TEVIMBRA 100 mg, solution à diluer pour perfusion

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tevimbra 100 mg solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de tislélizumab. Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de tislélizumab (100 mg/10 ml). Le tislélizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) dont le fragment Fc a été modifié, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. Excipient à effet notoire Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 1,6 mg de sodium et 0,2 mg de polysorbate 20 (E432). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre. La solution a un pH d’environ 6,5 et une osmolalité d’environ 270 à 330 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Tevimbra, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable à haut risque de récidive (pour les critères de sélection, voir rubrique 5.1). Tevimbra, en association à une chimiothérapie à base de pémétrexed et de sels de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un CBNPC non épidermoïde dont les tumeurs expriment PD-L1 dans ≥ 50 % des cellules tumorales, sans mutations de l’EGFR ou de l’ALK, lorsque : • le CBNPC est localement avancé, non résécable, et que les patients ne peuvent pas recevoir une radiochimiothérapie concomitante à base de sels de platine, ou • le CBNPC est métastatique.

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Tevimbra, en association avec le carboplatine et le paclitaxel ou le nab-paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un CBNPC épidermoïde, lorsque : • le CBNPC est localement avancé, non résécable, et que les patients ne peuvent pas recevoir une radiochimiothérapie concomitante à base de sels de platine, ou • le CBNPC est métastatique. Tevimbra en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un CBNPC, localement avancé ou métastatique, après une chimiothérapie à base de sels de platine antérieure. Les patients atteints d’un CBNPC présentant une mutation de l’EGFR ou ALK+ doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir le tislélizumab. Cancer bronchique à petites cellules (CBPC) Tevimbra, en association à une chimiothérapie à base d’étoposide et de sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un CBPC de stade étendu. Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (G/JOG) Tevimbra, en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (G/JOG) localement avancé, non résécable ou métastatique, HER2-négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score TAP (tumour area positivity [positivité de la zone tumorale]) ≥ 5 % (voir rubrique 5.1). Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) Tevimbra, en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un CEO non résécable, localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score TAP ≥ 5 % (voir rubrique 5.1). Tevimbra en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un CEO localement avancé non résécable ou métastatique, après une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine. Carcinome du nasopharynx (CNP) Tevimbra, en association à la gemcitabine et au cisplatine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un CNP récidivant, non éligible à une chirurgie curative ou à une radiothérapie, ou métastatique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Tevimbra doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans l’utilisation de traitements anticancéreux. Test PD-L1 Si cela est spécifié dans l’indication, la sélection des patients pour le traitement par Tevimbra basée sur l’expression de PD-L1 dans la tumeur doit être évaluée par un test de diagnostic in vitro (DIV) marqué CE, à l’usage prévu correspondant. Si le test DIV marqué CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1). Posologie Tevimbra en monothérapie La dose recommandée de Tevimbra est soit de 200 mg administrés une fois toutes les 3 semaines soit de 400 mg administrés une fois toutes les 6 semaines par perfusion intraveineuse. Pour les CBNPC

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résécables, pendant la phase de traitement adjuvant, la dose recommandée de Tevimbra est de 400 mg administrée par perfusion intraveineuse une fois toutes les 6 semaines. Tevimbra en association La dose recommandée de Tevimbra est soit de 200 mg administrés une fois toutes les 3 semaines soit de 400 mg administrés une fois toutes les 6 semaines par perfusion intraveineuse, en association avec la chimiothérapie. Lorsque Tevimbra et la chimiothérapie sont administrés le même jour, Tevimbra doit être administré avant la chimiothérapie. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l’agent de chimiothérapie doit être consulté concernant la posologie ainsi que pour les recommandations sur l’utilisation de corticoïdes en prémédication pour la prévention des effets indésirables liés à la chimiothérapie. Durée du traitement Les patients doivent être traités par Tevimbra jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1). Pour le traitement néoadjuvant et adjuvant du CBNPC résécable, les patients doivent être traités par Tevimbra néoadjuvant (200 mg toutes les 3 semaines) en association avec une chimiothérapie pendant 3 ou 4 cycles ou jusqu’à la progression de la maladie empêchant une chirurgie définitive ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable, suivi d’un traitement adjuvant par Tevimbra (400 mg toutes les 6 semaines) en monothérapie pendant un maximum de 8 cycles ou jusqu’à la récidive de la maladie, l’apparition de métastases ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Interruption ou arrêt définitif du traitement (voir aussi rubrique 4.4) Des réductions de dose de Tevimbra en monothérapie ou en association ne sont pas recommandées. Tevimbra doit être interrompu ou arrêté en se basant sur la sécurité d’emploi et la tolérance, comme décrit dans le tableau 1. Des recommandations détaillées pour la prise en charge des effets indésirables d’origine immunologique sont décrites dans la rubrique 4.4. Tableau 1 Modifications de traitement recommandées pour Tevimbra

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Interrompre la perfusion. Reprendre la perfusion en cas de disparition de la réaction ou de régression au Grade 1, et diminuer le débit de la perfusion de 50 %. Grade 3 ou 4 Arrêt définitif ALAT = alanine aminotransférase, ASAT = aspartate aminotransférase, THS = traitement hormonal substitutif, SSJ = syndrome de Stevens-Johnson, NET = nécrolyse épidermique toxique, LSN = limite supérieure de la normale. 1 Les grades de toxicité sont définis selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute, version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0). Le grade de l’hypophysite est défini selon les critères NCI-CTCAE v5.0. 2 Reprendre le traitement chez les patients pour lesquels l’effet indésirable disparaît complètement ou partiellement (Grade 0 à 1) après réduction progressive de la dose de corticoïdes sur une période d’au moins 1 mois. Arrêter définitivement le traitement en l’absence d’une disparition complète ou partielle de l’effet indésirable dans les 12 semaines suivant l’instauration de la corticothérapie ou si la dose de prednisone ne peut pas être réduite à une dose ≤ 10 mg/jour (ou équivalent) dans les 12 semaines suivant l’instauration de la corticothérapie. 3 Une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive à une dose ≤ 10 mg/jour (ou équivalent) sur une période d’au moins 1 mois est recommandée, sauf en cas de pneumopathie inflammatoire, où une dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour est recommandée. Populations particulières Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Tevimbra chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Personnes âgées Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 4.8). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étant trop limitées, elles ne permettent pas d’établir des recommandations posologiques pour cette population (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère étant trop limitées, elles ne permettent pas d’établir des recommandations posologiques pour cette population (voir rubrique 5.2).

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Mode d’administration Tevimbra doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré par perfusion et en aucun cas par injection intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux unique. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. La première perfusion de 200 mg doit être administrée sur une période de 60 minutes. Si elle est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes. La perfusion doit être administrée par le biais d’une ligne de perfusion intraveineuse dotée d’un filtre intégré ou ajouté de 0,2 micron ou 0,22 micron, stérile, apyrogène, à faible liaison protéique. La perfusion d’une dose initiale de 400 mg de Tevimbra doit être administrée sur une durée de 120 minutes (sur 90 minutes en cas d’utilisation comme traitement ultérieur, après la dose de 200 mg une fois toutes les 3 semaines). Si celle-ci est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée sur 60 minutes. Si la deuxième perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur 30 minutes. Ne pas mélanger d’autres médicaments ni administrer d’autres médicaments de façon concomitante dans la même ligne de perfusion.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Évaluation du statut PD-L1 Lors de l’évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie correctement validée pour minimiser les faux négatifs ou les faux positifs. Carte patient Les patients traités par Tevimbra doivent recevoir une carte patient afin d’être informés des risques de survenue d’effets indésirables d’origine immunologique au cours du traitement par Tevimbra (voir également la notice). Le médecin prescripteur doit discuter avec le patient des risques de survenue d’effets indésirables d’origine immunologique au cours du traitement par Tevimbra. Effets indésirables d’origine immunologique Des effets indésirables d’origine immunologique, y compris des cas d’issue fatale, ont été rapportés au cours du traitement par tislélizumab (voir rubrique 4.8). La majorité de ces événements ont régressé suite à l’interruption du traitement par tislélizumab, à l’administration de corticoïdes et/ou de soins de support. Des effets indésirables d’origine immunologique ont également été rapportés après l’administration de la dernière dose de tislélizumab. Des effets indésirables d’origine immunologique affectant plusieurs systèmes d’organes peuvent survenir simultanément. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunologique, il convient de procéder à une évaluation adéquate pour confirmer l’étiologie ou écarter toute autre cause, notamment une infection. En fonction de la sévérité de l’effet indésirable, le traitement par tislélizumab doit être interrompu et

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une corticothérapie doit être administrée (voir rubrique 4.2). Sur la base des données limitées issues des études cliniques, l’administration d’autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée chez les patients pour lesquels les effets indésirables d’origine immunologique ne sont pas contrôlés par l’utilisation de corticoïdes (voir rubriques 4.2 et 4.8). En cas d’amélioration à un Grade ≤ 1, une réduction progressive de la dose de corticoïdes doit être mise en place et poursuivie pendant au moins 1 mois. Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante (MAI), les données issues d’études observationnelles suggèrent que le risque d’effets indésirables à médiation immunitaire après un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut être accru par rapport au risque chez les patients sans MAI préexistante. De plus, les poussées de la MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité d’entre elles étaient légères et gérables. Pneumopathie inflammatoire d’origine immunologique Des cas de pneumopathie inflammatoire d’origine immunologique, y compris des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant du tislélizumab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de pneumopathie inflammatoire. Une évaluation radiologique doit être réalisée chez les patients présentant une suspicion de pneumopathie inflammatoire et les causes infectieuses ou en rapport avec la maladie doivent être écartées. Les patients présentant une pneumopathie inflammatoire d’origine immunologique doivent être pris en charge conformément aux modifications de traitement recommandées dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2). Hépatite d’origine immunologique Des cas d’hépatite d’origine immunologique, y compris des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par tislélizumab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d’hépatite ainsi que toute modification de la fonction hépatique. Un bilan hépatique doit être réalisé au début du traitement et régulièrement au cours du traitement. Les patients présentant une hépatite d’origine immunologique doivent être pris en charge conformément aux modifications de traitement recommandées dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2). Effets indésirables cutanés d’origine immunologique Des cas d’éruptions cutanées ou de dermatite d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du tislélizumab. Les patients doivent être surveillés pour toute réaction cutanée suspectée et les autres causes doivent être écartées. En fonction de la sévérité des effets indésirables cutanés, le traitement par tislélizumab doit être interrompu ou arrêté définitivement comme recommandé dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2). Des cas de réactions cutanées sévères (SCAR) notamment érythème polymorphe (EP), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certaines d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant du tislélizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de réaction cutanée sévère (par exemple une fièvre prodromique, des symptômes pseudo-grippaux, lésions des muqueuses ou éruption cutanée évolutive) et les autres causes doivent être écartées. En cas de suspicion de réactions cutanées sévères, le traitement par tislélizumab doit être interrompu et le patient doit être dirigé vers une unité spécialisée afin de réaliser une évaluation et de recevoir un traitement. Si la réaction cutanée sévère est confirmée, le traitement par tislélizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Colite d’origine immunologique Des colites d’origine immunologique, fréquemment associées à une diarrhée, ont été rapportées chez des patients traités par tislélizumab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de colite. Les étiologies d’origine infectieuse et celles en rapport avec la maladie doivent être écartées.

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Les patients présentant une colite d’origine immunologique doivent être pris en charge conformément aux modifications de traitement recommandées dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2). Endocrinopathies d’origine immunologique Des endocrinopathies d’origine immunologique, y compris des troubles thyroïdiens, des cas d’insuffisance surrénalienne, d’hypophysite et de diabète de type 1, ont été rapportées chez des patients traités par tislélizumab. Celles-ci peuvent nécessiter un traitement de support selon le type d’endocrinopathie. Un traitement hormonal substitutif (THS) au long cours peut être nécessaire en cas d’endocrinopathies d’origine immunologique. Les patients présentant une endocrinopathie d’origine immunologique doivent être pris en charge conformément aux modifications de traitement recommandées dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2). Troubles thyroïdiens Des troubles thyroïdiens, y compris une thyroïdite, une hypothyroïdie et une hyperthyroïdie, ont été rapportées chez des patients traités par tislélizumab. Les patients doivent être surveillés (à l’initiation du traitement, régulièrement au cours du traitement et en fonction de l’évaluation clinique) afin de détecter toute modification de la fonction thyroïdienne et tout signe et symptôme cliniques de troubles thyroïdiens. L’hypothyroïdie peut être prise en charge par un THS sans interruption du traitement et sans corticothérapie. L’hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique (voir rubrique 4.2). Insuffisance surrénalienne Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été rapportés chez des patients traités par tislélizumab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d’insuffisance surrénalienne. Une surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d’hormones doit être envisagée. Des corticoïdes et un THS doivent être administrés si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.2). Hypophysite Des cas d’hypophysite ont été rapportés chez des patients traités par tislélizumab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d’hypophysite ou d’hypopituitarisme. Une surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d’hormones doit être envisagée. Des corticoïdes et un THS doivent être administrés si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.2). Diabète de type 1 Des cas de diabète de type 1, y compris une acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients traités par tislélizumab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter une hyperglycémie et tout autre signe et symptôme évocateurs d’un diabète. De l’insuline doit être administrée en cas de diabète de type 1. Chez les patients présentant une hyperglycémie ou une acidocétose sévère (Grade ≥ 3), le traitement par tislélizumab doit être interrompu et un traitement anti-hyperglycémiant doit être administré (voir rubrique 4.2). Le traitement par tislélizumab pourra être repris une fois le contrôle métabolique obtenu. Néphrite d’origine immunologique avec insuffisance rénale Des cas de néphrite d’origine immunologique avec insuffisance rénale ont été rapportés chez des patients traités par tislélizumab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute modification de la fonction rénale (créatinine sérique élevée) et les autres causes d’insuffisance rénale doivent être écartées. Les patients présentant une néphrite d’origine immunologique avec insuffisance rénale doivent être pris en charge conformément aux modifications de traitement recommandées dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2). Autres effets indésirables d’origine immunologique D’autres effets indésirables d’origine immunologique importants sur le plan clinique ont été rapportés avec le tislélizumab : myosite, myocardite, arthrite, pseudo-polyarthrite rhizomélique, péricardite,

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cystite non infectieuse, thrombocytopénie immunitaire, encéphalite, myasthénie grave, syndrome de Sjögren et syndrome de Guillain-Barré (voir rubrique 4.8). Les patients présentant d’autres effets indésirables d’origine immunologique doivent être pris en charge conformément aux modifications de traitement recommandées dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2). Rejet de greffe d’organe solide Des cas de rejet de greffe d’organe solide ont été rapportés après la mise sur le marché, chez des patients traités par inhibiteurs de PD-1. Le traitement par tislélizumab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs d’une greffe d’organe solide. Le bénéfice du traitement par tislélizumab doit être évalué par rapport au risque d’un éventuel rejet d’organe chez ces patients. Lymphohistiocytose hémophagocytaire Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été rapportée chez des patients recevant du tislélizumab (voir rubrique 4.8). La LHH est un syndrome menaçant le pronostic vital, caractérisé par une fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie, une hépatomégalie et/ou une splénomégalie et une cytopénie. Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et les symptômes cliniques de LHH. En cas de suspicion de LHH, le tislélizumab doit être interrompu pour effectuer un bilan diagnostique et initier le traitement pour la LHH. En cas de confirmation de LHH, l’administration du tislélizumab doit être arrêtée. Réactions liées à la perfusion Des réactions sévères liées à la perfusion (Grade 3 ou plus élevé) ont été rapportées chez des patients recevant tislélizumab (voir rubrique 4.8). Des cas d’anaphylaxie, incluant réaction anaphylactique et choc anaphylactique, ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d’une réaction liée à la perfusion. Les réactions liées à la perfusion doivent être prises en charge conformément aux recommandations du tableau 1 (voir rubrique 4.2). Patients exclus des études cliniques Les patients présentant l’une des pathologies suivantes ont été exclus des études cliniques : statut de performance ECOG à l’inclusion supérieur ou égal à 2 ; métastases cérébrales ou leptoméningées actives ; maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune susceptible de rechuter ; toute affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou par d’autres immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l’administration du traitement expérimental ; infection par le VIH active ou non traitée ; porteurs d’une hépatite B ou C non traitée ; antécédents de pneumopathie interstitielle ; administration d’un vaccin vivant dans les 14 jours précédant l’administration du traitement expérimental ; infection nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant l’administration du traitement expérimental ; antécédents d’hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal. En l’absence de données, le tislélizumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque potentiel pour chaque patient. Patients suivant un régime contrôlé en sodium Chaque ml de ce médicament contient 0,069 mmol (soit 1,6 mg) de sodium. Ce médicament contient 16 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 0,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Tevimbra doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion. Ceci est à prendre en compte pour les patients qui suivent un régime à faible teneur en sodium (voir rubrique 6.6).

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Polysorbate 20 (E432) Ce médicament contient 0,2 mg de polysorbate 20 dans chaque ml de solution à diluer pour perfusion, ce qui équivaut à 4 mg dans deux flacons de 10 ml pour une seule perfusion de Tevimbra. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Ceci est à prendre en compte pour les patients ayant déjà présenté des allergies.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le tislélizumab est un anticorps monoclonal humanisé, éliminé de la circulation par catabolisme. Ainsi, aucune étude formelle sur les interactions pharmacocinétiques n’a été réalisée. Les anticorps monoclonaux n’étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou par d’autres enzymes métabolisant les médicaments, l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par des médicaments administrés de manière concomitante ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du tislélizumab. L’utilisation de corticoïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs à l’initiation, avant de commencer le traitement par tislélizumab, à l’exception des doses faibles de corticoïdes systémiques (10 mg/jour de prednisone ou équivalent), doit être évitée en raison du risque d’interférence avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité du tislélizumab. Toutefois, des corticoïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par tislélizumab dans le cadre de la prise en charge des effets indésirables d’origine immunologique (voir rubrique 4.4). Lorsque le tislélizumab est utilisé en association avec une chimiothérapie, les corticoïdes peuvent également être utilisés en prémédication, comme prophylaxie antiémétique et/ou pour atténuer les effets indésirables liés à la chimiothérapie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception Le tislélizumab ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode efficace de contraception, à moins que la situation clinique de la femme ne le justifie. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1 %) durant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de tislélizumab. Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de tislélizumab chez la femme enceinte. Compte tenu de son mécanisme d’action, le tislélizumab est susceptible de provoquer des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Aucune étude de reproduction animale n’a été menée avec le tislélizumab. Toutefois, dans des modèles murins gravides, il a été démontré que le blocage de la voie de signalisation de PD-1/PD-L1 modifie la tolérance au fœtus et entraine une augmentation des pertes fœtales. Il est connu que les IgG4 (immunoglobulines) humaines traversent la barrière placentaire. Par conséquent, tislélizumab étant une IgG4 modifiée, il peut être transmis de la mère au fœtus en développement. Les femmes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Le tislélizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne le justifie. Allaitement Le passage du tislélizumab dans le lait maternel n’est pas connu. Les effets du tislélizumab chez les

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nouveaux-nés/nourrissons allaités et sur la production de lait sont également inconnus. En raison du risque d’effets indésirables graves de Tevimbra chez les nouveaux-nés/nourrissons allaités, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de Tevimbra. Fertilité Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets possibles du tislélizumab sur la fertilité. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n’a été réalisée avec le tislélizumab. Une étude de toxicité à dose répétée sur 3 mois n’a pas mis en évidence d’effets notables sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez le singe cynomolgus lorsque tislélizumab était administré à des doses de 3, 10 ou 30 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 13 semaines (7 doses administrées) (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tevimbra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Chez certains patients, une fatigue a été rapportée après l’administration de tislélizumab (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les données de sécurité de tislélizumab en monothérapie sont issues des données groupées de 1 952 patients atteints de divers types de tumeurs ayant reçu 200 mg de tislélizumab toutes les 3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient l’anémie (27,7 %), l’augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (24,7 %), la fatigue (24,6 %) et l’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (22,0 %). Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents (≥ 2 %) étaient l’anémie (4,8 %), l’augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (3,7 %), la pneumonie (3,6 %), l’hyponatrémie (2,9 %), l’augmentation du taux sanguin de bilirubine (2,8 %), l’hypertension (2,4 %) et la fatigue (2,1 %). Chez 1,0 % des patients, la survenue d’effets indésirables a entraîné le décès. Les effets indésirables ayant entraîné le décès étaient la pneumonie (0,61 %), la pneumopathie inflammatoire (0,10 %), l’hépatite (0,10 %); la thrombopénie (0,05 %), la dyspnée (0,05 %) et la diminution de l’appétit (0,05 %). Parmi les 1 952 patients, 40,7 % ont été exposés à tislélizumab pendant plus de 6 mois, et 24,7 % pendant plus de 12 mois. Les données de sécurité du tislélizumab administré en association à une chimiothérapie sont issues des données chez 1 950 patients atteints de plusieurs types de tumeurs ayant reçu 200 mg de tislélizumab toutes les 3 semaines, à l’exception de l’étude BGB A317-315, dans laquelle les patients ont également reçu le tislélizumab à la dose de 400 mg une fois toutes les 6 semaines en tant que traitement adjuvant, après un traitement néoadjuvant et une intervention chirurgicale. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient la neutropénie (71,6 %), l’anémie (67,2 %), la thrombocytopénie (48,7 %), les nausées (43,3 %), la fatigue (40,8 %), la diminution de l’appétit (40,1 %), l’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (30,6 %), l’augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (30,3 %), les éruptions cutanées (21,4 %) et la diarrhée (20,3 %). Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents (≥ 2 %) étaient la neutropénie (45,2 %), l’anémie (14,5 %), la thrombocytopénie (14,1 %), l’hyponatrémie (4,6 %), l’hypokaliémie (4,5 %), la fatigue (4,2 %), la pneumonie (4,0 %), la lymphopénie (3,1 %), les éruptions cutanées (2,9 %), la diminution de l’appétit (2,6 %), l’augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (2,2 %) et l’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (2,1 %). Chez 1,3 % des patients, la survenue d’effets indésirables a entraîné le décès. Les effets indésirables ayant entraîné le décès étaient la pneumonie (0,50 %), la pneumopathie inflammatoire (0,30 %), la dyspnée (0,20 %), la myocardite (0,20 %), l’hépatite (0,05 %), la thrombopénie (0,05 %), la colite (0,05 %), l’hypokaliémie (0,05 %) et la myosite (0,05 %). Parmi les 1 950 patients, 56,5 % ont été exposés au tislélizumab pendant 6 mois ou plus, et 31,9 % pendant 12 mois ou plus.

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Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données regroupées pour les patients traités par Tevimbra en monothérapie (N = 1 952) et en association à une chimiothérapie (N = 1 950) sont présentés dans le tableau 2. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes selon la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence correspondant à chaque effet indésirable sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 2 Effets indésirables de Tevimbra en monothérapie (N = 1 952) et en association à une chimiothérapie (N = 1 950)

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7 L’hyperthyroïdie comprend les termes thyréostimuline (TSH) sanguine diminuée, hyperthyroïdie, hyperthyroïdie à médiation immunitaire, thyroxine libre augmentée, triiodothyronine libre augmentée et triiodothyronine augmentée. 8 La thyroïdite comprend les termes thyroïdite, thyroïdite auto-immune, thyroïdite à médiation immunitaire, thyroïdite silencieuse et thyroïdite subaiguë. 9 L’insuffisance surrénalienne comprend les termes maladie d’Addison, insuffisance surrénalienne, déficit en glucocorticoïdes, insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire, insuffisance surrénale primaire et insuffisance corticosurrénalienne secondaire. 10 L’hypophysite comprend les termes hypophysite et hypopituitarisme. 11 L’hyperglycémie comprend les termes hyperglycémie et augmentation de la glycémie. 12 L'hyponatrémie comprend les termes hyponatrémie et sodium sanguin diminué. 13 L'hypokaliémie comprend les termes hypokaliémie et potassium sanguin diminué. 14 Le diabète comprend les termes diabète, acidocétose diabétique, cétose diabétique, acidocétose, diabète de type 1 et diabète auto-immun latent de l’adulte. 15 L’encéphalite comprend le terme encéphalite d’origine immunitaire. 16 L’uvéite comprend les termes choriorétinite, iridocyclite, uvéite et iritis. 17 La myocardite comprend les termes myocardite, myocardite à médiation immunitaire et myocardite auto- immune. 18 L'hypertension comprend les termes hypertension artérielle, augmentation de la pression artérielle et hypertension essentielle. 19 La pneumopathie inflammatoire comprend les termes pneumopathie inflammatoire, maladie pulmonaire à médiation immunitaire, pneumopathie interstitielle diffuse et pneumopathie organisée. 20 La diarrhée comprend les termes diarrhée et selles fréquentes. 21 La stomatite comprend les termes stomatite, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale et ulcère aphteux. 22 La pancréatite comprend les termes amylase augmentée, lipase augmentée, pancréatite et pancréatite aiguë. 23 La colite comprend les termes colite auto-immune, colite, colite ulcéreuse et entérocolite à médiation immunitaire. 24 L’hépatite comprend les termes hépatite, lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament, hépatotoxicité, fonction hépatique anormale, hépatite à médiation immunitaire, lésion du foie et hépatite auto-immune. 25 Les éruptions cutanées comprennent les termes rash, éruption cutanée maculopapuleuse, eczéma, éruption cutanée érythémateuse, dermatite, dermatose aiguë fébrile neutrophilique, dermatite autoimmune, dermatite allergique, dermatite exfoliatrice, éruption cutanée papuleuse, urticaire, érythème, exfoliation cutanée, éruption d’origine médicamenteuse, éruption cutanée maculeuse, psoriasis, éruption cutanée pustuleuse, dermatite acnéiforme, éruption cutanée prurigineuse, kératose lichénoïde, dermatite de la main, dermatite à médiation immunitaire, éruption cutanée folliculaire, érythème noueux et pemphigoïde. 26 Le vitiligo comprend les termes leucodermie, dépigmentation cutanée, hypopigmentation de la peau et vitiligo. 27 Evénements rapportés après la mise sur le marché. 28 La myosite comprend les termes myosite, rhabdomyolyse et myosite à médiation immunitaire. 29 L’arthrite comprend les termes arthrite, polyarthrite et arthrite à médiation immunitaire. 30 La néphrite comprend les termes néphrite, glomérulonéphrite avec hyalinose segmentaire et focale, glomérulonéphrite extramembraneuse, trouble rénal à médiation immunitaire, néphrite tubulo-interstitielle et néphrite à médiation immunitaire. 31 La cystite non infectieuse comprend les termes cystite non infectieuse et cystite à médiation immunitaire. Des cas de cystite à médiation immunitaire ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post- commercialisation. 32 La fatigue comprend les termes fatigue, asthénie, malaise, déconditionnement physique et léthargie. 33 La fièvre comprend les termes augmentation de la température corporelle et fièvre. 34 L’augmentation de la bilirubinémie comprend les termes bilirubinémie augmentée, bilirubine conjuguée augmentée, bilirubine libre sanguine augmentée et hyperbilirubinémie. 35La réaction liée à la perfusion comprend les termes réaction anaphylactique, frissons, œdème de la cornée, dermatite allergique, éruption d’origine médicamenteuse, hypersensibilité médicamenteuse, œdème du visage, gonflement gingival, hypersensibilité, obstruction laryngée, œdème laryngé, œdème des lèvres, gonflement des lèvres, gonflement de la bouche, prurit allergique, rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash prurigineux, rhinite allergique, gonflement du visage, œdème de la langue, hypersensibilité de type I, urticaire, réaction liée à la perfusion et réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion. * Y compris des cas d’issue fatale # Non rapportés dans cet ensemble des données regroupées

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Description d’une sélection d’effets indésirables Les données présentées ci-dessous concernent les effets indésirables significatifs du tislélizumab dans les études cliniques en monothérapie. Les détails concernant les effets indésirables significatifs du tislélizumab administré en association à une chimiothérapie sont présentés uniquement si des différences pertinentes sur le plan clinique ont été observées par rapport au tislélizumab en monothérapie. Pneumopathie inflammatoire d’origine immunologique Une pneumopathie inflammatoire d’origine immunologique a été rapportée chez 5,1 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 1 (1,3 %), de Grade 2 (2,1 %), de Grade 3 (1,3 %), de Grade 4 (0,3 %) et de Grade 5 (0,1 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 4,1 mois (de 1,0 jour à 55,0 mois), et la durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 2,8 mois (de 7,0 jours à 33,7 mois). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 1,8 % des patients et il a été interrompu chez 1,9 % des patients. La pneumopathie inflammatoire s’est résolue chez 47,0 % des patients. Chez les patients traités par le tislélizumab en monothérapie, les pneumopathies inflammatoires ont été plus fréquentes chez les patients ayant des antécédents de radiothérapie thoracique antérieure (8,4 %) que chez les patients n'ayant pas reçu de radiothérapie thoracique antérieure (3,6 %). Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 11,2 % des patients atteints de CPNPC traités par tislélizumab en association avec une chimiothérapie. Chez les patients atteints de CPNPC traités par tislélizumab en monothérapie, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 8,3 % d'entre eux. Hépatite d’origine immunologique Une hépatite d’origine immunologique a été rapportée chez 1,2 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 1 (0,1 %), de Grade 2 (0,2 %), de Grade 3 (0,6 %) et de Grade 4 (0,3 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 22,0 jours (de 1,0 jour à 4,1 mois), et la durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 1,1 mois (de 6,0 jours à 6,6 mois). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,3 % des patients et il a été interrompu chez 0,8 % des patients pour cause d’hépatite d’origine immunologique. L’hépatite s’est résolue chez 60,9 % des patients. Réactions cutanées sévères d’origine immunologique Des réactions cutanées sévères d’origine immunologique ont été rapportées chez 12,6 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluaient des événements de Grade 1 (7,7 %), de Grade 2 (3,7 %), de Grade 3 (1,0 %) et de Grade 4 (0,1 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 1,5 mois (de 1,0 jour à 36,1 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 1,1 mois (de 1,0 jour à 36,7 mois). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,1 % des patients et il a été interrompu chez 1,3 % des patients. Les réactions cutanées sévères se sont résolues chez 72,0 % des patients. Des cas de SSJ et de NET ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance après la mise sur le marché, dont certains d’issue fatale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Colite d’origine immunologique Une colite d’origine immunologique a été rapportée chez 0,6 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 2 (0,4 %) et de Grade 3 (0,2 %).

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Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 6,0 mois (de 6,0 jours à 26,5 mois), et la durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 28,0 jours (de 9,0 jours à 26,7 mois). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,1 % des patients et il a été interrompu chez 0,4 % des patients. La colite s’est résolue chez 81,8 % des patients. Myosite/rhabdomyolyse d’origine immunologique Une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunologique a été rapportée chez 0,8 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 1 (0,3 %), de Grade 2 (0,3 %), de Grade 3 (0,2 %) et de Grade 4 (0,1 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 1,5 mois (de 15,0 jours à 39,3 mois), et la durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 1,2 mois (de 5,0 jours à 5,2 mois).Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,2 % des patients et il a été interrompu chez 0,5 % des patients. La myosite/rhabdomyolyse s’est résolue chez 75,0 % des patients. Endocrinopathies d’origine immunologique Troubles thyroïdiens Hypothyroïdie : Une hypothyroïdie a été rapportée chez 13,8 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 1 (6,4 %), de Grade 2 (7,3 %), de Grade 3 (0,1 %) et de Grade 4 (0,1 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 4,0 mois (de 1,0 jour à 29,9 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 2,1 mois (de 2,0 jours à 27,0 mois). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,1 % des patients, mais il a été interrompu chez 0,6 % des patients. L’hypothyroïdie s’est résolue chez 36,4 % des patients. Hyperthyroïdie : Une hyperthyroïdie a été rapportée chez 5,1 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 1 (4,4%) et de Grade 2 (0,7 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 2,1 mois (de 6,0 jours à 39,4 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 1,4 mois (de 8,0 jours à 22,1 mois). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,1 % des patients et a été interrompu chez 0,3 % des patients. L’hyperthyroïdie s’est résolue chez 77,0 % des patients. Thyroïdite : Une thyroïdite a été rapportée chez 1,1 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 1 (0,5 %) et de Grade 2 (0,6 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 2,0 mois (de 14,0 jours à 20,7 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement était de 2,0 mois (de 20,0 jours à 15,3 mois). Le traitement par tislélizumab n’a été arrêté définitivement chez aucun des patients, mais il a été interrompu chez 0,2 % des patients. La thyroïdite s’est résolue chez 38,1 % des patients. Insuffisance surrénalienne Une insuffisance surrénalienne a été rapportée chez 0,5 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 2 (0,3 %), de Grade 3 (0,2 %) et de Grade 4 (0,1 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 10,3 mois (de 1,4 mois à 16,9 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa

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résolution était de 1,9 mois (de 30,0 jours à 13,6 mois). Le traitement par tislélizumab n’a été arrêté définitivement chez aucun des patients, mais il a été interrompu chez 0,4 % des patients. L’insuffisance surrénalienne s’est résolue chez 30,0 % des patients. Hypophysite Une hypophysite (de Grade 2) a été rapportée chez 0,3 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie. Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 9,0 mois (de 22,0 jours à 16,2 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement était de 2,3 mois (un seul événement résolu). Le traitement par tislélizumab n’a été arrêté définitivement ou temporairement chez aucun des patients. L’hypophysite s’est résolue chez 20,0 % des patients. Diabète de type 1 Un diabète de type 1 a été rapporté chez 0,6 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 1 (0,1 %), de Grade 2 (0,3 %), de Grade 3 (0,2 %) et de Grade 4 (0,1 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 6,5 mois (de 1,1 mois à 36,1 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 22,0 jours (de 5,0 jours à 3,6 mois). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,2 % des patients et il a été interrompu chez 0,2 % des patients. Le diabète de type 1 s’est résolu chez 8,3 % des patients. Néphrite d’origine immunologique avec insuffisance rénale Une néphrite d’origine immunologique avec insuffisance rénale a été rapportée chez 0,2 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 1 (0,1 %), de Grade 2 (0,1 %) et de Grade 3 (0,1 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 1,5 mois (de 15,0 jours à 12,1 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 9,0 jours (la durée était identique pour 2 événements résolus). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,1 % des patients et il a été interrompu chez 0,1 % des patients. La néphrite d’origine immunologique avec insuffisance rénale s’est résolue chez 50,0 % des patients. Myocardite d’origine immunologique Une myocardite d’origine immunologique a été rapportée chez 0,8 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluait des événements de Grade 1 (0,4 %), de Grade 2 (0,2 %), de Grade 3 (0,2 %) et de Grade 4 (0,1 %). Le délai médian entre l’administration de la première dose et la survenue de l’événement était de 1,6 mois (de 14,0 jours à 33,6 mois), et la durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution était de 1,2 mois (de 4,0 jours à 15,6 mois). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,4 % des patients et il a été interrompu chez 0,4 % des patients. La myocardite s’est résolue chez 60,0 % des patients. Une myocardite est survenue chez 1,2 % des patients traités par tislélizumab en association avec une chimiothérapie, y compris des événements de Grade 5 (0,2 %). Effets de la classe des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire Des cas avec l’effet indésirable suivant ont été rapportés au cours du traitement par d’autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, qui peuvent également survenir au cours du traitement par tislélizumab: insuffisance pancréatique exocrine.

