HYQVIA 100 mg/mL, soution pour perfusion par voie sous-cutanée

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

HyQvia 100 mg/mL solution pour perfusion par voie sous-cutanée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

HyQvia est un kit composé de deux flacons : un flacon d’immunoglobuline humaine normale (immunoglobuline à 10 % ou Ig à 10 %) et un flacon de hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Immunoglobuline humaine normale (IgSC)* Un mL contient : Immunoglobuline humaine normale 100 mg (pureté d’au moins 98 % d’IgG) Chaque flacon de 25 mL contient : 2,5 g d’immunoglobuline humaine normale. Chaque flacon de 50 mL contient : 5 g d’immunoglobuline humaine normale. Chaque flacon de 100 mL contient : 10 g d’immunoglobuline humaine normale. Chaque flacon de 200 mL contient : 20 g d’immunoglobuline humaine normale. Chaque flacon de 300 mL contient : 30 g d’immunoglobuline humaine normale. Distribution des sous-classes d’IgG (valeurs approx.) : IgG1 ≥ 56,9 % IgG2 ≥ 26,6 % IgG3 ≥ 3,4 % IgG4 ≥ 1,7 % La teneur maximale en IgA est de 140 microgrammes/mL. * Produit à partir du plasma de donneurs humains. Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) Un mL contient : Hyaluronidase humaine recombinante. 160 unités Chaque flacon de 1,25 mL contient : 200 unités de hyaluronidase humaine recombinante. Chaque flacon de 2,5 mL contient : 400 unités de hyaluronidase humaine recombinante. Chaque flacon de 5 mL contient : 800 unités de hyaluronidase humaine recombinante. Chaque flacon de 10 mL contient : 1 600 unités de hyaluronidase humaine recombinante. Chaque flacon de 15 mL contient : 2 400 unités de hyaluronidase humaine recombinante. Excipients à effet notoire : • Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) La rHuPH20 est une glycoprotéine purifiée de 447 acides aminés produite dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant. • Sodium (sous forme de chlorure et de phosphate) La teneur totale en sodium de la hyaluronidase humaine recombinante est de 4,03 mg/mL. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

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3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion. L’Ig à 10 % est une solution limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. La solution possède un pH compris entre 4,6 et 5,1 et une osmolalité entre 240 et 300 mOsmol/kg. La rHuPH20 est une solution limpide et incolore. La solution possède un pH compris entre 6,5 et 8,0 et une osmolalité entre 290 et 350 mOsmol/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement substitutif chez l’adulte, l’enfant et l’adolescent (âgé de 0 à 18 ans) atteint de : • déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la production d’anticorps (voir rubrique 4.4) ; • déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients souffrant d’infections sévères ou récurrentes, sous traitement antimicrobien inefficace, et présentant soit un déficit avéré des anticorps spécifiques (DAAS)*, soit d’un taux d’IgG sérique de < 4 g/L. * DAAS : défaut de réponse vaccinale définie par un échec du doublement du titre des anticorps IgG après un vaccin pneumococcique utilisant des antigènes polypeptidiques et polysaccharidiques. Traitement immunomodulateur chez l’adulte, l’enfant et l’adolescent (âgé de 0 à 18 ans) atteint de : • polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) comme traitement d’entretien après stabilisation par IgIV.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles du système immunitaire. