TRIMBOW 172 microgrammes/ 5 microgrammes/ 9 microgrammes, solution pour inhalation en flacon pressurisé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Chaque dose émise (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Excipient à effet notoire : Trimbow contient 8,856 mg d’éthanol par bouffée. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation en flacon pressurisé (inhalation en flacon pressurisé) Solution incolore à jaunâtre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) Traitement continu de la BPCO modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action ou par l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations). Asthme Traitement continu de l’asthme chez les adultes dont les symptômes d’asthme ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par un traitement continu associant un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et un corticoïde inhalé administré à une dose moyenne, et qui ont présenté une ou plusieurs exacerbations d’asthme au cours de l’année précédente.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour. La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.

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Il doit être recommandé aux patients de prendre Trimbow tous les jours, même quand ils sont asymptomatiques. Un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d’action devra être utilisé pour le soulagement immédiat des symptômes d’asthme survenant entre les prises de Trimbow. Asthme Le choix du dosage pour l’initiation du traitement (Trimbow (87/5/9 microgrammes ou 172/5/9 microgrammes), sera déterminé en fonction de la sévérité de l’asthme, du traitement précédent notamment de la corticothérie inhalée, ainsi que du niveau de contrôle des symptômes de l’asthme au moment de l’initiation du traitement et du risque d’exacerbation. Réduction progressive de la dose L’état clinique du patient sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme doit toujours être recherchée. Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus). Insuffisance rénale Trimbow peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 50 à < 80 ml/min/1,73 m2) à modérée (DFG ≥ 30 à < 50 mL/min/1,73 m2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m2) ou terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance hépatique En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique BPCO Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Trimbow dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l’indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Asthme La sécurité et l’efficacité de Trimbow dans la population pédiatrique (âge inférieur à 18 ans) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie inhalée. Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est correcte (voir « Instructions d’utilisation » ci-dessous). Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation qu’elle contient.

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L'inhalateur est muni, à l’arrière, d’un compteur, ou indicateur de doses, mentionnant le nombre de doses à inhaler restantes. A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 120 doses, une bouffée est libérée et le compteur de doses décompte une unité. A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 180 doses, une bouffée est libérée et l’indicateur de doses ne tourne que légèrement et le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20. La chute de l'inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses. Instructions d’utilisation Amorçage de l’inhalateur Avant d’utiliser l’inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l’air ambiant afin de s’assurer que l’inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant l’amorçage, le compteur/l’indicateur de doses des récipients pressurisés contenant 120 ou 180 bouffées doit indiquer respectivement 121 ou 180. Après l’amorçage, le compteur/l’indicateur de doses doit indiquer 120 ou 180. Utilisation de l’inhalateur Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l’utilisation de l’inhalateur. Les étapes à suivre sont les suivantes. IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement. 1. Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifier que l’embout buccal est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger. 2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin de vider ses poumons. 3. Le patient doit tenir l’inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l’embout buccal entre ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l’embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous. 4. Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu’à ce que ses poumons soient remplis d’air (ce qui devrait prendre environ 4 – 5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée. 5. Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne, puis retirer l’inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l’intérieur de l’inhalateur. 6. Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses, ou indicateur de doses, pour vérifier que le nombre indiqué a changé comme prévu. Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l’inhalateur en position verticale pendant 30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6. Si un nuage apparaît après l’inhalation, que ce soit au niveau de l’inhalateur ou sur les côtés de la bouche, la procédure doit être recommencée à partir de l’étape 2. Après utilisation, le patient doit refermer l’inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l’embout buccal et vérifier le compteur, ou indicateur de doses. Après l’inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore se brosser les dents (voir également rubrique 4.4). Quand renouveler l’inhalateur Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur, ou indicateur de doses, indique le nombre 20. L’inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur, ou indicateur de doses, est arrivé à 0, car contenu restant dans le dispositif risque de ne pas être suffisant pour assurer l’émission d’une bouffée complète.

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Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile d’utiliser l’inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l’inhalateur. Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l’aérosol avec leur inspiration peuvent utiliser la chambre d’inhalation AeroChamber Plus, bien nettoyée comme indiqué dans la notice du dispositif. Leur médecin ou pharmacien pourra leur expliquer comment utiliser et nettoyer leur inhalateur et la chambre d’inhalation. La technique d’inhalation du patient devra être contrôlée afin de vérifier que la délivrance de la substance active inhalée dans les poumons est optimale. Le dispositif AeroChamber Plus permet une inhalation optimale en prenant une lente et profonde inspiration continue dans la chambre d’inhalation, sans synchronisation du déclenchement de l’inhalateur et l’inhalation. Le médicament peut également être inhalé simplement en inspirant et en expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la notice de la chambre d’inhalation (voir rubriques 4.4 et 5.2). Nettoyage Pour le nettoyage régulier de l’inhalateur, le patient doit, au moins chaque semaine, retirer le capuchon de l’embout buccal et essuyer l’extérieur et l’intérieur de l’embout buccal à l’aide d’un chiffon sec. Le récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être utilisé pour nettoyer l’embout buccal.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Trimbow n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigüe. Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l’administration. En cas d'apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, tels qu'un angiœdème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré. Bronchospasme paradoxal Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow. Il sera traité immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif. Aggravation des symptômes de BPCO Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.

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Effets cardiovasculaires En raison de la présence d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme. La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu’il soit congénital ou d’origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires connues n’ont pas été inclus dans les études cliniques réalisées avec Trimbow. D’après les données limitées concernant les patients asthmatiques présentant des comorbidités cardiovasculaires ou des facteurs de risque cardiovasculaires, le risque d’effets indésirables à type d’infections fongiques localisées ou de dysphonie est également accru (voir rubrique 4.8). En cas d'utilisation programmée d’anesthésiques halogénés, l’utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque de survenue d’arythmies cardiaques. La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée. Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée. Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé. Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s’apparenter aux manifestations cliniques d’une exacerbation de BPCO. Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie. Effets systémiques des corticostéroïdes Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu’avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l’enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement, et de rechercher la dose minimale efficace du corticostéroïde inhalé maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme (voir rubrique 4.2). Trimbow doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales.

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Hypokaliémie Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est susceptible d’engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l’hypoxémie. L’administration concomitante d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut également majorer ce risque. La prudence est également recommandée en cas d’utilisation multiples de bronchodilatateurs en traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie. Hyperglycémie L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients diabétiques. Effet anticholinergique Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin. Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration concomitante au long cours avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Patients présentant une insuffisance rénale sévère Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trimbow chez les patients insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients. Prévention des candidoses oropharyngées Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore de se brosser les dents après avoir inhalé la dose prescrite. Troubles visuels Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

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Réduction progressive de la dose L’état clinique des patients sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme doit toujours être recherchée. Présence d’éthanol Ce médicament contient 8,856 mg d’éthanol par bouffée, ce qui équivaut à 17,712 mg par dose de deux bouffées. Il existe un risque théorique d’interaction chez les patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique 5.2). Le retentissement de l’inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l’élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l’exposition systémique (ASC0-t) du glycopyrronium de l’ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l’ordre de 20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine. Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants. Interactions pharmacodynamiques Liées au formotérol Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol. La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’autres médicaments bêta- adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter. Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et augmenter le risque d’arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques. Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives. L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie. L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie peut favoriser le risque d’arythmies chez les patients traités par des digitaliques.

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Liées au glycopyrronium L'administration concomitante au long cours de Trimbow avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l’utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l’allaitement chez l’être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofœtal conduites chez l’animal avec HFA134a n’ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent. Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Trimbow chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement. Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée. Allaitement Aucune donnée clinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Trimbow pendant l’allaitement. Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable. On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l’animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Trimbow n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

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4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d’asthme sont, respectivement : la dysphonie (0,3 % et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2-agonistes de longue durée d’action, et la sécheresse buccale (0,4 % et 0,5 %), effet connu des anticholinergiques. Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à survenir sur les 3 premiers mois qui suivent l’initiation du traitement et deviennent moins fréquents au cours de l’utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement). Tableau des effets indésirables Les effets indésirables de l’association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium survenus au cours des études cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Diminution de la densité osseuse1 Très rare 1 Effets indésirables signalés dans le RCP d’au moins l’un des composants du médicament mais non observés en tant qu’effets indésirables lors du développement clinique de Trimbow Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au : Dipropionate de béclométasone Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue. Formotérol Hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique. Glycopyrronium Glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.

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Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le surdosage de Trimbow peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2-agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09. Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques Trimbow est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium (DPB/FF/G). Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) moyen d’environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules "extrafines" de Trimbow équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation "non extrafine"). Dipropionate de béclométasone Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires. Formotérol Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1-3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d’une dose unique. Glycopyrronium Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d’action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l’homme, d’une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.

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Efficacité et sécurité cliniques BPCO Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO a été mené avec le DPB/FF/G 87/5/9 et comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines. L’étude TRILOGY a comparé le DPB/FF/G à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L’étude TRINITY a comparé le DPB/FF/G au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d’une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par une association triple de produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes (correspondant à une dose délivrée de 84,6/5,0 microgrammes) à la dose de deux inhalations deux fois par jour et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des patients présentant une BPCO avec une broncho-obstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion inférieur à 50 % de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test) de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l’année précédente. Dans les deux études environ 20 % de patients utilisaient la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour évaluer l’efficacité et la sécurité clinique du DPB/FF/G. TRISTAR était une étude en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 26 semaines, qui a comparé le DPB/FF/G à une association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes en poudre pour inhalation à la dose d’une inhalation par jour, et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour (1 157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines qui a comparé le DPB/FF/G à une association fixe d’indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à la dose d’une inhalation par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées dans des populations de patients similaires présentant une BPCO, comme celles des études TRILOGY et TRINITY. Réduction des exacerbations de BPCO Comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 23 % (0,41 contre 0,53 événement par patient par an ; p = 0,005). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 20 % (0,46 contre 0,57 événement par patient par an ; p = 0,003). Comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 15 % (0,50 contre 0,59 événement par patient par an ; p = 0,043). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d’exacerbations sévères (excluant les exacerbations modérées) dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 32 % (0,067 contre 0,098 événement par patient par an ; p = 0,017). Il n’a pas été observé de différence entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations modérées/sévères : 0,46 contre 0,45 événement par patient par an). De plus, le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par DPB/FF/G par rapport au groupe traité par l'association fixe de béclométasone/formotérol (risque relatif : 0,80; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif : 0,84; p = 0,015), tandis qu’aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (risque relatif : 1,06). Effets sur la fonction pulmonaire VEMS pré-dose Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par

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l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Le VEMS pré-dose moyen était amélioré de 22 mL sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (p = 0,018). Bien que n’étant pas statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été observées aux semaines 26 et 52. Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l’association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52ème semaine de traitement). VEMS 2 heures post-dose Comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la 26ème semaine de traitement et de 103 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G (p < 0,001). Ce critère n’a été mesuré que dans l’étude TRILOGY. Capacité inspiratoire (CI) La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26ème et 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par tiotropium seul. Une amélioration similaire de la capacité inspiratoire a été observée lors de la comparaison entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les deux produits séparés. Ce critère n’a été mesuré que dans l’étude TRINITY. Résultats sur les symptômes La dyspnée (mesurée d’après le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la 26ème semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par DPB/FF/G par rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité ; p < 0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol n’a pas été statistiquement significative (0,21 unité ; p = 0,160). Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité par DPB/FF/G que dans le groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol (57,4 % contre 51,8 % ; p = 0,027). Le score TDI n’a été mesuré que dans l’étude TRILOGY. L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d’après le score total au questionnaire respiratoire de l’hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]) était supérieure dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol/glycopyrronium (différences statistiquement significatives). Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de fluticasone/vilantérol et tiotropium. Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d’étude supérieure ou égale à 4) à la 26ème et 52ème semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par DPB/FF/G que dans les groupes traités par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe traité par le tiotropium seul. Asthme Le programme de développement clinique de phase III dans l’asthme comprenait deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif d’une durée de 52 semaines, l’une utilisant le CSI à dosage intermédiaire (DPB/FF/G 87/5/9 ; TRIMARAN) et l’autre le CSI à dosage élevé (DPB/FF/G 172/5/9 ; TRIGGER).

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Les deux études ont été menées chez des patients adultes présentant un asthme non contrôlé par une bithérapie associant un beta2 agoniste de longue durée d’action inhalé et un CSI à dose moyenne (TRIMARAN) ou élevée (TRIGGER) (score ACQ‑7 ≥ 1,5). Les critères d’éligibilité étaient la survenue au cours de l’année précédente d’au moins une exacerbation d’asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques, une consultation dans un service d’urgences ou une hospitalisation L’étude TRIMARAN a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 87/5/9 deux fois par jour (N = 579) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) et de formotérol (FF) 100/6 microgrammes (dose délivrée de 84,6/5,0) (N = 576). L’étude TRIGGER a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 172/5/9, 2 fois par jour (N = 573) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de DPB et de FF 200/6 microgrammes, seule (dose délivrée de 177,7/5,1) (N = 576) ou associée à 2 doses de 2,5 microgrammes de tiotropium une fois par jour (N = 288), correspondant à l’administration en ouvert d’une trithérapie avec des produits séparés. Les études avaient pour objectif principal de démontrer la supériorité du DPB/FF/G 87/5/9 ou du DPB/FF/G 172/5/9 (2 inhalations 2 fois par jour) par rapport à la double association fixe correspondante (dose moyenne ou élevée de CSI/LABA) sur la base des critères d’évaluation principaux (évolution du VEMS pré-dose à la semaine 26 par rapport à l’inclusion, et taux d’exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines). L’étude TRIGGER n’avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison en termes d’efficacité du DPB/FF/G 172/5/9 par rapport au traitement DPB/FF + tiotropium à 2,5 microgrammes. Les résultats descriptifs sont présentés dans le tableau 1. L’âge médian des patients inclus dans les deux études pivots était de 54 ans. Moins de 20 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 60 % des patients étaient de sexe féminin. Durant l’étude, environ 16 % (TRIMARAN) et 23 % (TRIGGER) des patients utilisaient la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. Réduction des exacerbations de l’asthme Dans l’étude TRIMARAN, une réduction significative du taux d’exacerbations modérées/sévères a été observée dans le groupe traité par DPB/FF/G 87/5/9 par rapport au groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 100/6 microgrammes (rapport des taux ajusté : 0,846 ; IC à 95 % : 0,725-0,987). Dans l’étude TRIGGER, la réduction du taux d’exacerbations modérées/sévères a également été plus importante dans le groupe traité par DPB/FF/G 172/5/9 que dans le groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 200/6 microgrammes mais cet effet n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (rapport des taux ajusté : 0,880 ; IC à 95 % : 0,751-1,030 ; p = 0,11). En raison de la méthode de test hiérarchique utilisée, tous les critères d’efficacité de l’étude TRIGGER ainsi que l’analyse prédéfinie des exacerbations sévères (données regroupées issues des études TRIMARAN et TRIGGER) ont conduit à des valeurs nominales de p uniquement (tableau 1). Les données des études TRIMARAN et TRIGGER semblent indiquer que le délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère (critère d’évaluation secondaire) a été prolongé dans le groupe traité par la triple association comparativement au groupe ayant reçu la double association correspondante. Effets sur la fonction respiratoire Dans les deux études, les paramètres mesurant la fonction respiratoire, à savoir le VEMS pré-dose (co- critère d’évaluation principal), le VEMS au pic0-3h et le débit expiratoire de pointe du matin (principaux critères d’évaluation secondaires), étaient améliorés dans les groupes traités par DPB/FF/G 87/5/9 et DPB/FF/G 172/5/9 comparativement aux groupes traités par les associations fixes de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes et 200/6 microgrammes, après

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26 semaines de traitement. Toutes les améliorations étaient statistiquement significatives (voir le tableau 1). Tableau 1 - Résultats des critères d’évaluation principaux et secondaires

Risque relatif 0,79 S/O Valeur de p p = 0,011* Les critères d’évaluation principaux (VEMS pré-dose à la semaine 26, et taux d’exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines) et les principaux critères d’évaluation secondaires (VEMS au pic0-3h à la semaine 26, DEP du matin sur 26 semaines et taux d’exacerbations sévères [analyse groupée des études TRIMARAN et TRIGGER] sur 52 semaines) faisaient partie de la stratégie de test confirmatoire fermé, avec diminution progressive du traitement, et étaient donc contrôlés pour tenir compte de la multiplicité.

