KEVZARA 200 mg, solution injectable en seringue préremplie

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kevzara 150 mg, solution injectable en seringue préremplie Kevzara 150 mg, solution injectable en stylo prérempli Kevzara 200 mg, solution injectable en seringue préremplie Kevzara 200 mg, solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Kevzara 150 mg solution injectable en seringue préremplie Chaque seringue préremplie contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg/ml). Kevzara 150 mg, solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg/ml). Kevzara 200 mg, solution injectable en seringue préremplie Chaque seringue préremplie contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml). Kevzara 200 mg, solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml). Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain, produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable Solution stérile transparente, incolore à jaune pâle, de pH environ 6,0. Kevzara 150 mg, solution injectable 298-346 mmol/kg Kevzara 200 mg, solution injectable 306-371 mmol/kg

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde Kevzara est indiqué en association au méthotrexate (MTX) chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère ayant eu une réponse inadéquate ou intolérants à

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un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs). Kevzara peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir rubrique 5.1). Pseudopolyarthrite rhizomélique Kevzara est indiqué dans le traitement de la pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate aux corticoïdes ou ayant présenté une rechute au cours de la diminution progressive des corticoïdes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé ayant l’expérience du diagnostic et du traitement de la pathologie pour laquelle ce médicament est destiné (voir rubrique 4.1). Les patients doivent recevoir la carte patient. Posologie Polyarthrite rhumatoïde La posologie recommandée du sarilumab est de 200 mg toutes les 2 semaines administrée en injection sous-cutanée. Pseudopolyarthrite rhizomélique La posologie recommandée de sarilumab est de 200 mg une fois toutes les 2 semaines, administrée par injection sous-cutanée, en association avec une diminution progressive des corticoïdes systémiques, après quoi le sarilumab peut être poursuivi en monothérapie. Les données sont disponibles chez les patients traités jusqu’à 1 an. Le traitement au-delà de 52 semaines doit donc être déterminé selon l’activité de la maladie, la décision du médecin et le choix du patient. Modification de la posologie : Polyarthrite rhumatoïde Une réduction de la posologie de 200 mg une fois toutes les 2 semaines à 150 mg une fois toutes les 2 semaines est recommandée en cas de survenue d’une neutropénie, d’une thrombopénie et d’une élévation des enzymes hépatiques. Le traitement par le sarilumab doit être interrompu chez les patients qui développent une infection grave et ce jusqu’à ce que cette infection soit contrôlée. L’instauration d’un traitement par le sarilumab n’est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles bas, c’est-à-dire un nombre absolu de neutrophiles (NAN) inférieur à 2 000/mm3. L’instauration d’un traitement par le sarilumab n’est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de plaquettes inférieur à 150 000/mm3.

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Tableau 1 : Modifications de la posologie recommandées en cas de neutropénie, de thrombopénie ou d’élévation des enzymes hépatiques dans la polyarthrite rhumatoïde (voir rubriques 4.4 et 4.8) :

NAN supérieur à 1000 Conserver la posologie du sarilumab existante. NAN entre 500 et 1 000 Interrompre le traitement par le sarilumab jusqu’à ce que la valeur soit > 1 000/mm3. Le traitement par le sarilumab peut ensuite être repris à une posologie de 150 mg toutes les 2 semaines, puis ensuite être augmenté à 200 mg toutes les 2 semaines en fonction de l’état clinique. NAN inférieure à 500 Arrêter le traitement par le sarilumab.

Entre 50 et 100 Interrompre le traitement par le sarilumab jusqu’à ce que la valeur soit > 100 x 103/mm3. Le traitement par le sarilumab peut ensuite être repris à une posologie de 150 mg toutes les 2 semaines, puis ensuite être augmenté à 200 mg toutes les 2 semaines en fonction de l’état clinique. Inférieure à 50 Après confirmation par des examens répétés, arrêter le traitement par le sarilumab.

ALAT > 3 x et ≤ 5 x LSN Interrompre le traitement par le sarilumab jusqu’à ce que la valeur soit < 3 x LSN. Le traitement par le sarilumab peut ensuite être repris à une posologie de 150 mg toutes les 2 semaines, puis ensuite être augmenté à 200 mg toutes les 2 semaines en fonction de l’état clinique. ALAT > 5 x LSN Arrêter le traitement par le sarilumab. Pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) Anomalies biologiques : Arrêt du traitement par sarilumab chez les patients atteints de PPR qui développent les anomalies biologiques suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

o neutropénie (NAN inférieur à 1 x 109/L à la fin de l’intervalle entre les prises) o thrombopénie (numération plaquettaire inférieure à 100 x 103 μL) o augmentation des ASAT ou des ALAT (3 fois au-dessus de la LSN) Les modifications de posologie n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de PPR présentant ces anomalies. Pour les critères d’initiation du traitement, se référer à la posologie de la PPR.

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Dose oubliée En cas d’oubli d’une injection du sarilumab, si l’oubli est constaté dans les 3 jours, l’injection doit être réalisée immédiatement. L’injection suivante devra être réalisée à la date initialement prévue. Si l’oubli est de 4 jours ou plus, l’injection devra être réalisée à la date prévue de l’injection suivante sans doubler la dose. Populations spéciales Insuffisance rénale Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Le sarilumab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique La sécurité et l’efficacité du sarilumab n’ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients présentant une sérologie positive au virus de l’hépatite B (VHB) ou de l’hépatite C (VHC) (voir rubrique 4.4). Personnes âgées Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de la seringue préremplie et du stylo prérempli de sarilumab chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Utilisation par voie sous-cutanée. Les sites d’injection (abdomen, cuisse et bras) doivent varier à chaque injection. Le sarilumab ne doit pas être injecté dans une peau sensible, lésée ou présentant des ecchymoses ou des cicatrices. Seringue préremplie et stylo prérempli L’intégralité du contenu (1,14 ml) de la seringue préremplie ou du stylo prérempli doit être administrée par injection sous-cutanée. Pour la seringue préremplie/le stylo prérempli, l’injection du sarilumab peut être effectuée par le patient lui-même ou par un aidant si le professionnel de santé considère cela approprié. Une formation appropriée à la préparation et à l’administration du sarilumab doit être dispensée aux patients et/ou aux aidants avant utilisation. La seringue préremplie ou le stylo n’ont pas été étudiés chez les patients pédiatriques. Des instructions complètes pour l'administration de ce médicament sont données dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Infections sévères actives (voir rubrique 4.4).

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial du produit administré et le N° de lot doivent être clairement consignés. Infections graves Pendant le traitement par le sarilumab, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’infection (voir rubriques 4.2 et 4.8). La prudence s’impose en cas de traitement de patients âgés en raison de l’incidence plus élevée des infections dans cette population. Ne pas administrer le sarilumab aux patients ayant une infection active, y compris une infection locale. Le traitement ne doit être instauré qu’après évaluation des risques et des bénéfices chez les patients ayant : • Infection chronique ou récidivante ; • Antécédent d’infections graves ou opportunistes ; • Infection au VIH ; • Conditions sous-jacentes qui les prédisposent à des infections ; • Antécédent d’exposition à la tuberculose ; ou • Séjour ou voyage dans des zones endémiques de tuberculose ou d’infections fongiques Le traitement par le sarilumab doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou une infection opportuniste. Une fois l’infection contrôlée, le traitement par sarilumab peut être réinitié à la discrétion du professionnel de santé. Si le patient développe une infection pendant le traitement, il doit avoir immédiatement un bilan diagnostic complet et approprié pour un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être instauré et le patient doit être étroitement surveillé. Des infections graves et parfois fatales dues à des bactéries, des mycobactéries, des pathogènes fongiques, des virus ou d’autres pathogènes opportunistes ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs. Parmi les infections graves les plus fréquemment observées avec le sarilumab chez les patients atteints de PR figurent les pneumonies et la cellulite (voir rubrique 4.8). Parmi les infections opportunistes rapportées avec le sarilumab utilisé dans la PR figurent la tuberculose, la candidose et la pneumocystose. Chez certains patients atteints de PR et présentant une tuberculose concomitante, des infections disséminées plutôt que localisées ont été observées. La plupart de ces patients étaient sous immunosuppresseurs comme le MTX ou les corticostéroïdes ce qui peut augmenter le risque d’infections. Tuberculose Avant tout traitement par le sarilumab, les patients doivent faire l’objet d’une évaluation des facteurs de risque de la tuberculose et d’un dépistage d’infection latente. Les patients ayant une tuberculose latente ou active doivent recevoir un traitement antituberculeux standard avant l’instauration du traitement. Un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l’instauration du traitement chez les patients ayant des antécédents médicaux de tuberculose latente ou active et dont on ne peut garantir qu’ils aient été traités de manière appropriée, et chez les patients dont le test de dépistage est négatif mais qui présentent des facteurs de risque de tuberculose. Il est rappelé aux professionnels de santé le risque de faux-négatifs aux tests cutanés à la tuberculine et aux tests sanguins à l'interféron-gamma pour la tuberculose, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. Pour le traitement antituberculeux, il peut être approprié de consulter un spécialiste Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de la tuberculose, y compris les patients dont le test de dépistage était négatif avant l’instauration du traitement.

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Réactivation virale Des cas de réactivation virale ont été rapportés avec les biothérapies immunosuppressives. Des cas de zona ont été observés au cours des études cliniques avec le sarilumab (voir rubrique 4.8). Aucun cas de réactivation de l’hépatite B n’a été rapporté dans les études cliniques ; cependant les patients à risque d’une réactivation étaient exclus de la population de ces études. Paramètres biologiques Nombre de neutrophiles Le traitement par le sarilumab a été associé à une augmentation de l’incidence de la baisse du NAN (voir rubrique 4.8). Cette diminution du NAN n’a pas été associée à une augmentation de l’incidence des infections, y compris des infections graves. • L’instauration d’un traitement par le sarilumab n’est pas recommandée chez les patients ayant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000/mm3. Si le NAN devient inférieur à 500/mm3, il est recommandé d’arrêter le traitement par le sarilumab (voir rubrique 4.2). • Surveiller le nombre de neutrophiles dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis en fonction de l’évaluation clinique. Pour les modifications de posologie recommandées en fonction des valeurs du NAN, voir rubrique 4.2. • Pour envisager une modification de la posologie et compte tenu de la pharmacodynamie des changements du NAN, le résultat devant être considéré est celui réalisé à la fin de l’intervalle entre 2 doses successives (voir rubrique 5.1). Nombre de plaquettes Le traitement par le sarilumab a été associé à une diminution du nombre de plaquettes au cours des études cliniques. La diminution du nombre de plaquettes n’a pas été associée à des événements hémorragiques (voir rubrique 4.8). • L’instauration d’un traitement par le sarilumab n’est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de plaquettes inférieur à 150 x 103/mm3. Arrêter le traitement par le sarilumab si le nombre de plaquettes est inférieur à 50 x 103/mm3. • Surveiller la numération plaquettaire dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis selon l’évaluation clinique. Pour les modifications de posologie recommandées en fonction de la numération plaquettaire, voir rubrique 4.2. Enzymes hépatiques Le traitement par le sarilumab a été associé à une augmentation de l’incidence des élévations des transaminases. Ces élévations ont été transitoires et n’ont entraîné aucune atteinte hépatique clinique évidente au cours des études cliniques (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence et de l’amplitude de ces élévations a été observée lorsque des traitements potentiellement hépatotoxiques (p. ex. le MTX) étaient associés au sarilumab. L’instauration d’un traitement par le sarilumab n’est pas recommandée chez les patients ayant des transaminases élevées, c’est-à-dire un taux d’ALAT ou d’ASAT supérieur à 1,5 x LSN. En cas d’élévation du taux d’ALAT supérieure à 5 x LSN, le traitement par le sarilumab doit être arrêté (voir rubrique 4.2). Surveiller les taux d’ALAT et d’ASAT dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis tous les 3 mois. Selon l’évaluation clinique, envisager d’autres tests de la fonction hépatique, notamment le dosage de la bilirubine. Pour les modifications de posologie recommandées en fonction de l’élévation des transaminases, voir rubrique 4.2. Anomalies lipidiques Les taux lipidiques peuvent être diminués en cas d’inflammation chronique. Le traitement par le sarilumab a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques tels que le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et/ou les triglycérides (voir rubrique 4.8).

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Les paramètres lipidiques doivent être mesurés environ 4 à 8 semaines après l’instauration du traitement par le sarilumab, puis tous les 6 mois environ. Les patients doivent être suivis conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Perforation gastro-intestinale et diverticulite Des cas de perforation gastro-intestinale et de diverticulite ont été rapportés en association avec le sarilumab. Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients présentant ou non une diverticulite. Les patients présentant des symptômes pouvant évoquer une diverticulite, tels que des douleurs abdominales, des hémorragies gastro-intestinales et/ou des modifications inexpliquées du transit intestinal accompagnées de fièvre, doivent être rapidement évalués afin de détecter rapidement une diverticulite pouvant être associée à une perforation gastro-intestinale. La prudence doit s’imposer dans l’utilisation du sarilumab chez les patients ayant un antécédent d’ulcération digestive ou de diverticulite (voir rubrique 4.8). Affections malignes Un traitement par immunosuppresseurs peut entraîner une augmentation du risque d’affections malignes. L’impact d’un traitement par le sarilumab sur le développement d’affections malignes n’est pas connu ; cependant des cas d’affections malignes ont été rapportés au cours des études cliniques (voir rubrique 4.8). Réactions d’hypersensibilité Des cas de réactions d’hypersensibilité ont été rapportés avec le sarilumab (voir rubrique 4.8). Les réactions d’hypersensibilité les plus fréquentes ont été rash au site d’injection, rash et urticaire. Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de symptômes de réaction d’hypersensibilité. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction d’hypersensibilité survient, l’administration du sarilumab doit être immédiatement arrêtée (voir rubriques 4.3). Insuffisance hépatique Le traitement par le sarilumab n’est pas recommandé chez les patients ayant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Vaccinations L’administration concomitante de vaccins vivants ou vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par le sarilumab, la sécurité clinique n’ayant pas été établie. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire d’une infection par des personnes ayant reçu un vaccin vivant à des patients traités par le sarilumab. Avant de débuter le traitement, il est recommandé d’effectuer toutes les vaccinations nécessaires conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. L’intervalle à respecter entre une vaccination par un vaccin vivant et l’instauration du traitement doit être conforme aux recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs. Risque cardio-vasculaire Les patients atteints de PR ont un risque accru de troubles cardio-vasculaires et leurs facteurs de risque (p. ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie) doivent être pris en charge selon les recommandations habituelles.

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Polysorbate 20 (E432) Ce médicament contient 2,28 mg de polysorbate 20 dans 1,14 ml de solution injectable, ce qui équivaut à 2 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’association de MTX n’a pas modifié l’exposition au sarilumab sur la base des analyses des études pharmacocinétiques et au travers des différentes études. Il n’est pas attendu que l’exposition au MTX soit modifiée lorsqu’il est co-administré au sarilumab, bien qu’aucune donnée clinique n’ait été recueillie. Le sarilumab n’a pas été étudié en association avec les inhibiteurs de Janus Kinase (JAKi) ou les DMARDs biologiques comme les anti-Tumor Necrosis Factor (TNF). Plusieurs études in vitro et un nombre limité d’études in vivo chez l’homme ont montré que les cytokines et les modulateurs des cytokines pouvaient influencer l’expression et l’activité d’enzymes spécifiques du cytochrome P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4). Ainsi, la pharmacocinétique des médicaments co-administrés métabolisés par ces enzymes peut être altérée. Des taux élevés d’interleukine-6 (IL-6) notamment chez les patients atteints de PR ou PPR sont susceptibles de diminuer l’activité des CYP, et d’augmenter ainsi les concentrations de médicaments, comparé à des sujets sans PR ou PPR. Le blocage de la voie de signalisation IL-6 par les inhibiteurs des IL-6Rα comme le sarilumab est susceptible de supprimer l’effet inhibiteur de l’IL-6 et de rétablir l’activité des CYP, conduisant ainsi à une modification des concentrations de médicaments. Cette modulation de l’effet de l’IL-6 par le sarilumab sur les enzymes CYP peut être cliniquement significative avec les médicaments à indice thérapeutique étroit métabolisés par le CYP pour lesquels la posologie est ajustée individuellement. À l’instauration ou à l’interruption du traitement par le sarilumab chez les patients traités par des médicaments métabolisés par le CYP, il convient de mettre en place une surveillance thérapeutique de l’effet (p. ex. pour la warfarine) ou de la concentration (p. ex. pour la théophylline) de ces médicaments et, au besoin, d’ajuster leur posologie individuelle. La prudence s’impose chez les patients débutant un traitement par le sarilumab associé à un autre traitement métabolisé par le CYP3A4 (p. ex. contraceptifs oraux ou statines) (voir rubrique 5.2). Etant donné que le sarilumab peut supprimer l’effet inhibiteur de l’IL-6 sur le CYP3A4, restaurant ainsi son activité, il en résulte une diminution de l’exposition et de l’activité des substrats du CYP3A4 L’interaction du sarilumab avec les médicaments métabolisés par d’autres CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) n’a pas été étudiée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.5). Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de sarilumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects en matière de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le sarilumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la patiente exige un traitement par le sarilumab.