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Réactions liées à la perfusion Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 3,0 % des patients traités par tislélizumab en monothérapie et incluaient des événements de Grade 3 (0,1 %). Le traitement par tislélizumab a été arrêté définitivement chez 0,1 % des patients et il a été interrompu chez 0,1 % des patients. Des cas d’anaphylaxie, incluant réaction anaphylactique et choc anaphylactique, ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Anomalies des paramètres biologiques La proportion de patients traités par tislélizumab en monothérapie ayant présenté une modification des paramètres biologiques vers des anomalies de Grade 3 ou 4 par rapport aux valeurs à l’inclusion a été la suivante : 0,1 % pour une augmentation de l’hémoglobine, 4,4 % pour une diminution de l’hémoglobine, 0,9 % pour une diminution des leucocytes, 8,9 % pour une diminution des lymphocytes, 0,2 % pour une augmentation des lymphocytes, 2,1 % pour une diminution des neutrophiles, 1,3 % pour une diminution des plaquettes, 2,6 % pour une augmentation de l’alanine aminotransférase, 0,3 % pour une diminution de l’albumine, 2,7 % pour une augmentation des phosphatases alcalines, 4,8 % pour une augmentation de l’aspartate aminotransférase, 2,8 % pour une augmentation de la bilirubine, 1,9 % pour une augmentation de la créatine kinase, 1,2 % pour une augmentation de la créatinine, 4,4 % pour une augmentation du glucose, 0,5 % pour une diminution du glucose, 0,9 % pour une augmentation du potassium, 2,9 % pour une diminution du potassium, 0,1 % pour une augmentation du sodium, 6,5 % pour une diminution du sodium. La proportion de patients traités par tislélizumab en association à une chimiothérapie ayant présenté une modification des paramètres biologiques vers des anomalies de Grade 3 ou 4 par rapport aux valeurs à l’inclusion étaient les suivants : 14,2 % pour une diminution de l’hémoglobine, 23,3 % pour une diminution des leucocytes, 17,9 % pour une diminution des lymphocytes, 0,1 % pour une augmentation des lymphocytes, 47,2 % pour une diminution des neutrophiles, 14,1 % pour une diminution des plaquettes, 3,5 % pour une augmentation de l’alanine aminotransférase, 0,5 % pour une diminution de l’albumine, 0,8 % pour une augmentation des phosphatases alcalines, 3,1 % pour une augmentation de l’aspartate aminotransférase, 2,0 % pour une augmentation de la bilirubine, 2,3 % pour une augmentation de la créatine kinase, 1,8 % pour une augmentation de la créatinine, 0,5 % pour une diminution du glucose, 1,2 % pour une augmentation du glucose, 1,3 % pour une augmentation du potassium, 7,6 % pour une diminution du potassium, 0,3 % pour une augmentation du sodium et 11,5 % pour une diminution du sodium. Immunogénicité Parmi les 3 614 patients évaluables pour la présence d’anticorps anti-médicaments, 21,1 % ont été testés positifs pour des anticorps anti-médicaments apparus au cours du traitement, et des anticorps neutralisants (AcN) ont été détectés chez 0,9 % des patients. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut au regard des anticorps anti-médicaments constituait une covariable statistiquement significative pour la clairance ; toutefois, la présence d’anticorps anti-médicaments apparus au cours du traitement dirigés contre le tislélizumab semble ne pas avoir d’impact cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique ou l’efficacité. Parmi les patients évaluables pour la présence d’anticorps anti-médicaments recevant une dose de 200 mg une fois toutes les 3 semaines en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies (y compris un adjuvant 400 mg une fois toutes les 6 semaines dans le CBNPC résécable), les taux suivants d'événements indésirables (EI) ont respectivement été observés pour la population positive pour la présence d’anticorps anti-médicaments comparé à la population négative pour la présence d’anticorps anti-médicaments : 52,5 % vs. 42,1 % pour des EI de Grade ≥ 3, 39,0 % vs. 31,8 % pour des événements indésirables graves (EIG), 12,3 % vs. 11,4 % pour des EI conduisant à l’interruption du traitement par tislélizumab (en monothérapie) ; 80,0 % vs. 78,6 % pour des EI de Grade ≥ 3, 43,3 % vs. 41,0 % pour des EIG, 13,6 % vs. 13,5% pour des EI conduisant à l’interruption du traitement par tislélizumab (en association). Les patients qui ont développé des anticorps anti-médicaments en cours de traitement avaient tendance à présenter un état de santé et des caractéristiques de la maladie globalement moins bons au moment

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de l’inclusion, ce qui peut fausser l'interprétation de l'analyse de sécurité. Les données disponibles ne permettent pas de tirer de conclusions définitives sur les profils possibles d’effets indésirables. Personnes âgées Aucune différence globale en termes de sécurité n’a été observée avec le tislélizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie entre les patients âgés de moins de 65 ans et les patients âgés de 65 à 74 ans. Les données concernant les patients âgés de 75 ans et plus sont trop limitées pour tirer des conclusions. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe aucune information sur le surdosage avec tislélizumab. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour rechercher des signes ou symptômes évocateurs d’effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, Code ATC : L01FF09 Mécanisme d’action Le tislélizumab est un anticorps monoclonal humanisé, de type immunoglobuline G4 (IgG4) modifiée, dirigé contre PD-1, se liant au domaine extracellulaire du récepteur PD-1 humain. Il bloque de manière compétitive la liaison des ligands PD-L1 et PD-L2, inhibant ainsi la voie de signalisation négative médiée par PD-1 et améliorant l’activité fonctionnelle des lymphocytes T dans les tests in vitro. Efficacité et sécurité cliniques D’après la modélisation et la simulation des relations exposition-réponse pour l’efficacité et la sécurité du tislelizumab, il n’existe aucune différence statistiquement significative en termes d’efficacité ou de sécurité entre les doses de 200 mg une fois toutes les 3 semaines et de 400 mg une fois toutes les 6 semaines. Cancer bronchique non à petites cellules Traitement néoadjuvant et adjuvant du CBNPC résécable : BGB-A317-315 BGB-A317-315 était une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, visant à comparer l’efficacité et la sécurité d’un traitement néoadjuvant par tislelizumab associé à une chimiothérapie à base de platine en double association, suivi d’un traitement adjuvant par tislelizumab, à un traitement néoadjuvant par placebo associé à une chimiothérapie à base de platine en double association, suivi d’un traitement adjuvant par placebo, chez des patients atteints d’un CBNPC de stade II ou IIIA résécable. L’étude a inclus des patients présentant un CBNPC de stade II ou IIIA (AJCC 8ème édition) confirmé histologiquement, avec un indice ECOG PS de 0 ou 1, sans mutation connue du gène EGFR ni

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translocation du gène ALK, et dont l’éligibilité à une résection R0 à visée curative était confirmée. Les patients de stade IIIB n’ont pas été inclus dans l’étude. Les critères de sélection suivants définissent les patients présentant un risque élevé de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et reflètent la population de patients atteints d’un cancer de stade II à IIIA selon le système de stadification de l’AJCC (8ème édition) :

• Tumeur de taille supérieure à 4 cm ; ou tumeurs de toute taille accompagnées d’un statut N1 ou N2 ; • Tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre viscérale, la plèvre pariétale, la paroi thoracique, la bronche principale, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal) ; • Tumeurs > 4 cm provoquant une atélectasie obstructive qui s’étend à la région hilaire, touchant tout ou partie du poumon ou impliquant une bronche principale, quelle que soit la distance par rapport à la carène, ou envahissant la plèvre viscérale (PL1 ou PL2) pour le statut N0 ; • Tumeurs avec nodule(s) distinct(s) dans le même lobe que le cancer primitif du poumon. Au total, 453 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir :

• Bras tislelizumab : tislelizumab néoadjuvant à 200 mg le jour 1 en association avec soit du cisplatine à 75 mg/m2, soit du carboplatine à une AUC de 5 mg/mL/min et du pemetrexed à 500 mg/m2, soit du paclitaxel à 175 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 3 à 4 cycles. Après la chirurgie, le tislelizumab adjuvant 400 mg a été administré toutes les 6 semaines pendant un maximum de 8 cycles. • Bras placebo : placebo néoadjuvant le jour 1 en association avec soit 75 mg/m² de cisplatine, soit 5 mg/mL/min d’AUC de carboplatine et 500 mg/m² de pemetrexed ou 175 mg/m² de paclitaxel le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 3 à 4 cycles. Après la chirurgie, un placebo adjuvant a été administré toutes les 6 semaines pendant 8 cycles au maximum. Les patients présentant une histologie non squameuse ont reçu du pemetrexed, tandis que ceux présentant une histologie squameuse ont reçu du paclitaxel, le choix entre le cisplatine et le carboplatine ayant été décidé par les investigateurs pour tous les patients. Si indiqué, les patients ont reçu une radiothérapie adjuvante postopératoire avant le tislelizumab adjuvant ou le placebo. L’administration du tislelizumab et de la chimiothérapie s’est poursuivie jusqu’à la fin du traitement, la progression de la maladie, un effet indésirable inacceptable, le décès ou la décision du patient et/ou de l’investigateur d’interrompre le traitement à l’étude. Les deux critères d’évaluation principaux étaient la survie sans événement (EFS) évaluée par un examen central indépendant en aveugle (BICR) et le taux de réponse pathologique majeure (RPM) évalué par un examen pathologique indépendant en aveugle (BIPR). Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient le taux de réponse pathologique complète (pCR) évalué par le BIPR et la survie globale (SG). Les données démographiques et les caractéristiques initiales étaient globalement équilibrées entre les deux bras de traitement. Les caractéristiques initiales des 453 patients randomisés étaient les suivantes : âge médian de 62 ans (fourchette de 30 à 80 ans) ; 40 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus ; 3,3 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus ; 90,5 % des patients étaient des hommes ; 100 % étaient asiatiques (tous recrutés en Chine), 65,3 % avaient un score ECOG PS de 0 ; 84,5 % étaient des fumeurs actuels ou anciens fumeurs ; 78,1 % avaient reçu un diagnostic d’histologie squameuse ; 58,5 % présentaient une maladie de stade IIIA ; 57,8 % présentaient une expression PD- L1 ≥ 1 %. 84,1 % des patients du bras traité par tislelizumab en association avec une chimiothérapie à base de platine ont subi une chirurgie définitive, contre 76,2 % des patients du bras traité par chimiothérapie à base de platine. L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la RPM, de l’EFS, du pCR et de la SG chez les patients randomisés dans le bras tislelizumab par rapport au bras placebo.

21

Lors d’une analyse intermédiaire prédéfinie de l’EFS (date limite de collecte des données : 21 août 2023), le HR de l’EFS était de 0,56 (IC à 95 % : 0,40, 0,79 ; valeur de p unilatérale de 0,0003) et la durée médiane de suivi de l’SG selon la méthode inverse de Kaplan-Meier était de 24,6 mois dans le bras tislelizumab et de 22,7 mois dans le bras placebo. Le tableau 3, la figure 1 et la figure 2 résument les résultats d’efficacité. Lors d’une analyse finale préspécifiée (date limite de collecte des données : 7 mars 2025), les durées médianes de survie globale (SG) selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 43,3 mois (IC à 95 % : 41,2, 44,6) dans le bras tislelizumab et de 41,6 mois (IC à 95 % : 39,9, 43,8) dans le bras placebo. Tableau 3 Résultats d’efficacité de l’étude BGB-A317-3151

(n = 227) SSP Évènements, n (%) 72 (31,9) 98 (43,2) Médiane en mois (IC à 95 %) NA (50,3, NE) 30,6 (16,6 ; 45,3) HR (IC à 95 %)a 0,58 (0,43 ; 0,79) Réponse pathologique majeure (RPM) n (%) 127 (56,2) 34 (15) IC à 95 %c (49,5 ; 62,8) (10,6 ; 20,3) Différence, % (IC à 95 %)d 41,1 (33,2 ; 49,1) Valeur de pe <0,0001 Survie globale Décès, n (%) 52 (23,0) 70 (30,8) Médiane en mois (IC à 95 %) NA (NE, NE) NA (NE, NE) HR (IC à 95 %)a 0,65 (0,45 ; 0,93) Valeur de pb 0,0093 IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NE = non estimable ; NA = non atteint Les patients n’ayant pas subi d’intervention chirurgicale ou dont les résultats pathologiques n’étaient pas

disponibles ont été considérés comme non répondeurs. 1 L’analyse finale prédéfinie de la RPM était basée sur les données dont la date limite était le 20 février 2023, tandis que l’analyse finale prédéfinie de l’EFS et de la SG était basée sur les données dont la date limite était le 7 mars 2025. a Le hazard ratio et l’IC de 95 % ont été estimés à partir du modèle de Cox stratifié selon l’histologie, le stade

de la maladie et l’expression du PD-L1 à partir de la technologie de réponse interactive (IRT). b La valeur de p a été calculée à l’aide d’un test du logarithme des rangs stratifié selon l’histologie, le stade de

la maladie et l’expression du PD-L1 à partir de l’IRT. c L’intervalle de confiance à 95 % a été calculé selon la méthode de Clopper-Pearson. d La différence de risque commune de Mantel-Haenszel a été estimée avec ses IC à 95 % construits par

approximation normale et l’estimateur de variance de Sato stratifié par histologie, stade de la maladie et expression PD-L1 à partir de l’IRT. e La valeur de p a été calculée à l’aide de la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel stratifiée selon l’histologie, le stade de la maladie et l’expression du PD-L1 à partir de l’IRT.

22

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier dans la SSP dans l’étude BGB-A317-315

Probabilité de survie sans progression (%)

bras tislelizumab bras placebo

Durée (mois)

Nombre de patients à risque

bras tislelizumab 226 196 176 161 152 143 136 128 123 121 117 101 92 69 49 39 21 17 2 0 bras placébo 227 187 149 128 117 105 98 91 88 83 79 69 59 47 29 22 11 11 0 0 Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude BGB-A317-315

bras tislelizumab bras placebo

Probabilité de survie globale (%)

Hazard Ratio

Valeur de p

(IC à 95%)

bras tislelizumab 52 (23,0) NA (NE, NE) 0,65 (0,45 ; 0,93) 0,0093 bras placebo 70 (30,8) NA (NE, NE)

Durée (mois) Nombre de patients à risque

bras tislelizumab 226 218 212 209 206 202 195 189 188 183 176 163 143 121 91 69 47 36 15 0

bras placébo 227 214 207 199 186 180 172 165 161 157 148 131 117 98 73 51 34 26 9 0 Une analyse de sous-groupe a été réalisée dans l'étude BGB-A317-315 chez les patients présentant un PD L1 ≥ 1 % (bras tislelizumab [n = 130 ; 58 %] par rapport au bras placebo [n = 132 ; 58 %]) et PD L1 < 1 % (ce qui exclut les cas non évaluables/indéterminés) (bras tislelizumab [n = 89 ; 39 %] vs bras placebo [n = 84 ; 37 %]). Le HR de la SSE était de 0,53 (IC à 95 % : 0,35, 0,79) chez les patients présentant un PD L1 ≥ 1 % et de 0,70 (IC à 95 % : 0,43, 1,14) chez les patients présentant un PD L1 < 1 %. Le HR de la SG était de 0,61 (IC à 95 % : 0,38, 0,98) chez les patients présentant un PD L1 ≥ 1 % et de 0,91 (IC à 95 % : 0,50, 1,64) chez les patients présentant un PD L1 < 1 %. Traitement de première intention du CBNPC non squameux : BGB-A317-304 L’étude BGB-A317-304 était une étude de phase III multicentrique, en ouvert, randomisée, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab en association avec le pémétrexed + sel de platine à celles du pémétrexed + sel de platine seuls en traitement de première ligne chez des patients naïfs de

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chimiothérapie, atteints d’un CBNPC non épidermoïde localement avancé, non résécable, et qui ne peuvent pas recevoir une radiochimiothérapie concomitante à base de sels de platine, ou bien atteints d’un CBNPC non épidermoïde métastatique. Ont été exclus de cette étude les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, ceux présentant des mutations connues de l’EGFR ou des translocations du gène ALK répondant aux thérapies ciblées par inhibiteurs disponibles et ceux qui présentaient une maladie auto-immune active ou toute affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou par d’autres immunosuppresseurs. Au total, 334 patients ont été randomisés (2:1) afin de recevoir soit le tislélizumab à une dose de 200 mg en association avec le pémétrexed à une dose de 500 mg/m2 et le carboplatine à une ASC de 5 mg/ml/min ou le cisplatine à une dose de 75 mg/m2 (bras T+PP, N = 223) soit le pémétrexed à une dose de 500 mg/m2 et le carboplatine à une ASC de 5 mg/ml/min ou le cisplatine à une dose de 75 mg/m2 (bras PP, N = 111). Le choix du sel de platine (cisplatine ou carboplatine) a été laissé à la discrétion de l’investigateur. Le traitement a été administré par cycles de 3 semaines. Après administration de 4, 5 ou 6 cycles de chimiothérapie ou de tislélizumab associé à une chimiothérapie laissée à la discrétion de l’investigateur, les patients du bras T+PP ont reçu 200 mg de tislélizumab associé à 500 mg/m2 de pémétrexed par cycles de 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable ; les patients du bras PP ont reçu le pémétrexed à une dose de 500 mg/m2 en monothérapie jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable, avec possibilité de relais par le tislélizumab en monothérapie en cycles de 3 semaines chez les patients pour lesquels la progression de la maladie était confirmée par le comité de revue indépendant. Les patients randomisés ont été stratifiés en fonction de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (score TPS) (< 1 % versus 1 % à 49 % versus ≥ 50 %) et du stade de la maladie (IIIB versus IV), selon la classification de la 7e édition du manuel de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) intitulé Cancer Staging Manual. L’expression de PD-L1 a été évaluée par un laboratoire centralisé à l’aide du test PD-L1 (SP263) de Ventana qui a permis de marquer et de mettre en évidence PD-L1 au niveau des cellules tumorales. Des bilans tumoraux ont été réalisés toutes les 6 semaines au cours des 6 premiers mois, puis toutes les 9 semaines au cours des 6 mois suivants, puis toutes les 12 semaines. Les caractéristiques à l’inclusion des patients de l’étude BGB-A317-304 étaient les suivantes : âge médian de 61 ans (plage : 25 à 75 ans), 29 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus ; 74 % des patients étaient des hommes ; 100 % étaient de type asiatique (tous inclus en Chine) ; 23,4 % avaient un indice de performance ECOG de 0 et 76,6 % un statut de performance ECOG de 1 ; 18,3 % présentaient une maladie de stade IIIB ; le statut en termes de réarrangement ALK était inconnu pour 26,6 % des patients et négatif pour 73,4 % des patients ; 36,2 % n’avaient jamais fumé ; 5,4 % présentaient des métastases cérébrales. Les caractéristiques relatives à l’âge, au sexe, au statut de performance ECOG, au stade de la maladie, au statut au regard du tabagisme, au score TPS PD-L1 et aux traitements anticancéreux antérieurs étaient équilibrées entre les bras de traitement. Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST v1.1, évaluée par le comité de revue indépendant dans l’analyse en intention de traiter (ITT). Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR) évalués par le comité de revue indépendant et par l’investigateur. Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint lors de l’analyse intermédiaire (à la date d’arrêt de collecte des données du 23 janvier 2020) montrant une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras T+PP par rapport au bras PP. Le hazard ratio stratifié était de 0,65 (IC à 95 % : 0,47 – 0,91 ; p = 0,0054), avec une SSP médiane de 9,7 mois dans le bras T+PP et de 7,6 mois dans le bras PP. Les durées de suivi médianes de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 9,9 mois dans le bras T+PP et de 9,7 mois dans le bras PP.