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Le test de supériorité appliqué à l’un des co-critères d’évaluation principaux dans l’étude TRIGGER n’ayant pas atteint le seuil de significativité les résultats correspondant aux critères d’efficacité de l’étude TRIGGER et le taux d’exacerbations sévères (analyse groupée) sont associés à des valeurs nominales de p et sont présentés à des fins descriptives. Dans la mesure où l’étude TRIGGER n’avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison de DPB/FF/G 172/5/9 et de DPB/FF 177,7/5,1 plus tiotropium 2,5, en termes d’efficacité, il ne peut être clairement déterminés si les résultats observés sont réels ou dus au hasard. S/O = sans objet NS = non statistiquement significatif 1 = association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) plus fumarate de formotérol (FF) 2 = groupe recevant le traitement en ouvert par des produits séparés * = valeurs nominales de p Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans la BPCO avec Trimbow dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique. La sécurité et l’efficacité de Trimbow chez les enfants et les adolescents asthmatiques âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Trimbow – association fixe L’exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été évaluée lors d’une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L’étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique de Trimbow (4 inhalations de 100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de glycopyrronium par rapport à la formulation ayant été autorisée) ou par une dose unique avec les produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de 100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration plasmatique maximale et l’exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après administration de l’association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l’association fixe et celle des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que l’exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trimbow comparativement à l’administration avec les produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs des Trimbow en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants isolés. Il n’a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique apparente. Cependant, les concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire, légèrement plus élevées juste après l’administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, comparativement à l’administration des composants isolés. Il est à noter que le glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, tel qu’il a été utilisé au cours des études de pharmacocinétique, n’est pas disponible sur le marché. Une étude pharmacocinétique a évalué la proportionnalité de l’exposition systémique et pulmonaire par rapport à la dose de dipropionate de béclométasone chez des sujets sains recevant des formulations non commercialisées de Trimbow qui contenaient deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium (déterminé en dose mesurée). Cette étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique (4 inhalations) de Trimbow 200/6/25 microgrammes ou par une dose unique

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(4 inhalations) de Trimbow 100/6/25 microgrammes (deux formulations non commercialisées contenant deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium). Le traitement par Trimbow 200/6/25 microgrammes a entraîné une exposition systémique et pulmonaire du dipropionate de béclométasone et de son principal métabolite actif (le 17-monopropionate de béclométasone) deux fois supérieure à celle observée avec le traitement par Trimbow 100/6/25 microgrammes, ce qui concorde avec les dosages différents des deux formulations. L’exposition systémique et pulmonaire du glycopyrronium et du formotérol était comparable après les deux traitements, avec toutefois une forte variabilité de la Cmax du bromure de glycopyrronium. La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO, chez les patients atteints d’asthme et chez les volontaires sains. Effet d’une chambre d’inhalation Chez les patients présentant une BPCO, l’utilisation de Trimbow avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée respectivement de 15 %, 58 % et 60 %). L’exposition systémique totale (mesurée par l’ASC0-t) a été légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37 %) et le formotérol (- 24 %), tandis qu’elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45 %). Voir également rubrique 4.2. Insuffisance rénale Il n'a pas été observé de modification de l’exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n’a pas été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l’exposition systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l’élimination urinaire (réduction d’environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l’exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d’environ 2,5 fois l’exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes. Dipropionate de béclométasone Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone. Absorption, distribution et biotransformation Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l’absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré- systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l’état d’équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus

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important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé. Élimination Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique. Formotérol Absorption et distribution Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d’une dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol. Biotransformation Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n’exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. Élimination L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D’après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d’une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l’intervalle de doses étudiées et il n’a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.

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Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Glycopyrronium Absorption et distribution Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l’absorption gastro-intestinale est limitée. L’exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l’absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l’aide d’un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l’état d’équilibre (coefficient d’accumulation médian de 2,2-2,5). Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu’après son administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l’élimination plus lente de la substance après inhalation. Biotransformation Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l’homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium. Élimination La demi-vie d’élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d’environ 6 heures après injection intraveineuse, tandis qu’après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l’état d’équilibre. Après une injection intraveineuse unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l’état d’équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).

5.3 Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité Lors d’une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l’ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l’activité anti- muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d’effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément. Toxicologie en administration répétée Lors des études en administration répétée par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu’à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association

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concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus. Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu’une réduction du taux de conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d’ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture. Génotoxicité La génotoxicité de Trimbow n’a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n’ont pas montré d’activité génotoxique dans les tests conventionnels. Cancérogénicité Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d’une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d’une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de glycopyrronium n’a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n’ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Éthanol anhydre Acide chlorhydrique Norflurane (gaz propulseur)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Récipient pressurisé contenant 120 (en conditionnement unitaire ou multiple) ou 180 bouffées 22 mois. La stabilité physico-chimique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 mois à 25 °C. Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température allant jusqu’à 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé.

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Avant délivrance À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour les conditions de conservation en cours d’utilisation, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Récipient pressurisé (en aluminium) équipé d’une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en polypropylène comportant un embout buccal et un compteur de doses (120 bouffées par récipient pressurisé) ou un indicateur de doses (180 bouffées par récipient pressurisé) et fourni avec un capuchon en polypropylène sur l’embout buccal. Présentations : Boîte de 1 récipient contenant soit 120, soit 180 bouffées. Conditionnement multiple contenant 240 bouffées (2 récipients contenant chacun 120 bouffées). Conditionnement multiple contenant 360 bouffées (3 récipients contenant chacun 120 bouffées). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Pour les pharmaciens : Inscrire la date de délivrance au patient sur la boîte.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/002 EU/1/17/1208/003 EU/1/17/1208/004 EU/1/17/1208/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 17 juillet 2017 Date du dernier renouvellement : 24 mars 2022

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 172 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 172 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone diproprionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Chaque dose émise (avant l’embout buccal) contient 200 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Excipient à effet notoire : Trimbow contient 8,856 mg d’éthanol par bouffée. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation en flacon pressurisé (inhalation en flacon pressurisé) Solution incolore à jaunâtre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement continu de l’asthme chez les adultes dont les symptômes d’asthme ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par un traitement continu associant un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et un corticoïde inhalé administrée à une dose élevée, et qui ont présenté une ou plusieurs exacerbations d’asthme au cours de l’année précédente.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour. La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour. Il doit être recommandé aux patients de prendre Trimbow tous les jours, même quand ils sont asymptomatiques. Un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d’action devra être utilisé pour le soulagement immédiat des symptômes d’asthme survenant entre les prises de Trimbow. Le choix du dosage pour l’initiation du traitement (Trimbow (87/5/9 microgrammes ou 172/5/9 microgrammes), sera déterminé en fonction de la sévérité de l’asthme, du traitement précédent

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notamment de la corticothérie inhalée, ainsi que du niveau de contrôle des symptômes de l’asthme au moment de l’initiation du traitement et du risque d’exacerbation. Réduction progressive de la dose L’état clinique du patient sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme doit toujours être recherchée. Il n’y a pas de données disponibles évaluant la réduction du traitement par un dosage élevé de dipropionate de béclométasone (Trimbow 172/5/9 microgrammes) à un dosage intermédiaire (Trimbow 87/5/9 microgrammes). Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus). Insuffisance rénale Trimbow peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 50 à < 80 ml/min/1,73 m2) à modérée (DFG ≥ 30 à < 50 mL/min/1,73 m2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m2) ou terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance hépatique En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Trimbow dans la population pédiatrique (âge inférieur à 18 ans) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie inhalée. Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est correcte (voir « Instructions d’utilisation » ci-dessous). Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation qu’elle contient. L’inhalateur est muni, à l’arrière, d’un compteur mentionnant le nombre de doses à inhaler restantes. À chaque pression sur le flacon, une bouffée est libérée et le compteur de doses décompte une unité. La chute de l’inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses. Instructions d’utilisation Amorçage de l’inhalateur Avant d’utiliser l’inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l’air ambiant afin de s’assurer que l’inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant l’amorçage, le compteur de doses de récipient pressurisé contenant 120 bouffées doit indiquer 121. Après l’amorçage, le compteur de doses doit indiquer 120.

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Utilisation de l’inhalateur Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l’utilisation de l’inhalateur. Les étapes à suivre sont les suivantes. IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement. 1. Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifier que l’embout buccal est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger. 2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin de vider ses poumons. 3. Le patient doit tenir l’inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l’embout buccal entre ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l’embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous. 4. Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu’à ce que ses poumons soient remplis d’air (ce qui devrait prendre environ 4 – 5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée. 5. Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne, puis retirer l’inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l’intérieur de l’inhalateur. 6. Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses pour vérifier que le nombre indiqué a changé comme prévu. Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l’inhalateur en position verticale pendant 30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6. Si un nuage apparaît après l’inhalation, que ce soit au niveau de l’inhalateur ou sur les côtés de la bouche, la procédure doit être recommencée à partir de l’étape 2. Après utilisation, le patient doit refermer l’inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l’embout buccal et vérifier le compteur de doses. Après l’inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore se brosser les dents (voir également rubrique 4.4). Quand renouveler l’inhalateur Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur de doses indique le nombre 20. L’inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur de doses est arrivé à 0, car l’éventuel contenu restant dans le dispositif risque de ne pas être suffisant pour assurer l’émission d’une bouffée complète. Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile d’utiliser l’inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l’inhalateur. Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l’aérosol avec leur inspiration peuvent utiliser la chambre d’inhalation AeroChamber Plus, bien nettoyée comme indiqué dans la notice du dispositif. Leur médecin ou pharmacien pourra leur expliquer comment utiliser et nettoyer leur inhalateur et la chambre d’inhalation. La technique d’inhalation du patient devra être contrôlée afin de vérifier que la délivrance de la substance active inhalée dans les poumons est optimale. Le dispositif AeroChamber Plus permet une inhalation optimale en prenant une lente et profonde inspiration continue dans la chambre d’inhalation, sans synchronisation du déclenchement de l’inhalateur et l’inhalation. Le médicament peut également être inhalé simplement en inspirant et en expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la notice de la chambre d’inhalation (voir rubriques 4.4 et 5.2).

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Nettoyage Pour le nettoyage régulier de l’inhalateur, le patient doit, au moins chaque semaine, retirer le capuchon de l’embout buccal et essuyer l’extérieur et l’intérieur de l’embout buccal à l’aide d’un chiffon sec. Le récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être utilisé pour nettoyer l’embout buccal.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Trimbow n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigüe. Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l’administration. En cas d'apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, tels qu'un angiœdème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré. Bronchospasme paradoxal Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow. Il sera traité immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif. Aggravation des symptômes de BPCO Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire. Effets cardiovasculaires En raison de la présence d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme. La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu’il soit congénital ou d’origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires connues n’ont pas été inclus dans les études cliniques réalisées avec Trimbow. D’après les données limitées concernant les patients asthmatiques présentant des comorbidités cardiovasculaires ou des facteurs de risque cardiovasculaires, le risque d’effets indésirables à type d’infections fongiques localisées ou de dysphonie est également accru (voir rubrique 4.8).

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En cas d'utilisation programmée d’anesthésiques halogénés, l’utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque de survenue d’arythmies cardiaques. La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée. Effets systémiques des corticostéroïdes Les corticostéroïdes inhalés peuvent entrainer des effets systémiques, en particulier lors de traitement de longue durée à doses élevées. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose élevée de corticostéroïde inhalé. La survenue de ces effets est cependant moins probable qu’avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques potentiels comprennent : syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers troubles psychologiques ou du comportement, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l’enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement, et de rechercher la dose minimale efficace du corticostéroïde inhalé maintenant le contrôle des symptômes de l’asthme (voir rubrique 4.2). Trimbow doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales. Hypokaliémie Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est susceptible d’engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l’hypoxémie. L’administration concomitante d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut également majorer ce risque. La prudence est également recommandée en cas d’utilisation multiples de bronchodilatateurs en traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie. Hyperglycémie L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients diabétiques. Effet anticholinergique Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin. Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration concomitante au long cours avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Patients présentant une insuffisance rénale sévère Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.

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Patients présentant une insuffisance hépatique sévère Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trimbow chez les patients insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients. Prévention des candidoses oropharyngées Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore de se brosser les dents après avoir inhalé la dose prescrite. Troubles visuels Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Réduction progressive de la dose L’état clinique des patients sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme doit toujours être recherchée. Il n’y a pas de donnée disponible évaluant la réduction du traitement par un dosage élevé de dipropionate de béclométasone (Trimbow 172/5/9 microgrammes) à un dosage intermédiaire (Trimbow 87/5/9 microgrammes) (voir rubrique 4.2). Présence d’éthanol Ce médicament contient 8,856 mg d’éthanol par bouffée, ce qui équivaut à 17,712 mg par dose de deux bouffées. Il existe un risque théorique d’interaction chez les patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique 5.2). Le retentissement de l’inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l’élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l’exposition systémique (ASC0-t) du glycopyrronium de l’ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l’ordre de 20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine. Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants.

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Interactions pharmacodynamiques Liées au formotérol Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol. La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’autres médicaments bêta- adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter. Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et augmenter le risque d’arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques. Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives. L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie. L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie peut favoriser le risque d’arythmies chez les patients traités par des digitaliques. Liées au glycopyrronium L'administration concomitante au long cours de Trimbow avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l’utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l’allaitement chez l’être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofœtal conduites chez l’animal avec HFA134a n’ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent. Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Trimbow chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement. Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée. Si un traitement est nécessaire pendant la grossesse, la plus faible dose efficace doit être utilisée (voir rubrique 4.2).

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Allaitement Aucune donnée clinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Trimbow pendant l’allaitement. Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable. On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l’animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Trimbow n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d’asthme sont, respectivement : la dysphonie (0,3 % et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2-agonistes de longue durée d’action, et la sécheresse buccale (0,4 % et 0,5 %), effet connu des anticholinergiques. Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à survenir sur les 3 premiers mois qui suivent l’initiation du traitement et deviennent moins fréquents au cours de l’utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement). Tableau des effets indésirables Les effets indésirables de l’association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium survenus au cours des études cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Diminution de la densité osseuse1 Très rare 1 Effets indésirables signalés dans le RCP d’au moins l’un des composants du médicament mais non observés en tant qu’effets indésirables lors du développement clinique de Trimbow Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au : Dipropionate de béclométasone Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue. Formotérol Hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique. Glycopyrronium Glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le surdosage de Trimbow peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2-agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09. Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques Trimbow est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium (DPB/FF/G). Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) moyen d’environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules "extrafines" de Trimbow équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation "non extrafine"). Dipropionate de béclométasone Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires. Formotérol Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1-3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d’une dose unique. Glycopyrronium Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d’action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l’homme, d’une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré. Efficacité et sécurité cliniques Le programme de développement clinique de phase III dans l’asthme comprenait deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif d’une durée de 52 semaines, l’une utilisant le CSI à dosage intermédiaire (DPB/FF/G 87/5/9 ; TRIMARAN) et l’autre le CSI à dosage élevé (DPB/FF/G 172/5/9 ; TRIGGER). Les deux études ont été menées chez des patients adultes présentant un asthme non contrôlé par une bithérapie associant un beta2 agoniste de longue durée d’action inhalé et un CSI à dose moyenne (TRIMARAN) ou élevée (TRIGGER) (score ACQ‑7 ≥ 1,5). Les critères d’éligibilité étaient la survenue au cours de l’année précédente d’au moins une exacerbation d’asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques, une consultation dans un service d’urgences ou une hospitalisation

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L’étude TRIMARAN a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 87/5/9 deux fois par jour (N = 579) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) et de formotérol (FF) 100/6 microgrammes (dose délivrée de 84,6/5,0) (N = 576). L’étude TRIGGER a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 172/5/9, 2 fois par jour (N = 573) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de DPB et de FF 200/6 microgrammes, seule (dose délivrée de 177,7/5,1) (N = 576) ou associée à 2 doses de 2,5 microgrammes de tiotropium une fois par jour (N = 288), correspondant à l’administration en ouvert d’une trithérapie avec des produits séparés. Les études avaient pour objectif principal de démontrer la supériorité du DPB/FF/G 87/5/9 ou du DPB/FF/G 172/5/9 (2 inhalations 2 fois par jour) par rapport à la double association fixe correspondante (dose moyenne ou élevée de CSI/LABA) sur la base des critères d’évaluation principaux (évolution du VEMS pré-dose à la semaine 26 par rapport à l’inclusion, et taux d’exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines). L’étude TRIGGER n’avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison en termes d’efficacité du DPB/FF/G 172/5/9 par rapport au traitement DPB/FF + tiotropium à 2,5 microgrammes. Les résultats descriptifs sont présentés dans le tableau 1. L’âge médian des patients inclus dans les deux études pivots était de 54 ans. Moins de 20 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 60 % des patients étaient de sexe féminin. Durant l’étude, environ 16 % (TRIMARAN) et 23 % (TRIGGER) des patients utilisaient la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. Réduction des exacerbations de l’asthme Dans l’étude TRIMARAN, une réduction significative du taux d’exacerbations modérées/sévères a été observée dans le groupe traité par DPB/FF/G 87/5/9 par rapport au groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 100/6 microgrammes (rapport des taux ajusté : 0,846 ; IC à 95 % : 0,725-0,987). Dans l’étude TRIGGER, la réduction du taux d’exacerbations modérées/sévères a également été plus importante dans le groupe traité par DPB/FF/G 172/5/9 que dans le groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 200/6 microgrammes mais cet effet n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (rapport des taux ajusté : 0,880 ; IC à 95 % : 0,751-1,030 ; p = 0,11). En raison de la méthode de test hiérarchique utilisée, tous les critères d’efficacité de l’étude TRIGGER ainsi que l’analyse prédéfinie des exacerbations sévères (données regroupées issues des études TRIMARAN et TRIGGER) ont conduit à des valeurs nominales de p uniquement (tableau 1). Les données des études TRIMARAN et TRIGGER semblent indiquer que le délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère (critère d’évaluation secondaire) a été prolongé dans le groupe traité par la triple association comparativement au groupe ayant reçu la double association correspondante. Effets sur la fonction respiratoire Dans les deux études, les paramètres mesurant la fonction respiratoire, à savoir le VEMS pré-dose (co- critère d’évaluation principal), le VEMS au pic0-3h et le débit expiratoire de pointe du matin (principaux critères d’évaluation secondaires), étaient améliorés dans les groupes traités par DPB/FF/G 87/5/9 et DPB/FF/G 172/5/9 comparativement aux groupes traités par les associations fixes de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes et 200/6 microgrammes, après 26 semaines de traitement. Toutes les améliorations étaient statistiquement significatives (voir le tableau 1).