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Allaitement On ignore si sarilumab est excrété dans le lait maternel ou s’il est absorbé systématiquement après ingestion. L’excrétion du sarilumab dans le lait maternel n’a fait l’objet d’aucune étude chez l’animal (voir rubrique 5.3). Les IgG1 étant excrétées dans le lait maternel, il faut interrompre l’allaitement ou interrompre le traitement par sarilumab, en considérant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la patiente. Fertilité Aucune donnée n’est disponible sur l’effet du sarilumab sur la fertilité chez les humains. Les études sur l’animal n’ont montré aucune altération de la fertilité du mâle ou de la femelle (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kevzara n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents dans la PR (n=661) et la PPR (n=59) sont : neutropénies (14,3%), infections des voies aériennes supérieures (6,8%), augmentation des ALAT (6,3%), infections des voies urinaires (5,3%) et érythème au site d’injection (5,0%). Les effets indésirables graves les plus fréquents sont les infections (3,1%) (voir rubrique 4.4). Tableau des effets indésirables Les effets indésirables listés dans ce tableau ont été rapportés au cours des études cliniques contrôlées. La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l’intérieur de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

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Tableau 2 : Effets Indésirables chez les patients atteints de PR et PPR

Fréquent Érythème au site d’injection Prurit au site d’injection* * Dans l’étude SAPHYR, les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de PPR sont la neutropénie, la leucopénie et le prurit au site d’injection. Description de certains effets indésirables Polyarthrite rhumatoïde Infections Dans la population contrôlée versus placebo, les taux d’infections ont été de 84,5 ; 81,0 et 75,1 événements pour 100 patients-années, dans les groupes sarilumab 200 mg + DMARDs, sarilumab 150 mg + DMARDs et placebo + DMARDs, respectivement. Les infections les plus fréquemment rapportées (5 à 7 % des patients) étaient des infections des voies aériennes supérieures, des infections des voies urinaires et des rhinopharyngites. Les taux d’infections graves ont été de 4,3 ; 3,0 et 3,1 événements pour 100 patients-années, dans les groupes sarilumab 200 mg + DMARDs, sarilumab 150 mg + DMARDs et placebo + DMARDs, respectivement. Dans la population de sécurité long terme sarilumab + DMARDs, les taux d’infections et d’infections graves ont été de 57,3 et 3,4 événements pour 100 patients-années, respectivement. Les infections graves les plus fréquemment observées comprenaient la pneumonie et la cellulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Les taux globaux d’infections et d’infections graves dans la population recevant le sarilumab en monothérapie ont été cohérents avec les taux obtenus dans la population sarilumab + DMARDs. Perforation gastro-intestinale Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients présentant ou non une diverticulite. La plupart des patients ayant développé des perforations gastro-intestinales prenaient en

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association des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou du MTX. La contribution relative de ces médicaments pris en association avec le sarilumab dans le développement de perforations gastro-intestinales n’est pas connue (voir rubrique 4.4). Réactions d’hypersensibilité Dans les études contrôlées versus placebo, la proportion de patients pour lesquels le traitement a été interrompu en raison de réactions d’hypersensibilité a été supérieure chez ceux traités par sarilumab (0,9 % dans le groupe 200 mg, 0,5 % dans le groupe 150 mg) par rapport à ceux recevant le placebo (0,2 %). Les taux d’interruptions en raison d’une hypersensibilité dans la population étudiée pour la sécurité à long terme sarilumab + DMARDs et celle recevant sarilumab en monothérapie ont été comparables à ceux de la population contrôlée versus placebo. Dans la population contrôlée versus placebo, des effets indésirables graves consistant en des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés chez 0,2 % des patients traités par sarilumab 200 mg toutes les 2 semaines + DMARDs. Aucun cas n’a été rapporté dans le groupe sarilumab 150 mg toutes les 2 semaines + DMARDs. Réactions au site d’injection Dans les études contrôlées versus placebo, des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 9,5 %, 8 % et 1,4 % des patients recevant sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg et le placebo, respectivement. Ces réactions au site d’injection (comprenant érythème et prurit) ont été de sévérité légère à modérée chez la majorité des patients (99,5%, 100% et 100% chez sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg et le placebo, respectivement). Chez deux patients sous sarilumab (0,2 %), le traitement a été interrompu en raison de réactions au site d’injection. Anomalies des paramètres biologiques Pour permettre une comparaison directe de la fréquence des anomalies des paramètres biologiques entre le groupe recevant le placebo et celui recevant le traitement actif, les données utilisées ont été celles des semaines 0 à 12, période qui a précédé la possibilité pour les patients de passer du placebo au sarilumab. Nombre de neutrophiles Des diminutions du nombre de neutrophiles en dessous d’une valeur de 1 000/mm3 ont été rapportées chez 6,4 % et 3,6 % des patients des groupes sarilumab 200 mg + DMARDs et sarilumab 150 mg + DMARDs, respectivement. Aucune n’a été rapportée dans le groupe placebo + DMARDs. Des diminutions du nombre de neutrophiles en dessous d’une valeur de 500/mm3 ont été rapportées chez 0,8 % et 0,6 % des patients dans les groupes sarilumab 200 mg + DMARDs et sarilumab 150 mg + DMARDs, respectivement. Chez les patients ayant une diminution du nombre absolu de neutrophiles (NAN), une modification du schéma thérapeutique comme une interruption du sarilumab ou une diminution de la posologie a entraîné une augmentation ou une normalisation du NAN (voir rubrique 4.2). La réduction du NAN n’a pas été associée à une augmentation de l’incidence des infections, y compris des infections graves. Dans la population de sécurité long terme sarilumab + DMARDs et celle recevant sarilumab en monothérapie, les observations sur la numération des neutrophiles ont été cohérentes avec celles de la population contrôlée versus placebo (voir rubrique 4.4). Nombre de plaquettes Une diminution du nombre de plaquettes en dessous d’une valeur de 100 x 103/mm3 a été rapportée chez 1,2 % et 0,6 % des patients dans les groupes sarilumab200 mg + DMARDs et sarilumab 150 mg + DMARDs, respectivement. Aucune n’a été rapportée dans le groupe placebo + DMARDs. Dans la population étudiée pour la sécurité à long terme sarilumab + DMARDs et la population recevant sarilumab en monothérapie, les observations sur la numération plaquettaire ont été cohérentes avec celles de la population contrôlée versus placebo. Aucun événement hémorragique n’a été associé aux diminutions du nombre de plaquettes.

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Enzymes hépatiques Les anomalies des enzymes hépatiques sont résumées dans le Tableau 3. Chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du schéma thérapeutique telle qu’une interruption du traitement ou une réduction de la posologie a entraîné une diminution ou une normalisation des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.2). Ces élévations n’ont pas été associées à une élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée, ni à des signes cliniques d’hépatite ou d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4). Tableau 3 : Incidence des anomalies des enzymes hépatiques dans les études cliniques contrôlées

> 5 x LSN 0 % 1,1 % 0,8 % 0,2 % Lipides Les paramètres lipidiques (LDL, HDL et triglycérides) ont été évalués initialement 4 semaines après l’instauration du traitement par sarilumab + DMARDs dans la population contrôlée versus placebo. À la semaine 4, le taux moyen de LDL montrait une augmentation de 14 mg/dl, le taux moyen de triglycérides, une augmentation de 23 mg/dl, et le taux moyen de HDL, une augmentation de 3 mg/dl. Après la semaine 4, aucune nouvelle augmentation n’a été observée. Aucune différence significative n’a été relevée entre les doses. Dans la population étudiée pour la sécurité à long terme sarilumab + DMARDs et la population recevant sarilumab en monothérapie, les observations sur les paramètres lipidiques ont été cohérentes avec celles de la population contrôlée versus placebo. Tumeurs malignes Dans la population de l’étude contrôlée contre placebo, les tumeurs malignes sont survenues à la même fréquence chez les patients recevant soit le sarilumab + DMARDs soit le placebo + DMARDs (1,0 événement pour 100 patients-années). Dans la population de tolérance à long terme du sarilumab + DMARDs et dans la population recevant le sarilumab en monothérapie, les taux de tumeurs malignes étaient cohérents avec les taux observés dans la population de l’étude contrôlée contre placebo (voir rubrique 4.4). Immunogénicité Comme toutes les protéines thérapeutiques, le sarilumab possède un potentiel d’immunogénicité. Dans la population contrôlée versus placebo, 4,0 %, 5,6 % et 2,0 % des patients traités par sarilumab 200 mg + DMARDs, sarilumab 150 mg + DMARDs et placebo + DMARDs respectivement, avaient eu des anticorps anti-médicaments (anti-drug antibody, ADA). Des anticorps neutralisants (neutralizing antibody, NAb) ont été détectés chez 1,0 %, 1,6 % et 0,2 % des patients sous sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg et placebo, respectivement. Dans la population recevant sarilumab en monothérapie, les observations ont été comparables à celles faites dans la population sarilumab + DMARDs.

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La formation d’anticorps anti-médicament (ADA) est susceptible de modifier la pharmacocinétique du sarilumab. Aucune corrélation n’a été observée entre la formation d’anticorps anti-sarilumab et une perte d’efficacité ou la survenue d’effets indésirables. Pseudopolyarthrite rhizomélique La tolérance du sarilumab a été étudiée au cours d’une étude de phase 3 (SAPHYR) chez 117 patients atteints de PPR, dont 59 ont reçu du sarilumab 200 mg par voie sous-cutanée (voir rubrique 5.1). La durée totale des patients-années dans la population atteinte de PPR était de 47,37 patients-années au cours de l’étude en double aveugle de 12 mois, contrôlée versus placebo. Les données de tolérance sont disponibles jusqu’à 1 an. Infections Dans l’étude SAPHYR, la proportion de patients présentant des infections était plus faible dans le groupe sarilumab 200 mg avec diminution progressive de la prednisone sur 14 semaines (37,3 %) que dans le groupe placebo avec diminution progressive de la prednisone sur 52 semaines (50,0 %). Des infections graves ont été rapportées chez 3 (5,1 %) patients dans le groupe sarilumab 200 mg avec diminution progressive de la prednisone sur 14 semaines (tous étaient des cas d’infections bactériennes) et chez 3 (5,2 %) patients dans le groupe placebo avec diminution progressive de la prednisone sur 52 semaines (tous les cas étaient des infections par la COVID-19). Anomalies biologiques Numération des neutrophiles Dans l’étude SAPHYR, des diminutions du nombre de neutrophiles en dessous de 1 x 109/L sont survenues chez 7 (12 %) patients du groupe sarilumab, dont 2 (3,4 %) étaient graves (diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 0,5 x 109/ L). Enzymes hépatiques Dans l’étude SAPHYR, aucun patient traité par le sarilumab n’a présenté d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans le groupe placebo, 2 patients ont présenté une élévation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. Immunogénicité Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d’immunogénicité avec le sarilumab. Dans la population PPR, 1 (1,8 %) patient traité par 200 mg de sarilumab a présenté une réponse persistante en anticorps anti-médicament (ADA) et aucun des patients du groupe placebo n’a présenté de réponse en ADA. Une réponse positive au test des anticorps neutralisants a été détectée chez les patients atteints de PPR présentant une réponse en ADA sous sarilumab 200 mg. En raison de la faible fréquence des ADA, l’effet de ces anticorps sur la sécurité d’emploi et/ou l’efficacité du sarilumab n’est pas connu. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de la seringue préremplie et du stylo prérempli de sarilumab chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

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4.9 Surdosage

Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage par Kevzara. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé, ses symptômes doivent être traités et les mesures nécessaires de soutien doivent être prises.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l’interleukine. Code ATC : L04AC14 Mécanisme d’action Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain (de sous-type IgG1) qui se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 (IL-6Ra) et inhibe la transmission du signal médié par les récepteurs de l’IL-6. Ce signal implique la glycoprotéine 130 (gp130), protéine ubiquitaire du signal de transduction, et STAT-3 (Signal Transducer And Activator of Transcription-3). Dans des dosages effectués sur des cellules fonctionnelles humaines, le sarilumab a été capable de bloquer la voie de signalisation IL-6, mesuré par l’inhibition de STAT-3, seulement en présence d’IL-6. L’IL-6 est une cytokine pléiotrope qui stimule des réponses cellulaires diverses telles que prolifération, différenciation, survie et apoptose, et peut activer les hépatocytes qui libèrent des protéines de phase aiguë de l’inflammation telles que la protéine C réactive (CRP) et le sérum amyloïde A. Des taux élevés d’IL-6 ont été retrouvés dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) et jouent un rôle important à la fois dans l’inflammation et dans la destruction articulaire caractéristiques de la PR et de l’AJIp. L’IL-6 est impliquée dans divers processus physiologiques comme la migration et l’activation des cellules T, B, monocytes et ostéoclastes, entraînant une inflammation systémique, une inflammation synoviale et une érosion osseuse chez les patients atteints de PR et d’AJIp. L’action sur la réduction de l’inflammation du sarilumab est associée à des modifications des paramètres biologiques comme une réduction du NAN et une élévation des lipides (voir rubrique 4.4). Effets pharmacodynamiques Une réduction rapide des taux de CRP a été observée après administration d’une dose unique de sarilumab 200 mg et 150 mg par voie sous-cutanée (SC) chez les patients atteints de PR. Les taux se sont normalisés seulement 4 jours après l’instauration du traitement. Après administration d’une dose unique de sarilumab à des patients atteints de PR, le NAN a atteint son minimum 3 à 4 jours après administration, avant de revenir à la valeur d’inclusion (voir rubrique 4.4). Le traitement par sarilumab a entraîné une réduction du fibrinogène et du sérum amyloïde A et une augmentation de l’hémoglobine et de l’albumine sérique. Le traitement par le sarilumab chez les patients atteints de PPR prenant 200 mg une fois toutes les 2 semaines a un effet similaire sur les profils des marqueurs pharmacodynamiques (CRP et NAN) à celui observé chez les patients atteints de PR au cours du temps.

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Efficacité clinique Polyarthrite rhumatoïde (PR) L’efficacité et la sécurité du sarilumab ont été évaluées dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées, multicentriques (les études MOBILITY et TARGET étaient contrôlées versus placebo et l’étude MONARCH était contrôlée versus comparateur actif) menées chez des patients de plus de 18 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients présentaient au moins 8 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées à l’inclusion. Études contrôlées versus placebo L’étude MOBILITY a évalué 1 197 patients atteints de PR ayant une réponse clinique inadéquate au MTX. Les patients ont reçu sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg ou un placebo toutes les 2 semaines, en association avec le MTX. Les critères d’évaluation principaux étaient le taux de réponse ACR20 à la semaine 24, la variation du score HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire - Disability Index) à la semaine 16 par rapport à l’inclusion et la variation du score mTSS (score radiographique de Sharp modifié par van der Heijde) à la semaine 52 par rapport à l’inclusion. L’étude TARGET a évalué 546 patients atteints de PR et ayant une réponse clinique inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs anti-TNF α. Les patients ont reçu sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg ou un placebo toutes les 2 semaines, en association avec des DMARDs conventionnels (cDMARDs). Les critères d’évaluation principaux étaient le taux de réponse ACR20 à la semaine 24 et la variation du score HAQ-DI à la semaine 12 par rapport à l’inclusion. Réponse clinique Les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 chez les patients traités par sarilumab + DMARDs dans MOBILITY et TARGET sont présentés dans le Tableau . Dans ces deux études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 à la semaine 24 chez les patients traités par sarilumab 200 mg + DMARDs ou sarilumab 150 mg + DMARDs toutes les 2 semaines étaient supérieur à ceux des patients recevant le placebo. Ces taux de réponse se sont maintenus pendant 3 ans dans une étude d’extension en ouvert. Dans MOBILITY, le taux de patients ayant atteint une rémission à la semaine 52, définie par un score DAS28-CRP < 2,6 (score d’activité de la maladie), a été supérieur chez les patients traités par sarilumab 200 mg ou150 mg toutes les 2 semaines plus MTX par rapport au groupe placebo + MTX. Dans l’étude TARGET, les résultats obtenus à la Semaine 24 étaient similaires à ceux de l’étude MOBILITY obtenus à la Semaine 52 (voir Tableau 4). Tableau 4 : Réponse clinique aux semaines 12, 24 et 52 dans les études contrôlées versus placebo, MOBILITY et TARGET Pourcentage de patients

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ACR50 12,3 % 26,5 % ††† 36,3 % ††† 13,3 % 30,4 % ††† 33,2 % ††† ACR70 4,0 % 11,0 % †† 17,5 % ††† 2,2 % 13,8 % ††† 14,7 % ††† Semaine 24 Rémission

(DAS28-CRP < 2,6) 8,5 % 31,0 % ††† 34,1 % ††† NA§ NA§ NA§ ACR20 31,7 % 53,5 % ††† 58,6 % ††† ACR50 18,1 % 40,0 % ††† 42,9 % ††† ACR70 9,0 % 24,8 % 26,8 % Réponse clinique majeure 3,0 % 12,8 % ††† 14,8 % ††† * Dans l’étude TARGET, les cDMARDs comprenaient MTX, sulfasalazine, léflunomide et hydroxychloroquine † p < 0,01 pour la différence versus placebo †† p < 0,001 pour la différence versus placebo ††† p < 0,0001 pour la différence versus placebo ‡ Critère d’évaluation principal § NA = Non applicable, TARGET étant une étude sur 24 semaines ¶Réponse Clinique Majeure : ACR70 sur au moins 24 semaines consécutives pendant la période de 52 semaines

Dans les deux études MOBILITY et TARGET, les taux de réponse ACR20 ont été supérieurs à ceux du groupe placebo dès les 2 premières semaines et se sont maintenus pendant toute la durée des études (voir Figures 1 et 2).