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Les résultats d’efficacité de l’analyse finale (à la date d’arrêt de collecte des données du 26 octobre 2020) étaient cohérents avec ceux de l’analyse intermédiaire. Lors de l’analyse finale, les durées de suivi médianes de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 18,4 mois dans le bras T+PP et de 18,0 mois dans le bras PP. Parmi les 334 patients de l’étude BGB-A317-304, 110 (33 %) avaient une expression de PD-L1 ≥ 50 % dans les cellules tumorales. Parmi eux, 74 patients étaient dans le bras tislélizumab et chimiothérapie et 36 patients étaient dans le bras placebo et chimiothérapie. Les résultats d’efficacité des patients avec une expression de PD-L1 dans les cellules tumorales ≥ 50 % d’après l’analyse finale sont présentés dans le tableau 4 et les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont présentées dans les figures 3 et 4, respectivement. Tableau 4 Résultats d’efficacité de l’étude BGB-A317-304 chez les patients avec une expression

de PD-L1 ≥ 50 %

SSP Événements, n (%) 33 (44,6) 22 (61,1) SSP médiane (mois) (IC à 95 %) 14,6 (11,5 — NE) 4,6 (3,5 — 9,7) Hazard ratio stratifiéa (IC à 95 %) 0,31 (0,18 — 0,55) SG Décès, n (%) 24 (32,4) 20 (55,6) SG médiane (mois) (IC à 95 %) NE (NE — NE) 13,1 (5,6 — NE) Hazard ratio stratifiéa (IC à 95 %) 0,39 (0,22 — 0,71) Meilleure réponse globale, n (%)b TROb, n (%) 52 (70,3) 11 (30,6) IC à 95 %c (58,5 — 80,3) (16,3 — 48,1) DRb DR médiane (mois) (IC à 95 %) NE (13,2 — NE) 8,5 (3,3 — NE) SSP = survie sans progression ; IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale ; TRO = taux de réponse objective ; DR = durée de la réponse ; NE = non estimable. Les médianes ont été estimées selon la méthode de Kaplan-Meier avec des intervalles de confiance à 95 % estimés selon la méthode de Brookmeyer et Crowley. a Le hazard ratio a été estimé à partir du modèle de Cox stratifié avec le bras pémétrexed + sel de platine comme groupe de référence et stratifié en fonction du stade de la maladie (IIIB versus IV). b La SSP était basée sur l’évaluation du comité de revue indépendant, et la TRG/DR était basée sur la réponse confirmée par le comité de revue indépendant. c L’intervalle de confiance à 95 % a été calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.

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Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude BGB-A317-304 chez les patients avec une expression de PD-L1 ≥ 50 %

Hazard ratio Median Events

100

100

Événements Médiane Hazard ratio (%) (IC à 95 %) (IC à 95 %) T+PP 33 (44,6) 14,6 (11,5 - NE) 0,31 [0,18 -0,55] PP 22 (61,1) 4,6 (3,5 - 9,7)

(95% CI) (95% CI) (%)

0.313[0.178- 0.547] 14.6(11.5-NE) 33(44.6) T+PP

90

90

Probabilité de survie sans progression (%)

4.6(3.5-9.7) 22(61.1) PP

80

80

Progression-Free Survival Probability(%)

Progression-Free Survival Probability(%)

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

PP T+PP

PP T+PP

0

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Time (M onths)

Time (M onths)

Temps (mois)

Nombre de patients à risque

T+PP No. at Risk

74 64 53 45 36 21 9 3 2 0

Figure 4 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude BGB-A317-304 chez les patients avec une expression de PD-L1 ≥ 50 %.

36 18 9 7 4 1 1 0 0 0 PP

Événements Médiane Hazard ratio (%) (IC à 95 %) (IC à 95 %) T+PP 24 (32,4) NE (NE – NE) 0,39 [0,22 – 0,71] PP 20 (55,6) 13.1 (5,6 – NE)

Probabilité de survie globale (%)

Temps (mois)

Nombre de patients à risque

Traitement de première ligne du CBNPC épidermoïde : BGB-A317-307 L’étude BGB-A317-307 est une étude de phase III multicentrique, en ouvert, randomisée, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab en association avec le paclitaxel + carboplatine ou avec le nab-paclitaxel + carboplatine à celles du paclitaxel + carboplatine seuls en traitement de première ligne chez des patients naïfs de chimiothérapie, atteints d’un CBNPC épidermoïde localement avancé, non résécable, et qui ne peuvent pas recevoir une radiochimiothérapie concomitante à base de sels de platine, ou bien atteints d’un CBNPC épidermoïde métastatique. Ont été exclus de cette étude les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, ceux présentant des mutations connues de l’EGFR ou des translocations du gène ALK répondant aux thérapies ciblées par inhibiteurs disponibles et ceux qui présentaient une maladie auto- immune active ou toute affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou par d’autres immunosuppresseurs.

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Au total, 360 patients ont été randomisés (1:1:1) afin de recevoir soit le tislélizumab à une dose de 200 mg en association avec le paclitaxel à une dose de 175 mg/m2 et le carboplatine à une ASC de 5 mg/ml/min (bras T+PC, N = 120), soit le tislélizumab à une dose de 200 mg en association avec le nab-paclitaxel à une dose de 100 mg/m2 et le carboplatine à une ASC de 5 mg/ml/min (bras T+nPC, N = 119), soit le paclitaxel à une dose de 175 mg/m2 et le carboplatine à une ASC de 5 mg/ml/min (bras PC, N = 121). Le traitement a été administré par cycles de 3 semaines, jusqu’à ce que le patient ait reçu 4 à 6 cycles de chimiothérapie ou de tislélizumab associé à une chimiothérapie laissée à la discrétion de l’investigateur. Les patients des bras T+nPC et T+PC ont reçu le tislélizumab jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. Un relais par le tislélizumab en monothérapie en cycles de 3 semaines a été proposé aux patients du bras PC qui présentaient une progression de la maladie. Les patients randomisés ont été stratifiés en fonction de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (score TPS) (< 1 % versus 1 % à 49 % versus ≥ 50 %) et du stade de la tumeur (IIIB versus IV), selon la classification de la 7e édition du manuel de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) intitulé Cancer Staging Manual. L’expression de PD-L1 a été évaluée par un laboratoire centralisé à l’aide du test PD-L1 (SP263) de Ventana qui a permis de marquer et de mettre en évidence PD-L1 au niveau des cellules tumorales. Des bilans tumoraux ont été réalisés toutes les 6 semaines au cours des 6 premiers mois, puis toutes les 9 semaines pendant le reste de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie. Les caractéristiques à l’inclusion de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 62,0 ans (plage : 34 à 74), 35,3 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus ; 91,7 % des patients étaient des hommes ; 100 % étaient de type asiatique (tous inclus en Chine), 23,6 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 76,4 % un statut de performance ECOG de 1 ; 33,9 % présentaient une maladie de stade IIIB et 66,1 % de stade IV à l’inclusion ; 16,4 % n’avaient jamais fumé ; 38,3 % des patients avaient un score TPS PD-L1 < 1 %, 25,3 % un score TPS PD-L1 ≥ 1 % et ≤ 49 % et 34,7 % un score TPS PD-L1 ≥ 50 %. Les caractéristiques relatives à l’âge, au sexe, au statut de performance ECOG, au stade de la maladie, au statut au regard du tabagisme, au score TPS PD-L1 et aux traitements anticancéreux antérieurs étaient équilibrées entre les bras de traitement. Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par le comité de revue indépendant selon les critères RECIST v1.1 dans l’analyse en ITT ; la SSP a été évaluée séquentiellement dans les bras T+PC versus PC et dans les bras T+nPC versus PC. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR) évalués par le comité de revue indépendant et par l’investigateur. Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint lors de l’analyse intermédiaire (à la date d’arrêt de collecte des données du 6 décembre 2019), montrant des améliorations statistiquement significatives de la SSP dans le bras tislélizumab en association avec le paclitaxel et le carboplatine (bras T+PC) et dans le bras tislélizumab en association avec le nab-paclitaxel et le carboplatine (bras T+nPC) par rapport au bras de traitement comportant uniquement le paclitaxel et le carboplatine (bras PC). Le hazard ratio stratifié (bras T+PC versus bras PC) était de 0,48 (IC à 95 % : 0,34, 0,69 ; p < 0,0001). Le hazard ratio stratifié (bras T+nPC versus bras PC) était de 0,45 (IC à 95 % : 0,32, 0,64 ; p < 0,0001). La SSP médiane était de 7,6 mois dans le bras T+PC, de 7,6 mois dans le bras T+nPC et de 5,4 mois dans le bras PC. Les durées de suivi médianes de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 8,8 mois dans le bras T+PC, de 8,8 mois dans le bras T+nPC, et de 8 mois dans le bras PC. L’analyse finale (à la date d’arrêt de collecte des données du 30 septembre 2020) a montré des résultats cohérents par rapport à l’analyse intermédiaire. Les résultats d’efficacité de l’analyse finale sont présentés dans le tableau 5, la figure 5 et la figure 6. Lors de l’analyse finale, les durées de suivi médianes de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 18,8 mois dans le bras T+PC, de 18,9 mois dans le bras T+nPC, et de 18,1 mois dans le bras PC.

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Tableau 5 Résultats d’efficacité de l’étude BGB-A317-307

SSP Événements, n (%) 80 (66,7) 79 (66,4) 86 (71,1) SSP médiane (mois) (IC à 95 %) 7,7 (6,7 – 10,4) 9,6 (7,4 – 10,8) 5,5 (4,2 – 5,6) Hazard ratio stratifiéa (IC à 95 %) 0,45 (0,33 – 0,62) 0,43 (0,31 – 0,60) - SG Décès, n (%) 48 (40,0) 47 (39,5) 52 (43,0) SG médiane (mois) (IC à 95 %) 22,8 (19,1 – NE) NE (18,6 – NE) 20,2 (16,0 – NE) Hazard ratio stratifié (IC à 95 %) 0,68 (0,45 – 1,01) 0,752 (0,50 – 1,12) - TROb TRO, n (%) 74 (61,7) 74 (62,2) 45 (37,2) IC à 95 % (52,4 – 70,4) (52,8 – 70,9) (28,6 – 46,4) DRb DR médiane (mois) (IC à 95 %) 13,2 (7,85 – 18,79) 10,4 (8,34 – 17,15) 4,8 (4,04 – 5,72) SSP = survie sans progression ; IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale ; TRO = taux de réponse objective ; DR = durée de la réponse ; NE = non estimable. a Stratifié selon les facteurs de stratification : stade de la maladie (IIIB versus IV) et expression de PD-L1 par les cellules tumorales (score TPS ≥ 50 % versus score TPS compris entre 1 % et 49 % versus score TPS < 1 %). b La SSP était basée sur l’évaluation du comité de revue indépendant, et la TRG/DR était basé sur la réponse confirmée par le comité de revue indépendant. Figure 5 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude BGB-A317-307 selon le comité de revue indépendant Bras T+PC versus bras T+nPC versus bras PC

IC = intervalle de confiance ; T+PC = tislélizumab+ paclitaxel + carboplatine ; T+nPC = tislélizumab + nab- paclitaxel + carboplatine ; PC = paclitaxel + carboplatine.

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Figure 6 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude BGB-A317-307 Bras T+PC versus bras T+nPC versus bras PC

Probabilité de survie globale (%)

HR (IC à 95 %) T+PC vs. PC = 0,68 [0,46 - 1,01] HR (IC à 95 %) T+nPC vs. PC = 0,75 [0,5 0 -1,12]

T+PC : Événéments (%) = 48 (40,0) Médiane (IC à 95 %) : 22,8 (19,1, NE) T+nPC : Événéments (%) = 47 (39,5) Médiane (IC à 95 % ): NE (18,6, NE) PC : Événéments (%) = 52 (43,0) Médiane (IC à 95 %) : 20,2 (16,0, NE)

Temps (mois) Nombre de patients toujours à risque

IC = intervalle de confiance ; T+PC = tislélizumab+paclitaxel+carboplatine ; T+nPC = tislélizumab+nab-paclitaxel+carboplatine ; PC = paclitaxel+carboplatine ; NE = non estimable. Les analyses en sous-groupes ont montré un effet thérapeutique et constant sur la SSP sur l’ensemble des principaux sous-groupes démographiques et pronostiques, notamment l’expression de PD-L1 < 1 %, 1 à 49 % et ≥ 50 % et les stades de la maladie IIIB et IV : • pour T+PC, avec un hazard ratio pour la SSP de 0,57 (IC à 95 %, HR : 0,34 – 0,94) pour PD-L1 < 1 %, 0,40 (IC à 95 %, HR = 0,21, 0,76) pour 1 à 49 % et 0,44 (IC à 95 %, HR = 0,26, 0,75) pour ≥ 50 % • pour T+nPC, avec un hazard ratio pour la SSP de 0,65 (IC à 95 %, HR : 0,40, 1,06) pour PD-L1 < 1 %, 0,40 (IC à 95 %, HR = 0,22, 0,74) pour 1 à 49 % et 0,33 (IC à 95 %, HR = 0,18, 0.59) pour ≥ 50 % CBNPC précédemment traité : BGB-A317-303 L’étude BGB-A317-303 était une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab à celles du docétaxel chez les patients atteints d’un CBNPC (épidermoïde ou non épidermoïde) localement avancé ou métastatique, ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine. Ont été exclus de cette étude les patients présentant des mutations connues de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK, ceux ayant reçu un traitement antérieur par un anti-PD(L)1 ou un anti-CTLA-4 et ceux qui présentaient une maladie auto-immune active ou toute affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou par d’autres immunosuppresseurs. Au total, 805 patients ont été randomisés (2:1) afin de recevoir soit le tislélizumab à une dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (N = 535) soit le docétaxel à une dose de 75 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (N = 270). Les patients randomisés ont été stratifiés en fonction du profil histologique du cancer (épidermoïde versus non épidermoïde), des lignes de traitement (deuxième ligne versus troisième ligne) et de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (score TPS) (≥ 25 % versus < 25 %). Le traitement par docétaxel ou tislélizumab était poursuivi jusqu’à progression de la maladie, telle qu’évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1, ou jusqu’à survenue d’une toxicité inacceptable. L’expression de PD-L1 a été évaluée par un laboratoire centralisé à l’aide du test PD-L1 (SP263) de Ventana qui a permis de marquer et de mettre en évidence PD-L1 au niveau des cellules tumorales. Des bilans tumoraux ont été réalisés toutes les 9 semaines pendant les 52 semaines suivant la randomisation et toutes les 12 semaines par la suite. Le statut en termes de survie a été suivi tous les 3 mois après l’arrêt du traitement expérimental.

29

Les caractéristiques à l’inclusion de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 61 ans (plage : 28 à 88), 32,4 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus, 3,2 % étant âgés de 75 ans ou plus ; 77,3 % des patients étaient des hommes ; 17,0 % étaient de type caucasien et 79,9 % de type asiatique ; 20,6 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 79,4 % un statut de performance ECOG de 1 ; 85,5 % présentaient une maladie métastatique ; 30,3 % n’avaient jamais fumé ; 46,0 % présentaient un profil histologique épidermoïde et 54,0 % non épidermoïde ; 65,8 % des patients présentaient un gène EGFR de type sauvage mais le statut mutationnel de ce gène n’était pas connu pour 34 % des patients ; 46,1 % des patients présentaient un gène ALK de type sauvage mais le statut mutationnel de ce gène n’était pas connu pour 53,9 % des patients ; 7,1 % des patients présentaient des métastases cérébrales pour lesquelles un traitement avait déjà été administré. Le score TPS PD-L1 était < 25 % chez 57,0 % des patients et ≥ 25 % chez 42,5 % des patients. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par un sel de platine associé à un autre agent de chimiothérapie : 84,7 % des patients avaient reçu un traitement antérieur, 15,3 % avaient reçu deux traitements antérieurs. Les deux critères d’efficacité principaux étaient la SG dans la population en ITT et dans la population d’analyse constituée des patients avec un score TPS PD-L1 ≥ 25 %. Les autres critères d’efficacité comprenaient la SSP, le ORR et la DR évalués par l’investigateur. Les deux critères principaux de l’étude BGB-A317-303 de SG dans la population en ITT et dans la population d’analyse avec un score TPS PD-L1 ≥ 25 % ont été atteints. Lors de l’analyse intermédiaire préspécifiée (à la date d’arrêt de collecte des données du 10 août 2020), une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée dans la population en ITT. Les résultats étaient en faveur du bras tislélizumab (HR = 0,64 ; IC à 95 % : 0,53 – 0,78 ; p < 0,0001). La SG médiane était de 17,2 mois pour le bras tislélizumab et de 11,9 mois pour le bras docétaxel. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 19,5 mois dans le bras tislélizumab et de 17,0 mois dans le bras docétaxel. Lors de l’analyse finale (date de l’arrêt de collecte des données 15 juillet 2021), une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée dans la population d’analyse avec un score TPS PD-L1 ≥ 25 % en faveur du bras tislélizumab (HR stratifié = 0,53 ; IC à 95 % : 0,41, 0,70 ; p < 0,0001) avec une SG médiane de 19,3 mois pour le bras tislélizumab et de 11,5 mois pour le bras docétaxel. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée lors de l’analyse finale étaient de 31,1 mois dans le bras tislélizumab et de 27,9 mois dans le bras docétaxel. L’analyse finale (à la date d’arrêt de collecte des données du 15 juillet 2021) a montré des résultats d’efficacité cohérents dans la population en ITT par rapport à ceux de l’analyse intermédiaire. Le tableau 6 et la figure 7 résument les résultats d’efficacité de l’étude BGB-A317-303 (population en ITT) lors de l’analyse finale. Tableau 6 Résultats d’efficacité dans l’étude BGB-A317-303