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Tableau 1 - Résultats des critères d’évaluation principaux et secondaires

Risque relatif 0,79 S/O Valeur de p p = 0,011* Les critères d’évaluation principaux (VEMS pré-dose à la semaine 26, et taux d’exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines) et les principaux critères d’évaluation secondaires (VEMS au pic0-3h à la semaine 26, DEP du matin sur 26 semaines et taux d’exacerbations sévères [analyse groupée des études TRIMARAN et TRIGGER] sur 52 semaines) faisaient partie de la stratégie de test confirmatoire fermé, avec diminution progressive du traitement, et étaient donc contrôlés pour tenir compte de la multiplicité. Le test de supériorité appliqué à l’un des co-critères d’évaluation principaux dans l’étude TRIGGER n’ayant pas atteint le seuil de significativité les résultats correspondant aux critères d’efficacité de l’étude TRIGGER

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et le taux d’exacerbations sévères (analyse groupée) sont associés à des valeurs nominales de p et sont présentés à des fins descriptives. Dans la mesure où l’étude TRIGGER n’avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison de DPB/FF/G 172/5/9 et de DPB/FF 177,7/5,1 plus tiotropium 2,5, en termes d’efficacité, il ne peut être clairement déterminés si les résultats observés sont réels ou dus au hasard. S/O = sans objet NS = non statistiquement significatif 1 = association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) plus fumarate de formotérol (FF) 2 = groupe recevant le traitement en ouvert par des produits séparés * = valeurs nominales de p Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Trimbow chez les enfants et les adolescents asthmatiques âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Trimbow – association fixe L’exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été évaluée lors d’une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L’étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique de Trimbow (4 inhalations de 100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de glycopyrronium par rapport à la formulation ayant été autorisée) ou par une dose unique avec les produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de 100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration plasmatique maximale et l’exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après administration de l’association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l’association fixe et celle des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que l’exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trimbow comparativement à l’administration avec les produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs des Trimbow en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants isolés. Il n’a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique apparente. Cependant, les concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire, légèrement plus élevées juste après l’administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, comparativement à l’administration des composants isolés. Il est à noter que le glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, tel qu’il a été utilisé au cours des études de pharmacocinétique, n’est pas disponible sur le marché. Une étude pharmacocinétique a évalué la proportionnalité de l’exposition systémique et pulmonaire par rapport à la dose de dipropionate de béclométasone chez des sujets sains recevant des formulations non commercialisées de Trimbow qui contenaient deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium (déterminé en dose mesurée). Cette étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique (4 inhalations) de Trimbow 200/6/25 microgrammes ou par une dose unique (4 inhalations) de Trimbow 100/6/25 microgrammes (deux formulations non commercialisées contenant deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium). Le traitement par Trimbow 200/6/25 microgrammes a entraîné une exposition systémique et pulmonaire du dipropionate de béclométasone et de son principal métabolite actif (le 17-monopropionate de béclométasone) deux fois supérieure à celle observée avec le traitement par Trimbow 100/6/25 microgrammes, ce qui concorde avec les dosages différents des deux formulations. L’exposition systémique et pulmonaire du

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glycopyrronium et du formotérol était comparable après les deux traitements, avec toutefois une forte variabilité de la Cmax du bromure de glycopyrronium. La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO, chez les patients atteints d’asthme et chez les volontaires sains. Effet d’une chambre d’inhalation Chez les patients asthmatiques, l’utilisation de Trimbow avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée respectivement de 7 %, 23 % et 34 %). L’exposition systémique totale (mesurée par l’ASC0-t) a été légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 34 %) et le formotérol (- 30 %), tandis qu’elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 36 %). Voir également rubrique 4.2. Insuffisance rénale Il n'a pas été observé de modification de l’exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n’a pas été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l’exposition systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l’élimination urinaire (réduction d’environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l’exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d’environ 2,5 fois l’exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes. Dipropionate de béclométasone Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone. Absorption, distribution et biotransformation Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l’absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré- systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l’état d’équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé. Élimination Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses

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métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique. Formotérol Absorption et distribution Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d’une dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol. Biotransformation Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n’exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. Élimination L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D’après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d’une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l’intervalle de doses étudiées et il n’a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

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Glycopyrronium Absorption et distribution Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l’absorption gastro-intestinale est limitée. L’exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l’absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l’aide d’un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l’état d’équilibre (coefficient d’accumulation médian de 2,2-2,5). Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu’après son administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l’élimination plus lente de la substance après inhalation. Biotransformation Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l’homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium. Élimination La demi-vie d’élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d’environ 6 heures après injection intraveineuse, tandis qu’après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l’état d’équilibre. Après une injection intraveineuse unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l’état d’équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).

5.3 Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité Lors d’une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l’ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l’activité anti- muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d’effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément. Toxicologie en administration répétée Lors des études en administration répétée par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu’à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.

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Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu’une réduction du taux de conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d’ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture. Génotoxicité La génotoxicité de Trimbow n’a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n’ont pas montré d’activité génotoxique dans les tests conventionnels. Cancérogénicité Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d’une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d’une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de glycopyrronium n’a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n’ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Éthanol anhydre Acide chlorhydrique Norflurane (gaz propulseur)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Récipient pressurisé contenant 120 bouffées 21 mois. La stabilité physico-chimique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 mois à 25 °C. Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant au maximum 3 mois à une température allant jusqu’à 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé.

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Boîtes de 1 récipient (120 bouffées) Avant délivrance À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour les conditions de conservation en cours d’utilisation, voir la rubrique 6.3. Conditionnements multiples de 2 ou 3 récipients (120 bouffées chacun) Avant et après délivrance À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Les patients doivent sortir l’inhalateur du réfrigérateur quelques minutes avant de l’utiliser pour que la solution se réchauffe. Pour les conditions de conservation en cours d’utilisation, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Récipient pressurisé (en aluminium) équipé d’une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en polypropylène comportant un embout buccal et un compteur de doses (120 bouffées par récipient pressurisé) et fourni avec un capuchon en polypropylène sur l’embout buccal. Présentations : Boîte de 1 récipient contenant 120 bouffées. Conditionnement multiple contenant 240 bouffées (2 récipients contenant chacun 120 bouffées). Conditionnement multiple contenant 360 bouffées (3 récipients contenant chacun 120 bouffées). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Pour les pharmaciens : Inscrire la date de délivrance au patient sur la boîte.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/007 EU/1/17/1208/008 EU/1/17/1208/009

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9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 17 juillet 2017 Date du dernier renouvellement : 24 mars 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 88 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Excipient à effet notoire : Chaque inhalation contient 9,9 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation Poudre blanche ou presque blanche contenue dans un inhalateur blanc (NEXThaler).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta- 2-agoniste de longue durée d’action ou par l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations). Asthme Traitement continu de l’asthme chez les adultes dont les symptômes d’asthme ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par un traitement continu associant un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et un corticoïde inhalé administré à une dose moyenne, et qui ont présenté une ou plusieurs exacerbations d’asthme au cours de l’année précédente.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour. La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.

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Il doit être recommandé aux patients de prendre Trimbow tous les jours, même quand ils sont asymptomatiques. Un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d’action devra être utilisé pour le soulagement immédiat des symptômes d’asthme survenant entre les prises de Trimbow. Asthme Adaptation du traitement L’état clinique du patient sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. Si une dose plus élevée de béclométasone est nécessaire (augmentation progressive de la dose), l’utilisation de Trimbow 172/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé sera envisagé. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme doit toujours être recherchée (réduction progressive de la dose). Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus). Insuffisance rénale Trimbow peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 50 à < 80 mL/min/1,73 m2) à modérée (DFG ≥ 30 à < 50 mL/min/1,73 m2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m2) ou terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance hépatique En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique BPCO Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Trimbow dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l’indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Asthme La sécurité et l’efficacité de Trimbow dans la population pédiatrique (âge inférieur à 18 ans) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie inhalée. L’inhalateur est déclenché par l’inspiration. Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est correcte (voir « Instructions d’utilisation » ci-dessous). Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation qu’elle contient.

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Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore se brosser les dents après chaque inhalation (voir rubrique 4.4). Instructions d’utilisation

Fenêtre du

Orifice d’aération

Couvercle Embout

compteur

buccal

de doses

Information des patients utilisant un nouvel inhalateur • Si le sachet est ouvert ou endommagé, ou si l’inhalateur semble être cassé ou endommagé, le patient doit le rapporter au pharmacien qui le lui a délivré pour en obtenir un nouveau. • Le patient doit noter la date d’ouverture du sachet sur l’étiquette accolée sur la boîte. • Le nombre indiqué dans la fenêtre du compteur de doses doit être « 120 ». Si le nombre affiché est inférieur à « 120 », le patient doit prendre contact avec la pharmacie qui lui a délivré pour en obtenir un nouveau. Utilisation de l’inhalateur Le patient doit se tenir debout ou assis bien droit lors de l’utilisation de l’inhalateur. Les étapes à suivre sont indiquées ci-dessous. 1. Le patient doit tenir l’inhalateur en position verticale, vérifier le nombre de doses (l’inhalateur n’est pas vide tant que le nombre indiqué est compris entre « 1 » et « 120 ») et ouvrir entièrement le couvercle.

2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément qu’il le peut, sans forcer, afin de vider ses poumons. 3. Le patient doit placer ses lèvres autour de l’embout buccal, en veillant à ne pas recouvrir l’orifice d’aération ni inhaler au travers de l’orifice d’aération.

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4. Le patient doit inspirer vigoureusement et profondément par la bouche. Il pourra sentir un goût, ou entendre ou ressentir un déclic lors de la prise de la dose.

5. Le patient doit ensuite retirer l’inhalateur de sa bouche, retenir sa respiration aussi longtemps que possible (5 à 10 secondes), puis expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l’intérieur de l’inhalateur. 6. Après utilisation, le patient doit remettre l’inhalateur en position verticale, fermer soigneusement le couvercle et contrôler le compteur de doses pour vérifier qu’il indique bien une dose de moins.

7. S’il doit prendre une dose supplémentaire, le patient devra recommencer les étapes 1 à 6. REMARQUE : si le patient n’a pas inhalé au travers de l’inhalateur le nombre d’inhalations indiqué dans la fenêtre, sur la coque, ne diminue pas lorsque le couvercle est refermé. Il doit être indiqué au patient de n’ouvrir le couvercle de l’inhalateur que lorsque cela est nécessaire. Si le patient ouvre et referme le couvercle sans avoir inhalé dans le dispositif, la dose est renvoyée dans le réservoir de poudre à l’intérieur de l’inhalateur. La dose suivante peut être inhalée en toute sécurité. Nettoyage En principe, il n’est pas nécessaire de nettoyer l’inhalateur régulièrement. Le patient peut nettoyer l’inhalateur après utilisation à l’aide d’un chiffon ou d’un mouchoir sec, mais il ne doit pas utiliser d’eau ou d’autres liquides.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Trimbow n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigüe.

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Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l’administration. En cas d'apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, tels qu'un angiœdème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré. Bronchospasme paradoxal Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow. Il sera traité immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif. Aggravation des symptômes de BPCO Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire. Effets cardiovasculaires En raison de la présence d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme. La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu’il soit congénital ou d’origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires connues n’ont pas été inclus dans les études cliniques réalisées avec Trimbow. Des données limitées disponibles chez les patients asthmatiques présentant des comorbidités cardiovasculaires ou des facteurs de risque cardiovasculaire suggèrent que ces patients pourraient également présenter un risque accru d’effets indésirables tels que des infections fongiques localisées ou une dysphonie (voir rubrique 4.8). En cas d'utilisation programmée d’anesthésiques halogénés, l’utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque de survenue d’arythmies cardiaques. La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée. Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.

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Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé. Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s’apparenter aux manifestations cliniques d’une exacerbation de BPCO. Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie. Effets systémiques des corticostéroïdes Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu’avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l’enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement, et de rechercher la dose minimale efficace du corticostéroïde inhalé maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme (voir rubrique 4.2). Trimbow doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales. Hypokaliémie Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est susceptible d’engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l’hypoxémie. L’administration concomitante d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut également majorer ce risque. La prudence est également recommandée en cas d’utilisation multiples de bronchodilatateurs en traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie. Hyperglycémie L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients diabétiques. Effet anticholinergique Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin. Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration concomitante au long cours avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

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Patients présentant une insuffisance rénale sévère Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trimbow chez les patients insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients. Prévention des candidoses oropharyngées Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore de se brosser les dents après avoir inhalé la dose prescrite. Troubles visuels Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Adaptation du traitement L’état clinique du patient sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. Présence de lactose Ce médicament contient du lactose. Le lactose contient de petites quantités de protéines de lait, ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique 5.2). Le retentissement de l’inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l’élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l’exposition systémique (ASC0-t) du glycopyrronium de l’ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l’ordre de 20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.

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Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants. Interactions pharmacodynamiques Liées au formotérol Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol. La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’autres médicaments bêta- adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter. Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et augmenter le risque d’arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques. Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives. L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie. L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie peut favoriser le risque d’arythmies chez les patients traités par des digitaliques. Liées au glycopyrronium L'administration concomitante au long cours de Trimbow avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Trimbow chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement. Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée. Allaitement Aucune donnée clinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Trimbow pendant l’allaitement.

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Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable. On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l’animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Trimbow n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Dans une étude sur 4 semaines, le profil de sécurité de Trimbow poudre pour inhalation était similaire à celui observé avec Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé. Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d’asthme avec Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé sont, respectivement, la dysphonie (0,3 % et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2- agonistes de longue durée d’action, et la sécheresse buccale (0,4 % et 0,5 %), effet connu des anticholinergiques. De même, une sécheresse buccale a été rapportée chez 2 patients (0,6 %) avec Trimbow poudre pour inhalation. Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à survenir sur les 3 premiers mois qui suivent l’initiation du traitement et deviennent moins fréquents au cours de l’utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement). Tableau des effets indésirables Les effets indésirables de l’association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium survenus au cours des études cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Diminution de la densité osseuse1 Très rare 1 Effets indésirables signalés dans le RCP d’au moins l’un des composants du médicament mais non observés en tant qu’effets indésirables lors du développement clinique de Trimbow Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au : Dipropionate de béclométasone Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue. Formotérol Hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique. Glycopyrronium Glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le surdosage de Trimbow peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2-agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09. Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques Trimbow est une poudre sèche contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium (DPB/FF/G). Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules "extrafines" de Trimbow équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation "non extrafine"). Dipropionate de béclométasone Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires. Formotérol Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1-3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d’une dose unique. Glycopyrronium Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d’action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l’homme, d’une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré. Efficacité et sécurité cliniques Trimbow poudre pour inhalation Le programme de développement de Trimbow poudre pour inhalation a été mené avec le DPB/FF/G 88/5/9 et comprenait une étude de non-infériorité sur 4 semaines. L’étude TRI-D était une étude croisée à 3 permutations, multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec double placebo et contrôlée contre comparateurs actifs. Elle a comparé 3 périodes de traitement, de 4 semaines chacune, par DPB/FF/G poudre pour inhalation, DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé et une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol 100/6 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé chez des patients présentant une BPCO stable modérée à sévère. Chaque traitement était administré à la posologie de 2 inhalations deux fois par jour et séparé par une période de « wash-out » de 2 semaines. Les 2 critères d’efficacité principaux étaient l’évolution par rapport à l’inclusion de l’ASC0-12h du VEMS normalisé en fonction du temps et du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28ème jour.

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Effets sur la fonction pulmonaire Trois-cent-soixante-six (366) patients ont été randomisés. La non-infériorité du DPB/FF/G poudre pour inhalation par rapport au DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé a été démontrée pour les deux critères d’efficacité principaux, les limites inférieures de l’intervalle de confiance des différences moyennes ajustées ayant été supérieures au seuil de non-infériorité de -50 mL. Les différences moyennes ajustées (IC à 95 %) ont été de -20 mL (-35 ; -6) pour l’ASC0-12h du VEMS et de 3 mL (-15 ; 20) pour le VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28ème jour. Le DPB/FF/G poudre pour inhalation et le DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé ont tous les deux amélioré significativement l’ASC0-12h du VEMS par rapport à l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol solution pour inhalation en flacon pressurisé, de respectivement 85 mL (IC à 95 % : 70 ; 99) et 105 mL (IC à 95 % : 90 ; 120), (p < 0,001 dans les deux cas). Débit inspiratoire Une étude a été menée en ouvert contre placebo afin de vérifier si le débit inspiratoire généré par l’inhalateur n’était pas influencé par l’âge du patient, la pathologie ou sa sévérité, et si l’activation du dispositif et l’administration des substances actives pouvaient être obtenues chez tous les patients. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe d’âge et de pathologie, capables d’activer l’inhalateur. Au total, quatre-vingt-neuf (89) patients, âgés de 5 à 84 ans, incluant des patients présentant un asthme modéré et sévère (VEMS > 60 % et ≤ 60 % de la valeur prédite) et des patients présentant une BPCO modérée et sévère (VEMS ≥ 50 % et < 50 % de la valeur prédite)), ont participé à l’étude. Tous les patients, quel que soit leur âge, la pathologie et sa sévérité, ont été capables de générer un débit inspiratoire suffisant pour activer l’inhalateur. Dans une autre étude menée en ouvert contre placebo, les patients présentant une BPCO légère à sévère, quel que soit leur restriction fonctionnelle, ont été capables d’activer et d’utiliser efficacement l’inhalateur. Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé BPCO Le programme de développement de Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé dans la BPCO a été mené avec le DPB/FF/G 87/5/9 et comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines. L’étude TRILOGY a comparé le DPB/FF/G à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L’étude TRINITY a comparé le DPB/FF/G au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d’une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par une association triple de produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes (correspondant à une dose délivrée de 84,6/5,0 microgrammes) à la dose de deux inhalations deux fois par jour et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). L’étude TRIBUTE a comparé le DPB/FF/G à une association fixe d’indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à la dose d’une inhalation par jour (1 532 patients randomisés). Réduction des exacerbations de BPCO Le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était reduit de 23 % en comparaison au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol (0,41 contre 0,53 événement par patient par an ; p = 0,005), de 20 % en comparaison avec le tiotropium (0,46 contre 0,57 événement par patient par an ; p = 0,003) et de 15 % en comparaison avec l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (0,50 contre 0,59 événement par patient par an ; p = 0,043). Il n’a pas été observé de différence entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations modérées/sévères : 0,46 contre 0,45 événement par patient par an).