Figure 1 : Réponse ACR20 par visite dans l’étude MOBILITY

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Figure 2 : Réponse ACR20 par visite dans l’étude TARGET

Les résultats des composants des critères de réponse ACR à la semaine 24 dans les études MOBILITY et TARGET sont présentés dans le Tableau 5. Dans l’étude MOBILITY, les résultats obtenus à la semaine 52 étaient similaires à ceux obtenus à la semaine 24 dans l’étude TARGET.

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Tableau 5 : Valeurs moyennes de la réduction par rapport à l’inclusion dans les composants du score ACR à la semaine 24

CRP -0,14 -13,63††† -18,04††† -5,21 -13,11††† -29,06††† * 1x/2s = toutes les 2 semaines ‡ Échelle visuelle analogique † p < 0,01 pour la différence versus placebo †† p < 0,001 pour la différence versus placebo ††† p < 0,0001 pour la différence versus placebo

Réponse radiographique Dans MOBILITY, les dommages structuraux ont été évalués par radiographie et exprimés comme des variations du score radiographique de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) et de ses composants, du score d’érosion et du score de pincement articulaire à la semaine 52. Des radiographies des mains et des pieds ont été réalisées à l’inclusion, à la semaine 24 et à la semaine 52 et évaluées indépendamment par au moins deux spécialistes, en aveugle du groupe de traitement et du numéro de visite. Les variations du mTSS à la semaine 24 et à la semaine 52 ont été supérieures pour les deux doses de sarilumab + MTX versus placebo + MTX par rapport à l’inclusion (voir Tableau 6). Dans les groupes de traitement par le sarilumab, la progression du score d’érosion et la progression du score de pincement articulaire rapportées aux semaines 24 et 52 ont été inférieures versus placebo. Sur le plan radiographique, le traitement par sarilumab + MTX a été associé à une progression des dommages structuraux significativement inférieure versus placebo. À la semaine 52, 55,6 % des patients recevant sarilumab 200 mg et 47,8 % des patients recevant sarilumab150 mg ne présentaient aucune progression des dommages structuraux (définie comme une variation ≤ 0 du score TSS), versus 38,7 % des patients du groupe placebo.

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Le traitement par sarilumab 200 mg + MTX et sarilumab 150 mg + MTX a inhibé la progression des dommages structuraux de 91 % et 68 %, respectivement, comparativement au groupe placebo + MTX à la semaine 52. L’efficacité du sarilumab en association avec des DMARDs sur l’inhibition de la progression des paramètres radiographiques, évaluée en tant que co-critère principal d’évaluation à la semaine 52 dans l’étude MOBILITY, s’est maintenue jusqu’à trois ans après le début du traitement. Tableau 6 : Variation moyenne des paramètres radiographiques par rapport à l’inclusion à la semaine 24 et à la semaine 52 dans l’étude MOBILITY

* 1x/2s = toutes les 2 semaines

† p < 0,001 †† p < 0,0001 ‡ Critère d’évaluation principal Réponse relative au score physique de qualité de vie Dans MOBILITY et TARGET, le score physique de qualité de vie a été mesuré par le questionnaire HAQ-DI. Les patients recevant sarilumab 200 mg + DMARDs ou sarilumab 150 mg+ DMARDs toutes les 2 semaines ont obtenu une amélioration supérieure du score physique de qualité de vie versus placebo à la semaine 16 et à la semaine 12 par rapport à l’inclusion dans les études MOBILITY et TARGET, respectivement. L’étude MOBILITY a montré une amélioration significative du score physique de qualité de vie (HAQ-DI) à la semaine 16 versus placebo (-0,58 ; -0,54 et -0,30 pour sarilumab 200 mg + MTX, sarilumab 150 mg + MTX et placebo + MTX toutes les 2 semaines, respectivement). L’étude TARGET a montré une amélioration significative des scores HAQ-DI à la semaine 12 versus placebo (-0,49, -0,50 et -0,29 pour sarilumab 200 mg + DMARDs, sarilumab 150 mg + DMARDs et placebo + DMARDs toutes les 2 semaines, respectivement). Dans MOBILITY, l’amélioration du score physique de qualité de vie (HAQ-DI) s’est maintenue jusqu’à la semaine 52 (-0,75, -0,71 et -0,46 pour les groupes de traitement sarilumab 200 mg + MTX, sarilumab 150 mg + MTX et placebo + MTX, respectivement). À la semaine 52, l’amélioration du HAQ-DI a été cliniquement pertinente (variation ≥ 0,3 unité par rapport à l’inclusion) chez les patients traités par sarilumab + MTX (47,6 % dans le groupe de traitement à 200 mg et 47,0 % dans le groupe de traitement à 150 mg) versus 26,1 % dans le groupe placebo + MTX.

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Critères d’évaluation rapportés par les patients (PRO) L’état de santé général a été évalué par le questionnaire SF-36 (Short Form health survey). Dans MOBILITY et TARGET, les patients recevant sarilumab 200 mg + DMARDs toutes les 2 semaines ou sarilumab 150 mg + DMARDs toutes les 2 semaines ont montré une amélioration de la composante physique (PCS) par rapport à l’inclusion supérieure à celle du groupe placebo + DMARDs, et n’ont montré aucune modification de la composante mentale (MCS) à la semaine 24. Les patients recevant sarilumab 200 mg + DMARDs ont rapporté une amélioration supérieure à celle rapportée dans le groupe placebo dans les domaines suivants : Capacités physiques, Atteinte physique, Douleur corporelle, Perception de Santé générale, Vitalité, Sociabilité et Santé mentale. La fatigue a été évaluée au moyen du questionnaire FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Dans MOBILITY et TARGET, les patients recevant 200 mg de sarilumab + DMARDs toutes les 2 semaines ou 150 mg de sarilumab + DMARDs toutes les 2 semaines ont montré une amélioration par rapport à l’inclusion supérieure à celle du groupe placebo + DMARDs. Étude contrôlée versus comparateur actif MONARCH, une étude de 24 semaines randomisée, en double aveugle, double placebo, avait pour objectif de comparer sarilumab 200 mg en monothérapie avec l’adalimumab 40 mg en monothérapie par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines chez 369 patients atteints de PR active modérée à sévère et ne pouvant recevoir un traitement par MTX en raison d’une intolérance ou d’une réponse inadéquate au MTX. Le sarilumab 200 mg a été supérieur à l’adalimumab 40 mg sur la réduction de l’activité de la maladie et sur l’amélioration des capacités physiques, avec un nombre supérieur de patients atteignant une rémission clinique sur 24 semaines (voir Tableau 7). Tableau 7 : Résultats d’efficacité de l’étude MONARCH

0,0037 * Y compris des patients pour lesquels la fréquence des doses d’adalimumab 40 mg a été augmentée à 1 fois par semaine en raison d’une réponse inadéquate. Pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) L’efficacité et la sécurité du sarilumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, en groupe contrôle versus placebo (SAPHYR) chez des patients âgés de 50 ans et plus atteints de PPR, diagnostiqués selon les critères de classification de l’American College of Rheumatology/European Union League against Rheumatism (ACR/EULAR). Les patients ont

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présenté au moins un épisode de poussée de PPR sans équivoque en essayant de diminuer les corticoïdes. Dans l’étude SAPHYR, les patients présentant une PPR active ont été randomisés pour recevoir 200 mg de sarilumab toutes les deux semaines avec une diminution progressive prédéfinie sur 14 semaines de prednisone (n= 60) ou un placebo toutes les deux semaines avec une diminution progressive prédéfinie sur 52 semaines de prednisone (n= 58). Un patient a été randomisé mais n’a pas été traité dans le bras sarilumab 200 mg. Le nombre de patients ayant terminé la période de traitement de l’étude était respectivement de 42 (70%) et 36 (62,1%) dans le groupe sarilumab et le groupe placebo. Les patients présentant une poussée de la maladie ou ne pouvant pas se conformer au schéma de diminution progressive de la dose de prednisone attribué pouvaient recevoir des corticoïdes en traitement de secours. Dans la conception de l’étude, les diminutions progressives de la prednisone dans les bras de traitement étaient différentes. La dose totale cumulative de corticoïdes correspondant à la prednisone dans le bras sarilumab (médiane 777 mg) était plus faible que dans le bras placebo (médiane 2044 mg). Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients en rémission prolongée à la semaine 52. La rémission prolongée a été définie par l’obtention d’une rémission de la maladie au plus tard à la 12ème semaine, l’absence de poussée de la maladie de la 12ème à la 52ème semaine, une réduction prolongée de la CRP (à < 10 mg/l) de la 12ème à la 52ème semaine et une bonne adhésion à la diminution progressive de la prednisone de la 12ème à la 52ème semaine. Les autres critères d’évaluation incluaient la dose totale cumulée de corticoïdes sur 52 semaines, le délai jusqu’à la première poussée de PPR et les résultats rapportés par les patients. Réponse clinique Une proportion plus importante de patients dans le bras sarilumab a obtenu une rémission prolongée à la semaine 52 par rapport au bras placebo (p=0,0193). A 52 semaines, une proportion plus élevée de patients dans le bras sarilumab a atteint chaque composant du critère de rémission prolongée par rapport au placebo. La dose cumulée de corticoïdes pendant la période de traitement de 52 semaines a été plus faible dans le bras sarilumab que dans le bras placebo (voir Tableau 8). Tableau 8 : Réponse clinique chez les adultes atteints de PPR active (étude SAPHYR)

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*La rémission de la maladie est définie par la résolution des signes et symptômes de la PPR et par la normalisation de la CRP (< 10 mg/l). †NC : Non calculé ‡La poussée est définie comme la récurrence des signes et symptômes attribuables à une PPR active nécessitant une augmentation de la dose de corticoïdes, ou une élévation de la VSE attribuable à une PPR active plus une augmentation de la dose de corticoïdes. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats des études avec Kevzara (sarilumab) dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les pseudopolyarthrites rhizoméliques (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l’utilisation pédiatrique). L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kevzara (sarilumab) dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant une arthrite chronique idiopathique (dont la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l’arthrite psoriasique et l’arthrite chronique juvénile idiopathique) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Polyarthrite rhumatoïde La pharmacocinétique du sarilumab a été étudiée chez 2 186 patients adultes atteints de PR et traités par sarilumab, dont 751 patients traités par une dose de 150 mg et 891 patients traités par une dose de 200 mg, par voie sous-cutanée, toutes les 2 semaines pendant une période allant jusqu’à 52 semaines. Absorption La biodisponibilité absolue de sarilumab après injection SC a été estimée à 80 % dans la population de l’analyse pharmacocinétique. Le tmax médian après une injection unique en sous-cutanée a été observé en 2 à 4 jours. Après plusieurs doses de 150 à 200 mg toutes les 2 semaines, l’état d’équilibre a été atteint en 12 à 16 semaines, avec une accumulation de 2 à 3 fois supérieure comparé à l’exposition en cas de dose unique. En ce qui concerne le schéma posologique à 150 mg toutes les 2 semaines, la moyenne estimée (± déviation standard, DS) de l’aire sous la courbe (ASC) à l’état d’équilibre, la Cmin et la Cmax du sarilumab ont été de 210 ± 115 mg.j/L, 6,95 ± 7,60 mg/L et 20,4 ± 8,27 mg/L, respectivement. En ce qui concerne le schéma posologique à 200 mg toutes les 2 semaines, la moyenne estimée (± DS) de l’ASC à l’état d’équilibre, la Cmin et la Cmax du sarilumab ont été de 396 ± 194 mg.j/L, 16,7 ± 13,5 mg/L et 35,4 ± 13,9 mg/L, respectivement. Dans une étude d’utilisation, l’exposition au sarilumab après 200 mg toutes les 2 semaines a été légèrement supérieure (Cmax +24-34%, ASC(0-2s) +7-21%) avec l’utilisation d’un stylo pré-rempli qu’avec une seringue préremplie. Distribution Chez les patients atteints de PR, le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre était de 8,3 L.

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Biotransformation La voie métabolique du sarilumab n’a pas été caractérisée. En tant qu’anticorps monoclonal, le sarilumab est dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes. Élimination Le sarilumab est éliminé par les voies métaboliques parallèles linéaires et non linéaires. Aux concentrations élevées, l’élimination se fait principalement par la voie protéolytique non saturable linéaire, tandis qu’à des concentrations plus faibles, elle se fait principalement par la voie médiée par le mode de saturation non linéaire. Ces voies parallèles d’élimination entraînent une demi-vie initiale de 8 à 10 jours et à l’équilibre une demi-vie effective estimée de 21 jours. Après la dernière dose de 150 mg et 200 mg de sarilumab d’une série mesurée à l’état d’équilibre, les temps médians pour obtenir une concentration non détectable ont été de 30 et 49 jours, respectivement. Les anticorps monoclonaux ne sont ni éliminés par la voie rénale ni par la voie hépatique. Linéarité/non-linéarité Une exposition en proportion plus importante que celle attendue sur le plan pharmacocinétique a été observée chez les patients atteints de PR. À l’état d’équilibre, l’exposition pendant l’intervalle entre deux doses, mesurée par l’ASC, a été multipliée par 2 quand administré toutes les 2 semaines avec une augmentation d’un facteur de 1,33 entre la dose 150 mg et la dose 200 mg. Interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP450 La simvastatine est un médicament métabolisé par le CYP3A4 et l’OATP1B1. Chez 17 patients atteints de PR, une semaine après une administration unique par voie sous-cutanée de 200 mg de sarilumab, l’exposition de la simvastatine et de la simvastatine acide était réduite de 45 % et 36 % respectivement (voir rubrique 4.5). Pseudopolyarthrite rhizomélique Les caractéristiques pharmacocinétiques du sarilumab par voie sous-cutanée chez les patients atteints de PPR ont été déterminées à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population incluant des observations dispersées de la Cmin recueillies chez 58 patients atteints de PPR traités par administration sous-cutanée répétée de 200 mg de sarilumab toutes les deux semaines. Pour ce schéma posologique, l’ASC, la Cmin et la Cmax moyennes estimées (± ET) à l’état d’équilibre du sarilumab étaient de 551 ± 321 mg par jour/l, 27,0 ± 21,5 mg/l et 46,5 ± 23,0 mg/l, respectivement. Les analyses des données pharmacocinétiques suggèrent que le délai médian d’équilibre chez les patients atteints de PPR était d’environ 24 semaines. Il y a eu une accumulation de sarilumab après administration sous-cutanée, avec un rapport d’accumulation de 5 à 6 fois les concentrations résiduelles moyennes. Populations spéciales Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel Des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients adultes atteints de PR (patients âgés de 18 à 88 ans dont 14 % de plus de 65 ans) ont montré que l’âge, le sexe et la race n’avaient pas d’incidence significative sur la pharmacocinétique du sarilumab. Il a été montré que le poids corporel a une incidence sur la pharmacocinétique du sarilumab chez les patients adultes. Les posologies de 150 et 200 mg ont montré une efficacité chez les patients ayant un poids élevé (> 100 kg), avec toutefois un bénéfice thérapeutique plus important avec la posologie de 200 mg.