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SG = survie globale ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective ; DR = durée de la réponse. Les médianes ont été estimées selon la méthode de Kaplan-Meier et les intervalles de confiance à 95 % selon la méthode de Brookmeyer et Crowley. a Le hazard ratio a été estimé à partir du modèle de Cox stratifié avec le bras docétaxel comme groupe de référence. b Stratifié selon les facteurs de stratification : profil histologique (épidermoïde versus non épidermoïde), lignes de traitement (deuxième ligne versus troisième ligne) et expression de PD-L1 par les cellules tumorales (score TPS PD-L1 ≥ 25 % versus < 25 %). c Confirmée par l’investigateur. Figure 7 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l’étude BGB-A317-303 (population en ITT)

1,0

0,9

0,8

0,7

Probabilité de survie

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Temps (mois)

Nombre de patients à risque

Temps :

Bras A Bras B

Des analyses en sous-groupes préspécifiées ont montré un effet thérapeutique constant en termes de survie globale en faveur du tislélizumab sur l’ensemble des principaux sous-groupe démographiques et pronostiques. Le tableau 7 résume les résultats d’efficacité de SG en fonction de l’expression tumorale de PD-L1 (< 25% des cellules tumorales, ≥ 25% des cellules tumorales) dans les analyses en sous-groupes préspécifiées. Tableau 7 Résultats d’efficacité de la SG en fonction de l’expression de PD-L1 dans la tumeur

(< 25 % des cellules tumorales, ≥ 25 % des cellules tumorales) dans l’étude BGB- A317-303

31

a Le hazard ratio et son IC à 95 % ont été estimés à partir d’un modèle de Cox non stratifié. Cancer bronchique à petites cellules Première ligne de traitement du CBPC de stade étendu : BGB-A317-312 BGB-A317-312 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, multicentrique visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab en association avec le cisplatine ou le carboplatine plus l’étoposide par rapport au placebo en association avec le cisplatine ou le carboplatine plus l’étoposide comme traitement de première ligne chez des patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules de stade étendu (CBPC-SD). L’étude incluait des patients ayant reçu un diagnostic de CBPC-SD confirmé par histologie ou cytologie, naïfs de tout traitement systémique antérieur pour le CBPC-SD, et présentant un statut de performance ECOG de 0 ou de 1. Au total, 457 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir :

• Bras tislélizumab + chimiothérapie : tislélizumab 200 mg plus carboplatine ASC 5 mg/ml/min ou cisplatine 75 mg/m2 le jour 1 et étoposide 100 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles au maximum. • Bras placebo + chimiothérapie : placebo plus carboplatine ASC 5 mg/ml/min ou cisplatine 75 mg/m2 le jour 1 et étoposide 100 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles au maximum. Le choix de l’agent de platine (cisplatine ou carboplatine) était laissé à la discrétion de l’investigateur. Le tislélizumab 200 mg en monothérapie ou le placebo a été poursuivi toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie, la perte du bénéfice clinique, une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’indice de performance ECOG (0 contre 1), de la chimiothérapie choisie par l’investigateur (carboplatine contre cisplatine) et des métastases cérébrales (oui contre non). Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (SG) dans l’analyse en intention de traiter. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DdR) évalués par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1. Les données démographiques et les caractéristiques à l’entrée dans l’étude étaient généralement équilibrées entre les deux bras de traitement. Les caractéristiques initiales des 457 patients randomisés étaient les suivantes : âge médian de 62 ans (intervalle : 31 à 78 ans) ; 37,2 % étaient âgés de ≥ 65 ans ; 81,4 % étaient des hommes ; 100 % étaient asiatiques (tous inclus en Chine), 84,9 % avaient un IP ECOG de 1 ; 1,1 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales ; 79 % recevaient du carboplatine selon le choix de l’investigateur ; 62,6 % aient un statut de tabagisme actif ; et 89,3 % avaient une maladie de stade IV définie par la 7e édition de l’AJCC. Au moment de l’analyse finale préspécifiée (date limite de collecte des données : 19 avril 2023), l’étude BGB-A317-312 a montré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie par rapport au bras placebo plus chimiothérapie. Le HR stratifié était de 0,75 (IC 95 % : 0,61, 0,93 ; valeur p unilatérale de 0,004), avec une SG médiane de 15,5 mois dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie, par rapport à 13,5 mois dans le bras placebo plus chimiothérapie. Une analyse descriptive actualisée (date limite de collecte des données : 29 décembre 2023) a montré des résultats d'efficacité cohérents avec l’analyse finale. Les durées médianes de suivi de la SG selon la méthodologie Kaplan-Meier inversée étaient de 39,8 mois (IC 95 % : 36,2 à 41,4 mois) dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie et de 36,4 mois (IC 95 % : 35,0 à 40,9 mois) dans le bras placebo plus chimiothérapie. Le tableau 8 et la figure 8 présentent les résultats d’efficacité de l’analyse actualisée. Les données concernant les patients atteints de métastases cérébrales sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions sur cette population.

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Table 8 Résultats d’efficacité dans BGB-A317-312 – Analyse actualisée

a La médiane a été estimée à l’aide de la méthode Kaplan-Meier et les IC à 95 % ont été estimés à l’aide de la

méthode de Brookmeyer et Crowley avec transformation log-log. b Le hazard ratio et les IC à 95 % ont été estimés à l’aide d’un modèle de régression de Cox stratifié par indice

de performance ECOG (1 vs 0) et platine (carboplatine vs cisplatine) avec placebo + chimiothérapie comme groupe de référence. c Les réponses objectives ont été confirmées selon les critères RECIST v1.1. d L’IC à 95 % était estimé à l’aide de la méthode de Clopper-Pearson. Figure 8 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans BGB-A317-312

Événements

Médiane (IC à 95 %)

Hazard Ratio

(%)

(IC à 95 %)

tislélizumab + étoposide + platine placebo + étoposide + platine

Probabilité de survie globale (%)

tislélizumab + étoposide + platine placebo + étoposide + platine

Durée (mois) Nombre de patients à risque :

227 211 198 166 141 118 95 82 73 62 55 51 33 28 16 10 7 1 0

tislélizumab + étoposide

+ platine

placebo + étoposide

230 221 197 165 132 98 78 62 49 45 33 27 17 12 7 2 0 0 0

+ platine

Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique(G/JOG) Traitement de première ligne de l’adénocarcinome G/JOG : BGB-A317-305 L’étude BGB-A317-305 est une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, comparant l’efficacité et la sécurité d’emploi du tislélizumab associé à une

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chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine à celles d’un placebo associé à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, en traitement de première ligne chez des patients atteints d'un adénocarcinome G/JOG localement avancé, non résécable ou métastatique. Seuls des patients atteints d’un adénocarcinome confirmé histologiquement et n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie avancée ont été inclus dans l’étude. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur, à condition qu’il soit terminé et qu’aucune récidive ou progression de la maladie n’ait été observé depuis au moins 6 mois. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression tumorale de PD-L1, qui a été évalué prospectivement dans un laboratoire central par le score TAP (Tumour Area Positivity), défini comme le pourcentage total de la zone tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) couverte par des cellules tumorales avec marquage PD-L1 (de toute intensité) au niveau de la membrane et de cellules immunitaires associées à la tumeur avec marquage PD-L1 (de toute intensité), estimé visuellement par des anatomopathologistes à l’aide du test Ventana PD-L1 (SP263). Les patients atteints d’un cancer épidermoïde ou indifférencié ou d’un autre type histologique de G/JOG, ainsi que les patients atteints de tumeurs HER-2 positives connues ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de la région géographique (Chine [y compris Taïwan] versus Japon et Corée du Sud versus reste du monde [y compris États-Unis et Europe]), de l’expression de PD-L1 (score TAP PD-L1 ≥ 5 % versus score TAP PD-L1 < 5 %), de la présence de métastases péritonéales (oui versus non) et de la chimiothérapie choisie par l’investigateur (Investigator choice of chemotherapy, ICC; oxaliplatine plus capécitabine versus cisplatine plus 5- FU). Les patients ont été randomisés (1:1) afin de recevoir une dose de 200 mg de tislélizumab ou un placebo toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine sur un cycle de 21 jours. Le tislélizumab (ou le placebo) a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Après 24 mois de traitement, le traitement de l’étude pouvait être poursuivie au-delà de deux ans si l’investigateur considérait que cela était dans le meilleur intérêt du patient, d’après une évaluation du bénéfice clinique et des risques potentiels. La chimiothérapie comprenait : • oxaliplatine 130 mg/m² par voie IV le jour 1 et capécitabine 1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs, répété toutes les 3 semaines. L’oxaliplatine a été administré pendant au maximum 6 cycles et la capécitabine a été administrée comme traitement d’entretien à la discrétion de l’investigateur, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. ou • cisplatine 80 mg/m² par voie IV le jour 1 et 5-FU 800 mg/m2/jour par perfusion IV continue sur 24 heures, chaque jour les jours 1 à 5, répété toutes les 3 semaines. Le cisplatine et le 5-FU ont été administrés pendant au maximum 6 cycles. Les principaux critères d’efficacité étaient la survie globale (SG) dans la population d’analyse PD-L1 positif (score TAP PD-L1 ≥ 5 %) et la population d’analyse en ITT (tous les patients randomisés). Les critères d’efficacité secondaires étaient la SSP, le TRO et la DR, évalués par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1, et la qualité de vie liée à la santé (QdVLS). Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines environ pendant les 48 premières semaines puis toutes les 9 semaines environ par la suite. Au total, 997 patients ont été randomisés dans le bras tislélizumab + chimiothérapie (n = 501) ou dans le bras placebo + chimiothérapie (n = 496). Sur les 997 patients, 546 (54,8 %) avaient un score TAP PD-L1 ≥ 5 % (tislélizumab + chimiothérapie : n = 274 ; placebo + chimiothérapie : n = 272), 931

34

(93,4 %) ont reçu un traitement à base d’oxaliplatine + capécitabine (tislélizumab + chimiothérapie : n = 466 ; placebo + chimiothérapie : n = 465). Chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un score TAP ≥ 5 %, les caractéristiques de la population de l’étude à l’inclusion étaient les suivantes : âge médian de 62 ans (intervalle : 23 à 84), 39,2 % étant âgés de 65 ans ou plus ; 72,2 % étaient des hommes ; 23,1 % étaient de type caucasien et 73,8 % éde type asiatique ; 33,7 % avaient un IP ECOG de 0 et 66,3 % un IP ECOG de 1. Au total, 79,9 % des patients étaient atteints d’une tumeur primitive au niveau de l’estomac ; 98,5 % des patients avaient une maladie métastatique à inclusion ; 43,6 % et 39,7 % des patients présentaient des métastases hépatiques et péritonéales, respectivement. Lors de l’analyse intermédiaire préspécifiée, l’étude BGB-A317-305 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras tislélizumab + chimiothérapie par rapport au bras placebo + chimiothérapie chez les patients ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 %. Le HR stratifié était de 0,74 (IC 95 % : 0,59 à 0,94 ; valeur p unilatérale de 0,0056), avec une SG médiane de 17,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie, par rapport à 12,6 mois dans le bras placebo + chimiothérapie. L’étude a également mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients présentant un score TAP PD-L1 ≥ 5 %. Le HR stratifié était de 0,67 (IC 95 % : 0,55 à 0,83 ; valeur p unilatérale < 0,0001), avec une SSP médiane de 7,2 mois pour l’association tislélizumab + chimiothérapie, par rapport à 5,9 mois pour l’association placebo + chimiothérapie. Lors de l’analyse finale préspécifiée, l’étude BGB-A317-305 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative chez tous les patients randomisés. Le HR stratifié était de 0,80 (IC à 95 % : 0,70 à 0,92 ; valeur p unilatérale de 0,0011), avec une SG médiane de 15,0 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie, par rapport à 12,9 mois dans le bras placebo + chimiothérapie. Les résultats actualisés de la SG chez les patients ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 % étaient cohérents avec les résultats de l’analyse principale. Les résultats de l’analyse finale de l’efficacité chez les patients ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 % sont présentés dans le tableau 9 et la figure 9. Tableau 9 Résultats de l’efficatité chez les patients de l’étude BGB-A317-305 ayant un score

TAP PD-L1 ≥ 5 % (analyse finale)

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Figure 9 Diagramme de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de l’étude BGB-A317-305 ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 % (analyse finale).

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Time (Months)

Temps (mois)

Nombre de patients à risque

Number of Patients at Risk:

Temps

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 274 263 247 228 199 178 156 145 133 120 109 102 97 84 68 50 38 34 27 19 14 9 7 3 1 0 272 261 236 215 190 168 148 120 99 83 69 59 53 51 39 29 23 16 14 9 7 3 2 1 0 0

Time: Arm A

T+C P+C

Arm B

T+C = tislélizumab + chimiothérapie, P+C = placebo + chimiothérapie Le test du log-rank et le modèle de régression de Cox ont été stratifiés en fonction des régions (Asie de l’Est versus États-Unis, Europe) et de la présence de métastases péritonéales. Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) Première ligne de traitement du CEO : BGB-A317-306 L’étude BGB-A317-306 est une étude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo visant à comparer l’efficacité du tislélizumab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine à celle d’un placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients atteints d’un CEO non résécable, localement avancé, récidivant ou métastatique. Dans l’étude, étaient inclus des patients qui ne pouvaient pas être traités par radiochimiothérapie ou subir une chirurgie à visée curative. Les patients étaient inclus dans l’étude quel que soit leur niveau d’expression tumorale de PD-L1. Le niveau d’expression de PD-L1 a été déterminé rétrospectivement sur des échantillons de tissu tumoral frais ou archivés lorsque ces derniers étaient disponibles. L’expression de PD-L1 a été évaluée à l’aide du score TAP (tumour area positivity [positivité de la zone tumorale]), défini comme le pourcentage total de la zone tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) couverte de cellules tumorales avec marquage PD-L1 de toute intensité au niveau de la membrane et de cellules immunitaires associées à la tumeur avec marquage PD-L1 de toute intensité, estimé visuellement à l’aide du test VENTANA PD-L1 (SP263). Les patients qui avaient déjà reçu un traitement systémique pour une maladie avancée ou métastatique ont été exclus. Un intervalle sans traitement d’au moins 6 mois était nécessaire si le patient avait reçu antérieurement un traitement néoadjuvant/adjuvant comprenant une chimiothérapie à base de sels de platine.

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Ont été exclus de l’étude des patients présentant des preuves de fistule ou d’obstruction complète de l’œsophage ne pouvant pas être traitée. La randomisation a été stratifiée en fonction de la région géographique (Asie [à l’exclusion du Japon] versus Japon versus reste du monde), des thérapies définitives antérieures (oui versus non) et de la chimiothérapie choisie par l’investigateur (Investigator choice of chemotherapy, ICC ; sels de platine plus fluoropyrimidine ou sels de platine plus paclitaxel). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislélizumab, soit un placebo toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie choisie par l’investigateur (ICC) sur un cycle de 21 jours. Le doublet de chimiothérapie comportait : • sels de platine (cisplatine [60 à 80 mg/m2 par voie IV le jour 1] ou oxaliplatine [130 mg/m2 par voie IV le jour 1]) et une fluoropyrimidine (5-FU [750 à 800 mg/m2 par voie IV les jours 1 à 5] ou capécitabine [1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 14]), ou • sels de platine (cisplatine [60 à 80 mg/m2 par voie IV le jour 1 ou 2] ou oxaliplatine [130 mg/m2 par voie IV le jour 1 ou 2]) et paclitaxel (175 mg/m2 par voie IV le jour 1). Les patients ont été traités par tislélizumab en association avec une chimiothérapie ou par placebo en association avec une chimiothérapie jusqu’à la progression de la maladie, évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST version 1.1 ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Après 24 mois de traitement, le traitement à l’étude pouvait être poursuivi au-delà de deux ans si l’investigateur jugeait que cela était dans l’intérêt du patient d’après une évaluation du bénéfice clinique et des risques potentiels. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines puis toutes les 9 semaines par la suite. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DR) évalués par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1, la SG dans le sous-groupe PD-L1 positif (score TAP PD-L1 ≥ 10 %) et la qualité de vie liée à la santé (QVLS). Au total, 649 patients ont été randomisés pour recevoir le tislélizumab en association avec une chimiothérapie (N = 326) ou un placebo en association avec une chimiothérapie (N = 323). Parmi les 649 patients, 290 (44,7 %) patients ont reçu des sels de platine + fluoropyrimidine, 358 patients avaient un score TAP PD-L1 ≥ 5 %, 184 patients avaient un score TAP PD-L1 < 5 % et 107 patients avaient un statut PD-L1 inconnu. Chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un score TAP ≥ 5 %, les caractéristiques à l’inclusion étaient les suivantes : âge médian de 63.0 ans (plage : 40 à 84), 44,7 % étant âgés de 65 ans ou plus ; 84,9 % étaient des hommes ; 20,9 % étaient de type caucasien et 78,2 % de type asiatique ; 87,7 % présentaient une maladie métastatique à l’inclusion dans l’étude et 12,3 % une maladie localement avancée. Tous les patients étaient atteints d’un carcinome épidermoïde confirmé par un examen histologique. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (29,9 %) ou 1 (70,1%). A la date limite de recueil des données pour l’analyse intermédiaire (28 février 2022), l’étude BGB- A317-306 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG chez tous les patients. Le HR stratifié de la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,54 - 0,80, valeur p unilatérale < 0,0001), avec une SG médiane de 17,2 mois pour le bras tislélizumab plus chimiothérapie par comparaison à 10,6 mois pour le bras placebo plus chimiothérapie. Une analyse actualisée (jusqu’à 3 ans de suivi ; date limite de recueil des données fixée au 24 novembre 2023) a montré des résultats d’efficacité cohérents avec ceux de l’analyse intermédiaire. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 44,2 mois dans le bras tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 43,8 mois dans le bras placebo en association avec une chimiothérapie.

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Les résultats d’efficacité pour les patients ayant un score TAP PD-L1 ≥ 5 %, au suivi à 3 ans, sont présentés dans le tableau 10 et la figure 10. Tableau 10 Résultats d’efficacité chez les patients de l’étude BGB-A317-306 ayant un score TAP

PD-L1 ≥ 5 % - suivi à 3 ans (date limite de recueil des données : 24 novembre 2023)

(n = 186) SG Décès, n (%) 128 (74,4) 151 (81,2) Médiane (mois) (IC à 95 %) 19,1 (16,1 - 24,1) 1,0 (8,6 – 11,9) HR (IC à 95 %)a 0,62 (0,49 – 0,79) Valeur pb < 0,0001 SSP Événements, n (%) 119 (69,2) 153 (82,3) Médiane (mois) (IC à 95 %) 8,2 (7,0 – 9,8) 5,5 (4,3 – 6,4) HR (IC à 95 %)a 0,50 (0,39 – 0,65) Valeur pb < 0,0001 TRO, % (IC à 95 %)c 64,0 (56,3 – 71,1) 36,0 (29,1 – 43,4) SG = survie globale ; IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective a Sur la base du modèle de régression de Cox stratifié. b Valeur p nominale unilatérale sur la base d’un test du log-rank stratifié. c Intervalle de confiance bilatéral exact de Clopper-Person. Figure 10 Courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de l’étude BGB-A317-306 ayant

un score TAP PD-L1 ≥ 5 % - suivi à 3 ans (date limite de recueil des données : 24 novembre 2023)

Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1

Tislélizumab + chimiothérapie : n = 172, Événements = 128 Médiane : 19,1 , IC à 95 % 16,1 - 24,1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

Time (Months)

Nombre de patients à risque Temps (mois)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 172 167 159 146 140 127 116 107 98 86 80 76 70 60 55 50 48 46 40 37 29 25 21 15 12 6 4 3 2 1 0

186 181 159 142 113 89 74 69 64 55 50 43 39 35 32 30 28 24 22 22 20 16 13 11 7 5 1 1 0 0 0

Le hazard ratio était basé sur un modèle de régression de Cox stratifié.

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CEO précédemment traité : BGB-A317-302 L’étude BGB-A317-302 était une étude de phase III internationale, en ouvert, contrôlée, randomisée, visant à comparer l'efficacité du tislélizumab à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage localement avancé, non résécable, récidivant, ou métastatique ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur. Les patients étaient inclus dans l’étude quel que soit leur niveau d’expression tumorale de PD-L1. Le niveau d’expression de PD-L1 a été déterminé rétrospectivement sur des échantillons de tissu tumoral frais ou archivés lorsque ces derniers étaient disponibles. L’expression de PD-L1 a été évaluée par un laboratoire centralisé à l’aide du test Ventana PD-L1 (SP263) qui a permis de marquer et de mettre en évidence PD-L1 au niveau des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur. Ont été exclus de l’étude les patients ayant déjà reçu un traitement par anti-PD-1/PD-L1 et présentant une invasion tumorale des organes situés à proximité du site de la maladie œsophagienne (par exemple l'aorte ou les voies respiratoires). Les patients randomisés ont été stratifiés en fonction de la région géographique (Asie [à l’exclusion du Japon], versus Japon versus États-Unis/Union européenne), du statut de performance ECOG (0 versus 1) et de la chimiothérapie choisie par l’investigateur (paclitaxel, docétaxel ou irinotécan). Le choix de la chimiothérapie a été déterminé par l’investigateur avant la randomisation. Les patients ont été randomisés (1:1) afin de recevoir soit 200 mg de tislélizumab toutes les 3 semaines soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur, sélectionnée parmi les traitements suivants, tous administrés par voie intraveineuse : • paclitaxel à une dose de 135 à 175 mg/m² le jour 1, toutes les 3 semaines (également à des doses de 80 à 100 mg/m2 en administrations hebdomadaires, selon les recommandations de pratique clinique locales et/ou nationales), ou • docétaxel à une dose de 75 mg/m2 le jour 1, toutes les 3 semaines, ou • irinotécan à une dose de 125 mg/m2 les jours 1 et 8, toutes les 3 semaines. Les patients ont été traités par Tevimbra ou par l’une des chimiothérapies au choix de l’investigateur jusqu’à progression de la maladie évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST version 1.1 ou jusqu’à survenue d’une toxicité inacceptable. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines au cours des 6 premiers mois, puis toutes les 9 semaines par la suite. Le critère principal d’efficacité était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Les critères secondaires d’efficacité étaient la SG dans la population d’analyse PD-L1 positive (Score Positif Combiné d’expression PD-L1 estimé visuellement, désormais connu sous le nom de positivité de la zone tumorale [TAP], [score PD-L1] ≥ 10 %), le taux de réponse objective (TRO), la survie sans progression (SSP) et la durée de la réponse (DR), évalués par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1. Au total, 512 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir tislélizumab (N = 256) ou une chimiothérapie au choix de l’investigateur (N = 256 ; paclitaxel [n = 85], docétaxel [n= 53] ou irinotécan [n = 118]). Parmi les 512 patients, 142 (27,7 %) avaient un score PD-L1 ≥ 10 %, 222 (43,4 %) avaient un score PD-L1 < 10 % et 148 (28,9 %) avaient un statut d’expression de PD-L1 inconnu à l’inclusion. Les caractéristiques à l’inclusion de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 63 ans (plage : 35 à 86), 39,5 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus ; 84 % des patients étaient des hommes ; 19 % étaient de type caucasien et 80 % de type asiatique ; 25 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 75 % un statut de performance ECOG de 1. Quatre-vingt-quinze pour cent de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à l’inclusion dans l’étude. Tous les patients avaient reçu au moins une chimiothérapie anticancéreuse antérieure, de type chimiothérapie combinée à base de sels de platine pour 97 % des patients.

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Au moment de l’analyse finale préspécifiée, l’étude BGB-A317-302 a permis de mettre en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras tislélizumab par rapport au bras chimiothérapie au choix de l’investigateur. Le HR stratifié était de 0,70 (IC à 95 % : 0,57 - 0,85 ; valeur p unilatérale : 0,0001), avec une SG médiane de 8,6 mois (IC à 95 % : 7,5 - 10,4) dans le bras tislélizumab par comparaison à 6,3 mois (IC à 95 % : 5,3 - 7,0) dans le bras chimiothérapie au choix de l’investigateur. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 20,8 mois dans le bras tislélizumab et de 21,1 mois dans le bras chimiothérapie au choix de l’investigateur. Une analyse actualisée avec un suivi supplémentaire de 24 mois après l’analyse finale préspécifiée a montré des résultats d’efficacité cohérents avec ceux de l’analyse finale. Les durées de suivi médianes selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 44,7 mois dans le bras tislélizumab et de 44,0 mois dans le bras chimiothérapie au choix de l’investigateur. Les résultats d’efficacité de l’analyse actualisée sont présentés dans le tableau 11 et la figure 11. Tableau 11 Résultats d’efficacité dans l’étude BGB-A317-302 – Analyse actualisée

SG = survie globale ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective ; a Estimée par la méthode de Kaplan-Meier. b Sur la base du modèle de régression de Cox incluant le traitement comme covariable, et stratifié en fonction du statut de performance ECOG à l’inclusion et de la chimiothérapie au choix de l’investigateur. c Valeur p nominale unilatérale sur la base d’un test du log-rank stratifié en fonction du statut de performance ECOG et de la chimiothérapie au choix de l’investigateur. d Sur la base d’une analyse ad hoc.

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Figure 11 Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l'étude BGB-A317-302 (population d’analyse en ITT) – analyse actualisée

La valeur p nominale unilatérale est basée sur un test du log-rank stratifié test en fonction du statut de performance ECOG et de la chimiothérapie au choix de l’investigateur. Efficacité et sous-groupes PD-L1 (analyse actualisée) : Lors de l’analyse actualisée de la SG dans le sous-groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 10 %), le HR stratifié pour la SG était de 0,54 (IC à 95 % : 0,36 – 0,79). La survie médiane était de 10,2 mois (IC à 95 % : 8,5 – 14,5 mois) et de 5,1 mois (IC à 95 % : 3,8 – 8,2 mois) respectivement pour les bras tislélizumab et chimiothérapie au choix de l’investigateur. Dans le sous-groupe d’expression PD-L1 négatif (score PD-L1 < 10 %), le HR stratifié pour la SG était de 0,86 (IC à 95 % : 0,65 – 1,14), avec une survie globale médiane de 7,5 mois (IC à 95 % : 5,5 - 8,9 mois) et de 5,8 mois (IC à 95 % : 4,8 – 6,9 mois) respectivement pour les bras tislélizumab et chimiothérapie au choix de l’investigateur. Carcinome du nasopharynx (CNP) Traitement de première ligne d’un CNP récidivant ou métastatique : BGB-A317-309 L’étude BGB-A317-309 était une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du tislélizumab en association avec la gemcitabine et le cisplatine par rapport à un placebo en association avec la gemcitabine et le cisplatine en tant que traitement de première ligne chez des patients atteints d’un CNP récidivant ou métastatique. Les patients étaient naïfs de traitement pour un CNP récidivant ou métastatique. Un intervalle sans traitement d’au moins 6 mois était nécessaire si le patient avait déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante, une chimiothérapie adjuvante, une radiothérapie ou une chimioradiothérapie à visée curative pour une maladie non métastatique. L’étude excluait les patients présentant une récidive locale éligible à une chirurgie ou à une radiothérapie curative, ainsi que les patients ayant reçu des traitements antérieurs ciblant PD-1 ou PD-L1. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit le tislélizumab 200 mg toutes les 3 semaines, soit le placebo, en association avec le cisplatine 80 mg/m2 le Jour 1 plus la gemcitabine 1 g/m2 le Jour 1 et le Jour 8 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 à 6 cycles. Les patients randomisés ont été stratifiés selon le sexe et le statut des métastases hépatiques.

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Le tislélizumab ou le placebo a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients du bras placebo ont eu la possibilité de passer au tislélizumab en monothérapie après une progression de la maladie confirmée par le comité de revue indépendant. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par le comité de revue indépendant selon les critères RECIST v1.1 dans la population d’analyse en intention de traiter (ITT). Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient la survie globale (SG), la SSP évaluée par l’investigateur, le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DR) telle qu’évaluée par le comité de revue indépendant. Au total, 263 patients ont été randomisés pour recevoir soit le tislélizumab en association avec la gemcitabine et le cisplatine (N = 131), soit un placebo en association avec la gemcitabine et le cisplatine (N = 132). Les caractéristiques à l’inclusion de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 50 ans (tranche d’âge : 23 à 74 ans), 91,6 % des patients étaient âgés de moins de 65 ans ; 78,3 % des patients étaient des hommes ; 63,1 % avaient un statut de performance ECOG de 1 ; 100 % étaient asiatiques (originaires de Chine, de Thaïlande et de Taïwan) ; et 46,7 % étaient des fumeurs actifs ou d’anciens fumeurs. 95,1 % de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à la randomisation, avec des sous-types histologiques de CNP, dont 86,3 % de carcinome épidermoïde non kératinisé, 6,5 % de carcinome épidermoïde kératinisé et 7,2 % de CNP non classé. La majorité (76 %) des patients avaient un taux d’ADN du virus d’Epstein-Barr (EBV) ≥ 500 UI/ml. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les 2 bras. Au moment de l’analyse intermédiaire préspécifiée (date limite de recueil des données du 26 mars 2021), l’étude BGB-A317-309 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients randomisés dans le bras tislélizumab en association avec la gemcitabine et le cisplatine par rapport au bras placebo plus gemcitabine et cisplatine. Le HR stratifié était de 0,52 (IC à 95 % : 0,38, 0,73 ; valeur p unilatérale < 0,0001), avec une SSP médiane de 9,2 mois dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie, contre 7,4 mois dans le bras placebo plus chimiothérapie. Une analyse actualisée (date limite de recueil des données du 8 décembre 2023) a montré des résultats d’efficacité cohérents avec l’analyse intermédiaire (Tableau 12 et Figure 12). À ce moment, 52,3 % des patients du bras témoin étaient passés sous tislélizumab en monothérapie. Les durées médianes de suivi de la SG selon la méthode de Kaplan-Meier inversée étaient de 41,4 mois dans le bras tislélizumab plus chimiothérapie et de 40,8 mois dans le bras placebo plus chimiothérapie. Les données de patients atteints de CNP âgés de 65 ans ou plus sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Tableau 12 Résultats d’efficacité dans l’étude BGB-A317-309 (population d’analyse en ITT) –

Analyse actualisée

Événements, n (%) 95 (72,5) 106 (80,3) SSP médiane (mois) (IC à 95 %)a 9,6 (7,6, 11,6) 7,4 (5,6, 7,6) Hazard ratio stratifié (IC à 95 %)b 0,53 (0,39, 0,71) SG Décès, n (%) 55 (42,0) 64 (48,5) Médiane (mois) (IC à 95 %)a 45,3 (33,4, NE) 31,8 (25,0, NE) Hazard ratio stratifié (IC à 95 %)b 0,73 (0,51, 1,05) Abréviations : NE = non estimable ; SG = survie globale ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans

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progression. a Les médianes ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier avec des IC à 95 % estimés à l’aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley. b Stratifié par sexe (hommes versus femmes) et statut des métastases hépatiques (avec versus sans). Figure 12 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude BGB-A317-309 évaluée par le comité de revue indépendant (population d’analyse en ITT) – Analyse actualisée

* Chimiothérapie = gemcitabine + cisplatine. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tislélizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasmes malins (à l’exception de ceux du système nerveux central et des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique (PK) du tislélizumab a été évaluée à la fois pour Tevimbra en monothérapie et en association à une chimiothérapie. La PK du tislélizumab a été caractérisée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec les données de concentration de 2 596 patients atteints d’une tumeur maligne avancée qui ont reçu des doses de tislélizumab de 0,5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2,0 et 5,0 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 200 mg toutes les 3 semaines. Le temps nécessaire pour atteindre une concentration correspondant à 90 % du niveau de l’état d’équilibre est d’environ 84 jours (12 semaines) pour des doses de 200 mg administrées une fois toutes les 3 semaines, et le taux d’accumulation de l’exposition pharmacocinétique au tislélizumab à l’état d’équilibre est d’environ 2. Absorption Le tislélizumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et complètement biodisponible.

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Distribution Une analyse pharmacocinétique de population indique que le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,42 litres, ce qui est caractéristique des anticorps monoclonaux qui ont une distribution limitée. Biotransformation Le tislélizumab devrait être dégradé en petits peptides et acides aminés par les voies cataboliques. Élimination D’après l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance du tislélizumab était de 0,153 litre/jour avec une variabilité interindividuelle de 26,3 % et la moyenne géométrique de la demi-vie terminale était d’environ 23,8 jours avec un coefficient de variation (CV) de 31 %. Linéarité/non-linéarité Aux posologies allant de 0,5 mg/kg à 10 mg/kg une fois toutes les 2 ou 3 semaines (incluant la posologie de 200 mg une fois toutes les 3 semaines et de 400 mg une fois toutes les 6 semaines), il a été observé que la pharmacocinétique du tislélizumab était linéaire et que l’exposition était proportionnelle à la dose. Populations particulières Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique du tislélizumab ont été évalués dans des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au tislélizumab : âge (de 18 à 90 ans), poids (de 32 à 130 kg), sexe, origine ethnique (type caucasien, asiatique ou autre), insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [CLCr] ≥ 30 ml/min), insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine totale ≤ 3 × LSN quel que soit le taux d’ASAT), et charge tumorale. Insuffisance rénale Aucune étude portant sur le tislélizumab n’a été menée spécifiquement chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans les analyses pharmacocinétiques de population du tislélizumab, aucune différence cliniquement pertinente sur la clairance du tislélizumab n’a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCr entre 60 et 89 ml/min, N = 1 046) ou une insuffisance rénale modérée (CLCr entre 30 et 59 ml/min, n = 320) et les patients présentant une fonction rénale normale (CLCr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Une insuffisance rénale légère ou modérée n’a pas eu d’effet sur l’exposition à tislélizumab (voir rubrique 4.2). Du fait du nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 5), l’effet de l’insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du tislélizumab n’est pas concluant. Insuffisance hépatique Aucune étude portant sur le tislélizumab n’a été menée spécifiquement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans les analyses pharmacocinétiques de population du tislélizumab, aucune différence cliniquement pertinente sur la clairance du tislélizumab n’a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et taux d’ASAT > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 × LSN quel que soit le taux d’ASAT, n = 396) ou une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 × LSN quel que soit le taux d’ASAT, n = 12) et les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et taux d’ASAT = LSN, n = 2 182) (voir rubrique 4.2). Du fait du nombre limité de patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 × LSN quel que soit le taux d’ASAT, n = 2), l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du tislélizumab n’est pas connu.

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5.3 Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicologie à doses répétées chez le singe cynomolgus avec administration de doses intraveineuses de 3, 10, 30 ou 60 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 13 semaines (7 doses administrées), aucune toxicité apparente liée au traitement ni aucune modification histopathologique n’ont été observées à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg toutes les 2 semaines, ce qui correspond à 4,3 à 6,6 fois l’exposition chez l’humain avec la dose clinique de 200 mg. Aucune étude de toxicité sur le développement et la reproduction ou sur la fertilité des animaux n’a été réalisée avec le tislélizumab. Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique du tislélizumab.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Citrate de sodium dihydraté Acide citrique monohydraté Chlorhydrate de L-histidine monohydraté L-histidine Tréhalose dihydraté Polysorbate 20 (E432) Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert 3 ans. Après ouverture Après ouverture du flacon, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement (voir rubrique 6.6 pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration). Après préparation de la solution pour perfusion Tevimbra ne contient pas de conservateur. La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 10 jours (240 heures) à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Cette période de 10 jours (240 heures) inclut le stockage de la solution diluée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), le temps nécessaire pour ramener la solution à température ambiante (25 °C ou moins) et le temps nécessaire pour effectuer la perfusion étant de 4 heures maximum. D’un point de vue microbiologique, une fois dilué, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation de la solution diluée relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. La solution diluée ne doit pas être congelée.