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Effets sur la fonction pulmonaire Le VEMS pré-dose était amélioré de 71 mL au 28ème jour de traitement, de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Le VEMS pré- dose moyen était amélioré de 22 mL sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (p = 0,018). Bien que n’étant pas statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été observées aux semaines 26 et 52. Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l’association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52ème semaine de traitement). Résultats sur les symptômes L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d’après le score total au questionnaire respiratoire de l’hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]) était supérieure dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol/glycopyrronium (différences statistiquement significatives). Asthme Le programme de développement clinique de phase III dans l’asthme chez l’adulte comprenait deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif d’une durée de 52 semaines, l’une utilisant le dosage intermédiaire de CSI (DPB/FF/G 87/5/9 ; étude TRIMARAN) et l’autre le dosage élevé de CSI (DPB/FF/G 172/5/9 ; étude TRIGGER). L’étude TRIMARAN a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 87/5/9 deux fois par jour (n = 579) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) et de formotérol (FF) 100/6 microgrammes (dose délivrée de 84,6/5,0) (n = 576). L’étude TRIGGER a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 172/5/9, 2 fois par jour (n = 573) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de DPB et de FF 200/6 microgrammes, seule (dose délivrée de 177,7/5,1) (n = 576) ou associée à 2 doses de 2,5 microgrammes de tiotropium une fois par jour (n = 288), correspondant à l’administration en ouvert d’une trithérapie avec des produits séparés. Les études avaient pour objectif principal de démontrer la supériorité du DPB/FF/G 87/5/9 ou du DPB/FF/G 172/5/9 (2 inhalations 2 fois par jour) par rapport à la double association fixe correspondante (dose moyenne ou élevée de CSI/LABA). Les critères d’évaluation principaux étaient l’évolution du VEMS pré-dose à la semaine 26 par rapport à l’inclusion, et le taux d’exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines. L’étude TRIGGER n’avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison en termes d’efficacité du DPB/FF/G 172/5/9 par rapport au traitement DPB/FF + tiotropium à 2,5 microgrammes. Réduction des exacerbations de l’asthme Dans l’étude TRIMARAN, une réduction significative du taux d’exacerbations modérées/sévères a été observée dans le groupe traité par DPB/FF/G 87/5/9 par rapport au groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 100/6 microgrammes (rapport des taux ajusté : 0,846 ; IC à 95 % : 0,725-0,987).

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Dans l’étude TRIGGER, la réduction du taux d’exacerbations modérées/sévères a également été plus importante dans le groupe traité par DPB/FF/G 172/5/9 que dans le groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 200/6 microgrammes mais cet effet n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (rapport des taux ajusté : 0,880 ; IC à 95 % : 0,751-1,030 ; p = 0,11). En raison de la méthode de test hiérarchisé utilisée, tous les critères d’efficacité de l’étude TRIGGER ainsi que l’analyse prédéfinie des exacerbations sévères (données regroupées issues des études TRIMARAN et TRIGGER) ont conduit à des valeurs nominales de p uniquement. Les données des études TRIMARAN et TRIGGER semblent indiquer que le délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère (critère d’évaluation secondaire) a été prolongé dans le groupe traité par la triple association comparativement au groupe ayant reçu la double association correspondante (risque relatif comparé au DPB/FF : 0,84 ; p = 0,022 dans l’étude TRIMARAN, et 0,80 ; p = 0,003 dans l’étude TRIGGER). L’analyse groupée des taux d’exacerbations sévères sur 52 semaines (principal critère d’évaluation secondaire) a montré un taux ajusté par patient/année de 0,24 contre 0,31 avec les associations DPB/FF/GB et DPB/FF, respectivement, soit une réduction de 23,0 % (p = 0,008) dans le groupe traité par la triple association. Effets sur la fonction respiratoire Dans les deux études, les paramètres suivants mesurant la fonction respiratoire ont été améliorés dans les groupes traités par DPB/FF/G 87/5/9 (étude TRIMARAN) et 172/5/9 (étude TRIGGER) comparativement aux groupes traités par DPB/FF : VEMS pré-dose (co-critère d’évaluation principal) +57 mL (p = 0,008) dans l’étude TRIMARAN et +73 mL (p = 0,003) dans l’étude TRIGGER, VEMS au pic0-3h +84 mL (p < 0,001) dans l’étude TRIMARAN et +105 mL (p < 0.001) dans l’étude TRIGGER et débit expiratoire de pointe du matin (principaux critères d’évaluation secondaire) +8 L/min (p < 0,001) dans l’étude TRIMARAN et +8 L/min (p < 0,001) dans l’étude TRIGGER, comparativement aux groupes traités par les associations fixes de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes et 200/6 microgrammes, après 26 semaines de traitement. Toutes les améliorations étaient statistiquement significatives, avec des valeurs nominales de p dans l’étude TRIGGER en raison de la méthode de test hiérarchique utilisée dans cette étude. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans la BPCO et dans l’asthme avec Trimbow 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Trimbow – association fixe La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone, du 17-monopropionate de béclométasone, du fumarate de formotérol et du bromure de glycopyrronium a été évaluée dans deux études pharmacocinétiques chez des sujets sains après administration de Trimbow poudre pour inhalation et de la solution pour inhalation en flacon pressurisé à une dose de 100/6/12,5 microgrammes par inhalation. Dans la première étude, les sujets ont reçu 8 inhalations de chaque formulation (correspondant à une dose totale de 800/48/100 microgrammes). L’exposition systémique totale a été évaluée sans utiliser de charbon actif, tandis que la biodisponibilité pulmonaire a été évaluée en utilisant du charbon actif. S’agissant de l’exposition systémique totale, l’administration du dipropionate de béclométasone en poudre pour inhalation a conduit à une exposition plus élevée (Cmax augmentée d’un facteur 1,2 ; ASC0–t augmentée d’un facteur 2,4), tandis que l’administration du 17-monopropionate de béclométasone a conduit à une exposition légèrement inférieure (−17 % pour la Cmax ; −16 % pour l’ASC0–t). L’administration du fumarate de formotérol en poudre pour inhalation a conduit à une

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exposition plus élevée (Cmax augmentée d’un facteur 1,6 ; ASC0–t augmentée d’un facteur 1,2), tandis que pour le bromure de glycopyrronium, l’exposition a été globalement similaire entre la poudre pour inhalation et la solution pour inhalation en flacon pressurisé, bien que la Cmax ait été plus élevée avec la poudre pour inhalation (Cmax augmentée d’un facteur 2,2). S’agissant de la biodisponibilité pulmonaire, l’administration du dipropionate de béclométasone en poudre pour inhalation a conduit à une biodisponibilité pulmonaire plus importante (Cmax augmentée d’un facteur 1,3 ; ASC0–t augmentée d’un facteur 2,5), tandis que l’administration du 17-monopropionate de béclométasone a conduit à des valeurs comparables pour l’ASC0–t et à une légère réduction de la Cmax (−13 %). Le fumarate de formotérol et le bromure de glycopyrronium ont tous deux montré une biodisponibilité pulmonaire plus importante avec la poudre pour inhalation (Cmax augmentée d’un facteur 1,8 et ASC0–t augmentée d’un facteur 1,9 pour le formotérol ; Cmax augmentée d’un facteur 2,9 et ASC0–t augmentée d’un facteur 1,2 pour le bromure de glycopyrronium). Dans la deuxième étude, les sujets ont reçu 4 inhalations de chaque formulation poudre pour inhalation et solution pour inhalation en flacon pressurisé (correspondant à une dose totale de 400/24/50 microgrammes). La solution pour inhalation en flacon pressurisé a été administrée avec et sans utilisation de la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. L’exposition systémique totale a été évaluée sur la base de la Cmax et de l’ASC0–t pour le 17-monopropionate de béclométasone, le fumarate de formotérol et le bromure de glycopyrronium, en utilisant comme référence le traitement par la solution pour inhalation en flacon pressurisé (avec ou sans chambre d’inhalation) conduisant à l’exposition systémique la plus élevée. La biodisponibilité pulmonaire a été évaluée sur la base de la Cmax et de l’ASC0–30min pour le fumarate de formotérol et le bromure de glycopyrronium, tandis que la Cmax et l’ASC0–t ont été utilisées pour le dipropionate de béclométasone compte tenu de son absorption orale négligeable, en utilisant comme référence le traitement par la solution pour inhalation en flacon pressurisé sans chambre d’inhalation. S’agissant de l’exposition systémique totale, l’administration du 17-monopropionate de béclométasone en poudre pour inhalation a conduit à une exposition plus faible (−59 % pour la Cmax ; −23 % pour l’ASC0-t). Pour le fumarate de formotérol, les valeurs de la Cmax ont été similaires, avec une légère augmentation de l’ASC0–t (augmentation d’un facteur 1,2), tandis que l’administration du bromure de glycopyrronium en poudre pour inhalation a conduit à une réduction de l’exposition (−24 % pour la Cmax ; −27 % pour l’ ASC0–t). S’agissant de la biodisponibilité pulmonaire, l’administration du dipropionate de béclométasone en poudre pour inhalation a conduit à une augmentation de l’ASC0–t (d’un facteur 1,6), tandis que la Cmax a été réduite (environ −50 %). Le fumarate de formotérol et le bromure de glycopyrronium ont tous deux montré une biodisponibilité pulmonaire plus importante (augmentation d’un facteur 2 environ pour la Cmax et l’ASC0–30min du formotérol et d’un facteur 2 et 1,8 environ pour la Cmax et l’ASC0–30min du bromure de glycopyrronium, respectivement). Globalement, la biodisponibilité pulmonaire de toutes les substances actives de la poudre était plus importante, tandis que l’exposition systémique a été comparable ou plus faible par rapport à la solution pour inhalation en flacon pressurisé. Ces résultats indiquent que le traitement en poudre pour inhalation assure un dépôt pulmonaire efficace tout en maintenant l’exposition systémique dans les limites des valeurs acceptables. Insuffisance rénale Il n'a pas été observé de modification de l’exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n’a pas été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l’exposition systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l’élimination urinaire (réduction d’environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l’exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d’environ 2,5 fois l’exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.

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Dipropionate de béclométasone Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone. Absorption, distribution et biotransformation Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l’absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré- systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l’état d’équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé. Élimination Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique. Formotérol Absorption et distribution Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d’une dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol. Biotransformation Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement

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phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n’exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. Élimination L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D’après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d’une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l’intervalle de doses étudiées et il n’a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Glycopyrronium Absorption et distribution Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l’absorption gastro-intestinale est limitée. L’exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l’absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l’aide d’un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l’état d’équilibre (coefficient d’accumulation médian de 2,2-2,5). Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu’après son administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l’élimination plus lente de la substance après inhalation. Biotransformation Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l’homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium. Élimination La demi-vie d’élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d’environ 6 heures après injection intraveineuse, tandis qu’après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l’état d’équilibre. Après une injection intraveineuse unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l’état

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d’équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).

5.3 Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité Lors d’une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l’ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l’activité anti- muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d’effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément. Toxicologie en administration répétée Lors des études en administration répétée par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu’à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus. Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu’une réduction du taux de conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d’ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture. Génotoxicité La génotoxicité de Trimbow n’a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n’ont pas montré d’activité génotoxique dans les tests conventionnels. Cancérogénicité Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d’une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d’une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de glycopyrronium n’a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n’ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté (peut contenir des protéines de lait) Stéarate de magnésium

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6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

21 mois. Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé dans un endroit sec.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet qu’immédiatement avant la première utilisation. Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur est un inhalateur blanc muni d’un couvercle gris protégeant un embout buccal et d’un compteur d’inhalations. Il est constitué d’un boîtier comprenant une coque inférieure avec une fenêtre d’affichage du nombre de doses restantes à inhaler et d’un couvercle intégré. L’ouverture du couvercle, qui active le mécanisme du compteur de doses, fait apparaître un embout buccal au travers duquel le médicament est inhalé. La coque inférieure et l’embout buccal sont constitués d’acrylonitrile butadiène styrène et le couvercle est constitué de polypropylène. L’inhalateur est emballé dans un sachet thermosoudé en polyamide/aluminium/polyéthylène (PA/alu/PE) ou en polyéthylène-téréphtalate/aluminium/polyéthylène (PET/alu/PE). Présentations : Boîte de 1 inhalateur contenant 120 inhalations Conditionnement multiple contenant 240 inhalations (2 inhalateurs de 120 inhalations chacun). Conditionnement multiple contenant 360 inhalations (3 inhalateurs de 120 inhalations chacun). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/010 EU/1/17/1208/011 EU/1/17/1208/012

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9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 17 juillet 2017 Date du dernier renouvellement : 24 mars 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Italie Chiesi SAS 2 rue des Docteurs Alberto et Paolo Chiesi 41260 La Chaussée Saint Victor France Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16 1010 Wien Autriche Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 87/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose émise (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane. Contient des gaz à effet de serre fluorés. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour inhalation en flacon pressurisé. 1 récipient pressurisé contenant 120 bouffées. 1 récipient pressurisé contenant 180 bouffées.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

69

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Récipient pressurisé contenant 120 ou 180 bouffées : Après délivrance : Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 4 mois. Date de délivrance

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé. Avant délivrance : À conserver au réfrigérateur.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/002 EU/1/17/1208/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Trimbow 87/5/9 µg

70

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

71

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (avec blue box)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 87/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose émise (avant l’embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane. Contient des gaz à effet de serre fluorés. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour inhalation en flacon pressurisé. Conditionnement multiple : 240 bouffées (2 récipients pressurisés contenant chacun 120 bouffées). Conditionnement multiple : 360 bouffées (3 récipients pressurisés contenant chacun 120 bouffées).

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

72

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après délivrance : Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 4 mois. Date de délivrance Inscrire également la date de délivrance sur chacune des boîtes.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé. Avant délivrance : À conserver au réfrigérateur.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/004 EU/1/17/1208/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

73

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Trimbow 87/5/9 µg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

74

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 87/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose émise (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane. Contient des gaz à effet de serre fluorés. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour inhalation en flacon pressurisé. 1 récipient pressurisé contenant 120 bouffées. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

75

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après délivrance : Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 4 mois. Date de délivrance

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/004 EU/1/17/1208/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Trimbow 87/5/9 µg

76

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

77

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES RÉCIPIENT EN ALUMINIUM

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Trimbow 87/5/9 microgrammes inhalation en flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium Voie inhalée

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

120 bouffées 180 bouffées

6. AUTRE

78

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES INHALATEUR PLASTIQUE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Trimbow 87/5/9 µg

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

4. NUMÉRO DU LOT

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

79

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 172/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 172 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose émise (avant l’embout buccal) contient 200 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane. Contient des gaz à effet de serre fluorés. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour inhalation en flacon pressurisé. 1 récipient pressurisé contenant 120 bouffées.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

80

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Récipient pressurisé contenant 120 bouffées : Après délivrance : Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 3 mois. Date de délivrance

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé. Avant délivrance : À conserver au réfrigérateur.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/007

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Trimbow 172/5/9 µg

81

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

82

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (avec blue box)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 172/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 172 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose émise (avant l’embout buccal) contient 200 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane. Contient des gaz à effet de serre fluorés. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour inhalation en flacon pressurisé. Conditionnement multiple : 240 bouffées (2 récipients pressurisés contenant chacun 120 bouffées). Conditionnement multiple : 360 bouffées (3 récipients pressurisés contenant chacun 120 bouffées).

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

83

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Inscrire la date de première utilisation sur chacune des boîtes.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé. Avant et après délivrance : À conserver au réfrigérateur. Sortir un inhalateur du réfrigérateur quelques minutes avant de l’utiliser pour que la solution se réchauffe.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/008 EU/1/17/1208/009

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Trimbow 172/5/9 µg

84

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

85

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 172/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 172 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose émise (avant l’embout buccal) contient 200 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane. Contient des gaz à effet de serre fluorés. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour inhalation en flacon pressurisé. 1 récipient pressurisé contenant 120 bouffées. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

86

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après première utilisation : Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 3 mois. Date de première utilisation

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé. Avant utilisation : sortir l’inhalateur du réfrigérateur quelques minutes avant de l’utiliser pour que la solution se réchauffe.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/008 EU/1/17/1208/009

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Trimbow 172/5/9 µg

87

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

88

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES RÉCIPIENT EN ALUMINIUM

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Trimbow 172/5/9 microgrammes inhalation en flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium Voie inhalée

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

120 bouffées

6. AUTRE

89

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES INHALATEUR PLASTIQUE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Trimbow 172/5/9 µg

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

4. NUMÉRO DU LOT

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

90

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation 1 inhalateur NEXThaler contenant 120 inhalations.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée. Le QR code permet d’accéder à une vidéo présentant les instructions d’utilisation : https://instructionforuse.chiesi.com/trimbow/dpi-120

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

91

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé dans un endroit sec. Pour le patient : notez la date de première ouverture du sachet et collez cette étiquette sous l’inhalateur. [Espace réservé à l’étiquette autocollante, sur laquelle figure le texte suivant :] Trimbow 88/5/9 Date d’ouverture du sachet : ../../..