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Insuffisance rénale Aucune étude formelle n’a été conduite sur l’effet d’une atteinte de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du sarilumab. Une atteinte de la fonction rénale légère à modérée n’a pas eu d’incidence sur la pharmacocinétique du sarilumab. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Les patients ayant une atteinte de la fonction rénale sévère n’ont pas été étudiés. Insuffisance hépatique Aucune étude formelle n’a été conduite sur l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du sarilumab (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, des études d’évaluation du risque carcinogène et de toxicité de la reproduction et du développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude à long terme n’a été conduite sur l’animal pour établir le potentiel carcinogène du sarilumab. Les éléments de preuve relatifs à l’inhibition des IL-6Rα suggèrent principalement des effets anti-tumoraux médiés par des mécanismes multiples impliquant essentiellement une inhibition du STAT-3. Des études in vitro et in vivo sur le sarilumab avec des lignées de cellules tumorales humaines ont montré une inhibition de l’activation du STAT-3 et une inhibition de la croissance tumorale dans des modèles animaux de greffe de tumeur humaine. Des études de fertilité conduites sur des souris mâles et femelles avec un anticorps de substitution murin contre l’IL-6Ra de la souris n’ont montré aucune altération de la fertilité. Dans une étude de toxicité avancée sur le développement pré- et postnatal, des guenons Cynomolgus gravides ont reçu une dose de sarilumab une fois par semaine par voie intraveineuse du début de la gestation à la naissance naturelle (environ 21 semaines). L’exposition maternelle, qui s’élevait jusqu’à environ 83 fois l’exposition humaine, révélée par l’ASC après des injections sous-cutanées à la dose de 200 mg toutes les 2 semaines, n’a eu aucun effet sur la mère, l’embryon ou le fœtus. Le sarilumab n’a eu aucun effet sur le maintien de la grossesse ni sur les nouveau-nés, tels qu’évalués jusqu’à 1 mois après la naissance sur le plan du poids corporel, des paramètres de développement fonctionnel ou morphologique y compris des mesures du squelette, de l’immunophénotypage des lymphocytes du sang périphérique et des observations microscopiques. Le sarilumab a été détecté dans le sérum chez les nouveau-nés jusqu’à 1 mois. L’excrétion du sarilumab dans le lait des guenons Cynomolgus n’a pas été étudiée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Histidine Arginine Polysorbate 20 (E432) Saccharose Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

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6.3 Durée de conservation

Kevzara 150 mg, solution injectable en seringue préremplie, Kevzara 150 mg, solution injectable en stylo prérempli, Kevzara 200 mg, solution injectable en seringue préremplie, et Kevzara 200 mg, solution injectable en stylo prérempli 3 ans Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré sous 14 jours et doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Le stylo prérempli et la seringue préremplie contiennent 1,14 ml de solution dans une seringue préremplie (verre de type 1) munie d’une aiguille fixe en acier inoxydable et d’un bouchon de piston en élastomère. Kevzara 150 mg, solution injectable en seringue préremplie: La seringue préremplie à usage unique est munie d’un protège-aiguille en élastomère styrène- butadiène, d’une tige de piston blanche en polystyrène et d’une collerette orange clair en polypropylène. Kevzara 200 mg, solution injectable en seringue préremplie: La seringue préremplie à usage unique est munie d’un protège-aiguille en élastomère styrène- butadiène, d’une tige de piston blanche en polystyrène et d’une collerette orange foncé en polypropylène. Kevzara 150 mg, solution injectable en stylo prérempli: Les composants de la seringue sont pré-assemblés en un stylo prérempli à usage unique muni d’un couvre-aiguille jaune et d’un capuchon orange clair. Kevzara 200 mg, solution injectable en stylo prérempli : Les composants de la seringue sont pré-assemblés en un stylo prérempli à usage unique muni d’un couvre-aiguille jaune et d’un capuchon orange foncé. Présentations : • 1 seringue préremplie • 2 seringues préremplies • Boite multiple de 6 seringues préremplies (3 conditionnements de 2) • 1 stylo prérempli • 2 stylos préremplis • Boite multiple de 6 stylos préremplis (3 conditionnements de 2) Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Inspecter la solution avant utilisation. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, décolorée ou contient des particules, ou si toute partie du dispositif d’injection semble endommagé. Après avoir sorti la seringue préremplie/le stylo prérempli du réfrigérateur, attendre qu’elle/il atteigne la température ambiante (< 25 ºC) après 30 minutes pour la seringue préremplie ou 60 minutes pour le stylo prérempli, selon le cas, avant d’injecter Kevzara. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Après utilisation, la seringue préremplie/le stylo prérempli doit être placé dans un récipient résistant aux perforations et éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/001 EU/1/17/1196/002 EU/1/17/1196/003 EU/1/17/1196/004 EU/1/17/1196/005 EU/1/17/1196/006 EU/1/17/1196/007 EU/1/17/1196/008 EU/1/17/1196/009 EU/1/17/1196/010 EU/1/17/1196/011 EU/1/17/1196/012

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 23 juin 2017 Date du dernier renouvellement : 25 Avril 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kevzara 175 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Kevzara 175 mg/ml, solution injectable Chaque flacon contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml). Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain, produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection) Solution stérile, limpide, incolore à jaune pâle, d’un pH d’environ 6,0. Kevzara 175 mg/ml, solution injectable 306-371 mmol/kg

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire Kevzara est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp ; polyarthrite positive ou négative au facteur rhumatoïde et oligoarthrite étendue) chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant répondu de façon inadéquate à un traitement antérieur par des traitements de fond conventionnels synthétiques (cDMARD). Kevzara peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le MTX.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’affection pour laquelle ce médicament est destiné (voir rubrique 4.1). Les patients doivent recevoir la carte patient. Posologie AJIp La posologie recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est de 4 mg/kg par voie sous- cutanée une fois toutes les 2 semaines chez les patients pesant de 10 à moins de 30 kg ou de 3 mg/kg par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines chez les patients pesant au moins 30 kg. Le sarilumab peut être utilisé seul ou en association avec le MTX.

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Le sarilumab doit être administré par injection sous-cutanée et la dose doit être calculée en fonction du poids corporel du patient (kg) à chaque administration. Un changement de dose ne doit se baser que sur un changement constant du poids corporel du patient dans le temps (voir Tableau 1). Les patients doivent avoir un poids corporel minimum de 10 kg lorsqu’ils reçoivent du sarilumab. Patients qui passent de 4 mg/kg à 3 mg/kg une fois toutes les 2 semaines Pour les patients ayant reçu initialement la dose de 4 mg/kg et pesant entre 27,5 et < 39,5 kg, le volume d’injection de 0,65 ml doit être maintenu jusqu’à ce que le patient atteigne 39,5 kg. A 39,5 kg, le patient doit passer à la dose de 3 mg/kg (voir Tableau 1). La dose est limitée à 200 mg une fois toutes les 2 semaines chez les patients pesant au moins 63 kg. Tableau 1 : Doses sous-cutanées de sarilumab en fonction du poids corporel

Poids corporel (kg) Volume par injection (ml) Patients de 10 à moins de 30 kg (4 mg/kg toutes les 2 semaines) ≥ 10 et < 12,5 0,25 ≥ 12,5 et < 14,5 0,30 ≥ 14,5 et < 16,5 0,35 ≥ 16,5 et < 19 0,40 ≥ 19 et < 21 0,45 ≥ 21 et < 23,5 0,50 ≥ 23,5 et < 25,5 0,55 ≥ 25,5 et < 27,5 0,60 ≥ 27,5 et < 30 0,65 Patients pesant au moins 30 kg (3 mg/kg toutes les 2 semaines) ≥ 30 et < 31 0,50 ≥ 31 et < 34 0,55 ≥ 34 et < 37 0,60 ≥ 37 et < 39,5 0,65 ≥ 39,5 et < 42,5 0,70 ≥ 42,5 et < 45 0,75 ≥ 45 et < 48,5 0,80 ≥ 48,5 et < 51,5 0,85 ≥ 51,5 et < 54,5 0,90 ≥ 54,5 et < 57 0,95 ≥ 57 et < 63 1,00 ≥ 63 1,1 Tableau 2 : Recommandations en cas de neutropénie, thrombocytopénie ou élévation des enzymes hépatiques dans l’AJIp (voir rubriques 4.4 et 4.8) :

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Entre 50 et 100 Interrompre le traitement par le sarilumab jusqu’à ce que la valeur soit > 100 x 103/mm3 et que l’état clinique soit évalué. Inférieure à 50 Arrêter le traitement par le sarilumab.

ALAT > 3 x et ≤ 5 x LSN Interrompre le traitement par le sarilumab jusqu’à ce que la valeur soit < 3 x LSN et que l’état clinique soit évalué. ALAT > 5 x LSN Arrêter le traitement par le sarilumab. La réduction de dose du sarilumab n’a pas été étudiée dans la population atteinte d’AJIp. La décision de reprendre ou d’arrêter le traitement par sarilumab doit être basée sur l’évaluation médicale du patient. Le cas échéant, la dose de MTX et/ou d’autres traitements concomitants doit être modifiée ou arrêtée. Dose oubliée En cas d’oubli d’une injection du sarilumab, si l’oubli est constaté dans les 3 jours, l’injection doit être réalisée immédiatement. L’injection suivante devra être réalisée à la date initialement prévue. Si l’oubli est de 4 jours ou plus, l’injection devra être réalisée à la date prévue de l’injection suivante sans doubler la dose. Populations spéciales Insuffisance rénale Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Le sarilumab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique La sécurité et l’efficacité du sarilumab n’ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients présentant une sérologie positive au virus de l’hépatite B (VHB) ou de l’hépatite C (VHC) (voir rubrique 4.4). Personnes âgées Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du sarilumab chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Utilisation par voie sous-cutanée. Les sites d’injection (abdomen, cuisse et bras) doivent varier à chaque injection. Le sarilumab ne doit pas être injecté dans une peau sensible, lésée ou présentant des ecchymoses ou des cicatrices.

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Flacon Le flacon est destiné à être administré par un professionnel de santé uniquement. Le flacon de 175 mg/ml est une solution injectable prête à l’emploi qui n’a pas besoin d’être diluée. Aspiration de la dose du flacon à l’aide d’une aiguille et d’une seringue stériles. L'aiguille ou la seringue ne doit pas être réutilisée. Le contenu du flacon de sarilumab ne doit pas être mélangé ou transféré dans le contenu d’un autre flacon de sarilumab. Le flacon est à usage unique. La partie non utilisée doit être jetée (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Infections sévères actives (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial du produit administré et le numéro de lot doivent être clairement consignés. Infections graves Pendant le traitement par le sarilumab, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’infection (voir rubriques 4.2 et 4.8). La prudence s’impose en cas de traitement de patients âgés en raison de l’incidence plus élevée des infections dans cette population. Ne pas administrer le sarilumab aux patients ayant une infection active, y compris une infection locale. Le traitement ne doit être instauré qu’après évaluation des risques et des bénéfices chez les patients ayant : • Infection chronique ou récidivante ; • Antécédent d’infections graves ou opportunistes ; • Infection au VIH ; • Conditions sous-jacentes qui les prédisposent à des infections ; • Antécédent d’exposition à la tuberculose ; ou • Séjour ou voyage dans des zones endémiques de tuberculose ou d’infections fongiques. Le traitement par le sarilumab doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou une infection opportuniste. Une fois l’infection contrôlée, le traitement par sarilumab peut être réinitié à la discrétion du professionnel de santé. Si le patient développe une infection pendant le traitement, il doit avoir immédiatement un bilan diagnostic complet et approprié pour un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être instauré et le patient doit être étroitement surveillé. Des infections graves et parfois fatales dues à des bactéries, des mycobactéries, des pathogènes fongiques, des virus ou d’autres pathogènes opportunistes ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs. Parmi les infections graves les plus fréquemment observées avec le sarilumab chez les patients atteints de PR figurent les pneumonies et la cellulite (voir rubrique 4.8). Parmi les infections opportunistes rapportées avec le sarilumab utilisé dans la PR figurent la tuberculose, la candidose et la pneumocystose. Chez des cas isolés de patients atteints de PR et présentant une tuberculose concomitante, des infections disséminées plutôt que localisées ont été observées. La plupart de ces patients étaient sous immunosuppresseurs comme le MTX ou les corticostéroïdes ce qui peut augmenter le risque d’infections.

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Tuberculose Avant tout traitement par le sarilumab, les patients doivent faire l’objet d’une évaluation des facteurs de risque de la tuberculose et d’un dépistage d’infection latente. Les patients ayant une tuberculose latente ou active doivent recevoir un traitement antituberculeux standard avant l’instauration du traitement. Un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l’instauration du traitement chez les patients ayant des antécédents médicaux de tuberculose latente ou active et dont on ne peut garantir qu’ils aient été traités de manière appropriée, et chez les patients dont le test de dépistage est négatif mais qui présentent des facteurs de risque de tuberculose. Il est rappelé aux professionnels de santé le risque de faux négatifs aux tests cutanés à la tuberculine et aux tests sanguins d’interféron-gamma TB, en particulier chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés. Pour le traitement antituberculeux, il peut être approprié de consulter un spécialiste. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de la tuberculose, y compris les patients dont le test de dépistage était négatif avant l’instauration du traitement. Réactivation virale Des cas de réactivation virale ont été rapportés avec les biothérapies immunosuppressives. Des cas de zona ont été observés au cours des études cliniques avec le sarilumab (voir rubrique 4.8). Aucun cas de réactivation de l’hépatite B n’a été rapporté dans les études cliniques ; cependant les patients à risque d’une réactivation étaient exclus de la population de ces études. Paramètres biologiques Nombre de neutrophiles Le traitement par le sarilumab a été associé à une augmentation de l’incidence de la baisse du NAN (voir rubrique 4.8). Cette diminution du NAN n’a pas été associée à une augmentation de l’incidence des infections, y compris des infections graves. • L’instauration d’un traitement par le sarilumab n’est pas recommandée chez les patients ayant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000/mm3. Si le NAN devient inférieur à 500/mm3, il est recommandé d’arrêter le traitement par le sarilumab (voir rubrique 4.2). • Surveiller le nombre de neutrophiles dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis en fonction de l’évaluation clinique. Pour les modifications de posologie recommandées en fonction des valeurs du NAN, voir rubrique 4.2. • Pour envisager une modification de la posologie et compte tenu de la pharmacodynamie des changements du NAN, le résultat devant être considéré est celui réalisé à la fin de l’intervalle entre 2 doses successives (voir rubrique 5.1). Nombre de plaquettes Le traitement par le sarilumab a été associé à une diminution du nombre de plaquettes au cours des études cliniques. La diminution du nombre de plaquettes n’a pas été associée à des événements hémorragiques (voir rubrique 4.8). • L’instauration d’un traitement par le sarilumab n’est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de plaquettes inférieur à 150 x 103/mm3. Arrêter le traitement par le sarilumab si le nombre de plaquettes est inférieur à 50 x 103/mm3. • Surveiller la numération plaquettaire dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis selon l’évaluation clinique. Pour les modifications de posologie recommandées en fonction de la numération plaquettaire, voir rubrique 4.2. Enzymes hépatiques Le traitement par le sarilumab a été associé à une augmentation de l’incidence des élévations des transaminases. Ces élévations ont été transitoires et n’ont entraîné aucune atteinte hépatique clinique évidente au cours des études cliniques (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence et de l’amplitude de ces élévations a été observée lorsque des traitements potentiellement hépatotoxiques (p. ex. le MTX) étaient associés au sarilumab.

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L’instauration d’un traitement par le sarilumab n’est pas recommandée chez les patients ayant des transaminases élevées, c’est-à-dire un taux d’ALAT ou d’ASAT supérieur à 1,5 x LSN. En cas d’élévation du taux d’ALAT supérieure à 5 x LSN, le traitement par le sarilumab doit être arrêté (voir rubrique 4.2). Surveiller les taux d’ALAT et d’ASAT dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis tous les 3 mois. Selon l’évaluation clinique, envisager d’autres tests de la fonction hépatique, notamment le dosage de la bilirubine. Pour les modifications de posologie recommandées en fonction de l’élévation des transaminases, voir rubrique 4.2. Anomalies lipidiques Les taux lipidiques peuvent être diminués en cas d’inflammation chronique. Le traitement par le sarilumab a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques tels que le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et/ou les triglycérides (voir rubrique 4.8). Les paramètres lipidiques doivent être mesurés environ 4 à 8 semaines après l’instauration du traitement par le sarilumab, puis tous les 6 mois environ. Les patients doivent être suivis conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Perforation gastro-intestinale et diverticulite Des cas de perforation gastro-intestinale et de diverticulite ont été rapportés en association avec le sarilumab. Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients présentant ou non une diverticulite. Les patients présentant des symptômes pouvant évoquer une diverticulite, tels que des douleurs abdominales, des hémorragies gastro-intestinales et/ou des modifications inexpliquées du transit intestinal accompagnées de fièvre, doivent être rapidement évalués afin de détecter une diverticulite pouvant être associée à une perforation gastro-intestinale. La prudence doit s’imposer dans l’utilisation du sarilumab chez les patients ayant un antécédent d’ulcération digestive ou de diverticulite (voir rubrique 4.8). Affections malignes Un traitement par immunosuppresseurs peut entraîner une augmentation du risque d’affections malignes. L’impact d’un traitement par le sarilumab sur le développement d’affections malignes n’est pas connu ; cependant des cas d’affections malignes ont été rapportés au cours des études cliniques (voir rubrique 4.8). Réactions d’hypersensibilité Des cas de réactions d’hypersensibilité ont été rapportés avec le sarilumab (voir rubrique 4.8). Les réactions d’hypersensibilité les plus fréquentes ont été rash au site d’injection, rash et urticaire. Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de symptômes de réaction d’hypersensibilité. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction d’hypersensibilité survient, l’administration du sarilumab doit être immédiatement arrêtée (voir rubriques 4.3). Insuffisance hépatique Le traitement par le sarilumab n’est pas recommandé chez les patients ayant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Vaccinations L’administration concomitante de vaccins vivants ou vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par le sarilumab, la sécurité clinique n’ayant pas été établie. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire d’une infection par des personnes ayant reçu un vaccin vivant à des patients traités par le sarilumab. Avant de débuter le traitement, il est recommandé d’effectuer toutes les vaccinations nécessaires conformément aux recommandations vaccinales en