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6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

10 ml de solution à diluer de Tevimbra en flacon en verre transparent de type 1, doté d’un bouchon en chlorobutyle gris avec revêtement FluroTec et serti d’une capsule de type Flip-off à languette. Tevimbra est disponible en conditionnement unitaire contenant 1 flacon et en conditionnement multiple contenant 2 flacons (2 boîtes de 1 flacon).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

La solution pour perfusion diluée doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique. Préparation de la solution pour perfusion • Sortir le nombre requis de flacons du réfrigérateur, en prenant soin de ne pas les agiter. • Avant administration, inspecter visuellement chaque flacon afin de vérifier l’absence de particules et de toute coloration anormale. La solution à diluer est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas utiliser un flacon si la solution est trouble, ou si des particules visibles ou une coloration anormale sont observées. • Retourner les flacons doucement sans les agiter. Prélever le volume requis du/des flacon(s) dans une seringue et le transférer dans une poche de perfusion intraveineuse contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), afin de préparer une solution diluée dont la concentration finale est comprise entre 2 et 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement pour éviter la formation de mousse ou l’application d’une contrainte de cisaillement excessive à la solution. Administration • Administrer la solution diluée de Tevimbra par perfusion par le biais d’une ligne de perfusion intraveineuse dotée d’un filtre intégré ou ajouté de 0,2 micron ou 0,22 micron, stérile, apyrogène, à faible liaison protéique, d’une surface efficace de 10 cm² environ. • Pour 200 mg une fois toutes les trois semaines, la première perfusion doit être administrée sur une période de 60 minutes. Si elle est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes.

La perfusion d’une dose initiale de 400 mg de Tevimbra doit être administrée sur une durée de 120 minutes (sur 90 minutes en cas d’utilisation comme traitement ultérieur, après la dose de 200 mg une fois toutes les 3 semaines). Si celle-ci est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée sur 60 minutes. Si la deuxième perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur 30 minutes. • Ne pas administrer d’autres médicaments de façon concomitante dans la même ligne de perfusion.

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• Tevimbra ne doit en aucun cas être administré par injection intraveineuse rapide ou en bolus. • La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée à la fin de la perfusion. • Jeter toute portion non utilisée restant dans le flacon. • Les flacons de Tevimbra sont à usage unique. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Irlande Tél. +353 1 566 7660 Email : beone.ireland@beonemed.com

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1758/001-002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 15 septembre 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE

ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse des fabricants de la substance active d’origine biologique Boehringer Ingelheim Biopharmaceuticals (China) Ltd. 1090 Halei Road Pilot Free Trade Zone 201203 Shanghai Chine Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC. Kolodvorska Cesta 27 Mengeš, 1234 Slovénie BeOne Guangzhou Biologics Manufacturing Co. Ltd. No. 83 Kangyao South Road Huangpu District Guangzhou Guangdong 510000 Chine Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots BeOne Medicines I GmbH, Dutch Branch Evert Van De Beekstraat 1/104 Schiphol 1118 CL Pays-Bas

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

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De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de réduction du risque Avant la commercialisation de Tevimbra dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit obtenir l’accord de l’Autorité Nationale Compétente sur le contenu et le format de la carte patient, y compris le mode de communication, les modalités de distribution et tout autre aspect du programme. La carte patient vise à améliorer la connaissance des patients sur les signes et symptômes pertinents permettant la détection/identification précoce des potentiels effets indésirables d’origine immunologique et à leur indiquer quand ils doivent consulter un médecin. Elle comporte également des espaces pour y indiquer les coordonnées du médecin et pour alerter les autres médecins que le patient est traité par Tevimbra. La carte patient est conçue pour être portée en permanence par le patient et présentée à tout professionnel de santé susceptible de l'aider. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer dans chaque État membre où Tevimbra est commercialisé que tous les professionnels de santé et patients/soignants susceptibles de prescrire et d’utiliser Tevimbra aient accès/disposent de la carte patient, diffusée par l’intermédiaire des professionnels de santé. La carte patient doit contenir les éléments clés suivants : • une description des principaux signes ou symptômes des effets indésirables d’origine immunologique (pneumopathie inflammatoire, colite, hépatite, endocrinopathies, réactions cutanées sévères d’origine immunologique, néphrite et autres effets indésirables d’origine immunologique), ainsi que l’importance de les communiquer immédiatement à leur médecin traitant si ces symptômes surviennent ; • l’importance de ne pas essayer de traiter soi-même les symptômes sans consulter d’abord leur professionnel de santé ; • l’importance de porter sur soi en permanence la carte patient et de la montrer lors de toute visite médicale à un professionnel de santé autre que le médecin prescripteur (par exemple, des professionnels de santé intervenant en urgence) ; • un message d'avertissement pour informer à tout moment les professionnels de santé qui traitent le patient, y compris en cas d'urgence, que le patient est traité par Tevimbra ; • un rappel que tous les effets indésirables connus ou suspectés peuvent également être signalés aux autorités réglementaires locales ; • les coordonnées du prescripteur de Tevimbra. La carte patient rappelle aux patients les symptômes clés qui doivent être rapportés immédiatement au médecin.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tevimbra 100 mg solution à diluer pour perfusion tislélizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de tislélizumab (100 mg/10 ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, tréhalose dihydraté, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. Pour plus d’informations, consulter la notice.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 1 flacon 100 mg/10 ml

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse après dilution. Usage unique. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Irlande

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1758/001 1 flacon

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (AVEC BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tevimbra 100 mg solution à diluer pour perfusion tislélizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de tislélizumab (100 mg/10 ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, tréhalose dihydraté, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion Conditionnement multiple : 2 (2 × 1) flacons

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse après dilution. Usage unique. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Irlande

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1758/002 2 (2 × 1) flacons

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tevimbra 100 mg solution à diluer pour perfusion tislélizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de tislélizumab (100 mg/10 ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, tréhalose dihydraté, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 1 flacon. Composant d’un conditionnement multiple. Ne doit pas être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse après dilution. Usage unique. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Irlande

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1758/002 2 (2 × 1) flacons

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

58

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tevimbra 100 mg solution à diluer stérile tislélizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de tislélizumab (100 mg/10 ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, tréhalose dihydraté, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 100 mg/10 ml

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

IV après dilution Usage unique Lire la notice avant utilisation

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ BeOne Medicines Ireland Limited

12. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1758/001 1 flacon EU/1/23/1758/002 2 (2 x 1) flacons

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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B. NOTICE

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Tevimbra 100 mg solution à diluer pour perfusion

tislélizumab

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Il est important que vous gardiez avec vous la carte patient pendant le traitement. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Tevimbra et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tevimbra 3. Comment utiliser Tevimbra 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Tevimbra 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Tevimbra et dans quels cas est-il utilisé

Tevimbra est un médicament contre le cancer qui contient la substance active tislélizumab. Il s’agit d’un anticorps monoclonal, un type de protéine qui est conçu pour reconnaître et se fixer à une cible spécifique dans l’organisme, appelée récepteur « programmed death-1 » (PD-1) qui se trouve à la surface des lymphocytes T et B (types de globules blancs qui font partie du système immunitaire, les défenses naturelles de l'organisme). Lorsque PD-1 est activé par des cellules cancéreuses, il peut éteindre l'activité des lymphocytes T. En bloquant le PD-1, Tevimbra l’empêche d’éteindre l'activité de vos lymphocytes T, ce qui aide votre système immunitaire à lutter contre le cancer. Tevimbra est utilisé chez les adultes pour traiter : • un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules (« CBNPC ») • un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique à petites cellules au stade disséminé (« CBPC-SD ») • un type de cancer de l’estomac appelé adénocarcinome gastrique ou de la jonction oesogastrique • un type de cancer de l’œsophage appelé carcinome épidermoïde de l’œsophage • un type de cancer de la tête et du cou appelé cancer du nasopharynx Les patients reçoivent Tevimbra lorsque leur cancer s'est propagé ou ne peut être retiré par chirurgie. Les patients reçoivent Tevimbra avant la chirurgie (traitement néoadjuvant) pour traiter un cancer du poumon non à petites cellules, puis continuent à recevoir Tevimbra après la chirurgie (traitement adjuvant) afin d'aider à prévenir la récidive du cancer. Si vous avez des questions sur la façon dont Tevimbra fonctionne ou sur les raisons pour lesquelles ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin. Tevimbra peut être administré en association avec d’autres médicaments anticancéreux. Il est important que vous lisiez également la notice de ces autres médicaments. Si vous avez des questions concernant ces médicaments, adressez-vous à votre médecin.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Tevimbra

Vous ne devez pas recevoir Tevimbra - si vous êtes allergique au tislélizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Tevimbra si vous avez ou avez eu : - une maladie auto-immune (une affection dans laquelle le système de défense de l’organisme attaque les cellules normales) - une inflammation du foie (hépatite) ou d’autres problèmes au niveau du foie - une inflammation au niveau des reins (néphrite) - une pneumonie ou une inflammation au niveau des poumons (pneumopathie inflammatoire) - une inflammation du gros intestin (colite) - une éruption cutanée grave - des troubles des glandes hormonales (notamment, les glandes surrénales, l’hypophyse et la thyroïde) - un diabète de type 1 - une greffe d’organe solide - une réaction liée à la perfusion - une maladie rare au cours de laquelle le système immunitaire fabrique un trop grand nombre de cellules combattant les infections, appelées histiocytes et lymphocytes. Elle peut entraîner une hypertrophie du foie et/ou de la rate, des problèmes cardiaques et des anomalies rénales. Les symptômes peuvent inclure une fièvre, une éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des problèmes respiratoires et une tendance aux ecchymoses. Contactez immédiatement votre médecin en cas d’apparition simultanée de ces symptômes (lymphohistiocytose hémophagocytaire). Tevimbra agit sur votre système immunitaire. Il peut provoquer une inflammation dans certaines parties de votre corps. Le risque de ces effets indésirables peut être plus élevé si vous souffrez déjà d’une maladie auto-immune (une affection dans laquelle l’organisme attaque ses propres cellules). Vous pouvez également présenter des poussées fréquentes de votre maladie auto-immune, qui sont d’intensité légère dans la majorité des cas. Si vous êtes dans l’une des situations ci-dessus, ou en cas de doute, parlez-en à votre médecin avant de recevoir Tevimbra. Surveillez la survenue d’effets indésirables graves Tevimbra peut entraîner des effets indésirables graves, qui peuvent parfois mettre en jeu le pronostic vital et entraîner la mort. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un de ces effets indésirables graves pendant le traitement par Tevimbra : - une inflammation du foie (hépatite) ou d’autres problèmes au niveau du foie - une inflammation au niveau des reins (néphrite) - une inflammation au niveau des poumons (pneumopathie inflammatoire) - une inflammation du gros intestin (colite) - des réactions cutanées sévères (incluant syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] ou nécrolyse épidermique toxique [NET] : les symptômes peuvent inclure une fièvre, des symptômes semblables à ceux de la grippe, une éruption cutanée, des démangeaisons, des cloques ou bien des aphtes ou des ulcères sur d’autres surfaces humides - des troubles des glandes hormonales (en particulier les glandes surrénales, l’hypophyse ou la thyroïde) : les symptômes peuvent inclure un rythme cardiaque rapide, une fatigue extrême, une prise ou une perte de poids, des sensations vertigineuses ou des évanouissements, une chute de cheveux, une sensation de froid, une constipation, des maux de tête qui ne disparaissent pas ou des maux de tête inhabituels - un diabète de type 1 - une réaction liée à la perfusion

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- une inflammation des muscles (myosite) - une inflammation du muscle cardiaque (myocardite) - une inflammation de la membrane entourant le cœur (péricardite) - une inflammation des articulations (arthrite) - une maladie inflammatoire qui cause douleur et raideur au niveau des muscles, en particulier au niveau des épaules et des hanches (polymyalgie rhumatismale) : les symptômes peuvent inclure douleur dans les épaules, le cou, les bras, les fesses, les hanches ou les cuisses, raideur dans les zones atteintes, douleur ou raideur dans les poignets, les coudes ou les genoux - inflammation des nerfs : les symptômes peuvent inclure douleur, faiblesse et paralysie des extrémités (syndrome de Guillain-Barré)  Pour plus d’informations sur les symptômes d’un des effets mentionnés ci-dessus, lisez la rubrique 4 (« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Si vous avez des questions ou en cas de doute, adressez-vous à votre médecin. Carte patient Vous trouverez également les informations importantes de cette notice dans la carte patient qui vous a été remise par votre médecin. Vous devez toujours avoir avec vous la carte patient pour la montrer à un professionnel de santé en cas de signes et de symptômes pouvant indiquer la survenue d’effets indésirables d’origine immunologique (dont la liste figure ci-dessus dans la rubrique « Surveillez la survenue d’effets indésirables graves »). Cela permet un diagnostic rapide et l’instauration d’un traitement approprié. Surveillance pendant votre traitement par Tevimbra Votre médecin vous prescrira des examens (bilan de la fonction hépatique, bilan de la fonction rénale, examens radiologiques) avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Votre médecin vous prescrira également des analyses de sang avant le traitement et régulièrement pendant le traitement par Tevimbra afin de surveiller les taux de sucre et d’hormones dans votre corps. En effet, le taux de sucre dans le sang et les taux d’hormones peuvent être affectés par Tevimbra. Enfants et adolescents Tevimbra ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Autres médicaments et Tevimbra Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments à base de plantes et les médicaments obtenus sans ordonnance. En particulier, informez votre médecin si vous prenez des médicaments qui affaiblissent votre système immunitaire, notamment des corticoïdes (comme la prednisone), car ces médicaments peuvent interférer avec l’effet de Tevimbra. Néanmoins, lorsque vous aurez commencé le traitement par Tevimbra, votre médecin pourra vous prescrire des corticoïdes pour diminuer les effets indésirables éventuels. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament. Vous ne devez pas utiliser Tevimbra si vous êtes enceinte, sauf si votre médecin le prescrit spécifiquement pour vous. Les effets de Tevimbra chez la femme enceinte ne sont pas connus, mais il est possible que la substance active, le tislélizumab, puisse nuire au bébé à naître. - Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode efficace de contraception pendant votre traitement par Tevimbra et pendant au moins 4 mois après la dernière dose administrée de Tevimbra. - Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, parlez-en à votre médecin.

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On ne sait pas si Tevimbra passe dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Tevimbra et pendant au moins 4 mois après la dernière dose administrée de Tevimbra. Conduite de véhicules et utilisation de machines Tevimbra a un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une sensation de fatigue ou de faiblesse sont des effets indésirables possibles de Tevimbra. Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines après avoir reçu Tevimbra, sauf si vous êtes sûr que vous vous sentez bien. Tevimbra contient du sodium Si vous suivez un régime à faible teneur en sodium (sel), parlez-en à votre médecin avant de recevoir Tevimbra. Ce médicament contient 1,6 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par ml de solution à diluer. Une seule perfusion de Tevimbra contient 32 mg de sodium dans deux flacons de 10 ml avant dilution. Cela équivaut à 1,6 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte. Tevimbra doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion. Ceci est à prendre en compte pour les patients qui suivent un régime à faible teneur en sodium. Tevimbra contient du polysorbate Ce médicament contient 0,2 mg de polysorbate 20 dans chaque ml de solution à diluer pour perfusion, ce qui équivaut à 4,0 mg dans deux flacons de 10 ml d’une perfusion unique de Tevimbra. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

3. Comment utiliser Tevimbra

Tevimbra vous sera administré à l’hôpital ou en clinique sous la supervision d’un médecin expérimenté. - La dose de Tevimbra est soit de 200 mg administrés une fois toutes les 3 semaines ou de 400 mg administrés une fois toutes les 6 semaines en perfusion intraveineuse (goutte à goutte dans une veine). - Pour une posologie de 200 mg de Tevimbra, la première dose de Tevimbra sera administrée par perfusion sur une période de 60 minutes. Si la première dose est bien tolérée, la perfusion suivante pourra être administrée sur une période de 30 minutes. - La perfusion d’une dose initiale de 400 mg de Tevimbra doit être administrée sur une durée de 120 minutes (sur 90 minutes en cas d’utilisation comme traitement ultérieur, après la dose de 200 mg). Si celle-ci est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée sur 60 minutes. Si la deuxième perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur 30 minutes. - Lorsque Tevimbra est administré en association avec une chimiothérapie, vous recevrez d’abord Tevimbra, puis la chimiothérapie. - Veuillez vous référer à la notice des autres médicaments contre le cancer afin de comprendre l’utilisation de ces médicaments. Si vous avez des questions, posez-les à votre médecin. - Votre médecin décidera du nombre de traitements dont vous avez besoin. Si vous manquez une dose de Tevimbra - Appelez immédiatement votre médecin pour programmer un nouveau rendez-vous. - Il est très important que vous ne manquiez pas de dose de ce médicament. Si vous arrêtez le traitement par Tevimbra L’arrêt de votre traitement peut interrompre l’effet du médicament. N’arrêtez pas le traitement par Tevimbra sans en avoir discuté avec votre médecin.