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet qu’immédiatement avant la première utilisation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/010 (1 inhalateur contenant 120 inhalations)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Trimbow 88/5/9 µg poudre pour inhalation

92

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

93

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (avec blue box)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation Conditionnement multiple : 240 inhalations (2 inhalateurs NEXThaler contenant chacun 120 inhalations). Conditionnement multiple : 360 inhalations (3 inhalateurs NEXThaler contenant chacun 120 inhalations).

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée. Le QR code permet d’accéder à une vidéo présentant les instructions d’utilisation : https://instructionforuse.chiesi.com/trimbow/dpi-120

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

94

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé dans un endroit sec.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet qu’immédiatement avant la première utilisation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/011 (2 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations) EU/1/17/1208/012 (3 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Trimbow 88/5/9 µg poudre pour inhalation

95

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

96

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation 1 inhalateur NEXThaler contenant 120 inhalations. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée. Le QR code permet d’accéder à une vidéo présentant les instructions d’utilisation : https://instructionforuse.chiesi.com/trimbow/dpi-120

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

97

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé dans un endroit sec. Pour le patient : notez la date de première ouverture du sachet et collez cette étiquette sous l’inhalateur. [Espace réservé à l’étiquette autocollante, sur laquelle figure le texte suivant :] Trimbow 88/5/9 Date d’ouverture du sachet : ../../..

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet qu’immédiatement avant la première utilisation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1208/011 (2 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations) EU/1/17/1208/012 (3 inhalateurs contenant chacun 120 inhalations)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

98

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Trimbow 88/5/9 µg poudre pour inhalation

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

99

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trimbow 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation 1 inhalateur NEXThaler contenant 120 inhalations.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé dans un endroit sec.

100

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet qu’immédiatement avant la première utilisation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

101

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES INHALATEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Trimbow 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium Voie inhalée

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

120 inhalations

6. AUTRE

102

B. NOTICE

103

Trimbow 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en

flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Trimbow et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trimbow 3. Comment utiliser Trimbow 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Trimbow 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Trimbow et dans quels cas est-il utilisé

Trimbow est un médicament qui aide à respirer et qui contient trois substances actives : • du dipropionate de béclométasone, • du fumarate de formotérol dihydraté et • du glycopyrronium. Le dipropionate de béclométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticostéroïdes, dont l’action permet de réduire l'inflammation et l’irritation à l'intérieur de vos bronches. Le formotérol et le glycopyrronium sont des médicaments appelés bronchodilatateurs de longue durée d’action. Ils exercent différentes actions qui provoquent une relaxation des muscles entourant les voies respiratoires, ce qui aide à ouvrir plus largement les voies respiratoires et vous permet de respirer plus facilement. Le traitement régulier par ces trois substances actives aide à soulager et prévenir les symptômes tels que l’essoufflement, le sifflement respiratoire et la toux chez les patients adultes atteints de maladie pulmonaire obstructive. Trimbow est utilisé pour le traitement régulier de • la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez les adultes ; • l’asthme chez les adultes. Trimbow peut réduire les exacerbations (poussées) des symptômes de la BPCO et de l’asthme. La BPCO est une maladie grave, de longue durée, au cours de laquelle les voies respiratoires se bouchent et les alvéoles qui contiennent l'air dans les poumons sont endommagées, entraînant des difficultés à respirer. L’asthme est une maladie grave, de longue durée, au cours de laquelle les muscles qui entourent les voies respiratoires se contractent (bronchoconstriction), gonflent et deviennent irrités (inflammation). Les symptômes fluctuent et comprennent essoufflement, sifflement respiratoire, oppression thoracique et toux.

104

Vous devez utiliser Trimbow tous les jours et pas uniquement lorsque vous ressentez des problèmes respiratoires ou d’autres symptômes de l’asthme. Cela permettra d’assurer le contrôle satisfaisant de votre asthme. N’utilisez pas ce médicament pour soulager une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trimbow

N’utilisez jamais Trimbow Si vous êtes allergique au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et/ou au glycopyrronium, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Trimbow est utilisé comme traitement de fond des maladies pulmonaires obstructives. N’utilisez pas ce médicament pour traiter une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire. Si vos difficultés respiratoires s’aggravent Si votre essoufflement ou votre sifflement respiratoire s’aggrave juste après inhalation du médicament, arrêtez d’utiliser l’inhalateur Trimbow et utilisez votre inhalateur à action rapide (« traitement de secours ») sans attendre. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Ce dernier évaluera vos symptômes et pourra, si nécessaire, vous faire initier un traitement différent. Voir également rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Si votre maladie pulmonaire s’aggrave Si vos symptômes s’aggravent ou sont difficiles à contrôler (par exemple, si vous utilisez plus souvent votre inhalateur de « traitement de secours ») ou si votre inhalateur de « traitement de secours » n’améliore pas vos symptômes, consultez immédiatement votre médecin. Il est possible qu’il s’agisse d’une aggravation de votre maladie pulmonaire et votre médecin devra peut-être vous prescrire un traitement différent. Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Trimbow : • si vous avez un problème cardiaque, tel qu’une angine de poitrine (douleur cardiaque, douleur dans la poitrine), un infarctus du myocarde survenu récemment (crise cardiaque), une insuffisance cardiaque, un rétrécissement des artères coronaires qui entourent le cœur (coronaropathie), une maladie des valves cardiaques (valvulopathie) ou toute autre anomalie cardiaque, ou si vous avez une maladie appelée cardiomyopathie hypertrophique obstructive (une anomalie du muscle cardiaque). • si vous avez des troubles du rythme cardiaque, tels qu’une irrégularité de la fréquence cardiaque, un pouls rapide ou des palpitations, ou si les médecins vous ont indiqué que l’enregistrement de l’activité de votre cœur (ECG) était anormal. • si vous présentez un rétrécissement des artères (artériosclérose), si votre tension artérielle est élevée ou si vous présentez un anévrisme (anomalie de la paroi d’un vaisseau sanguin). • si vous avez une glande thyroïde hyperactive.

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• si le taux de potassium dans votre sang est bas (hypokaliémie). L’utilisation de Trimbow en association avec certains autres médicaments ayant une action sur le poumon ou des médicaments tels que des diurétiques (médicaments permettant au corps d’éliminer de l’eau, pour traiter une maladie cardiaque ou une tension artérielle élevée) peut provoquer une brusque chute du taux de potassium dans le sang. Votre médecin pourra donc juger nécessaire de mesurer de temps en temps le taux de potassium dans votre sang. • si vous avez une maladie du foie ou des reins. • si vous êtes diabétique. Les fortes doses de formotérol pourraient augmenter votre glycémie et des analyses sanguines supplémentaires pourraient donc être nécessaires afin de contrôler votre glycémie lorsque vous commencerez à utiliser ce médicament, et de temps à autre pendant le traitement. • si vous avez un phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale). • si vous devez recevoir un anesthésique. Selon le type d’anesthésique utilisé, il pourrait être nécessaire d’arrêter l’utilisation de Trimbow 12 heures au moins avant l’anesthésie. • si vous recevez ou avez déjà reçu un traitement contre la tuberculose (TB), ou si vous avez une infection thoracique. • si vous présentez un problème oculaire appelé glaucome à angle fermé. • si vous avez des difficultés à uriner. • si vous avez une infection de la bouche ou de la gorge. Si l’une des situations ci-dessus vous concerne, informez-en votre médecin avant d’utiliser Trimbow. Si vous avez ou avez eu un quelconque problème médical ou des allergies ou si vous n’êtes pas sûr(e) de savoir si vous pouvez utiliser Trimbow, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser l’inhalateur. Si vous utilisez déjà Trimbow Si vous utilisez Trimbow ou de fortes doses d’autres corticostéroïdes inhalés sur de longues périodes et que vous vous retrouvez dans une situation de stress (par exemple, si vous êtes transporté[e] à l’hôpital après un accident, en cas de blessure grave ou avant une opération), vous pourriez avoir besoin d’une plus forte dose de ce médicament. Dans ce cas, votre médecin devra peut-être augmenter la dose de vos corticostéroïdes pour faire face au stress et pourra vous les prescrire sous forme de comprimés ou d’injections. Contactez votre médecin en cas de vision floue ou d’autres troubles visuels. Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans. Autres médicaments et Trimbow Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments similaires à Trimbow, utilisés pour traiter votre maladie des poumons. Certains médicaments peuvent augmenter les effets de Trimbow et il est possible que votre médecin souhaite vous surveiller attentivement si vous prenez ces médicaments (y compris certains médicaments pour traiter l’infection à VIH : ritonavir, cobicistat).

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N’utilisez pas ce médicament avec un bêtabloquant (utilisé pour traiter certains problèmes cardiaques tels que l’angine de poitrine ou pour réduire la pression sanguine) à moins que votre médecin n’ait choisi un bêtabloquant qui n’affecte pas la respiration. Les bêtabloquants (y compris les bêtabloquants en collyre) peuvent réduire les effets du formotérol ou l’empêcher totalement de fonctionner. À l’inverse, l’utilisation d’autres médicaments bêta-2-agonistes (qui fonctionnent de la même façon que le formotérol) pourrait augmenter les effets du formotérol. L’utilisation de Trimbow en association avec : • des médicaments utilisés pour traiter : - les anomalies du rythme cardiaque (quinidine, disopyramide, procaïnamide), - les réactions allergiques (antihistaminiques), - les symptômes de la dépression ou des troubles mentaux tels que les inhibiteurs de la

monoamine oxydase (par exemple, la phénelzine et l’isocarboxazide), des antidépresseurs tricycliques (par exemple, l’amitriptyline et l’imipramine) ou des phénothiazines peut provoquer des modifications de l’électrocardiogramme (ECG, enregistrement de l’activité du cœur). Ces médicaments pourraient également augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque (arythmies ventriculaires). • des médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (lévodopa), pour le traitement de l’activité insuffisante de la glande thyroïde (lévothyroxine), des médicaments contenant de l’ocytocine (qui provoque les contractions utérines) et de l’alcool peut augmenter le risque d’effets indésirables du formotérol sur le cœur. • des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris les médicaments ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, utilisés pour traiter des troubles mentaux, peut provoquer une augmentation de la tension artérielle. • des médicaments pour le traitement de maladies cardiaques (digoxine) peut provoquer une chute du taux de potassium dans le sang. Cela peut augmenter le risque de trouble du rythme cardiaque. • d’autres médicaments utilisés pour traiter les maladies pulmonaires obstructives (théophylline, aminophylline ou corticostéroïdes) et les diurétiques peuvent également provoquer une chute du taux de potassium. • certains anesthésiques peuvent augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque. • le disulfirame, un médicament utilisé chez les personnes souffrant d’alcoolisme, ou le métronidazole, un antibiotique pour le traitement des infections, peuvent provoquer des effets indésirables (par exemple, nausées, vomissements, maux d’estomac) en raison de la faible quantité d’alcool contenue dans Trimbow. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ce médicament. Vous devez utiliser Trimbow pendant la grossesse uniquement si votre médecin vous a indiqué de le faire. Il est préférable d’éviter l’utilisation de Trimbow pendant le travail en raison des effets inhibiteurs du formotérol sur les contractions utérines. Vous ne devez pas utiliser Trimbow pendant l’allaitement. Vous et votre médecin devrez prendre la décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de vous abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du traitement pour vous.

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Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que Trimbow ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Trimbow contient de l’éthanol Trimbow contient 8,856 mg d’alcool (éthanol) dans chaque bouffée, ce qui équivaut à 17,712 mg par dose de deux bouffées. La quantité présente dans deux bouffées de ce médicament équivaut à moins de 1 mL de vin ou de bière. La petite quantité d’alcool dans ce médicament n’aura aucun effet notable.

3. Comment utiliser Trimbow

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose recommandée est de deux bouffées le matin et deux bouffées le soir. Ne dépassez pas la dose prescrite par votre médecin. Vous devez utiliser Trimbow tous les jours, même quand votre asthme ne vous gêne pas. N’utilisez pas ce médicament pour soulager une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire. Si vous avez le sentiment que le médicament n’est pas très efficace, parlez-en à votre médecin. Si vous avez utilisé auparavant un autre inhalateur contenant du dipropionate de béclométasone, demandez conseil à votre médecin, car la dose efficace de dipropionate de béclométasone contenue dans Trimbow pour le traitement de votre maladie pulmonaire obstructive peut être plus faible que celle de certains autres inhalateurs. Voie d’administration Trimbow doit être utilisé par voie inhalée. Vous devez inhaler le médicament par la bouche ; il sera ainsi délivré directement dans les poumons. Ce médicament est contenu dans un récipient pressurisé intégré dans un inhalateur en plastique muni d’un embout buccal. Trimbow est disponible en deux tailles de récipient : • un récipient contenant 120 bouffées • un récipient contenant 180 bouffées Si un récipient contenant 120 bouffées vous a été prescrit Un compteur de doses, au dos de l’inhalateur, vous indique le nombre de doses restantes. À chaque pression sur le récipient pressurisé, une bouffée du médicament est libérée et le compteur de doses décompte une dose. Veillez à ne pas faire tomber l’inhalateur, car cela pourrait provoquer un décompte sur le compteur de doses. Si un récipient contenant 180 bouffées vous a été prescrit Un indicateur, au dos de l’inhalateur, vous montre le nombre de doses restantes. À chaque pression sur le récipient pressurisé, une bouffée du médicament est libérée et l’indicateur de doses tourne légèrement. Le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20. Veillez à ne pas faire tomber l’inhalateur, car cela pourrait provoquer un décompte sur l’indicateur de doses. Test de l’inhalateur Avant d’utiliser l’inhalateur pour la première fois, vous devez le tester comme indiqué ci-dessous afin de vérifier qu’il fonctionne correctement. 1. Selon la taille du récipient prescrit, vérifiez que le compteur de doses indique bien 121, ou que l’indicateur de doses indique bien 180. 2. Retirez le capuchon protecteur de l’embout buccal.

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3. Tenez l’inhalateur à la verticale, avec l’embout buccal en bas. 4. Tournez l’embout buccal dans la direction opposée (pas vers vous) et appuyez fermement sur le récipient pressurisé afin de libérer une bouffée. 5. Contrôlez le compteur de doses ou l’indicateur de doses. Si vous testez l’inhalateur pour la première fois, le compteur de doses doit indiquer :

120 - si vous utilisez le récipient

180 - si vous utilisez le récipient

contenant 120 bouffées

contenant 180 bouffées

COMPTEUR DE DOSES

INDICATEUR DE DOSES

Comment utiliser l’inhalateur Tenez-vous debout ou assis pendant l’inhalation. IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.

1. Retirez le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifiez que l’embout buccal est propre et exempt de poussière et de salissures. 2. Expirez aussi lentement et profondément que possible, afin de vider vos poumons. 3. Tenez l’inhalateur à la verticale, embout buccal en bas, et placez l’embout buccal entre vos dents sans le mordre. Placez ensuite vos lèvres autour de l’embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous. 4. Inspirez lentement et profondément par la bouche afin de remplir vos poumons d’air (ce qui devrait prendre environ 4-5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, appuyez fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée. 5. Retenez votre respiration aussi longtemps que possible et, pour finir, retirez l’inhalateur de votre bouche et expirez lentement. N’expirez pas à l’intérieur de l’inhalateur. 6. Vérifiez que le compteur de doses (120 bouffées) a bien décompté la bouffée ou que l’indicateur de doses (180 bouffées) a légèrement tourné. Pour la deuxième bouffée, tenez l’inhalateur en position verticale pendant trente secondes environ, puis recommencez les étapes 2 à 5. Si vous voyez de la « brume » sortir du haut de l’inhalateur ou des côtés de votre bouche, cela signifie que Trimbow n’arrivera pas comme il le doit dans vos poumons. Prenez une autre bouffée en suivant à nouveau les instructions à partir de l’étape 2. Après utilisation, remettez le capuchon protecteur en place. Afin de prévenir une infection fongique dans la bouche et la gorge, rincez-vous la bouche ou gargarisez-vous avec de l’eau sans l’avaler, ou brossez-vous les dents après chaque utilisation de l’inhalateur.