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vigueur. L’intervalle à respecter entre une vaccination par un vaccin vivant et l’instauration du traitement doit être conforme aux recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs (voir rubrique 4.5). Risque cardio-vasculaire Les patients atteints de PR ont un risque accru de troubles cardio-vasculaires et leurs facteurs de risque (p. ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie) doivent être pris en charge selon les recommandations habituelles. Polysorbate 20 (E432) Ce médicament contient 2,28 mg de polysorbate 20 dans 1,14 ml de solution injectable, ce qui équivaut à 2 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’association de MTX n’a pas modifié l’exposition au sarilumab sur la base des analyses des études pharmacocinétiques et au travers des différentes études. Il n’est pas attendu que l’exposition au MTX soit modifiée lorsqu’il est co-administré au sarilumab, bien qu’aucune donnée clinique n’ait été recueillie. Le sarilumab n’a pas été étudié en association avec les inhibiteurs de Janus Kinase (JAKi) ou les DMARDs biologiques comme les anti-Tumor Necrosis Factor (TNF). Plusieurs études in vitro et un nombre limité d’études in vivo chez l’homme ont montré que les cytokines et les modulateurs des cytokines pouvaient influencer l’expression et l’activité d’enzymes spécifiques du cytochrome P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4). Ainsi, la pharmacocinétique des médicaments co-administrés métabolisés par ces enzymes peut être altérée. Des taux élevés d’interleukine-6 (IL-6) notamment chez les patients atteints de PR ou PPR sont susceptibles de diminuer l’activité des CYP, et d’augmenter ainsi les concentrations de médicaments, comparé à des sujets sans PR ou PPR. Le blocage de la voie de signalisation IL-6 par les inhibiteurs des IL-6Rα comme le sarilumab est susceptible de supprimer l’effet inhibiteur de l’IL-6 et de rétablir l’activité des CYP, conduisant ainsi à une modification des concentrations de médicaments. Cette modulation de l’effet de l’IL-6 par le sarilumab sur les enzymes CYP peut être cliniquement significative avec les médicaments à indice thérapeutique étroit métabolisés par le CYP pour lesquels la posologie est ajustée individuellement. À l’instauration ou à l’interruption du traitement par le sarilumab chez les patients traités par des médicaments métabolisés par le CYP, il convient de mettre en place une surveillance thérapeutique de l’effet (p. ex. pour la warfarine) ou de la concentration (p. ex. pour la théophylline) de ces médicaments et, au besoin, d’ajuster leur posologie individuelle. La prudence s’impose chez les patients débutant un traitement par le sarilumab associé à un autre traitement métabolisé par le CYP3A4 (p. ex. contraceptifs oraux ou statines) (voir rubrique 5.2). Etant donné que le sarilumab peut supprimer l’effet inhibiteur de l’IL-6 sur le CYP3A4, restaurant ainsi son activité, il en résulte une diminution de l’exposition et de l’activité des substrats du CYP3A4 L’interaction du sarilumab avec les médicaments métabolisés par d’autres CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) n’a pas été étudiée.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.5). Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de sarilumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects en matière de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le sarilumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la patiente exige un traitement par le sarilumab. Allaitement On ignore si sarilumab est excrété dans le lait maternel ou s’il est absorbé systématiquement après ingestion. L’excrétion du sarilumab dans le lait maternel n’a fait l’objet d’aucune étude chez l’animal (voir rubrique 5.3). Les IgG1 étant excrétées dans le lait maternel, il faut interrompre l’allaitement ou interrompre le traitement par sarilumab, en considérant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la patiente. Fertilité Aucune donnée n’est disponible sur l’effet du sarilumab sur la fertilité chez les humains. Les études sur l’animal n’ont montré aucune altération de la fertilité du mâle ou de la femelle (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kevzara n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Population pédiatrique Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants : rhinopharyngite (36,6 %), neutropénie (31,2 %), infection des voies aériennes supérieures (14,0 %), érythème au site d’injection (9,7 %), pharyngite (9,7 %) et alanine aminotransférase augmentée (9,7 %). L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement par sarilumab était la neutropénie (5,4 %).Tableau des effets indésirables Les effets indésirables listés dans ce tableau ont été rapportés au cours d’une étude clinique. La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l’intérieur de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

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Tableau 3 : Effets indésirables chez les patients atteints d’AJIp ayant reçu au moins une administration de la dose recommandée de sarilumab

* Inclut les infections des voies respiratoires supérieures et les infections virales des voies respiratoires supérieures ‡ Inclut la rhinopharyngite et la pharyngite

† Inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles †† Y compris érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, ecchymose au site d’injection, inflammation au site d’injection, réaction au site d’injection, urticaire au site d’injection, chaleur au site d’injection Infections Dans l’étude sur l’AJIp, le taux d’infections était de 146,6 événements pour 100 patients-années. Les infections les plus fréquemment observées étaient les rhinopharyngites (36,6 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (IVRS) (14,0 %). La majorité des événements de rhinopharyngite et d’IVRS étaient légers. Réactions au site d’injection Dans l’étude portant sur l’AJIp, des réactions au site d’injection (RSI) sont survenues chez 13 patients (14,0 %) et la RSI la plus fréquemment rapportée était un érythème au site d’injection (9,7 %). La majorité de ces événements ont été d’intensité légère et aucune des RSI n’a nécessité l’arrêt du traitement ou l’interruption de la dose par le patient. Anomalies biologiques Numération des neutrophiles Dans l’étude sur l’AJIp, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 x 109/L a été observée chez 10 patients sur 52 (19,2 %) pesant ≥ 30 kg et chez 20 patients sur 41 (48,8 %) patients pesant entre 10 et < 30 kg. La fréquence de diminution du nombre de neutrophiles a été plus élevée jusqu’à la 12ème semaine. La diminution du NAN n’a pas été associée à la survenue d’infections, y compris d’infections graves. Numération des monocytes Dans l’étude sur l’AJIp, une diminution du nombre de monocytes est survenue chez 4 patients (4,3 %) et était légère en terme de sévérité et non grave. Enzymes hépatiques Dans l’étude sur l’AJIp, un patient (1,1%) a présenté des ALAT supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Au total, neuf (9,7%) patients ont présenté une augmentation des ALAT et la majorité a présenté une sévérité légère mais tous sans gravité. Lipides Dans l’étude sur l’AJIp, des taux de triglycérides ≥ 150 mg/ dl (1 x LSN) ont été observés chez un patient (1,1%). Au total, trois (3,2%) patients ont présenté une élévation des triglycérides, et tous étaient d’intensité légère et non graves. Aucune modification significative des taux moyens de LDL, de HDL ou de cholestérol total n’a été observée pendant toute la période de traitement de 156 semaines.

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Immunogénicité Dans la population AJIp, 3 (4,3 %) patients traités à la dose recommandée ont présenté une réponse en anticorps anti-médicament (AAM). Des anticorps neutralisants ont été détectés chez un patient atteint d’AJIp avec réponse AAM. En raison de la faible fréquence des anticorps anti-médicament, l’effet des anticorps sur la sécurité d’emploi et/ ou l’efficacité du sarilumab n’est pas connu. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage par Kevzara. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé, ses symptômes doivent être traités et les mesures nécessaires de soutien doivent être prises.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l’interleukine. Code ATC : L04AC14 Mécanisme d’action Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain (de sous-type IgG1) qui se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 (IL-6Ra) et inhibe la transmission du signal médié par les récepteurs de l’IL-6. Ce signal implique la glycoprotéine 130 (gp130), protéine ubiquitaire du signal de transduction, et STAT-3 (Signal Transducer And Activator of Transcription-3). Dans des dosages effectués sur des cellules fonctionnelles humaines, le sarilumab a été capable de bloquer la voie de signalisation IL-6, mesuré par l’inhibition de STAT-3, seulement en présence d’IL-6. L’IL-6 est une cytokine pléiotrope qui stimule des réponses cellulaires diverses telles que prolifération, différenciation, survie et apoptose, et peut activer les hépatocytes qui libèrent des protéines de phase aiguë de l’inflammation telles que la protéine C réactive (CRP) et le sérum amyloïde A. Des taux élevés d’IL-6 ont été retrouvés dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) et jouent un rôle important à la fois dans l’inflammation et dans la destruction articulaire caractéristiques de la PR et de l’AJIP. L’IL-6 est impliquée dans divers processus physiologiques comme la migration et l’activation des cellules T, B, monocytes et ostéoclastes, entraînant une inflammation systémique, une inflammation synoviale et une érosion osseuse chez les patients atteints de PR et d’AJIp. L’action sur la réduction de l’inflammation du sarilumab est associée à des modifications des paramètres biologiques comme une réduction du NAN et une élévation des lipides (voir rubrique 4.4).

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Effets pharmacodynamiques Une réduction rapide des taux de CRP a été observée après administration d’une dose unique de sarilumab 200 mg et 150 mg par voie sous-cutanée (SC) chez les patients atteints de PR. Les taux se sont normalisés seulement 4 jours après l’instauration du traitement. Après administration d’une dose unique de sarilumab à des patients atteints de PR, le NAN a atteint son minimum 3 à 4 jours après administration, avant de revenir à la valeur d’inclusion (voir rubrique 4.4). Le traitement par sarilumab a entraîné une réduction du fibrinogène et du sérum amyloïde A et une augmentation de l’hémoglobine et de l’albumine sérique. Chez les patients atteints d’AJIp, des diminutions de la CRP, de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et de la numération des neutrophiles ont été observées après l’administration du sarilumab. Efficacité clinique Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) Les données d’efficacité et de sécurité ont été évaluées dans une étude multicentrique, en ouvert, en deux phases chez des patients âgés de 2 à 17 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) diagnostiquée selon les critères de classification de l’American College Rheumatology (ACR) et ayant eu une réponse inadéquate au traitement actuel. Cette étude a été divisée en une partie de recherche de dose et une partie de confirmation. Trois doses ont été étudiées pendant la phase de base de traitement de 12 semaines de la partie de recherche de dose. Après sélection de la dose, les patients ont été inclus pour recevoir la dose recommandée [3 mg/kg toutes les 2 semaines (q2s) chez 42 patients pesant ≥ 30 kg (groupe A) et 4 mg/kg toutes les 2 semaines chez 31 patients pesant ≥ 10 kg et < 30 kg (groupe B)]. Un total de 101 patients a été traité, dont 73 patients ayant reçu la posologie recommandée à l’inclusion et 20 patients ayant reçu la posologie recommandée pendant l’étude. L’efficacité du sarilumab chez les patients pédiatriques atteints d’AJIp est basée sur l’extrapolation pharmacocinétique (PK) et sur l’efficacité établie du sarilumab chez les patients atteints de PR. L’extrapolation est davantage étayée par l’évaluation de l’efficacité qui a été réalisée et basée sur le taux de réponse ACR 70 et 90 de l’AJI, la variation par rapport aux valeurs initiales Score-27 d’activité sur la maladie de l’arthrite juvénile (JADAS) et la proportion de patients en rémission clinique. L’efficacité a été évaluée jusqu’à 48 semaines chez les 73 patients qui recevaient la dose recommandée à l’inclusion. Parmi ces 73 patients, la durée moyenne de la maladie à l’inclusion et le score JADAS-27 étaient respectivement de 2,48 ans et 22,73. Au début du traitement, 84,9 % des patients avaient reçu au moins un cDMARD (principalement du MTX), 13,7 % des glucocorticoïdes systémiques et 19,2 % des patients avaient déjà reçu des traitements de fond biologiques (principalement des anti-TNF). Les patients traités présentaient des sous-types d’AJI qui, à l’apparition de la maladie, incluaient un facteur rhumatoïde positif (17,8 %), un AJI polyarticulaire négatif (65,8 %) ou un AJI oligoarticulaire étendue (16,4 %). Réponse clinique Les réponses ACR AJI ont été observées dès la semaine 2. La proportion de patients ayant un taux de réponse ACR 70 AJI était respectivement de 76,7 % et 87,7 % à la semaine 12 et à la semaine 48, et le taux de réponse ACR 90 AJI était respectivement de 42,5 % et 69,9 % à la semaine 12 et à la semaine 48. La variation de la CRP JADAS-27 par rapport à l’inclusion était de -17,46 à la semaine 12 et de -20,75 à la semaine 48 pour les patients à la dose recommandée. A la semaine 48, 51,6 % des patients à la dose recommandée étaient en rémission (maladie inactive selon les critères de Wallace pendant 6 mois consécutifs).

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Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kevzara (sarilumab) dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant une arthrite chronique idiopathique (dont la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l’arthrite psoriasique et l’arthrite chronique juvénile idiopathique) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Population pédiatrique Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) La pharmacocinétique du sarilumab chez les patients atteints d’AJIp a été caractérisée par une analyse pharmacocinétique de population et observée incluant 101 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans traités par des doses sous-cutanées répétées de sarilumab. Pour 3 mg/ kg de sarilumab (patients de poids corporel ≥ 30 kg) administrés toutes les 2 semaines, l’ASC, la Cmin et la Cmax moyennes estimées (± ET) à l’état d’équilibre du sarilumab étaient respectivement de 294 ± 148 mg. jour/ l, 9,84 ± 6,35 mg/ l et 29,2 ± 15,0 mg/ l par analyse pharmacocinétique de population. Pour 4 mg/kg de sarilumab (patients de poids corporel compris entre 10 et < 30 kg) administrés toutes les 2 semaines, l’ASC, la Cmin et la Cmax moyennes estimées (± ET) à l’état d’équilibre du sarilumab étaient respectivement de 375 ± 102 mg.jour/l, 14,5 ± 8,56 mg/l et 37,3 ± 8,10 mg/l par analyse pharmacocinétique de population. Comme dans la PR chez l’adulte, le sarilumab est éliminé par des voies parallèles linéaires et non linéaires. Chez les patients atteints d’AJIp, ces voies parallèles d’élimination donnent une demi-vie initiale de 5 à 7 jours. Le délai d’obtention d’un état d’équilibre était d’environ 10 semaines plus long comparativement aux patients adultes atteints de PR. Après administration sous-cutanée à la 48ème semaine, le rapport d’accumulation était environ 5 fois plus élevé sur la base des concentrations résiduelles moyennes observées (11,6 mg/l et 14,2 mg/l) comparativement à l’exposition à une dose unique (2,24 mg/l et 3,10 mg/l) respectivement de 3 et 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Les concentrations à l’état d’équilibre étaient dans l’intervalle d’exposition chez les patients adultes atteints de PR après 200 mg toutes les 2 semaines.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, des études d’évaluation du risque carcinogène et de toxicité de la reproduction et du développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude à long terme n’a été conduite sur l’animal pour établir le potentiel carcinogène du sarilumab. Les éléments de preuve relatifs à l’inhibition des IL-6Rα suggèrent principalement des effets anti-tumoraux médiés par des mécanismes multiples impliquant essentiellement une inhibition du STAT-3. Des études in vitro et in vivo sur le sarilumab avec des lignées de cellules tumorales humaines ont montré une inhibition de l’activation du STAT-3 et une inhibition de la croissance tumorale dans des modèles animaux de greffe de tumeur humaine. Des études de fertilité conduites sur des souris mâles et femelles avec un anticorps de substitution murin contre l’IL-6Ra de la souris n’ont montré aucune altération de la fertilité. Dans une étude de toxicité avancée sur le développement pré- et postnatal, des guenons Cynomolgus gravides ont reçu une dose de sarilumab une fois par semaine par voie intraveineuse du début de la gestation à la naissance naturelle (environ 21 semaines). L’exposition maternelle, qui s’élevait jusqu’à environ 83 fois l’exposition humaine, révélée par l’ASC après des injections sous-cutanées à la dose de 200 mg toutes les 2 semaines, n’a eu aucun effet sur la mère, l’embryon ou le fœtus. Le sarilumab

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n’a eu aucun effet sur le maintien de la grossesse ni sur les nouveau-nés, tels qu’évalués jusqu’à 1 mois après la naissance sur le plan du poids corporel, des paramètres de développement fonctionnel ou morphologique y compris des mesures du squelette, de l’immunophénotypage des lymphocytes du sang périphérique et des observations microscopiques. Le sarilumab a été détecté dans le sérum chez les nouveau-nés jusqu’à 1 mois. L’excrétion du sarilumab dans le lait des guenons Cynomolgus n’a pas été étudiée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Histidine Arginine Polysorbate 20 (E432) Saccharose Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Kevzara 175mg, solution injectable 3 ans. Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré sous 14 jours et doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Kevzara 175 mg/ml solution injectable Le flacon (verre de type 1) contenant 1,14 ml de solution est fermé par des bouchons bromobutyl recouverts d’ETFE et sertis d’un opercule en aluminium avec une capsule flip-off. Présentations : • 2 flacons Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Inspecter la solution avant utilisation. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, décolorée ou contient des particules, ou si toute partie du dispositif d’injection semble endommagé. Chaque flacon contient un surremplissage pour assurer un volume extractible suffisant.

