau du scrotum, douleur dans le pénis • accumulation de liquide dans les tissus qui provoque un gonflement du visage, fatigue, douleurs • augmentation du taux sanguin d’une enzyme hépatique (gamma-glutamyl transférase) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Trecondi

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir les informations ci-dessous destinées aux professionnels de santé. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Trecondi La substance active est le tréosulfan. Ce médicament ne contient aucun autre composant. Trecondi 1 g, poudre pour solution pour perfusion 1 flacon de poudre contient 1 g de tréosulfan. Trecondi 5 g, poudre pour solution pour perfusion 1 flacon de poudre contient 5 g de tréosulfan. Après reconstitution, 1 mL de solution contient 50 mg de tréosulfan. Comment se présente Trecondi et contenu de l’emballage extérieur Poudre cristalline de couleur blanche disponible dans un flacon en verre muni d’un bouchon en caoutchouc et d’un opercule en aluminium. Trecondi est disponible en boîtes de 1 ou 5 flacons (verre de type I). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne Tél. : +49 4103 8006-0 Fax : +49 4103 8006-100 E-mail : contact@medac.de La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}><{mois AAAA}>. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Comme avec toutes les substances cytotoxiques, la manipulation du tréosulfan exige des précautions particulières. La reconstitution du médicament doit être réalisée par un personnel entraîné. Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses (il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones souillées à l’eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’aide d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution sur une paillasse spéciale munie d’un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d’un revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Une attention particulière et les précautions d’usage s’imposent pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d’utiliser des adaptateurs verrouillables de type « Luer-lock » sur l’ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d’utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d’aérosols. La dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille d’aération. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l’écart de toute manipulation des cytotoxiques. Instructions pour la reconstitution du tréosulfan : 1. Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d’origine. Les solutions reconstituées de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en PVC ou une poche en PE. 2. Afin d’éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), par exemple au bain-marie, jusqu’à une température maximale de 25-30 °C. 3. Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l’humidification de toute poudre restée collée à la surface du flacon entraîne la formation d’agglomérats. En cas de formation d’agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu’à leur dissolution. 4. Reconstituer chaque flacon de Trecondi contenant 1 g de tréosulfan dans 20 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation. Reconstituer chaque flacon de Trecondi contenant 5 g de tréosulfan dans 100 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.

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Pour la préparation d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), des volumes équivalents d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) et d’eau pour préparations injectables peuvent être mélangés. Solution pour perfusion après reconstitution La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d’une solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent pas être utilisées. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C. Du point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur. Ne pas mettre la solution reconstituée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), en raison du risque de précipitation. Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.

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