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À quel moment renouveler son inhalateur Vous devez faire remplacer votre inhalateur lorsque le compteur ou l’indicateur de doses indique le nombre 20. N’utilisez plus l’inhalateur lorsque le compteur ou l’indicateur de doses est arrivé à 0, car le reste de médicament éventuellement présent dans l’inhalateur risque de ne pas être suffisant pour assurer l’émission d’une bouffée complète. Si vous manquez de force, il peut être plus facile de tenir l’inhalateur des deux mains : placez vos deux index sur le haut de l’inhalateur et vos deux pouces en bas. Si vous avez des difficultés à utiliser l’inhalateur tout en commençant à inspirer, vous pouvez utiliser la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. Demandez plus d’informations à votre médecin ou pharmacien concernant ce dispositif. Il est important que vous lisiez la notice fournie avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus et que vous suiviez soigneusement les instructions concernant l’utilisation et le nettoyage de la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. Nettoyage de l’inhalateur Trimbow Vous devez nettoyer l’inhalateur une fois par semaine. 1. Vous ne devez pas sortir le récipient pressurisé de l’inhalateur et vous ne devez pas utiliser d’eau ni d’autres liquides pour nettoyer l’inhalateur. 2. Retirez le capuchon protecteur de l’embout buccal en tirant dessus. 3. Essuyez l’intérieur et l’extérieur de l’embout buccal et de l’inhalateur à l’aide d’un chiffon ou d’un mouchoir en papier propre et sec. 4. Remettez le capuchon en place sur l’embout buccal. Si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n’auriez dû Il est important que vous preniez votre dose en suivant les indications de votre médecin. Ne dépassez pas la dose prescrite sans en avoir parlé avec votre médecin. Si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n’auriez dû, certains des effets indésirables décrits dans la rubrique 4 sont susceptibles de survenir. Prévenez votre médecin si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n’auriez dû et si vous présentez l’un de ces symptômes. Il est possible que votre médecin veuille vous faire faire des analyses sanguines. Si vous oubliez d’utiliser Trimbow Prenez votre dose dès que vous vous apercevez de l’oubli. S’il est presque l’heure de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée ; prenez simplement la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double. Si vous arrêtez d’utiliser Trimbow Il est important d’utiliser Trimbow tous les jours. N’arrêtez pas d’utiliser Trimbow et ne diminuez pas la dose, même si vous vous sentez mieux ou si vous n’avez pas de symptômes. Si vous souhaitez faire cela, parlez-en avec votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

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Juste après l’utilisation de Trimbow, il existe un risque d’aggravation de l’essoufflement et du sifflement respiratoire, ce que l’on appelle un bronchospasme paradoxal (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000). Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Trimbow et utiliser sans attendre votre « traitement de secours » par inhalateur à action rapide afin de traiter l’essoufflement et le sifflement respiratoire. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Informez immédiatement votre médecin : • si vous avez une réaction allergique telle qu’une allergie cutanée, de l’urticaire, des démangeaisons cutanées, une éruption cutanée (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100), des rougeurs sur la peau, un gonflement de la peau ou des muqueuses, en particulier au niveau des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000). • si vous ressentez des douleurs ou une gêne au niveau des yeux, une vision temporairement floue, des halos dans le champ de vision ou une coloration des images perçues associée à une rougeur des yeux. Il pourrait s’agir des signes d’une crise aiguë de glaucome à angle fermé (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000). Informez votre médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants pendant l’utilisation de Trimbow, car il pourrait s’agir des symptômes d’une infection pulmonaire (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • fièvre ou frissons • augmentation de la production du mucus, changement de couleur du mucus • augmentation de la toux ou des difficultés à respirer Les effets indésirables éventuels sont présentés ci-dessous classés selon leur fréquence. Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • mal de gorge • nez qui coule ou nez bouché et éternuements • infections fongiques de la bouche. En vous rinçant la bouche ou en vous gargarisant avec de l’eau et en vous brossant les dents juste après l’inhalation, vous pouvez contribuer à prévenir cet effet indésirable. • enrouement • maux de tête • infection urinaire.

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Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)

• grippe • inflammation des sinus • démangeaison, écoulement ou congestion nasal(e) • infections fongiques de la gorge ou de l’œsophage • mycoses vaginales • impatiences • tremblement • sensations vertigineuses • anomalie ou diminution du goût • engourdissement • inflammation de l’oreille • battements de cœur irréguliers • modifications de l’électrocardiogramme (enregistrement de l’activité du cœur) • battements de cœur anormalement rapides et troubles du rythme cardiaque • palpitations (sensation de battements cardiaques anormaux) • rougeurs du visage • augmentation de l’afflux sanguin dans certains tissus du corps • crise d’asthme • toux productive ou non

• irritation de la gorge • saignements de nez • rougeur de la gorge (pharynx) • bouche sèche • diarrhée • difficultés à avaler • nausées • problèmes d’estomac • inconfort digestif après les repas • sensation de brûlure sur les lèvres • caries dentaires • éruption cutanée, urticaire, démangeaisons cutanées • inflammation de la muqueuse de la bouche avec ou sans ulcères • augmentation de la transpiration • crampes et douleurs musculaires • douleurs dans les bras ou les jambes • douleurs dans les muscles, les os ou les articulations du thorax • fatigue • augmentation de la tension artérielle • chute du taux de certains éléments contenus dans le sang : de certains globules blancs appelés granulocytes, du potassium ou du cortisol • augmentation du taux de certains constituants du sang : du glucose, de la protéine C-réactive, du nombre de plaquettes, de l’insuline, des acides gras libres ou des corps cétoniques.

Rare (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000)

• infections thoraciques fongiques • baisse d’appétit • troubles du sommeil (sommeil insuffisant ou excessif) • douleur thoracique oppressante • sensation de battement cardiaque manquant ou de battements cardiaques supplémentaires, battements de cœur anormalement lents • aggravation de l’asthme

• fuite de sang depuis un vaisseau sanguin vers les tissus environnants • diminution de la tension artérielle • faiblesse • douleur à l’arrière de la bouche et dans la gorge • inflammation de la gorge (pharynx) • gorge sèche • mictions douloureuses et fréquentes • difficultés à uriner et douleur lors de l'émission d'urine • inflammation des reins. Très rare (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) • diminution du nombre de certaines cellules sanguines appelées plaquettes • sensation d’essoufflement • gonflement des mains et des pieds • retard de croissance chez les enfants et les adolescents.

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Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • vision floue L’utilisation de corticostéroïdes inhalés à haute dose sur une durée prolongée peut, dans de très rares cas, provoquer des effets sur le corps : • problèmes de fonctionnement des glandes surrénales (freinage surrénalien) • diminution de la densité minérale osseuse (fragilisation des os) • opacification du cristallin dans les yeux (cataracte). Trimbow ne contient pas de corticostéroïde inhalé à haute dose, mais votre médecin pourra juger nécessaire de mesurer le taux de cortisol dans votre sang de temps à autre. Les effets indésirables suivants peuvent également survenir avec les corticostéroïdes inhalés à haute dose utilisés sur une durée prolongée, mais leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) à ce jour : • dépression • anxiété, nervosité, surexcitation ou irritabilité. Ces effets sont davantage susceptibles de se produire chez les enfants. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Trimbow

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé. Avant délivrance : À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Après délivrance (délivrance de ce médicament par votre pharmacien) : Récipient pressurisé contenant 120 (en conditionnement unitaire ou multiple) et 180 bouffées : Conserver l’inhalateur à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 4 mois. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Trimbow Les substances actives sont : dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et glycopyrronium.

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Chaque dose délivrée (dose sortant de l’embout buccal) contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Chaque dose émise (dose sortant de la valve) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Les autres composants sont : éthanol anhydre (voir rubrique 2), acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane. Ce médicament contient des gaz à effet de serre fluorés. Chaque inhalateur de 120 bouffées contient 10,37 g de norflurane (HFC-134a) correspondant à 0,015 tonne équivalent CO2 (potentiel de réchauffement global (PRG) = 1430). Chaque inhalateur de 180 bouffées contient 14,259 g de norflurane (HFC-134a) correspondant à 0,02 tonne équivalent CO2 (potentiel de réchauffement global (PRG) = 1430). Comment se présente Trimbow et contenu de l’emballage extérieur Trimbow est une solution pour inhalation en flacon pressurisé. Trimbow est fourni dans un récipient pressurisé (en aluminium) équipé d’une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en plastique. Ce dernier comporte un embout buccal fourni avec un capuchon protecteur en plastique et un compteur de doses (pour les récipients contenant 120 bouffées) ou un indicateur de doses (pour les récipients contenant 180 bouffées). Chaque boîte contient un récipient pressurisé permettant de délivrer 120 bouffées ou 180 bouffées. Il existe également des conditionnements multiples contenant 240 bouffées (2 récipients pressurisés permettant de délivrer 120 bouffées chacun) ou 360 bouffées (3 récipients pressurisés permettant de délivrer 120 bouffées chacun). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie Fabricant Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Italie Chiesi SAS 2 rue des Docteurs Alberto et Paolo Chiesi 41260 La Chaussée Saint Victor France Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16 1010 Wien Autriche

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Lietuva Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919 България Chiesi Bulgaria EOOD Teл.: + 359 29201205

Luxembourg/Luxemburg Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00 Česká republika Chiesi CZ s.r.o. Tel: + 420 261221745

Magyarország Chiesi Hungary Kft. Tel.: + 36-1-429 1060 Danmark Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20

Malta Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791 Deutschland Chiesi GmbH Tel: + 49 40 89724-0

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Suomi/Finland Chiesi Pharma AB Puh/Tel: +46 8 753 35 20

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Κύπρος Chiesi Farmaceutici S.p.A. Τηλ: + 39 0521 2791

Sverige Chiesi Pharma AB Tel: +46 8 753 35 20 Latvija Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est . Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Trimbow 172 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en

flacon pressurisé dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Trimbow et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trimbow 3. Comment utiliser Trimbow 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Trimbow 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Trimbow et dans quels cas est-il utilisé

Trimbow est un médicament qui aide à respirer et qui contient trois substances actives : • du dipropionate de béclométasone, • du fumarate de formotérol dihydraté et • du glycopyrronium. Le dipropionate de béclométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticostéroïdes, dont l’action permet de réduire l'inflammation et l’irritation à l'intérieur de vos bronches. Le formotérol et le glycopyrronium sont des médicaments appelés bronchodilatateurs de longue durée d’action. Ils exercent différentes actions qui provoquent une relaxation des muscles entourant les voies respiratoires, ce qui aide à ouvrir plus largement les voies respiratoires et vous permet de respirer plus facilement. Le traitement régulier par ces trois substances actives aide à soulager et prévenir les symptômes tels que l’essoufflement, le sifflement respiratoire et la toux chez les patients adultes atteints de maladie pulmonaire obstructive. Trimbow est utilisé pour le traitement régulier de l’asthme chez les adultes. Trimbow peut réduire les exacerbations (poussées) des symptômes de l’asthme. L’asthme est une maladie grave, de longue durée, au cours de laquelle les muscles qui entourent les voies respiratoires se contractent (bronchoconstriction), gonflent et deviennent irrités (inflammation). Les symptômes fluctuent et comprennent essoufflement, sifflement respiratoire, oppression thoracique et toux. Vous devez utiliser Trimbow tous les jours et pas uniquement lorsque vous ressentez des problèmes respiratoires ou d’autres symptômes de l’asthme. Cela permettra d’assurer le contrôle satisfaisant de votre asthme. N’utilisez pas ce médicament pour soulager une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trimbow

N’utilisez jamais Trimbow Si vous êtes allergique au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et/ou au glycopyrronium, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Trimbow est utilisé comme traitement de fond des maladies pulmonaires obstructives. N’utilisez pas ce médicament pour traiter une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire. Si vos difficultés respiratoires s’aggravent Si votre essoufflement ou votre sifflement respiratoire s’aggrave juste après inhalation du médicament, arrêtez d’utiliser l’inhalateur Trimbow et utilisez votre inhalateur à action rapide (« traitement de secours ») sans attendre. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Ce dernier évaluera vos symptômes et pourra, si nécessaire, vous faire initier un traitement différent. Voir également rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Si votre maladie pulmonaire s’aggrave Si vos symptômes s’aggravent ou sont difficiles à contrôler (par exemple, si vous utilisez plus souvent votre inhalateur de « traitement de secours ») ou si votre inhalateur de « traitement de secours » n’améliore pas vos symptômes, consultez immédiatement votre médecin. Il est possible qu’il s’agisse d’une aggravation de votre maladie pulmonaire et votre médecin devra peut-être vous prescrire un traitement différent. Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Trimbow : • si vous avez un problème cardiaque, tel qu’une angine de poitrine (douleur cardiaque, douleur dans la poitrine), un infarctus du myocarde survenu récemment (crise cardiaque), une insuffisance cardiaque, un rétrécissement des artères coronaires qui entourent le cœur (coronaropathie), une maladie des valves cardiaques (valvulopathie) ou toute autre anomalie cardiaque, ou si vous avez une maladie appelée cardiomyopathie hypertrophique obstructive (une anomalie du muscle cardiaque). • si vous avez des troubles du rythme cardiaque, tels qu’une irrégularité de la fréquence cardiaque, un pouls rapide ou des palpitations, ou si les médecins vous ont indiqué que l’enregistrement de l’activité de votre cœur (ECG) était anormal. • si vous présentez un rétrécissement des artères (artériosclérose), si votre tension artérielle est élevée ou si vous présentez un anévrisme (anomalie de la paroi d’un vaisseau sanguin). • si vous avez une glande thyroïde hyperactive. • si le taux de potassium dans votre sang est bas (hypokaliémie). L’utilisation de Trimbow en association avec certains autres médicaments ayant une action sur le poumon ou des médicaments tels que des diurétiques (médicaments permettant au corps d’éliminer de l’eau, pour traiter une maladie cardiaque ou une tension artérielle élevée) peut provoquer une brusque chute du taux de potassium dans le sang. Votre médecin pourra donc juger nécessaire de mesurer de temps en temps le taux de potassium dans votre sang. • si vous avez une maladie du foie ou des reins.

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• si vous êtes diabétique. Les fortes doses de formotérol pourraient augmenter votre glycémie et des analyses sanguines supplémentaires pourraient donc être nécessaires afin de contrôler votre glycémie lorsque vous commencerez à utiliser ce médicament, et de temps à autre pendant le traitement. • si vous avez un phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale). • si vous devez recevoir un anesthésique. Selon le type d’anesthésique utilisé, il pourrait être nécessaire d’arrêter l’utilisation de Trimbow 12 heures au moins avant l’anesthésie. • si vous recevez ou avez déjà reçu un traitement contre la tuberculose (TB), ou si vous avez une infection thoracique. • si vous présentez un problème oculaire appelé glaucome à angle fermé. • si vous avez des difficultés à uriner. • si vous avez une infection de la bouche ou de la gorge. Si l’une des situations ci-dessus vous concerne, informez-en votre médecin avant d’utiliser Trimbow. Si vous avez ou avez eu un quelconque problème médical ou des allergies ou si vous n’êtes pas sûr(e) de savoir si vous pouvez utiliser Trimbow, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser l’inhalateur. Si vous utilisez déjà Trimbow Si vous utilisez Trimbow ou de fortes doses d’autres corticostéroïdes inhalés sur de longues périodes et que vous vous retrouvez dans une situation de stress (par exemple, si vous êtes transporté[e] à l’hôpital après un accident, en cas de blessure grave ou avant une opération), vous pourriez avoir besoin d’une plus forte dose de ce médicament. Dans ce cas, votre médecin devra peut-être augmenter la dose de vos corticostéroïdes pour faire face au stress et pourra vous les prescrire sous forme de comprimés ou d’injections. Contactez votre médecin en cas de vision floue ou d’autres troubles visuels. Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans. Autres médicaments et Trimbow Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments similaires à Trimbow, utilisés pour traiter votre maladie des poumons. Certains médicaments peuvent augmenter les effets de Trimbow et il est possible que votre médecin souhaite vous surveiller attentivement si vous prenez ces médicaments (y compris certains médicaments pour traiter l’infection à VIH : ritonavir, cobicistat). N’utilisez pas ce médicament avec un bêtabloquant (utilisé pour traiter certains problèmes cardiaques tels que l’angine de poitrine ou pour réduire la pression sanguine) à moins que votre médecin n’ait choisi un bêtabloquant qui n’affecte pas la respiration. Les bêtabloquants (y compris les bêtabloquants en collyre) peuvent réduire les effets du formotérol ou l’empêcher totalement de fonctionner. À l’inverse, l’utilisation d’autres médicaments bêta-2-agonistes (qui fonctionnent de la même façon que le formotérol) pourrait augmenter les effets du formotérol.

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L’utilisation de Trimbow en association avec : • des médicaments utilisés pour traiter : - les anomalies du rythme cardiaque (quinidine, disopyramide, procaïnamide), - les réactions allergiques (antihistaminiques), - les symptômes de la dépression ou des troubles mentaux tels que les inhibiteurs de la

monoamine oxydase (par exemple, la phénelzine et l’isocarboxazide), des antidépresseurs tricycliques (par exemple, l’amitriptyline et l’imipramine) ou des phénothiazines peut provoquer des modifications de l’électrocardiogramme (ECG, enregistrement de l’activité du cœur). Ces médicaments pourraient également augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque (arythmies ventriculaires). • des médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (lévodopa), pour le traitement de l’activité insuffisante de la glande thyroïde (lévothyroxine), des médicaments contenant de l’ocytocine (qui provoque les contractions utérines) et de l’alcool peut augmenter le risque d’effets indésirables du formotérol sur le cœur. • des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris les médicaments ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, utilisés pour traiter des troubles mentaux, peut provoquer une augmentation de la tension artérielle. • des médicaments pour le traitement de maladies cardiaques (digoxine) peut provoquer une chute du taux de potassium dans le sang. Cela peut augmenter le risque de trouble du rythme cardiaque. • d’autres médicaments utilisés pour traiter les maladies pulmonaires obstructives (théophylline, aminophylline ou corticostéroïdes) et les diurétiques peuvent également provoquer une chute du taux de potassium. • certains anesthésiques peuvent augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque. • le disulfirame, un médicament utilisé chez les personnes souffrant d’alcoolisme, ou le métronidazole, un antibiotique pour le traitement des infections, peuvent provoquer des effets indésirables (par exemple, nausées, vomissements, maux d’estomac) en raison de la faible quantité d’alcool contenue dans Trimbow. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ce médicament. Vous devez utiliser Trimbow pendant la grossesse uniquement si votre médecin vous a indiqué de le faire. Il est préférable d’éviter l’utilisation de Trimbow pendant le travail en raison des effets inhibiteurs du formotérol sur les contractions utérines. Vous ne devez pas utiliser Trimbow pendant l’allaitement. Vous et votre médecin devrez prendre la décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de vous abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du traitement pour vous. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que Trimbow ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Trimbow contient de l’éthanol Trimbow contient 8,856 mg d’alcool (éthanol) dans chaque bouffée, ce qui équivaut à 17,712 mg par dose de deux bouffées. La quantité présente dans deux bouffées de ce médicament équivaut à moins de 1 mL de vin ou de bière. La petite quantité d’alcool dans ce médicament n’aura aucun effet notable.