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Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Après utilisation, la seringue utilisée pour le flacon doit être placée dans un récipient résistant aux perforations et éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/013

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 23 juin 2017 Date du dernier renouvellement : 25 Avril 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

42

A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)

RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse des fabricants de la substance active d’origine biologique Regeneron Pharmaceuticals Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer 12144 United States Sanofi Winthrop Industrie 9 quai Jules Guesde 94403 Vitry-sur-Seine Cedex France Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Sanofi Winthrop Industrie Boulevard Industriel, Zone Industrielle, Le Trait, 76580, France Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brueningstrasse 50 Industriepark Hochst 65926 Frankfurt am Main Germany

Genzyme Ireland Ltd. IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Irlande Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

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D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• A la demande de l’Agence européenne des médicaments; • Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de réduction du risque Avant le lancement de Kevzara dans chaque état membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’accorder avec l’autorité nationale compétente sur le contenu et le format de la carte patient incluant le plan de communication, les modalités de distribution et les autres aspects du programme avec l’autorité nationale compétente. Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché devra s’assurer que dans chaque état membre dans lequel Kevzara est commercialisé, tous les professionnels de santé susceptibles de prescrire Kevzara ont accès à la carte patient. La carte patient doit contenir les messages essentiels suivants :

• Un message d'alerte mentionnant que le patient a été traité par Kevzara, destiné aux professionnels de santé amenés à tout moment à prendre en charge le patient, y compris dans des conditions d'urgence. • Que le traitement par Kevzara peut augmenter le risque d’infections graves, de neutropénie et de perforation intestinale. • Apprendre au patient et/ou aux parents/soignants à reconnaître les signes et symptômes d’une infection grave ou de perforation intestinale afin de solliciter un avis médical immédiatement le cas échéant. • Coordonnées du médecin prescripteur de Kevzara.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 150 mg, solution injectable en seringue préremplie sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque seringue préremplie contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20 E 432, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable 1 seringue préremplie 2 seringues préremplies

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

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Date de sortie du réfrigérateur : …./…./… Une fois sorti du réfrigérateur, KEVZARA doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé à une température supérieure à 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/009 1 seringue préremplie EU/1/17/1196/001 2 seringues préremplies

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 150 mg seringue

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

48

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR POUR BOITE MULTIPLE (AVEC LA BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 150 mg, solution injectable en seringue préremplie sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque seringue préremplie contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable Boite multiple : 6 (3 conditionnements de 2) seringues préremplies.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

49

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/002 6 seringues préremplies (3 conditionnements de 2)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 150 mg seringue

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

50

EMBALLAGE INTÉRIEUR sans la Blue Box – 2 SERINGUES PRÉREMPLIES (BOITE MULTIPLE)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 150 mg, solution injectable en seringue préremplie sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque seringue préremplie contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable 2 seringues préremplies. Élément d’une boite multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. Date de sortie du réfrigérateur : …./…./…

51

Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé à une température supérieure à 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/002 6 seringues préremplies (3 conditionnements de 2)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 150 mg seringue

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

52

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SERINGUE PRÉREMPLIE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

KEVZARA 150 mg injection sarilumab SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

1,14 ml

6. AUTRE

53

EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 200 mg, solution injectable en seringue préremplie sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque seringue préremplie contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20 E432, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable 1 seringue préremplie 2 seringues préremplies

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

54

Date de sortie du réfrigérateur : …./…./… Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé à une température supérieure à 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/010 1 seringue préremplie EU/1/17/1196/003 2 seringues préremplies

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 200 mg seringue

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

55

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR POUR BOITE MULTIPLE (AVEC LA BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 200 mg, solution injectable en seringue préremplie sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque seringue préremplie contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable Boite multiple : 6 (3 conditionnements de 2) seringues préremplies.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

56

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/004 6 seringues préremplies (3 conditionnements de 2)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 200 mg seringue

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

57

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE INTÉRIEUR sans la Blue Box – 2 SERINGUES PRÉREMPLIES (BOITE MULTIPLE)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 200 mg, solution injectable en seringue préremplie sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque seringue préremplie contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable 2 seringues préremplies. Élément d’une boite multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

58

Date de sortie du réfrigérateur : …./…./… Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé à une température supérieure à 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/004 6 seringues préremplies (3 conditionnements de 2)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 200 mg seringue

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

59

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SERINGUE PRÉREMPLIE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

KEVZARA 200 mg injection sarilumab SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

1,14 ml

6. AUTRE

60

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 150 mg, solution injectable en stylo prérempli sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque stylo prérempli contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20 E432, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable 1 stylo prérempli 2 stylos préremplis

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

61

Date de sortie du réfrigérateur : …./…./… Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé à une température supérieure à 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/011 1 stylo prérempli EU/1/17/1196/005 2 stylos préremplis

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 150 mg stylo

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

62

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR POUR BOITE MULTIPLE (AVEC LA BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 150 mg, solution injectable en stylo prérempli sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque stylo prérempli contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable Boite multiple : 6 (3 conditionnements de 2) stylos préremplis.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

63

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/006 6 stylos préremplis (3 conditionnements de 2)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 150 mg stylo

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

64

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE INTÉRIEUR sans la Blue Box - 2 STYLOS PRÉREMPLIS (BOITE MULTIPLE)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 150 mg, solution injectable en stylo prérempli sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque stylo prérempli contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20 (E432), saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable 2 stylos préremplis. Élément d’une boite multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

65

Date de sortie du réfrigérateur : …./…./… Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé à une température supérieure à 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/006 6 stylos préremplis (3 conditionnements de 2)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 150 mg stylo

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

66

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES STYLO PRÉREMPLI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

KEVZARA 150 mg injection sarilumab Utilisation sous-cutanée

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

1,14 ml

6. AUTRE

67

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 200 mg, solution injectable en stylo prérempli sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque stylo prérempli contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20 E432, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable 1 stylo prérempli 2 stylos préremplis

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

68

Date de sortie du réfrigérateur : …./…./… Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé à une température supérieure à 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/012 1 stylo prérempli EU/1/17/1196/007 2 stylos préremplis

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 200 mg stylo

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

69

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR POUR BOITE MULTIPLE (AVEC LA BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 200 mg, solution injectable en stylo prérempli sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque stylo prérempli contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable Boite multiple : 6 (3 conditionnements de 2) stylos préremplis.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

70

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/008 6 stylos préremplis (3 conditionnements de 2)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 200 mg stylo

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

71

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE INTÉRIEUR sans la Blue Box - 2 STYLOS PRÉREMPLIS (BOITE MULTIPLE)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 200 mg, solution injectable en stylo prérempli sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque stylo prérempli contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable 2 stylos préremplis. Élément d’une boite multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique Lire la notice avant utilisation. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

72

Date de sortie du réfrigérateur : …./…./… Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé à une température supérieure à 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/008 6 stylos préremplis (3 conditionnements de 2)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

kevzara 200 mg stylo

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

73

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES STYLO PRÉREMPLI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

KEVZARA 200 mg, injection sarilumab Utilisation sous-cutanée

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

1,14 ml

6. AUTRE

74

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE INTÉRIEUR – PRESENTATION FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KEVZARA 175 mg/ml, solution injectable sarilumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque flacon contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, arginine, polysorbate 20 E432, saccharose, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

200 mg/1,14 ml, solution injectable 2 flacons

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Utilisation sous-cutanée Réservé à un usage unique. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé à une température supérieure à 25 °C.

75

Date de sortie du réfrigérateur : …./…./…

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1196/013

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barre 2D portant l’unique numéro d’identification inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

76

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

KEVZARA 175 mg/ml, injection sarilumab

2. MODE D’ADMINISTRATION

SC

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

200 mg/1,14 ml

6. AUTRE

77

B. NOTICE

78

Kevzara 150 mg, solution injectable en seringue préremplie Kevzara 200 mg, solution injectable en seringue préremplie

sarilumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. En complément de cette notice, vous allez recevoir une carte patient contenant des informations de sécurité importantes que vous devez connaître avant et pendant le traitement par Kevzara. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Kevzara et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Kevzara 3. Comment utiliser Kevzara 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Kevzara 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Kevzara et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Kevzara Kevzara contient une substance active, le sarilumab. Il s’agit d’un type de protéine appelé anticorps monoclonal. Dans quels cas Kevzara est-il utilisé Kevzara est utilisé pour traiter les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère lorsque le traitement antérieur a été insuffisant ou si le traitement n’a pas été bien toléré. Kevzara peut être utilisé seul ou en association avec un autre traitement appelé méthotrexate. Il peut vous aider à : • ralentir la destruction ostéo-articulaire, • améliorer votre capacité à effectuer vos activités quotidiennes. Kevzara est utilisé pour traiter les adultes atteints de pseudopolyarthrite rhizomélique après que l’utilisation de corticoïdes n’ait pas été efficace ou si vous présentez une rechute lors de la diminution de dose de corticoïdes (diminution progressive). Kevzara peut être utilisé seul ou en association avec un médicament appelé corticoïde. Mode d’action de Kevzara • Kevzara se fixe à une autre protéine appelée récepteur de l’interleukine-6 (IL-6) et bloque son action. • L’IL-6 joue un rôle majeur dans les symptômes de la PR comme la douleur, les articulations gonflées, la raideur matinale et la fatigue.

79

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Kevzara

N’utilisez jamais Kevzara : • Si vous êtes allergique au sarilumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). • Si vous avez une infection active sévère. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si : • Vous avez une infection, quelle qu’elle soit ou si vous êtes souvent sujet à des infections. Kevzara peut réduire la capacité de votre organisme à lutter contre les infections, ce qui signifie qu’il peut faciliter l’apparition d’une infection ou aggraver une infection existante. • Vous avez une tuberculose (TB) ou des symptômes de TB (toux persistante, perte de poids, état amorphe, fièvre légère), ou si vous avez été en contact rapproché avec quelqu’un atteint de TB. Avant de commencer le traitement par Kevzara, votre médecin vérifiera que vous n’avez pas de TB. • Vous avez eu une hépatite virale ou une autre maladie du foie. Avant que vous n’utilisiez Kevzara, votre médecin procèdera à un test sanguin pour vérifier le fonctionnement de votre foie. • Vous avez eu une diverticulite (maladie du colon) ou un ulcère à l’estomac ou à l’intestin, ou vous avez certains symptômes comme de la fièvre et une douleur à l’estomac (ou abdominale) qui ne disparaît pas. • Vous avez déjà eu un cancer, quel qu’en soit le type. • Vous avez été vacciné(e) récemment ou allez bientôt recevoir un vaccin quel qu’il soit. Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Kevzara. Vous devrez effectuer des analyses de sang avant de prendre Kevzara. Ces analyses seront de nouveau effectuées au cours de votre traitement. Elles servent à détecter si vous avez une baisse du nombre de cellules sanguines, des problèmes de foie ou des variations dans votre taux de cholestérol. Chaque fois que vous recevez une nouvelle boîte de Kevzara, il est important de noter le nom du médicament, la date d’administration et le numéro de lot (qui se trouve sur l’emballage après « Lot ») et de conserver ces informations en lieu sûr. Enfants et adolescents La seringue préremplie de Kevzara n’a pas été étudiée chez les enfants âgés de 2 ans et plus atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) et n’est pas destinée à être utilisée chez les enfants. Kevzara n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 2 ans. Kevzara ne doit pas être administré aux enfants atteints d’AJIp pesant moins de 10 kg. Autres médicaments et Kevzara Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. En effet, Kevzara peut avoir un effet sur l’action de certains médicaments, de même que d’autres médicaments peuvent avoir un effet sur l’action de Kevzara. En particulier, ne prenez pas Kevzara et informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez : • Des médicaments appelés « inhibiteurs des Janus kinases (JAKi) » (utilisés dans le cadre de maladies comme la polyarthrite rhumatoïde ou les cancers). • D’autres médicaments biologiques utilisés pour le traitement de la PR. Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin ou pharmacien.

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Kevzara pouvant avoir un effet sur l’action de certains médicaments, il peut être nécessaire de modifier leur dose. Si vous prenez l’un des médicaments suivants, informez votre médecin ou pharmacien avant de prendre Kevzara : • Des statines, pour abaisser le taux de cholestérol. • Une contraception orale. • De la théophylline, pour le traitement de l’asthme. • De la warfarine, pour empêcher le sang de coaguler. Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin ou pharmacien. Grossesse et allaitement Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Kevzara si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. • Ne prenez pas Kevzara si vous êtes enceinte, sauf sur recommandation expresse de votre médecin. • Les effets de Kevzara sur l’enfant à naître ne sont pas connus. • Si vous allaitez, vous devez décider avec votre médecin si vous pouvez prendre Kevzara. Conduite de véhicules et utilisation de machines La prise de Kevzara ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines. Cependant, si vous vous sentez fatigué(e) ou si vous ne vous sentez pas bien sous Kevzara, abstenez-vous de conduire des véhicules et d’utiliser des machines. KEVZARA contient du polysorbate 20 Ce médicament contient 2,28 mg de polysorbate 20 dans 1,14 ml de solution injectable, ce qui équivaut à 2 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez des allergies connues.

3. Comment utiliser Kevzara

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la PR ou de la pseudopolyarthrite rhizomélique. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Patients adultes La dose recommandée est d’une injection de 200 mg toutes les 2 semaines. • Votre médecin est susceptible d’ajuster la dose de votre médicament selon les résultats de vos tests sanguins. Kevzara est administré en injection sous la peau (appelée injection « sous-cutanée »). Apprendre à utiliser la seringue préremplie • Votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère vous montrera comment injecter Kevzara. A la suite de ces instructions, Kevzara peut être auto-injecté ou administré par un aidant après une formation appropriée. • Veillez à toujours lire attentivement les « Instructions d’utilisation » fournies dans l’emballage. • Veillez à toujours utiliser la seringue préremplie exactement comme décrit dans les « Instructions d’utilisation ». Si vous avez utilisé plus de Kevzara que vous n’auriez dû Si vous avez utilisé plus de Kevzara que vous n’auriez dû, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

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Si vous manquez une dose de Kevzara Si vous avez manqué la dose depuis 3 jours ou moins : • Injectez la dose manquée dès que possible ; • puis injectez la dose suivante à la date prévue. Si vous avez manqué la dose depuis 4 jours ou plus, injectez la prochaine dose à la date prévue. N’injectez pas de dose double pour compenser la dose oubliée. Si vous n’êtes pas sûr(e) de la date à laquelle vous injectez la prochaine dose, demandez conseil à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Si vous arrêtez d’utiliser Kevzara N’arrêtez pas d’utiliser Kevzara sans en parler à votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effet indésirable grave Prévenez immédiatement votre médecin si vous pensez que vous avez une infection (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10). Les symptômes peuvent comprendre une fièvre, des sueurs ou des frissons. Autres effets indésirables Prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : Adultes Très fréquent (peut toucher plus de 1 personne sur 10) : • Baisse des globules blancs dans les tests sanguins. Fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • Infections des sinus ou de la gorge, nez bouché ou qui coule, mal de gorge (infection des voies respiratoires supérieures). • Infection des voies urinaires. • Boutons de fièvre (herpès buccal). • Baisse des plaquettes dans les tests sanguins. • Cholestérol élevé, triglycérides élevés dans les tests sanguins. • Anomalie des tests de la fonction du foie. • Réactions au site d’injection (dont rougeur et démangeaisons). • Inflammation des tissus profonds de la peau • Infection pulmonaire Peu fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) : • Diverticulite (maladie affectant l’intestin souvent accompagnée de douleurs à l’estomac (abdominales), nausées et vomissements, fièvre, et constipation, ou plus rarement de diarrhée). Rare (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 1000):

• Perforation de l’estomac et des intestins (une perforation apparait dans la paroi des intestins).

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Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Kevzara

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). • Ne pas congeler. • Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C. • Noter la date de sortie du réfrigérateur dans l’espace prévu sur l’emballage. • Une fois sortie du réfrigérateur ou du sac isotherme, la seringue doit être utilisée sous 14 jours. • Conserver la seringue dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. N’utilisez pas ce médicament si la solution dans la seringue est trouble, décolorée ou contient des particules, ou si toute partie de la seringue préremplie apparait endommagée. Après utilisation, placer la seringue dans un récipient résistant aux perforations. Tenir le récipient hors de la vue et de la portée des enfants en permanence. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère comment éliminer le récipient. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Kevzara • La substance active est le sarilumab. Chaque seringue préremplie contient 150 mg ou 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution. • Les autres composants sont : arginine, histidine, polysorbate 20 (E432), saccharose et eau pour préparations injectables. Comment se présente Kevzara et contenu de l’emballage extérieur Kevzara est une solution injectable transparente, incolore à jaune pâle, présentée dans une seringue préremplie. Chaque seringue préremplie contient 1,14 ml de solution, ce qui correspond à une dose unique. Kevzara est disponible en boîte de 1 ou 2 seringues préremplies et en boîte multiple comprenant 3 boîtes, chacune contenant 2 seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées Kevzara est disponible en seringues préremplies de 150 mg ou 200 mg.

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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France Fabricant Sanofi Winthrop Industrie 1051 Boulevard Industriel 76580 Le Trait, France Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40 България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050 Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Malta Sanofi S.r.l. +39. 02 39394275 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Telefon: 0800 04 36 996 Telefon aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000

Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0 España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00 France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

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Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600 Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800 536389

Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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Kevzara 150 mg, solution injectable en seringue préremplie

sarilumab

Instructions d’utilisation Cette illustration montre les pièces composant la seringue préremplie de Kevzara.

Informations importantes Ce dispositif est une seringue préremplie unidose (appelée « la seringue » dans ces instructions). Il contient 150 mg de Kevzara pour une injection sous la peau (injection sous-cutanée) toutes les 2 semaines. Demandez au professionnel de santé de vous montrer comment utiliser la seringue de manière appropriée avant votre première injection. À faire ✓ Lire attentivement toutes les instructions avant d’utiliser une seringue. ✓ Vérifier que vous avez le bon traitement et la bonne dose. ✓ Conserver les seringues non utilisées dans l’emballage extérieur d’origine et les conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C. ✓ En voyage, conserver l’emballage dans un sac isotherme avec de la glace. ✓ Laisser la seringue se réchauffer et atteindre la température ambiante pendant au moins 30 minutes avant utilisation. ✓ Une fois sortie du réfrigérateur ou du sac isotherme, la seringue doit être utilisée sous 14 jours. ✓ Tenir la seringue hors de la vue et de la portée des enfants.

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À ne pas faire

Ne pas utiliser la seringue si elle est endommagée ou si le protège-aiguille est manquant ou détaché. Ne retirer le protège-aiguille qu’au dernier moment, juste avant l’injection.

Ne pas toucher l’aiguille.

Ne pas essayer de remettre le protège-aiguille sur la seringue.

Ne pas réutiliser la seringue.

Ne pas congeler ni chauffer la seringue.

Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue doit être conservée à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas exposer la seringue à la lumière directe du soleil.