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Si vous avez d’autres questions sur votre traitement ou sur l’utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains des effets indésirables de Tevimbra peuvent être graves (voir la liste sous « Surveillez la survenue d’effets indésirables graves » dans la rubrique 2 de cette notice). Si vous ressentez l’un de ces effets indésirables graves, parlez-en immédiatement à votre médecin. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Tevimbra administré seul : Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) - Faiblesse, rythme cardiaque rapide, essoufflement (anémie) - Saignements spontanés ou ecchymoses (bleus) (thrombocytopénie) - Thyroïde insuffisamment active pouvant entraîner une fatigue, une prise de poids, des modifications de la peau et des cheveux (hypothyroïdie) - Toux - Nausées - Diarrhée - Eruption cutanée - Démangeaisons (prurit) - Fatigue - Fièvre - Diminution de l’appétit - Augmentation du taux sanguin d’aspartate aminotransférase, une enzyme du foie - Augmentation du taux sanguin d’alanine aminotransférase, une enzyme du foie - Augmentation du taux sanguin de bilirubine, un produit de dégradation des globules rouges qui peut causer un jaunissement de la peau et des yeux, indiquant des problèmes hépatiques. Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - Pneumonie - Infections fréquentes, fièvre, frissons, maux de gorge ou ulcérations buccales dus à des infections (neutropénie ou lymphopénie) - Thyroïde trop active pouvant entraîner une hyperactivité, des sueurs, une perte de poids et une soif (hyperthyroïdie) - Fatigue, gonflement à la base du cou, douleur à l’avant de la gorge : symptômes possibles de problèmes au niveau de la thyroïde (thyroïdite) - Augmentation du taux de sucre dans le sang, soif, bouche sèche, besoin d’uriner plus fréquemment, fatigue, augmentation de l’appétit avec perte de poids, confusion, nausées, vomissements, haleine fruitée, difficulté respiratoire et peau sèche ou rouge : symptômes possibles d’un taux de sucre trop élevé dans le sang (hyperglycémie) - Fatigue, confusion, contractions musculaires, convulsions (hyponatrémie) - Faiblesse musculaire, spasmes musculaires, rythme cardiaque anormal (hypokaliémie) - Augmentation de la pression artérielle (hypertension) - Difficulté à respirer (dyspnée) - Essoufflement, toux ou douleur thoracique : symptômes possibles de problèmes au niveau des poumons (pneumopathie inflammatoire) - Plaies buccales ou aphtes s’accompagnant d’une inflammation des gencives (stomatite) - Nausées, vomissements, perte d’appétit, douleur sur le côté droit du ventre, jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, somnolence, urine de couleur foncée, saignements ou ecchymoses survenant plus facilement que d’habitude : symptômes possibles de problèmes au niveau du foie (hépatite) - Douleur articulaire (arthralgie)

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- Douleur musculaire (myalgie) - Augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline, une enzyme du foie - Augmentation du taux sanguin de créatinine - Frissons ou tremblements, démangeaisons ou éruption cutanée, bouffées de chaleur, essoufflement ou respiration sifflante, sensations vertigineuses ou fièvre pouvant survenir pendant la perfusion ou jusqu’à 24 heures après la perfusion : symptômes possibles d’une réaction liée à la perfusion - Taux sanguin faible d’hémoglobine - Taux sanguins faibles des cellules sanguines suivantes : lymphocytes, neutrophiles et plaquettes - Taux sanguins élevés des enzymes suivantes : alanine aminotransférase, phosphatase alcaline, aspartate aminotransférase et créatine kinase - Taux sanguin élevé de phosphatase alcaline - Taux sanguin élevé de bilirubine - Taux sanguin élevé de créatinine - Taux sanguin élevé de glucose - Taux sanguins faibles de potassium et de sodium Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) - Affection dans laquelle les glandes surrénaliennes ne produisent pas suffisamment certaines hormones (insuffisance surrénalienne) - Maux de tête fréquents, changements de la vision (vision faible ou double), fatigue et/ou faiblesse, confusion, diminution de la tension artérielle, vertiges : symptômes possibles de troubles de l’hypophyse (hypophysite) - Taux de sucre dans le sang élevé, sensations de faim ou de soif plus importantes qu’à l’accoutumée, mictions plus fréquentes qu’à l’accoutumée : symptômes possibles d’un diabète - Rougeur, douleur et gonflement de l’œil : symptômes possibles de problèmes au niveau de l’uvée, la couche située sous le blanc du globe oculaire (uvéite) - Douleur thoraciques, battements de cœur rapides ou anormaux, essoufflement au repos ou en activité, accumulation de liquide s’accompagnant d’un gonflement des jambes, des chevilles et des pieds, fatigue : symptômes possibles de problèmes au niveau du muscle cardiaque (myocardite) - Douleur thoracique, fièvre, toux, palpitations : symptômes possibles de problèmes affectant la membrane entourant le cœur (péricardite) - Douleurs intenses dans la partie supérieure de l’estomac, nausées, vomissements, fièvre, sensibilité de l’abdomen : symptômes possibles de problèmes au niveau du pancréas (pancréatite) - Diarrhée ou selles plus fréquentes qu’à l’accoutumée, selles noires ou collantes, présence de sang ou de mucus dans les selles, douleur intense ou sensibilité importante au niveau de l’estomac : symptômes possibles de problèmes intestinaux (colite) - Décoloration de la peau (vitiligo) - Démangeaisons ou desquamation de la peau, plaies cutanées : symptômes possibles de réactions cutanées sévères - Douleur, raideur ou faiblesse musculaire, douleur thoracique ou grande fatigue : symptômes possibles de problèmes musculaires (myosite) - Douleur, raideur, gonflement ou rougeur au niveau des articulations, diminution de l'amplitude de mouvement des articulations : symptômes possibles de problèmes au niveau des articulations (arthrite) - Modification de la quantité ou de la couleur des urines, miction douloureuse, douleur dans la région du rein : symptômes possibles de problèmes rénaux (néphrite) - Taux sanguin élevé d’hémoglobine - Taux sanguin faible de leucocytes - Taux sanguin élevé de lymphocytes - Taux sanguin faible d’albumine - Taux sanguin faible de glucose - Taux sanguins élevés de potassium et de sodium

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Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) - Problèmes graves des nerfs, pouvant entraîner des difficultés respiratoires, une sensation de picotement ou de fourmillement dans les doigts, les orteils, les chevilles ou les poignets, une faiblesse des jambes qui s’étendant à la partie supérieure du corps, une démarche instable ou une incapacité à marcher ou à monter les escaliers, des difficultés à mobiliser les muscles du visage, y compris parler, mâcher ou avaler, une vision double ou une incapacité à mobiliser les yeux, des difficultés à contrôler la vessie ou le transit intestinal, une accélération de la fréquence cardiaque et une paralysie : symptômes possibles du syndrome de Guillain-Barré - Maladie cœliaque (caractérisée par des symptômes tels que des douleurs à l’estomac, une diarrhée et des ballonnements après la consommation d’aliments contenant du gluten) - Éruption cutanée grave et rougissement de la peau sur la partie supérieure du corps, s’étendant rapidement à d’autres parties du corps, formation de cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, desquamation de la peau, parfois accompagnée de symptômes grippaux tels que fièvre, mal de gorge, toux et douleurs articulaires (syndrome de Stevens-Johnson). - Inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou douloureuse, une envie pressante d’uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression dans la partie inférieure de l’abdomen (cystite non infectieuse) Autres effets indésirables rapportés (fréquence indéterminée) : - Une affection au cours de laquelle le système immunitaire fabrique trop de cellules luttant contre les infections, appelées histiocytes et lymphocytes. Les symptômes peuvent inclure une fièvre, une éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des problèmes respiratoires, une tendance aux ecchymoses (lymphohistiocytose hémophagocytaire) - Absence ou réduction des enzymes digestives produites par le pancréas (insuffisance pancréatique exocrine) Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Tevimbra lorsque Tevimbra est administré en association à d’autres médicaments anticancéreux Notez qu’il est important que vous lisiez également les notices des autres médicaments anticancéreux que vous recevez, car ils peuvent également provoquer des effets indésirables. Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) - Pneumonie - Faiblesse, rythme cardiaque rapide, essoufflement (anémie) - Saignements spontanés ou ecchymoses (bleus) (thrombocytopénie) - Infections fréquentes, fièvre, frissons, maux de gorge ou ulcérations buccales dus à des infections (neutropénie ou lymphopénie) - Thyroïde insuffisamment active pouvant entraîner une fatigue, une prise de poids, des modifications de la peau et des cheveux (hypothyroïdie). - Augmentation du taux de sucre dans le sang, soif, bouche sèche, besoin d’uriner plus fréquemment, fatigue, augmentation de l’appétit avec perte de poids, confusion, nausées, vomissements, haleine fruitée, difficultés respiratoires et peau sèche ou rouge : symptômes possibles d’un taux de sucre trop élevé dans le sang (hyperglycémie) - Fatigue, confusion, contractions musculaires, convulsions (hyponatrémie) - Faiblesse musculaire, spasmes musculaires, rythme cardiaque anormal (hypokaliémie) - Toux - Nausées - Diarrhée - Éruption cutanée - Démangeaisons (prurit) - Douleur articulaire (arthralgie) - Fatigue - Fièvre - Diminution de l’appétit - Augmentation du taux sanguin d’aspartate aminotransférase, une enzyme du foie

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- Augmentation du taux sanguin d’alanine aminotransférase, une enzyme du foie - Augmentation du taux sanguin de bilirubine, un produit de dégradation des globules rouges, qui peut causer un jaunissement de la peau et des yeux, indiquant des problèmes hépatiques - Augmentation du taux sanguin de créatinine, une substance normalement éliminée par les reins dans l’urine. Cela peut signifier que vos reins ne fonctionnent pas correctement. - Taux sanguin faible d’hémoglobine - Taux sanguins faibles des cellules sanguines suivantes : leucocytes, lymphocytes, neutrophiles et plaquettes - Taux sanguin faible de sodium Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - Thyroïde trop active pouvant entraîner une hyperactivité, des sueurs, une perte de poids et une soif (hyperthyroïdie) - Taux de sucre dans le sang élevé, sensations de faim ou de soif plus importantes qu’à l’accoutumée, mictions plus fréquentes qu’à l’accoutumée : symptômes possibles d’un diabète - Douleurs thoraciques, battements de cœur rapides ou anormaux, essoufflement au repos ou en activité, accumulation de liquide s’accompagnant d’un gonflement des jambes, des chevilles et des pieds, fatigue : symptômes possibles de problèmes au niveau du muscle cardiaque (myocardite) - Augmentation de la pression artérielle (hypertension) - Difficulté à respirer (dyspnée) - Essoufflement, toux ou douleur thoracique : symptômes possibles de problèmes au niveau des poumons (pneumopathie inflammatoire) - Douleur intense dans le haut de l’estomac, nausées, vomissements, fièvre, abdomen sensible : symptômes possibles de problèmes au niveau du pancréas (pancréatite) - Plaies buccales ou aphtes s’accompagnant d’une inflammation des gencives (stomatite) - Diarrhée ou selles plus fréquentes qu’à l’accoutumée, selles noires ou collantes, présence de sang ou de mucus dans les selles, douleur intense ou sensibilité importante au niveau de l’estomac : symptômes possibles de problèmes intestinaux (colite) - Sensation de malaise (nausées), vomissements, perte d’appétit, douleur du côté droit du ventre, jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, somnolence, urines de couleur foncée, saignements ou ecchymoses (bleus) apparaissant plus facilement : symptômes possibles de problèmes au niveau du foie (hépatite) - Douleurs musculaires (myalgie) - Douleur, raideur, gonflement ou rougeur au niveau des articulations, diminution de l’amplitude de mouvement des articulations : symptômes possibles de problèmes au niveau des articulations (arthrite) - Augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline, une enzyme du foie - Frissons ou tremblements, démangeaisons ou éruptions cutanées, bouffées de chaleur, essoufflement ou respiration sifflante, sensations vertigineuses ou fièvre pouvant survenir pendant la perfusion ou jusqu’à 24 heures après la perfusion : symptômes possibles d’une réaction liée à la perfusion - Taux sanguins élevés des enzymes suivantes : alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase - Taux sanguin élevé de bilirubine - Taux sanguins élevés de créatine kinase et de créatinine - Taux sanguin élevé de glucose - Taux sanguin élevé de potassium - Taux sanguin faible de potassium Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) - Maladie dans laquelle le système immunitaire attaque les glandes qui produisent des sécrétions dans l’organisme, comme les larmes et la salive (syndrome de Sjögren). - Fatigue, gonflement à la base du cou, douleur à l’avant de la gorge : symptômes possibles de problèmes au niveau de la thyroïde (thyroïdite) - Insuffisance surrénalienne (trouble dans lequel les glandes surrénales ne produisent pas suffisamment certaines hormones)

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- Maux de tête fréquents, changements de la vision (vision faible ou double), fatigue et/ou faiblesse, confusion, diminution de la tension artérielle, sensations vertigineuses : symptômes possibles de problèmes au niveau de l’hypophyse (hypophysite) - Rougeur des yeux, douleur et gonflement des yeux : symptômes possibles de problèmes affectant l’uvée, la couche située sous le blanc du globe oculaire (uvéite) - Modification de la quantité ou de la couleur des urines, miction douloureuse, douleur dans la région des reins : symptômes possibles de problèmes au niveau des reins (néphrite) - Douleur musculaire, raideur, faiblesse, douleur thoracique ou fatigue intense : symptômes possibles de problèmes musculaires (myosite) - Décoloration de la peau (vitiligo) - Taux sanguin élevé de lymphocytes - Taux sanguin faible d’albumine - Taux sanguin élevé de phosphatase alcaline - Taux sanguin faible de glucose - Taux sanguin élevé de sodium Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) - Une affection au cours de laquelle le système immunitaire fabrique trop de cellules luttant contre les infections, appelées histiocytes et lymphocytes. Les symptômes peuvent inclure une fièvre, une éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des problèmes respiratoires, une tendance aux ecchymoses (lymphohistiocytose hémophagocytaire) - Inflammation du cerveau, pouvant entraîner confusion, fièvre, troubles de la mémoire ou crises d’épilepsie (encéphalite) - Problèmes graves au niveau des nerfs, pouvant entraîner des difficultés respiratoires, une sensation de picotement ou de fourmillement dans les doigts, les orteils, les chevilles ou les poignets, une faiblesse dans les jambes qui s’étend au haut du corps, une démarche instable ou une incapacité à marcher ou à monter des escaliers, des difficultés à effectuer des mouvements du visage, notamment pour parler, mâcher ou avaler, une vision double ou une incapacité à bouger les yeux, des difficultés à contrôler la vessie ou le transit intestinal, un rythme cardiaque rapide et une paralysie : symptômes possibles du syndrome de Guillain-Barré - Faiblesse musculaire et fatigue (myasthénie grave) - Douleur thoracique, fièvre, toux, palpitations : symptômes possibles de problèmes au niveau de la membrane entourant le cœur (péricardite) - Démangeaisons ou desquamation de la peau, plaies cutanées : symptômes possibles de réactions cutanées sévères. Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez l’un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessus. Si vous remarquez l’un des symptômes suivants, vous devez arrêter de prendre Tevimbra et rechercher des soins médicaux immédiatement : Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) - Taches rougeâtres non surélevées, en forme de cible ou circulaires sur le tronc, souvent accompagnées de cloques en leur centre, de desquamation de la peau, d’ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux (NET) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Tevimbra

Votre médecin, pharmacien ou infirmière est responsable de la conservation de ce médicament et de l'élimination correcte de tout produit non utilisé. Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé. Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l’étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Tevimbra ne contient pas de conservateur. La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 10 jours (240 heures) à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Cette période de 10 jours (240 heures) inclut le stockage de la solution diluée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), le temps nécessaire pour ramener la solution à température ambiante (25 °C ou moins) et le temps nécessaire pour effectuer la perfusion étant de 4 heures maximum. D’un point de vue microbiologique, une fois dilué, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation de la solution diluée relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. La solution diluée ne doit pas être congelée. Ne conservez aucune portion non utilisée de la solution pour perfusion en vue d’une utilisation ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Tevimbra - La substance active est le tislélizumab. Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de tislélizumab. - Chaque flacon contient 100 mg de tislélizumab dans 10 ml de solution à diluer. Les autres composants sont : citrate de sodium dihydraté (voir la rubrique 2 « Tevimbra contient du sodium »), acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, tréhalose dihydraté, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables. Comment se présente Tevimbra et contenu de l’emballage extérieur Tevimbra solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre. Tevimbra est disponible en conditionnements contenant 1 flacon et en conditionnements multiples contenant 2 flacons (2 boîtes de 1 flacon). Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Irlande

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Tél. +353 1 566 7660 Email : beone.ireland@beonemed.com Fabricant BeOne Medicines I GmbH, Dutch Branch Evert Van De Beekstraat 1/104 Schiphol 1118 CL Pays-Bas La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Les flacons de Tevimbra sont à usage unique. Chaque flacon contient 100 mg de tislélizumab. La solution pour perfusion diluée doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique. Préparation de la solution pour perfusion • Sortir le nombre requis de flacons du réfrigérateur, en prenant soin de ne pas les agiter. • Avant administration, inspecter visuellement chaque flacon afin de vérifier l’absence de particules et de toute coloration anormale. La solution à diluer est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas utiliser un flacon si la solution est trouble, ou si des particules visibles ou une coloration anormale sont observées. • Retourner les flacons doucement sans les agiter. Prélever le volume requis du/des flacon(s) dans une seringue et le transférer dans une poche de perfusion intraveineuse contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), afin de préparer une solution diluée dont la concentration finale est comprise entre 2 et 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement pour éviter la formation de mousse ou l’application d’une contrainte de cisaillement excessive à la solution. Administration • Administrer la solution diluée de Tevimbra par perfusion par le biais d’une ligne de perfusion intraveineuse dotée d’un filtre intégré ou ajouté de 0,2 micron ou 0,22 micron, stérile, apyrogène, à faible liaison protéique, d’une surface efficace de 10 cm² environ. • Pour 200 mg toutes les trois semaines, la première perfusion doit être administrée sur une période de 60 minutes. Si elle est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes.

La perfusion d’une dose initiale de 400 mg de Tevimbra doit être administrée sur une durée de 120 minutes (sur 90 minutes en cas d’utilisation comme traitement ultérieur, après la dose de 200 mg une fois toutes les 3 semaines). Si celle-ci est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée sur 60 minutes. Si la deuxième perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur 30 minutes. • Ne pas administrer d’autres médicaments de façon concomitante dans la même ligne de perfusion. • Tevimbra ne doit en aucun cas être administré par injection intraveineuse rapide ou en bolus. • Tevimbra ne contient pas de conservateur. La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 10 jours (240 heures) à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Cette période de 10 jours (240 heures) inclut le stockage de la solution diluée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), le temps nécessaire pour ramener la solution à température ambiante (25 °C et moins) et le temps nécessaire pour effectuer la perfusion étant de 4 heures maximum. D’un point de vue microbiologique, une fois dilué, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation de la solution diluée relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. • La solution diluée ne doit pas être congelée. • Jeter toute portion non utilisée restant dans le flacon.

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• La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée à la fin de la perfusion. • Les flacons de Tevimbra sont à usage unique.

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