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3. Comment utiliser Trimbow

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose recommandée est de deux bouffées le matin et deux bouffées le soir. Ne dépassez pas la dose prescrite par votre médecin. Vous devez utiliser Trimbow tous les jours, même quand votre asthme ne vous gêne pas. N’utilisez pas ce médicament pour soulager une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire. Si vous avez le sentiment que le médicament n’est pas très efficace, parlez-en à votre médecin. Si vous avez utilisé auparavant un autre inhalateur contenant du dipropionate de béclométasone, demandez conseil à votre médecin, car la dose efficace de dipropionate de béclométasone contenue dans Trimbow pour le traitement de votre maladie pulmonaire obstructive peut être plus faible que celle de certains autres inhalateurs. Voie d’administration Trimbow doit être utilisé par voie inhalée. Vous devez inhaler le médicament par la bouche ; il sera ainsi délivré directement dans les poumons. Ce médicament est contenu dans un récipient pressurisé intégré dans un inhalateur en plastique muni d’un embout buccal. Trimbow est disponible en une taille de récipient : • un récipient contenant 120 bouffées Un compteur de doses, au dos de l’inhalateur, vous indique le nombre de doses restantes. À chaque pression sur le récipient pressurisé, une bouffée du médicament est libérée et le compteur de doses décompte une dose. Veillez à ne pas faire tomber l’inhalateur, car cela pourrait provoquer un décompte sur le compteur de doses. Test de l’inhalateur Avant d’utiliser l’inhalateur pour la première fois, vous devez le tester comme indiqué ci-dessous afin de vérifier qu’il fonctionne correctement. 1. Vérifiez que le compteur de doses indique bien 121. 2. Retirez le capuchon protecteur de l’embout buccal. 3. Tenez l’inhalateur à la verticale, avec l’embout buccal en bas. 4. Tournez l’embout buccal dans la direction opposée (pas vers vous) et appuyez fermement sur le récipient pressurisé afin de libérer une bouffée. 5. Contrôlez le compteur de doses. Si vous testez l’inhalateur pour la première fois, le compteur de doses doit indiquer :

120 - si vous utilisez le récipient

contenant 120 bouffées

COMPTEUR DE DOSES

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Comment utiliser l’inhalateur Tenez-vous debout ou assis pendant l’inhalation. IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.

1. Retirez le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifiez que l’embout buccal est propre et exempt de poussière et de salissures. 2. Expirez aussi lentement et profondément que possible, afin de vider vos poumons. 3. Tenez l’inhalateur à la verticale, embout buccal en bas, et placez l’embout buccal entre vos dents sans le mordre. Placez ensuite vos lèvres autour de l’embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous. 4. Inspirez lentement et profondément par la bouche afin de remplir vos poumons d’air (ce qui devrait prendre environ 4-5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, appuyez fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée. 5. Retenez votre respiration aussi longtemps que possible et, pour finir, retirez l’inhalateur de votre bouche et expirez lentement. N’expirez pas à l’intérieur de l’inhalateur. 6. Vérifiez que le compteur de doses a bien décompté la bouffée. Pour la deuxième bouffée, tenez l’inhalateur en position verticale pendant trente secondes environ, puis recommencez les étapes 2 à 5. Si vous voyez un nuage de « brume » sortir du haut de l’inhalateur ou des côtés de votre bouche, cela signifie que Trimbow n’arrivera pas comme il le doit dans vos poumons. Prenez une autre bouffée en suivant à nouveau les instructions à partir de l’étape 2. Après utilisation, remettez le capuchon protecteur en place. Afin de prévenir une infection fongique (mycose) dans la bouche et la gorge, rincez-vous la bouche ou gargarisez-vous avec de l’eau sans l’avaler, ou brossez-vous les dents après chaque utilisation de l’inhalateur. À quel moment renouveler son inhalateur Vous devez faire remplacer votre inhalateur lorsque le compteur de doses indique le nombre 20. N’utilisez plus l’inhalateur lorsque le compteur de doses est arrivé à 0, car le reste de médicament éventuellement présent dans l’inhalateur risque de ne pas être suffisant pour assurer l’émission d’une bouffée complète. Si vous manquez de force, il peut être plus facile de tenir l’inhalateur des deux mains : placez vos deux index sur le haut de l’inhalateur et vos deux pouces en bas. Si vous avez des difficultés à utiliser l’inhalateur tout en commençant à inspirer, vous pouvez utiliser la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. Demandez plus d’informations à votre médecin ou pharmacien concernant ce dispositif. Il est important que vous lisiez la notice fournie avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus et que vous suiviez soigneusement les instructions concernant l’utilisation et le nettoyage de la chambre d’inhalation AeroChamber Plus.

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Nettoyage de l’inhalateur Trimbow Vous devez nettoyer l’inhalateur une fois par semaine. 1. Vous ne devez pas sortir le récipient pressurisé de l’inhalateur et vous ne devez pas utiliser d’eau ni d’autres liquides pour nettoyer l’inhalateur. 2. Retirez le capuchon protecteur de l’embout buccal en tirant dessus. 3. Essuyez l’intérieur et l’extérieur de l’embout buccal et de l’inhalateur à l’aide d’un chiffon ou d’un mouchoir en papier propre et sec. 4. Remettez le capuchon en place sur l’embout buccal. Si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n’auriez dû Il est important que vous preniez votre dose en suivant les indications de votre médecin. Ne dépassez pas la dose prescrite sans en avoir parlé avec votre médecin. Si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n’auriez dû, certains des effets indésirables décrits dans la rubrique 4 sont susceptibles de survenir. Prévenez votre médecin si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n’auriez dû et si vous présentez l’un de ces symptômes. Il est possible que votre médecin veuille vous faire faire des analyses sanguines. Si vous oubliez d’utiliser Trimbow Prenez votre dose dès que vous vous apercevez de l’oubli. S’il est presque l’heure de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée ; prenez simplement la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double. Si vous arrêtez d’utiliser Trimbow Il est important d’utiliser Trimbow tous les jours. N’arrêtez pas d’utiliser Trimbow et ne diminuez pas la dose, même si vous vous sentez mieux ou si vous n’avez pas de symptômes. Si vous souhaitez faire cela, parlez-en avec votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Juste après l’utilisation de Trimbow, il existe un risque d’aggravation de l’essoufflement et du sifflement respiratoire, ce que l’on appelle un bronchospasme paradoxal (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000). Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Trimbow et utiliser sans attendre votre « traitement de secours » par inhalateur à action rapide afin de traiter l’essoufflement et le sifflement respiratoire. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Informez immédiatement votre médecin : • si vous avez une réaction allergique telle qu’une allergie cutanée, de l’urticaire, des démangeaisons cutanées, une éruption cutanée (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100), des rougeurs sur la peau, un gonflement de la peau ou des muqueuses, en particulier au niveau des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000). • si vous ressentez des douleurs ou une gêne au niveau des yeux, une vision temporairement floue, des halos dans le champ de vision ou une coloration des images perçues associée à une rougeur des yeux. Il pourrait s’agir des signes d’une crise aiguë de glaucome à angle fermé (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000).

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Informez votre médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants pendant l’utilisation de Trimbow, car il pourrait s’agir des symptômes d’une infection pulmonaire (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • fièvre ou frissons • augmentation de la production du mucus, changement de couleur du mucus • augmentation de la toux ou des difficultés à respirer Les effets indésirables éventuels sont présentés ci-dessous classés selon leur fréquence. Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • mal de gorge • nez qui coule ou nez bouché et éternuements • infections fongiques de la bouche. En vous rinçant la bouche ou en vous gargarisant avec de l’eau et en vous brossant les dents juste après l’inhalation, vous pouvez contribuer à prévenir cet effet indésirable. • enrouement • maux de tête • infection urinaire. Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)

• grippe • inflammation des sinus • démangeaison, écoulement ou congestion nasal(e) • infections fongiques de la gorge ou de l’œsophage • mycoses vaginales • impatiences • tremblement • sensations vertigineuses • anomalie ou diminution du goût • engourdissement • inflammation de l’oreille • battements de cœur irréguliers • modifications de l’électrocardiogramme (enregistrement de l’activité du cœur) • battements de cœur anormalement rapides et troubles du rythme cardiaque • palpitations (sensation de battements cardiaques anormaux) • rougeurs du visage • augmentation de l’afflux sanguin dans certains tissus du corps • crise d’asthme • toux productive ou non

• irritation de la gorge • saignements de nez • rougeur de la gorge (pharynx) • bouche sèche • diarrhée • difficultés à avaler • nausées • problèmes d’estomac • inconfort digestif après les repas • sensation de brûlure sur les lèvres • caries dentaires • éruption cutanée, urticaire, démangeaisons cutanées • inflammation de la muqueuse de la bouche avec ou sans ulcères • augmentation de la transpiration • crampes et douleurs musculaires • douleurs dans les bras ou les jambes • douleurs dans les muscles, les os ou les articulations du thorax • fatigue • augmentation de la tension artérielle • chute du taux de certains éléments contenus dans le sang : de certains globules blancs appelés granulocytes, du potassium ou du cortisol • augmentation du taux de certains constituants du sang : du glucose, de la protéine C-réactive, du nombre de plaquettes, de l’insuline, des acides gras libres ou des corps cétoniques.

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Rare (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000)

• infections thoraciques fongiques • baisse d’appétit • troubles du sommeil (sommeil insuffisant ou excessif) • douleur thoracique oppressante • sensation de battement cardiaque manquant ou de battements cardiaques supplémentaires, battements de cœur anormalement lents • aggravation de l’asthme

• fuite de sang depuis un vaisseau sanguin vers les tissus environnants • diminution de la tension artérielle • faiblesse • douleur à l’arrière de la bouche et dans la gorge • inflammation de la gorge (pharynx) • gorge sèche • mictions douloureuses et fréquentes • difficultés à uriner et douleur lors de l'émission d'urine • inflammation des reins. Très rare (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) • diminution du nombre de certaines cellules sanguines appelées plaquettes • sensation d’essoufflement • gonflement des mains et des pieds • retard de croissance chez les enfants et les adolescents. Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • vision floue L’utilisation de corticostéroïdes inhalés à haute dose sur une durée prolongée peut, dans de très rares cas, provoquer des effets sur le corps : • problèmes de fonctionnement des glandes surrénales (freinage surrénalien) • diminution de la densité minérale osseuse (fragilisation des os) • opacification du cristallin dans les yeux (cataracte). Trimbow ne contient pas de corticostéroïde inhalé à haute dose, mais votre médecin pourra juger nécessaire de mesurer le taux de cortisol dans votre sang de temps à autre. Les effets indésirables suivants peuvent également survenir avec les corticostéroïdes inhalés à haute dose utilisés sur une durée prolongée, mais leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) à ce jour : • dépression • anxiété, nervosité, surexcitation ou irritabilité. Ces effets sont davantage susceptibles de se produire chez les enfants. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Trimbow

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

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Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé. Avant délivrance : À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Après délivrance (délivrance de ce médicament par votre pharmacien) : Récipient pressurisé contenant 120 bouffées

• Boîte : Conserver l’inhalateur à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 3 mois. • Conditionnement multiple : Conserver le conditionnement multiple au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Sortir un inhalateur du réfrigérateur quelques minutes avant de l’utiliser pour que la solution se réchauffe. Après utilisation, conserver l’inhalateur à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 3 mois. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Trimbow Les substances actives sont : dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et glycopyrronium. Chaque dose délivrée (dose sortant de l’embout buccal) contient 172 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Chaque dose émise (dose sortant de la valve) contient 200 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Les autres composants sont : éthanol anhydre (voir rubrique 2), acide chlorhydrique, gaz propulseur : norflurane. Ce médicament contient des gaz à effet de serre fluorés. Chaque inhalateur de 120 bouffées contient 10,354 g de norflurane (HFC-134a) correspondant à 0,015 tonne équivalent CO2 (potentiel de réchauffement global (PRG) = 1430). Comment se présente Trimbow et contenu de l’emballage extérieur Trimbow est une solution pour inhalation en flacon pressurisé. Trimbow est fourni dans un récipient pressurisé (en aluminium) équipé d’une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en plastique. Ce dernier comporte un embout buccal fourni avec un capuchon protecteur en plastique et un compteur de doses. Chaque boîte contient un récipient pressurisé permettant de délivrer 120 bouffées. Il existe également des conditionnements multiples contenant 240 bouffées (2 récipients pressurisés permettant de délivrer 120 bouffées chacun) ou 360 bouffées (3 récipients pressurisés permettant de délivrer 120 bouffées chacun). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie Fabricant Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Italie Chiesi SAS 2 rue des Docteurs Alberto et Paolo Chiesi 41260 La Chaussée Saint Victor France Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16 1010 Wien Autriche Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

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Nederland Chiesi Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 88 501 64 00 Eesti Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est . Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Trimbow 88 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes poudre pour inhalation

dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Trimbow et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trimbow 3. Comment utiliser Trimbow 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Trimbow 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Trimbow et dans quels cas est-il utilisé

Trimbow est un médicament qui aide à respirer et qui contient trois substances actives : • du dipropionate de béclométasone, • du fumarate de formotérol dihydraté et • du glycopyrronium. Le dipropionate de béclométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticostéroïdes, dont l’action permet de réduire l'inflammation et l’irritation à l'intérieur de vos bronches. Le formotérol et le glycopyrronium sont des médicaments appelés bronchodilatateurs de longue durée d’action. Ils exercent différentes actions qui provoquent une relaxation des muscles entourant les voies respiratoires, ce qui aide à ouvrir plus largement les voies respiratoires et vous permet de respirer plus facilement. Le traitement régulier par ces trois substances actives aide à soulager et prévenir les symptômes tels que l’essoufflement, le sifflement respiratoire et la toux chez les patients adultes atteints de maladie pulmonaire obstructive. Trimbow est utilisé pour le traitement régulier de • la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez les adultes ; • l’asthme chez les adultes. Trimbow peut réduire les exacerbations (poussées) des symptômes de la BPCO et de l’asthme. La BPCO est une maladie grave, de longue durée, au cours de laquelle les voies respiratoires se bouchent et les alvéoles qui contiennent l'air dans les poumons sont endommagées, entraînant des difficultés à respirer. L’asthme est une maladie grave, de longue durée, au cours de laquelle les muscles qui entourent les voies respiratoires se contractent (bronchoconstriction), gonflent et deviennent irrités (inflammation). Les symptômes fluctuent et comprennent essoufflement, sifflement respiratoire, oppression thoracique et toux.

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Vous devez utiliser Trimbow tous les jours et pas uniquement lorsque vous ressentez des problèmes respiratoires ou d’autres symptômes de l’asthme. Cela permettra d’assurer le contrôle satisfaisant de votre asthme. Ce médicament n’est pas destiné à être utilisé pour soulager une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Trimbow

N’utilisez jamais Trimbow Si vous êtes allergique au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et/ou au glycopyrronium, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Trimbow est utilisé comme traitement de fond des maladies pulmonaires obstructives. N’utilisez pas ce médicament pour traiter une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement respiratoire. Si vos difficultés respiratoires s’aggravent Si votre essoufflement ou votre sifflement respiratoire s’aggrave juste après inhalation du médicament, arrêtez d’utiliser l’inhalateur Trimbow et utilisez votre inhalateur à action rapide (« traitement de secours ») sans attendre. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Ce dernier évaluera vos symptômes et pourra, si nécessaire, vous faire initier un traitement différent. Voir également rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Si votre maladie pulmonaire s’aggrave Si vos symptômes s’aggravent ou sont difficiles à contrôler (par exemple, si vous utilisez plus souvent votre inhalateur de « traitement de secours ») ou si votre inhalateur de « traitement de secours » n’améliore pas vos symptômes, consultez immédiatement votre médecin. Il est possible qu’il s’agisse d’une aggravation de votre maladie pulmonaire et votre médecin devra peut-être vous prescrire un traitement différent. Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Trimbow : • si vous avez un problème cardiaque, tel qu’une angine de poitrine (douleur cardiaque, douleur dans la poitrine), un infarctus du myocarde survenu récemment (crise cardiaque), une insuffisance cardiaque, un rétrécissement des artères coronaires qui entourent le cœur (coronaropathie), une maladie des valves cardiaques (valvulopathie) ou toute autre anomalie cardiaque, ou si vous avez une maladie appelée cardiomyopathie hypertrophique obstructive (une anomalie du muscle cardiaque). • si vous avez des troubles du rythme cardiaque, tels qu’une irrégularité de la fréquence cardiaque, un pouls rapide ou des palpitations, ou si les médecins vous ont indiqué que l’enregistrement de l’activité de votre cœur (ECG) était anormal. • si vous présentez un rétrécissement des artères (artériosclérose), si votre tension artérielle est élevée ou si vous présentez un anévrisme (anomalie de la paroi d’un vaisseau sanguin). • si vous avez une glande thyroïde hyperactive.