Ne pas injecter à travers les vêtements. Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Étape A : Préparer l’injection

1. Préparer le matériel nécessaire sur une surface propre et plane.

• Les éléments nécessaires sont : un tampon imbibé d’alcool, un morceau de coton ou de gaze et un récipient résistant aux perforations. • Sortir une seringue de l’emballage en la tenant par le milieu du corps de seringue. Laisser la seringue restante dans l’emballage, au réfrigérateur.

2. Examiner l’étiquette.

• Vérifier qu’il s’agit du bon médicament et de la bonne dose. • Contrôler la date de péremption (EXP).

Ne pas utiliser la seringue si la date est dépassée.

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3. Examiner le médicament.

• Vérifier que la solution est transparente et incolore à jaune pâle. • Il peut y avoir une bulle d’air, ceci est normal.

Ne pas injecter une solution trouble, décolorée ou contenant des particules.

4. Poser la seringue sur une surface plane et attendre au moins 30 minutes qu’elle se

réchauffe et atteigne la température ambiante (< 25°C). • Une solution à température ambiante est susceptible de rendre l’injection plus confortable.

Ne pas utiliser la seringue si elle se trouve hors du réfrigérateur depuis plus de 14 jours.

Ne pas chauffer la seringue. La laisser se réchauffer à température ambiante.

Ne pas exposer la seringue à la lumière directe du soleil.

5. Choisir le site d’injection.

• L’injection peut se faire dans la cuisse ou dans le ventre (abdomen), sauf dans un rayon de 5 cm autour du nombril. Si l’injection est effectuée par une autre personne, elle peut également se faire dans la partie externe du haut du bras. • Changer de site à chaque nouvelle injection.

Ne pas injecter dans une peau sensible, lésée, présentant des ecchymoses ou des cicatrices.

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6. Préparer le site d’injection.

• Se laver les mains. • Nettoyer la peau à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool.

Ne pas toucher le site d’injection une nouvelle fois avant l’injection. Étape B : Effectuer l’injection -Procéder à l’étape B seulement après avoir achevé l’étape A

« Préparer l’injection »

1. Retirer le protège-aiguille.

• Tenir la seringue par le milieu du corps de seringue, l’aiguille dirigée vers l’extérieur. • Ne pas toucher le piston.

Ne pas éliminer les bulles d’air éventuellement présentes dans la seringue.

Ne pas retirer le protège-aiguille avant d’être prêt à injecter.

Ne pas remettre le protège-aiguille.

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2. Pincer la peau.

• Avec le pouce et l’index, pincer la peau au site d’injection pour former un pli.

3. Introduire l’aiguille dans le pli de peau, à un angle d’environ 45°.

4. Enfoncer le piston.

• Enfoncer lentement le piston aussi loin que possible jusqu’à ce que la seringue soit vide.

5. Avant de retirer l’aiguille, vérifier que la seringue est vide.

• Extraire l’aiguille en conservant le même angle d’inclinaison. • En cas de saignement, appuyer sur le site avec un morceau de coton ou de gaze.

Ne pas frotter la peau après l’injection.

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6. Placer la seringue usagée et le protège-aiguille dans un récipient résistant aux perforations

immédiatement après utilisation. • Tenir le récipient en permanence hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas remettre le protège-aiguille.

Ne pas jeter la seringue usagée avec les ordures ménagères.

Ne pas jeter le récipient résistant aux perforations usagé avec les ordures ménagères, sauf si la réglementation en vigueur le permet. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère comment éliminer le récipient.

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Kevzara 200 mg, solution injectable en seringue préremplie

sarilumab

Instructions d’utilisation Cette illustration montre les pièces composant la seringue préremplie de Kevzara.

Informations importantes Ce dispositif est une seringue préremplie unidose (appelée « la seringue » dans ces instructions). Il contient 200 mg de Kevzara pour une injection sous la peau (injection sous-cutanée) toutes les 2 semaines. Demandez au professionnel de santé de vous montrer comment utiliser la seringue de manière appropriée avant votre première injection. À faire ✓ Veuillez lire attentivement toutes les instructions avant d’utiliser une seringue. ✓ Vérifiez que vous avez le bon traitement et la bonne dose. ✓ Conserver les seringues non utilisées dans l’emballage extérieur d’origine et les conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C. ✓ En voyage, conserver l’emballage dans un sac isotherme avec de la glace. ✓ Laisser la seringue se réchauffer et atteindre la température ambiante pendant au moins 30 minutes avant utilisation. ✓ Une fois sortie du réfrigérateur ou du sac isotherme, la seringue doit être utilisée sous 14 jours. ✓ Tenir la seringue hors de la vue et de la portée des enfants.

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Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue doit être conservée à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas injecter à travers les vêtements. Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Étape A : Préparer l’injection

1. Préparer le matériel nécessaire sur une surface propre et plane.

• Les éléments nécessaires sont : un tampon imbibé d’alcool, un morceau de coton ou de gaze et un récipient résistant aux perforations. • Sortir une seringue de l’emballage en la tenant par le milieu du corps de seringue. Laisser la seringue restante dans l’emballage, au réfrigérateur.

2. Examiner l’étiquette.

• Vérifier qu’il s’agit du bon médicament à la bonne dose. • Contrôler la date de péremption (EXP).

3. Examiner le médicament.

• Vérifier que la solution est transparente et incolore à jaune pâle. • Il peut y avoir une bulle d’air, ceci est normal.

Ne pas injecter une solution trouble, décolorée ou contenant des particules.

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4. Poser la seringue sur une surface plane et attendre au moins 30 minutes qu’elle se

réchauffe et atteigne la température ambiante (< 25°C). • Une solution à température ambiante est susceptible de rendre l’injection plus confortable.

Ne pas exposer la seringue à la lumière solaire directe.

5. Choisir le site d’injection.

• L’injection peut se faire dans la cuisse ou dans le ventre (abdomen), sauf dans un rayon de 5 cm autour du nombril. Si l’injection est effectuée par une autre personne, elle peut également se faire dans la partie externe du haut du bras. • Changer de site à chaque nouvelle injection.

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6. Préparer le site d’injection.

• Se laver les mains. • Nettoyer la peau à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool.

Ne pas toucher le site d’injection une nouvelle fois avant l’injection. Étape B : Effectuer l’injection -Procéder à l’étape B seulement après avoir achevé l’étape A

« Préparer l’injection »

1. Retirer le protège-aiguille.

• Tenir la seringue par le milieu du corps de seringue, l’aiguille dirigée vers l’extérieur. • Ne pas toucher le piston.

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2. Pincer la peau.

• Avec le pouce et l’index, pincer la peau au site d’injection pour former un pli.

3. Introduire l’aiguille dans le pli de peau, à un angle d’environ 45°.

4. Enfoncer le piston.

• Enfoncer lentement le piston aussi loin que possible jusqu’à ce que la seringue soit vide.

5. Avant de retirer l’aiguille, vérifier que la seringue est vide.

• Extraire l’aiguille en conservant le même angle d’inclinaison. • En cas de saignement, appuyer sur le site avec un morceau de coton ou de gaze.

Ne pas frotter la peau après l’injection.

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6. Placer la seringue usagée et le protège-aiguille dans un récipient résistant aux perforations

immédiatement après utilisation • Tenir le récipient en permanence hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas jeter le récipient résistant aux perforations usagé avec les ordures ménagères, sauf si la réglementation en vigueur le permet. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère comment éliminer le récipient.

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Kevzara 150 mg, solution injectable en stylo prérempli Kevzara 200 mg, solution injectable en stylo prérempli

sarilumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. En complément de cette notice, vous allez recevoir une carte patient contenant des informations de sécurité importantes que vous devez connaître avant et pendant le traitement par Kevzara. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Kevzara et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Kevzara 3. Comment utiliser Kevzara 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Kevzara 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Kevzara et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Kevzara Kevzara contient une substance active, le sarilumab. Il s’agit d’un type de protéine appelé anticorps monoclonal. Dans quels cas Kevzara est-il utilisé Kevzara est utilisé pour traiter les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère lorsque le traitement antérieur a été insuffisant ou si le traitement n’a pas été bien toléré. Kevzara peut être utilisé seul ou en association avec un autre traitement appelé MTX. Il peut vous aider à : • ralentir la destruction ostéo-articulaire, • améliorer votre capacité à effectuer vos activités quotidiennes. Kevzara est utilisé pour traiter les adultes atteints de pseudopolyarthrite rhizomélique après que l’utilisation de corticoïdes n’ait pas été efficace ou si vous présentez une rechute lors de la diminution de dose de corticoïdes (diminution progressive). Kevzara peut être utilisé seul ou en association avec un médicament appelé corticoïde. Mode d’action de Kevzara • Kevzara se fixe à une autre protéine appelée récepteur de l’interleukine-6 (IL-6) et bloque son action. • L’IL-6 joue un rôle majeur dans les symptômes de la PR comme la douleur, les articulations gonflées, la raideur matinale et la fatigue.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Kevzara

N’utilisez jamais Kevzara : • Si vous êtes allergique au sarilumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). • Si vous avez une infection active sévère. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si : • Vous avez une infection, quelle qu’elle soit ou si vous êtes souvent sujet à des infections. Kevzara peut réduire la capacité de votre organisme à lutter contre les infections, ce qui signifie qu’il peut faciliter l’apparition d’une infection ou aggraver une infection existante. • Vous avez une tuberculose (TB) ou des symptômes de TB (toux persistante, perte de poids, état amorphe, fièvre légère), ou si vous avez été en contact rapproché avec quelqu’un atteint de TB. Avant de commencer le traitement par Kevzara, votre médecin vérifiera que vous n’avez pas de TB. • Vous avez eu une hépatite virale ou une autre maladie du foie. Avant que vous n’utilisiez Kevzara, votre médecin procèdera à un test sanguin pour vérifier le fonctionnement de votre foie. • Vous avez eu une diverticulite (maladie du colon) ou un ulcère à l’estomac ou à l’intestin, ou vous avez certains symptômes comme de la fièvre et une douleur à l’estomac (ou abdominale ) qui ne disparaît pas. • Vous avez déjà eu un cancer, quel qu’en soit le type. • Vous avez été vacciné(e) récemment ou allez bientôt recevoir un vaccin quel qu’il soit. Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Kevzara. Vous devrez effectuer des analyses de sang avant de prendre Kevzara. Ces analyses seront de nouveau effectuées au cours de votre traitement. Elles servent à détecter si vous avez une baisse du nombre de cellules sanguines, des problèmes de foie ou des variations dans votre taux de cholestérol. Chaque fois que vous recevez une nouvelle boîte de Kevzara, il est important de noter le nom du médicament, la date d’administration et le numéro de lot (qui se trouve sur l’emballage après « Lot ») et de conserver ces informations en lieu sûr. Enfants et adolescents Le stylo prérempli Kevzara n’a pas été étudié chez les enfants âgés de 2 ans et plus atteints d’AJIp et n’est pas destiné à être utilisé chez les enfants. Kevzara n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 2 ans. Kevzara ne doit pas être administré aux enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) pesant moins de 10 kg. Autres médicaments et Kevzara Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. En effet, Kevzara peut avoir un effet sur l’action de certains médicaments, de même que d’autres médicaments peuvent avoir un effet sur l’action de Kevzara. En particulier, ne prenez pas Kevzara et informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez : • Des médicaments appelés « inhibiteurs des Janus kinases (JAKi) » (utilisés dans le cadre de maladies comme la polyarthrite rhumatoïde ou les cancers). • D’autres médicaments biologiques utilisés pour le traitement de la PR. Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin ou pharmacien. Kevzara pouvant avoir un effet sur l’action de certains médicaments, il peut être nécessaire de modifier leur dose. Si vous prenez l’un des médicaments suivants, informez votre médecin ou pharmacien avant de prendre Kevzara :

• Des statines, pour abaisser le taux de cholestérol.

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• Une contraception orale. • De la théophylline, pour le traitement de l’asthme. • De la warfarine, pour empêcher le sang de coaguler. Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin ou pharmacien. Grossesse et allaitement Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Kevzara si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. • Ne prenez pas Kevzara si vous êtes enceinte, sauf sur recommandation expresse de votre médecin. • Les effets de Kevzara sur l’enfant à naître ne sont pas connus. • Si vous allaitez, vous devez décider avec votre médecin si vous pouvez prendre Kevzara. Conduite de véhicules et utilisation de machines La prise de Kevzara ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines. Cependant, si vous vous sentez fatigué(e) ou si vous ne vous sentez pas bien sous Kevzara, abstenez-vous de conduire des véhicules et d’utiliser des machines. KEVZARA contient du polysorbate 20 Ce médicament contient 2,28 mg de polysorbate 20 dans 1,14 ml de solution injectable, ce qui équivaut à 2 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez des allergies connues.

3. Comment utiliser Kevzara

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la PR ou de la pseudopolyarthrite rhizomélique. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Patients adultes La dose recommandée est d’une injection de 200 mg toutes les 2 semaines.

• Votre médecin est susceptible d’ajuster la dose de votre médicament selon les résultats de vos tests sanguins. Kevzara est administré en injection sous la peau (appelée injection « sous-cutanée »). Apprendre à utiliser le stylo prérempli • Votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère vous montrera comment injecter Kevzara. A la suite de ces instructions, Kevzara peut être auto-injecté ou administré par un aidant après une formation appropriée. • Veillez à toujours lire attentivement les « Instructions d’utilisation » fournies dans l’emballage. • Veillez à toujours utiliser le stylo prérempli exactement comme décrit dans les « Instructions d’utilisation ». Si vous avez utilisé plus de Kevzara que vous n’auriez dû Si vous avez utilisé plus de Kevzara que vous n’auriez dû, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Si vous manquez une dose de Kevzara Si vous avez manqué la dose depuis 3 jours ou moins : • Injectez la dose manquée dès que possible ; • puis injectez la dose suivante à la date prévue.

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Si vous avez manqué la dose depuis 4 jours ou plus, injectez la prochaine dose prévue, n’injectez pas de dose double pour compenser la dose oubliée. Si vous n’êtes pas sûr(e) de la date à laquelle vous injectez la prochaine dose, demandez conseil à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Si vous arrêtez d’utiliser Kevzara N’arrêtez pas d’utiliser Kevzara sans en parler à votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effet indésirable grave Prévenez immédiatement votre médecin si vous pensez que vous avez une infection (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10). Les symptômes peuvent comprendre une fièvre, des sueurs ou des frissons. Autres effets indésirables Prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : Adultes Très fréquent (peut toucher plus de 1 personne sur 10) : • Baisse des globules blancs dans les tests sanguins. Fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • Infections des sinus ou de la gorge, nez bouché ou qui coule, mal de gorge (infection des voies respiratoires supérieures). • Infection des voies urinaires. • Boutons de fièvre (herpès buccal). • Baisse des plaquettes dans les tests sanguins. • Cholestérol élevé, triglycérides élevés dans les tests sanguins. • Anomalie des tests de la fonction du foie. • Réactions au site d’injection (dont rougeur et démangeaisons). • Inflammation des tissus profonds de la peau • Infection pulmonaire Peu fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

• Diverticulite (maladie affectant l’intestin souvent accompagnée de douleurs à l’estomac (abdominales), nausées et vomissements, fièvre, et constipation, ou plus rarement de diarrhée). Rare (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 1000) :

• Perforation de l’estomac et des intestins (une perforation apparait dans la paroi des intestins). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Kevzara

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). • Ne pas congeler. • Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C. • Noter la date de sortie du réfrigérateur dans l’espace prévu sur l’emballage. • Une fois sorti du réfrigérateur ou du sac isotherme, le stylo doit être utilisé sous 14 jours. • Conserver le stylo dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. N’utilisez pas ce médicament si la solution dans le stylo est trouble, décolorée ou contient des particules, ou si toute partie du stylo prérempli apparait endommagée. Après utilisation, placer le stylo dans un récipient résistant aux perforations. Tenir le récipient hors de la vue et de la portée des enfants en permanence. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère comment éliminer le récipient. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Kevzara • La substance active est le sarilumab. Chaque stylo prérempli contient 150 mg ou 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution. • Les autres composants sont : arginine, histidine, polysorbate 20 (E432), saccharose et eau pour préparations injectables. Comment se présente Kevzara et contenu de l’emballage extérieur Kevzara est une solution injectable transparente, incolore à jaune pâle, présentée dans un stylo prérempli. Chaque stylo prérempli contient 1,14 ml de solution, ce qui correspond à une dose unique. Kevzara est disponible en boîte de 1 ou 2 stylos préremplis et en boîte multiple comprenant 3 boîtes, chacune contenant 2 stylos préremplis. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Kevzara est disponible en stylos préremplis de 150 mg ou 200 mg. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France

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Fabricant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstraße 50 Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main Allemagne Genzyme Ireland Ltd. IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Irlande Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40 България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien) Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050 Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Malta Sanofi S.r.l. +39. 02 39394275 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Telefon: 0800 04 36 996 Telefon aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000

Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0 España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00 France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

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Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600 Italia Sanofi S.r.l. Tel : 800536389

Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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Kevzara 150 mg, solution injectable en stylo prérempli

sarilumab

Instructions d’utilisation Cette illustration montre les pièces composant le stylo prérempli de Kevzara.