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• si le taux de potassium dans votre sang est bas (hypokaliémie). L’utilisation de Trimbow en association avec certains autres médicaments ayant une action sur le poumon ou des médicaments tels que des diurétiques (médicaments permettant au corps d’éliminer de l’eau, pour traiter une maladie cardiaque ou une tension artérielle élevée) peut provoquer une brusque chute du taux de potassium dans le sang. Votre médecin pourra donc juger nécessaire de mesurer de temps en temps le taux de potassium dans votre sang. • si vous avez une maladie du foie ou des reins. • si vous êtes diabétique. Les fortes doses de formotérol pourraient augmenter votre glycémie et des analyses sanguines supplémentaires pourraient donc être nécessaires afin de contrôler votre glycémie lorsque vous commencerez à utiliser ce médicament, et de temps à autre pendant le traitement. • si vous avez un phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale). • si vous devez recevoir un anesthésique. Selon le type d’anesthésique utilisé, il pourrait être nécessaire d’arrêter l’utilisation de Trimbow 12 heures au moins avant l’anesthésie. • si vous recevez ou avez déjà reçu un traitement contre la tuberculose (TB), ou si vous avez une infection thoracique. • si vous présentez un problème oculaire appelé glaucome à angle fermé. • si vous avez des difficultés à uriner. • si vous avez une infection de la bouche ou de la gorge. Si l’une des situations ci-dessus vous concerne, informez-en votre médecin avant d’utiliser Trimbow. Si vous avez ou avez eu un quelconque problème médical ou des allergies ou si vous n’êtes pas sûr(e) de savoir si vous pouvez utiliser Trimbow, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser l’inhalateur. Si vous utilisez déjà Trimbow Si vous utilisez Trimbow ou de fortes doses d’autres corticostéroïdes inhalés sur de longues périodes et que vous vous retrouvez dans une situation de stress (par exemple, si vous êtes transporté[e] à l’hôpital après un accident, en cas de blessure grave ou avant une opération), vous pourriez avoir besoin d’une plus forte dose de ce médicament. Dans ce cas, votre médecin devra peut-être augmenter la dose de vos corticostéroïdes pour faire face au stress et pourra vous les prescrire sous forme de comprimés ou d’injections. Contactez votre médecin en cas de vision floue ou d’autres troubles visuels. Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans. Autres médicaments et Trimbow Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments similaires à Trimbow, utilisés pour traiter votre maladie des poumons. Certains médicaments peuvent augmenter les effets de Trimbow et il est possible que votre médecin souhaite vous surveiller attentivement si vous prenez ces médicaments (y compris certains médicaments pour traiter l’infection à VIH : ritonavir, cobicistat). N’utilisez pas ce médicament avec un bêtabloquant (utilisé pour traiter certains problèmes cardiaques tels que l’angine de poitrine ou pour réduire la pression sanguine) à moins que votre

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médecin n’ait choisi un bêtabloquant qui n’affecte pas la respiration. Les bêtabloquants (y compris les bêtabloquants en collyre) peuvent réduire les effets du formotérol ou l’empêcher totalement de fonctionner. À l’inverse, l’utilisation d’autres médicaments bêta-2-agonistes (qui fonctionnent de la même façon que le formotérol) pourrait augmenter les effets du formotérol. L’utilisation de Trimbow en association avec : • des médicaments utilisés pour traiter : - les anomalies du rythme cardiaque (quinidine, disopyramide, procaïnamide), - les réactions allergiques (antihistaminiques), - les symptômes de la dépression ou des troubles mentaux tels que les inhibiteurs de la

monoamine oxydase (par exemple, la phénelzine et l’isocarboxazide), des antidépresseurs tricycliques (par exemple, l’amitriptyline et l’imipramine) ou des phénothiazines peut provoquer des modifications de l’électrocardiogramme (ECG, enregistrement de l’activité du cœur). Ces médicaments pourraient également augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque (arythmies ventriculaires). • des médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (lévodopa), pour le traitement de l’activité insuffisante de la glande thyroïde (lévothyroxine), des médicaments contenant de l’ocytocine (qui provoque les contractions utérines) et de l’alcool peut augmenter le risque d’effets indésirables du formotérol sur le cœur. • des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris les médicaments ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, utilisés pour traiter des troubles mentaux, peut provoquer une augmentation de la tension artérielle. • des médicaments pour le traitement de maladies cardiaques (digoxine) peut provoquer une chute du taux de potassium dans le sang. Cela peut augmenter le risque de trouble du rythme cardiaque. • d’autres médicaments utilisés pour traiter les maladies pulmonaires obstructives (théophylline, aminophylline ou corticostéroïdes) et les diurétiques peuvent également provoquer une chute du taux de potassium. • certains anesthésiques peuvent augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ce médicament. Vous devez utiliser Trimbow pendant la grossesse uniquement si votre médecin vous a indiqué de le faire. Il est préférable d’éviter l’utilisation de Trimbow pendant le travail en raison des effets inhibiteurs du formotérol sur les contractions utérines. Vous ne devez pas utiliser Trimbow pendant l’allaitement. Vous et votre médecin devrez prendre la décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de vous abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du traitement pour vous. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que Trimbow ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Trimbow contient du lactose Le lactose contient de petites quantités de protéines de lait, ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

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3. Comment utiliser Trimbow

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose recommandée est de deux inhalations le matin et deux inhalations le soir. Si vous avez le sentiment que le médicament n’est pas très efficace, parlez-en à votre médecin. Si vous avez utilisé auparavant un autre inhalateur contenant du dipropionate de béclométasone, demandez conseil à votre médecin, car la dose efficace de dipropionate de béclométasone contenue dans Trimbow pour le traitement de votre maladie pulmonaire obstructive peut être plus faible que celle de certains autres inhalateurs. Voie d’administration Trimbow doit être utilisé par voie inhalée. Vous devez inhaler le médicament par la bouche ; il sera ainsi délivré directement dans les poumons. Instructions d’utilisation Pour les informations concernant le contenu de l’emballage, voir la rubrique 6. Si le contenu de l’emballage ne correspond pas à ce qui est décrit dans la rubrique 6, rapportez l’inhalateur à la personne qui vous l’a délivré et demandez à en obtenir un nouveau.

• Ne sortez pas l’inhalateur du sachet si vous n’avez pas l’intention de l’utiliser immédiatement. • Utilisez votre inhalateur uniquement comme indiqué. • Gardez le couvercle de l’inhalateur fermé jusqu’à ce que vous utilisiez votre inhalateur pour prendre une dose. • Lorsque vous n’utilisez pas votre inhalateur, conservez-le dans un endroit propre et sec. • N’essayez pas de démonter votre inhalateur, pour une raison quelconque.

A. Principales caractéristiques de l’inhalateur

Fenêtre du

Couvercle Embout

Orifice d’aération

compteur

buccal

de doses

B. Avant d’utiliser un nouvel inhalateur

1. Ouvrez le sachet et sortez l’inhalateur.

o N’utilisez pas l’inhalateur si le sachet est ouvert ou endommagé ; rapportez-le à la personne qui vous l’a délivré et demandez à en obtenir un nouveau. o Utilisez l’étiquette présente sur la boîte pour noter la date d’ouverture du sachet.

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2. Inspectez votre inhalateur.

o Si votre inhalateur semble être cassé ou endommagé, rapportez-le à la personne qui vous l’a délivré et demandez à en obtenir un nouveau.

3. Vérifiez la fenêtre du compteur de doses. Si l’inhalateur est neuf, le nombre « 120 »

doit apparaître dans la fenêtre du compteur de doses. o N’utilisez pas le nouvel inhalateur si le nombre affiché est inférieur à « 120 » ; prenez contact avec la pharmacie qui lui a délivré pour en obtenir un nouveau.

C. Comment utiliser l’inhalateur

Trois étapes suffisent pour prendre une dose à l’aide de l’inhalateur : ouvrir le dispositif, inhaler, fermer le dispositif.

C.1. Ouvrir le dispositif

1. Maintenez l’inhalateur fermement en position verticale.

2. Vérifiez le nombre de doses restantes : l’inhalateur n’est pas vide tant que le nombre

affiché est compris entre « 1 » et « 120 ». o Si la fenêtre du compteur de doses affiche « 0 », il ne reste aucune dose – jetez votre

inhalateur et obtenez-en un nouveau.

3. Ouvrez entièrement le couvercle.

4. Avant d’inhaler, expirez aussi profondément que vous le pouvez sans être gêné.

o Ne soufflez pas dans l’inhalateur.

C.2. Inhaler

Dans la mesure du possible, tenez-vous debout ou en position assise bien droit(e) pendant l’inhalation.

1. Amenez l’inhalateur à votre bouche et placez les lèvres autour de l’embout buccal.

o Ne recouvrez pas l’orifice d’aération lorsque vous tenez l’inhalateur. o N’inhalez pas au travers de l’orifice d’aération.

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2. Inspirez rapidement et profondément par la bouche.

o Vous pourrez peut-être sentir un goût lorsque vous inspirerez la dose. o Il est possible que vous entendiez ou sentiez un déclic durant la prise de la dose. o N’inspirer pas par le nez. o Ne retirez pas l’inhalateur de vos lèvres pendant l’inhalation.

3. Retirez l’inhalateur de votre bouche.

4. Retenez votre respiration pendant 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que vous le

pouvez sans être gêné(e).

5. Expirez lentement.

o N’expirez pas dans l’inhalateur.

• Si vous n’êtes pas sûr(e) d’avoir reçu correctement votre dose, demandez conseil à votre pharmacien ou votre médecin.

C.3. Fermer le dispositif

1. Replacez l’inhalateur en position verticale et refermez entièrement le couvercle.

2. Vérifiez que le compteur de doses indique bien une dose de moins.

• Si vous n’êtes pas sûr(e) que le nombre indiqué sur le compteur de doses ait diminué de « 1 » après votre inhalation, attendez l’heure prévue pour la dose suivante et prenez-la normalement. Ne prenez pas de dose supplémentaire.

3. Si vous devez prendre une dose supplémentaire, répétez les étapes C.1 à C.3.

D. Nettoyage

• En principe, il n’est pas nécessaire de nettoyer l’inhalateur. • En cas de besoin, vous pouvez nettoyer l’inhalateur après utilisation à l’aide d’un chiffon ou d’un mouchoir sec. o N’utilisez pas d’eau ou d’autre liquide pour nettoyer votre inhalateur. Il doit rester sec.

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Si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n’auriez dû Il est important que vous preniez votre dose en suivant les indications de votre médecin. Ne dépassez pas la dose prescrite sans en avoir parlé avec votre médecin. Si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n’auriez dû, certains des effets indésirables décrits dans la rubrique 4 sont susceptibles de survenir. Prévenez votre médecin si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n’auriez dû et si vous présentez l’un de ces symptômes. Il est possible que votre médecin veuille vous faire faire des analyses sanguines. Si vous oubliez d’utiliser Trimbow Prenez votre dose dès que vous vous apercevez de l’oubli. S’il est presque l’heure de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée ; prenez simplement la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double. Si vous arrêtez d’utiliser Trimbow Il est important d’utiliser Trimbow tous les jours. N’arrêtez pas d’utiliser Trimbow et ne diminuez pas la dose, même si vous vous sentez mieux ou si vous n’avez pas de symptômes. Si vous souhaitez faire cela, parlez-en avec votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Juste après l’utilisation de Trimbow, il existe un risque d’aggravation de l’essoufflement et du sifflement respiratoire, ce que l’on appelle un bronchospasme paradoxal (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000). Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Trimbow et utiliser sans attendre votre « traitement de secours » par inhalateur à action rapide afin de traiter l’essoufflement et le sifflement respiratoire. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Informez immédiatement votre médecin : • si vous avez une réaction allergique telle qu’une allergie cutanée, de l’urticaire, des démangeaisons cutanées, une éruption cutanée (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100), des rougeurs sur la peau, un gonflement de la peau ou des muqueuses, en particulier au niveau des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000). • si vous ressentez des douleurs ou une gêne au niveau des yeux, une vision temporairement floue, des halos dans le champ de vision ou une coloration des images perçues associée à une rougeur des yeux. Il pourrait s’agir des signes d’une crise aiguë de glaucome à angle fermé (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000). Informez votre médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants pendant l’utilisation de Trimbow, car il pourrait s’agir des symptômes d’une infection pulmonaire (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 atteinte de BPCO) : • fièvre ou frissons • augmentation de la production du mucus, changement de couleur du mucus • augmentation de la toux ou des difficultés à respirer

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Les effets indésirables éventuels sont présentés ci-dessous classés selon leur fréquence. Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • mal de gorge • nez qui coule ou nez bouché et éternuements • infections fongiques de la bouche. En vous rinçant la bouche ou en vous gargarisant avec de l’eau et en vous brossant les dents juste après l’inhalation, vous pouvez contribuer à prévenir cet effet indésirable. • enrouement • maux de tête • infection urinaire. Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)

• grippe • inflammation des sinus • démangeaison, écoulement ou congestion nasal(e) • infections fongiques de la gorge ou de l’œsophage • mycoses vaginales • impatiences • tremblement • sensations vertigineuses • anomalie ou diminution du goût • engourdissement • inflammation de l’oreille • battements de cœur irréguliers • modifications de l’électrocardiogramme (enregistrement de l’activité du cœur) • battements de cœur anormalement rapides et troubles du rythme cardiaque • palpitations (sensation de battements cardiaques anormaux) • rougeurs du visage • augmentation de l’afflux sanguin dans certains tissus du corps • crise d’asthme • toux productive ou non

• irritation de la gorge • saignements de nez • rougeur de la gorge (pharynx) • bouche sèche • diarrhée • difficultés à avaler • nausées • problèmes d’estomac • inconfort digestif après les repas • sensation de brûlure sur les lèvres • caries dentaires • éruption cutanée, urticaire, démangeaisons cutanées • inflammation de la muqueuse de la bouche avec ou sans ulcères • augmentation de la transpiration • crampes et douleurs musculaires • douleurs dans les bras ou les jambes • douleurs dans les muscles, les os ou les articulations du thorax • fatigue • augmentation de la tension artérielle • chute du taux de certains éléments contenus dans le sang : de certains globules blancs appelés granulocytes, du potassium ou du cortisol • augmentation du taux de certains constituants du sang : du glucose, de la protéine C-réactive, du nombre de plaquettes, de l’insuline, des acides gras libres ou des corps cétoniques.

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Rare (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000)

• infections thoraciques fongiques • baisse d’appétit • troubles du sommeil (sommeil insuffisant ou excessif) • douleur thoracique oppressante • sensation de battement cardiaque manquant ou de battements cardiaques supplémentaires, battements de cœur anormalement lents • aggravation de l’asthme

• fuite de sang depuis un vaisseau sanguin vers les tissus environnants • diminution de la tension artérielle • faiblesse • douleur à l’arrière de la bouche et dans la gorge • inflammation de la gorge (pharynx) • gorge sèche • mictions douloureuses et fréquentes • difficultés à uriner et douleur lors de l'émission d'urine • inflammation des reins. Très rare (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) • diminution du nombre de certaines cellules sanguines appelées plaquettes • sensation d’essoufflement • gonflement des mains et des pieds • retard de croissance chez les enfants et les adolescents. Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • vision floue L’utilisation de corticostéroïdes inhalés à haute dose sur une durée prolongée peut, dans de très rares cas, provoquer des effets sur le corps : • problèmes de fonctionnement des glandes surrénales (freinage surrénalien) • diminution de la densité minérale osseuse (fragilisation des os) • opacification du cristallin dans les yeux (cataracte). Trimbow ne contient pas de corticostéroïde inhalé à haute dose, mais votre médecin pourra juger nécessaire de mesurer le taux de cortisol dans votre sang de temps à autre. Les effets indésirables suivants peuvent également survenir avec les corticostéroïdes inhalés à haute dose utilisés sur une durée prolongée, mais leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) à ce jour : • dépression • anxiété, nervosité, surexcitation ou irritabilité. Ces effets sont davantage susceptibles de se produire chez les enfants. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Trimbow

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

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Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet qu’immédiatement avant la première utilisation. Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé dans un endroit sec. Utilisez l’étiquette autocollante présente sur l’emballage extérieur pour noter la date d’ouverture du sachet et collez cette étiquette sous l’inhalateur. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Trimbow Les substances actives sont : dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et glycopyrronium. Chaque dose délivrée (dose sortant de l’embout buccal) contient 88 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium). Les autres composants sont : lactose monohydraté (voir rubrique 2) et stérate de magnésium. Comment se présente Trimbow et contenu de l’emballage extérieur Trimbow est une poudre pour inhalation de couleur blanche ou presque blanche. Il est fourni dans un inhalateur en plastique blanc appelé NEXThaler, muni d’un couvercle gris protégeant un embout buccal et d’un compteur d’inhalations. Chaque inhalateur est conditionné dans un sachet protecteur scellé. Trimbow est fourni dans une boîte contenant un inhalateur ou dans des conditionnements multiples de deux ou trois inhalateurs contenant chacun 120 inhalations (soit 120, 240 ou 360 inhalations au total). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie Fabricant Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Italie Chiesi SAS 2 rue des Docteurs Alberto et Paolo Chiesi 41260 La Chaussée Saint Victor France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Lietuva Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919 България Chiesi Bulgaria EOOD Teл.: + 359 29201205

Luxembourg/Luxemburg Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00 Česká republika Chiesi CZ s.r.o. Tel: + 420 261221745

Magyarország Chiesi Hungary Kft. Tel.: + 36-1-429 1060 Danmark Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20

Malta Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791 Deutschland Chiesi GmbH Tel: + 49 40 89724-0

Nederland Chiesi Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 88 501 64 00 Eesti Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Norge Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20 Ελλάδα Chiesi Hellas AEBE Τηλ: + 30 210 6179763

Österreich Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919 España Chiesi España, S.A.U. Tel: + 34 93 494 8000

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Suomi/Finland Chiesi Pharma AB Puh/Tel: +46 8 753 35 20

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Κύπρος Chiesi Farmaceutici S.p.A. Τηλ: + 39 0521 2791

Sverige Chiesi Pharma AB Tel: +46 8 753 35 20 Latvija Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est . Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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