Informations importantes Ce dispositif est un stylo prérempli unidose (appelé « le stylo » dans ces instructions). Il contient 150 mg de Kevzara pour une injection sous la peau (injection sous-cutanée) toutes les 2 semaines. Demandez au professionnel de santé de vous montrer comment utiliser le stylo de manière appropriée avant votre première injection. À faire ✓ Lire attentivement toutes les instructions avant d’utiliser un stylo. ✓ Vérifier que vous avez le bon traitement et la bonne dose. ✓ Conserver les stylos non utilisés dans l’emballage extérieur d’origine et les conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C. ✓ En voyage, conserver l’emballage dans un sac isotherme avec de la glace. ✓ Laisser le stylo se réchauffer et atteindre la température ambiante pendant au moins 60 minutes avant utilisation. ✓ Une fois sorti du réfrigérateur ou du sac isotherme, le stylo doit être utilisé sous 14 jours.

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✓ Tenir le stylo hors de la vue et de la portée des enfants. À ne pas faire

Ne pas utiliser le stylo s’il est endommagé ou si le capuchon est manquant ou détaché. Ne retirer le capuchon qu’au dernier moment, juste avant l’injection.

Ne pas appuyer sur le couvre-aiguille jaune ni le toucher.

Ne pas essayer de remettre le capuchon sur le stylo.

Ne pas réutiliser le stylo.

Ne pas congeler ni chauffer le stylo.

Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas exposer le stylo à la lumière directe du soleil.

Ne pas injecter à travers les vêtements. Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Étape A : Préparer l’injection

1. Préparer le matériel nécessaire sur une surface propre et plane.

• Les éléments nécessaires sont : un tampon imbibé d’alcool, un morceau de coton ou de gaze et un récipient résistant aux perforations. • Sortir un stylo de l’emballage en le tenant par le milieu du corps de stylo. Laisser le stylo restant dans l’emballage, au réfrigérateur.

2. Examiner l’étiquette.

• Vérifier qu’il s’agit du bon médicament et de la bonne dose. • Contrôler la date de péremption (EXP) figurant sur le côté des stylos.

Ne pas utiliser le stylo si la date est dépassée.

3. Contrôler la fenêtre.

• Vérifier que la solution est transparente et incolore à jaune pâle. • Il peut y avoir une bulle d’air, ceci est normal.

Ne pas injecter une solution trouble, décolorée ou contenant des particules.

Ne pas utiliser si la fenêtre est d’un jaune soutenu.

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4. Poser le stylo sur une surface plane et attendre au moins 60 minutes qu’il se réchauffe et

atteigne la température ambiante (< 25°C). • Une solution à température ambiante est susceptible de rendre l’injection plus confortable.

Ne pas utiliser le stylo s’il se trouve hors du réfrigérateur depuis plus de 14 jours.

Ne pas chauffer le stylo. Le laisser se réchauffer à température ambiante.

Ne pas exposer le stylo à la lumière directe du soleil.

5. Choisir le site d’injection.

• L’injection peut se faire dans la cuisse ou dans le ventre (abdomen), sauf dans un rayon de 5 cm autour du nombril. Si l’injection est effectuée par une autre personne, elle peut également se faire dans la partie externe du haut du bras. • Changer de site à chaque nouvelle injection.

Ne pas injecter dans une peau sensible, lésée, présentant des ecchymoses ou des cicatrices.

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6. Préparer le site d’injection.

• Se laver les mains. • Nettoyer la peau à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool.

Ne pas toucher le site d’injection une nouvelle fois avant l’injection. Étape B : Effectuer l’injection - Procéder à l’étape B seulement après avoir achevé l’étape A

« Préparer l’injection »

1. Retirer le capuchon orange en le tournant ou en le tirant.

Ne pas retirer le capuchon avant d’être prêt à injecter.

Ne pas appuyer sur le couvre-aiguille jaune ni le toucher.

Ne pas remettre le capuchon.

CAPUCHON

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2. Placer le couvre-aiguille jaune sur la peau, à un angle d’environ 90°.

• Veiller à ce que la fenêtre soit visible.

3. Appuyer en tenant fermement le stylo contre la peau.

• Un « clic » marque le début de l’injection.

109

4. Continuer à tenir fermement le stylo contre la peau.

• La fenêtre commence à devenir jaune. • L’injection peut prendre jusqu’à 15 secondes.

5. Un second « clic » se fait entendre. Contrôler que la fenêtre est devenue entièrement jaune

avant de retirer le stylo. • Si le second « clic » ne se fait pas entendre, vérifier tout de même si la fenêtre est devenue entièrement jaune.

Si la fenêtre n’est pas entièrement jaune, ne pas administrer une seconde dose sans en parler au professionnel de santé.

6. Retirer le stylo de la peau.

• En cas de saignement, appuyer sur le site avec un morceau de coton ou de gaze.

Ne pas frotter la peau après l’injection.

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7. Placer le stylo usagé et le capuchon dans un récipient résistant aux perforations

immédiatement après utilisation. • Tenir le récipient en permanence hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas remettre le capuchon.

Ne pas jeter les stylos usagés avec les ordures ménagères.

Ne pas jeter le récipient résistant aux perforations usagé avec les ordures ménagères, sauf si la réglementation en vigueur le permet. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère comment éliminer le récipient.

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Kevzara 200 mg, solution injectable en stylo prérempli

sarilumab

Instructions d’utilisation Cette illustration montre les pièces composant le stylo prérempli de Kevzara.

Informations importantes Ce dispositif est un stylo prérempli unidose (appelé « le stylo » dans ces instructions). Il contient 200 mg de Kevzara pour une injection sous la peau (injection sous-cutanée) toutes les 2 semaines. Demandez au professionnel de santé de vous montrer comment utiliser le stylo de manière appropriée avant votre première injection. À faire ✓ Lire attentivement toutes les instructions avant d’utiliser un stylo. ✓ Vérifier que vous avez le bon traitement et la bonne dose. ✓ Conserver les stylos non utilisés dans l’emballage extérieur d’origine et les conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C. ✓ En voyage, conserver l’emballage dans un sac isotherme avec de la glace. ✓ Laisser le stylo se réchauffer et atteindre la température ambiante pendant au moins 60 minutes avant utilisation. ✓ Une fois sorti du réfrigérateur ou du sac isotherme, le stylo doit être utilisé sous 14 jours. ✓ Tenir le stylo hors de la vue et de la portée des enfants.

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Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas injecter à travers les vêtements. Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Étape A : Préparer l’injection

1. Préparer le matériel nécessaire sur une surface propre et plane.

• Les éléments nécessaires sont : un tampon imbibé d’alcool, un morceau de coton ou de gaze et un récipient résistant aux perforations. • Sortir un stylo de l’emballage en le tenant par le milieu du corps de stylo. Laisser le stylo restant dans l’emballage, au réfrigérateur.

2. Examiner l’étiquette.

• Vérifier qu’il s’agit du bon médicament à la bonne dose. • Contrôler la date de péremption (EXP) figurant sur le côté des stylos.

3. Contrôler la fenêtre.

• Vérifier que la solution est transparente et incolore à jaune pâle. • Il peut y avoir une bulle d’air, ceci est normal.

Ne pas injecter une solution trouble, décolorée ou contenant des particules.

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4. Poser le stylo sur une surface plane et attendre au moins 60 minutes qu’il se réchauffe et

atteigne la température ambiante (<25°C). • Une solution à température ambiante est susceptible de rendre l’injection plus confortable.

Ne pas exposer le stylo à la lumière directe du soleil

5. Choisir le site d’injection.

• L’injection peut se faire dans la cuisse ou dans le ventre (abdomen), sauf dans un rayon de 5 cm autour du nombril. Si l’injection est effectuée par une autre personne, elle peut également se faire dans la partie externe du haut du bras. • Changer de site à chaque nouvelle injection.

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6. Préparer le site d’injection.

• Se laver les mains. • Nettoyer la peau à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool.

Ne pas toucher le site d’injection une nouvelle fois avant l’injection. Étape B : Effectuer l’injection-Procéder à l’étape B seulement après avoir achevé l’étape A

« Préparer l’injection »

1. Retirer le capuchon orange en le tournant ou en le tirant.

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2. Placer le couvre-aiguille jaune sur la peau, à un angle d’environ 90°.

• Veiller à ce que la fenêtre soit visible.

3. Appuyer en tenant fermement le stylo contre la peau.

• Un « clic » marque le début de l’injection.

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4. Continuer à tenir fermement le stylo contre la peau.

• La fenêtre commence à devenir jaune. • L’injection peut prendre jusqu’à 15 secondes.

5. Un second « clic » se fait entendre. Contrôler que la fenêtre est devenue entièrement jaune

avant de retirer le stylo. • Si le second « clic » ne se fait pas entendre, vérifier tout de même si la fenêtre est devenue entièrement jaune.

Si la fenêtre n’est pas entièrement jaune, ne pas administrer une seconde dose sans en parler au professionnel de santé.

6. Retirer le stylo de la peau.

• En cas de saignement, appuyer sur le site avec un morceau de coton ou de gaze.

Ne pas frotter la peau après l’injection.

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7. Placer le stylo usagé et le capuchon dans un récipient résistant aux perforations

immédiatement après utilisation. • Tenir le récipient en permanence hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas jeter le récipient résistant aux perforations usagé avec les ordures ménagères, sauf si la réglementation en vigueur le permet. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère comment éliminer le récipient.

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Kevzara 175 mg/ml, solution injectable

sarilumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. En complément de cette notice, vous allez recevoir une carte patient contenant des informations de sécurité importantes que vous devez connaître avant et pendant le traitement par Kevzara. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Kevzara et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Kevzara 3. Comment utiliser Kevzara 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Kevzara 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Kevzara et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Kevzara Kevzara contient une substance active, le sarilumab. Il s’agit d’un type de protéine appelé anticorps monoclonal. Dans quels cas Kevzara est-il utilisé Kevzara est utilisé pour le traitement des enfants âgés de 2 ans et plus atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) active si le traitement précédent n’a pas été efficace. Kevzara peut être utilisé seul ou en association avec un autre traitement appelé méthotrexate. Mode d’action de Kevzara • Kevzara se fixe à une autre protéine appelée récepteur de l’interleukine-6 (IL-6) et bloque son action. • L’IL-6 joue un rôle majeur dans les symptômes de la PR comme la douleur, les articulations gonflées, la raideur matinale et la fatigue.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Kevzara

N’utilisez jamais Kevzara : • Si vous ou votre enfant êtes allergique au sarilumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). • Si vous ou votre enfant avez une infection active sévère. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si : • Vous ou votre enfant avez une infection, quelle qu’elle soit ou si vous êtes souvent sujet à des infections. Kevzara peut réduire la capacité de votre organisme à lutter contre les infections, ce qui signifie qu’il peut faciliter l’apparition d’une infection ou aggraver une infection existante.

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• Vous ou votre enfant avez une tuberculose (TB) ou des symptômes de TB (toux persistante, perte de poids, état amorphe, fièvre légère), ou si vous avez été en contact rapproché avec quelqu’un atteint de TB. Avant de commencer le traitement par Kevzara, votre médecin vérifiera que vous n’avez pas de TB. • Vous ou votre enfant avez eu une hépatite virale ou une autre maladie du foie. Avant que vous n’utilisiez Kevzara, votre médecin procèdera à un test sanguin pour vérifier le fonctionnement de votre foie. • Vous ou votre enfant avez eu une diverticulite (maladie du colon) ou un ulcère à l’estomac ou à l’intestin, ou vous avez certains symptômes comme de la fièvre et une douleur à l’estomac (ou abdominale) qui ne disparaît pas. • Vous ou votre enfant avez déjà eu un cancer, quel qu’en soit le type. • Vous ou votre enfant avez été vacciné(e) récemment ou allez bientôt recevoir un vaccin quel qu’il soit. Si vous ou votre enfant êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Kevzara. Vous ou votre enfant devrez effectuer des analyses de sang avant de prendre Kevzara. Ces analyses seront de nouveau effectuées au cours de votre traitement. Elles servent à détecter si vous avez une baisse du nombre de cellules sanguines, des problèmes de foie ou des variations dans votre taux de cholestérol. Chaque fois que vous recevez une nouvelle boîte de Kevzara, il est important de noter le nom du médicament, la date d’administration et le numéro de lot (sur l’emballage après « Lot ») et de conserver ces informations en lieu sûr. Enfants et adolescents Kevzara n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 2 ans. Kevzara ne doit pas être administré aux enfants atteints d’AJIp pesant moins de 10 kg. Autres médicaments et Kevzara Informez votre médecin ou pharmacien si vous (ou votre enfant) utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. En effet, Kevzara peut avoir un effet sur l’action de certains médicaments, de même que d’autres médicaments peuvent avoir un effet sur l’action de Kevzara. En particulier, ne prenez pas Kevzara et informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez : • Des médicaments appelés « inhibiteurs des Janus kinases (JAKi) » (utilisés dans le cadre de maladies comme la polyarthrite rhumatoïde ou les cancers). • D’autres médicaments biologiques utilisés pour le traitement de la PR. Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin ou pharmacien. Kevzara pouvant avoir un effet sur l’action de certains médicaments, il peut être nécessaire de modifier leur dose. Si vous prenez l’un des médicaments suivants, informez votre médecin ou pharmacien avant de prendre Kevzara : • Des statines, pour abaisser le taux de cholestérol. • Une contraception orale. • De la théophylline, pour le traitement de l’asthme. • De la warfarine, pour empêcher le sang de coaguler. Si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin ou pharmacien.

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Grossesse et allaitement Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Kevzara si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. • Ne prenez pas Kevzara si vous êtes enceinte, sauf sur recommandation expresse de votre médecin. • Les effets de Kevzara sur l’enfant à naître ne sont pas connus. • Si vous allaitez, vous devez décider avec votre médecin si vous pouvez prendre Kevzara. Conduite de véhicules et utilisation de machines La prise de Kevzara ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines. Cependant, si vous ou votre enfant vous sentez fatigué(e) ou si vous ou votre enfant ne vous sentez pas bien sous Kevzara, abstenez-vous de conduire des véhicules/des vélos et d’utiliser des machines. KEVZARA contient du polysorbate 20 Ce médicament contient 2,28 mg de polysorbate 20 dans 1,14 ml de solution injectable, ce qui équivaut à 2 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez des allergies connues.

3. Comment utiliser Kevzara

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’AJIp. Enfants atteints d’AJIp (âgés de 2 ans et plus) La dose habituelle de Kevzara dépend de votre poids. • Si vous pesez de 10 à moins de 30 kg : la dose est de 4 mg par kilogramme de poids corporel • Si vous pesez 30 kg ou plus : la dose est de 3 mg par kilogramme de poids corporel La dose est calculée en fonction de votre poids corporel à chaque administration. Kevzara est administré par injection sous la peau (appelée injection sous-cutanée). Comment le flacon de Kevzara sera administré • Kevzara vous sera administré par injection sous la peau (appelée « injection sous-cutanée ») par un professionnel de santé. • La dose qui vous sera administrée dépendra de votre poids corporel. Si vous avez utilisé plus de Kevzara que vous n’auriez dû Si vous avez utilisé plus de Kevzara que vous n’auriez dû, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Si vous manquez une dose de Kevzara Si vous avez manqué la dose depuis 3 jours ou moins : • Injectez la dose manquée dès que possible ; • puis injectez la dose suivante à la date prévue. Si vous avez manqué la dose depuis 4 jours ou plus, injectez la prochaine dose à la date prévue. N’injectez pas de dose double pour compenser la dose oubliée. Si vous n’êtes pas sûr(e) de la date à laquelle vous injectez la prochaine dose, demandez conseil à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Si vous arrêtez d’utiliser Kevzara N’arrêtez pas d’utiliser Kevzara sans en parler à votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effet indésirable grave Prévenez immédiatement votre médecin si vous pensez que vous avez une infection (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10). Les symptômes peuvent comprendre une fièvre, des sueurs ou des frissons. Autres effets indésirables Prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : Enfants Très fréquent (peut toucher plus de 1 personne sur 10) • infections des sinus ou de la gorge, nez bouché ou qui coule et mal de gorge (infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite) • diminution du nombre de globules blancs mise en évidence par les tests sanguins (neutropénie) • réactions au site d’ injection (incluant rougeur et démangeaisons). Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) • anomalie des tests de la fonction hépatique (augmentation de l’alanine aminotransférase) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Kevzara

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). • Ne pas congeler. • Une fois sorti du réfrigérateur, Kevzara doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C. • Noter la date de sortie du réfrigérateur dans l’espace prévu sur l’emballage. • Une fois sortie du réfrigérateur ou du sac isotherme, la seringue doit être utilisée sous 14 jours. • Conserver la seringue dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. N’utilisez pas ce médicament si la solution dans le flacon est trouble, décolorée ou contient des particules, ou si toute partie du flacon apparait endommagée. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Kevzara • La substance active est le sarilumab. Chaque flacon contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution. • Les autres composants sont : arginine, histidine, polysorbate 20 (E432), saccharose et eau pour préparations injectables. Comment se présente Kevzara et contenu de l’emballage extérieur Kevzara est une solution injectable transparente, incolore à jaune pâle, présentée dans un flacon. Chaque flacon contient 1,14 ml de solution. Kevzara est disponible en boîte de 2 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France Fabricant Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstraße 50 Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main Allemagne Genzyme Ireland Ltd IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford, Irlande Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40 България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050 Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Malta Sanofi S.r.l. +39. 02 39394275 Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Telefon: 0800 04 36 996

Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000

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Telefon aus dem Ausland: +49 69 305 70 13 Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00 Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0 España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00 France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36 Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600 Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800 536389

Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00 Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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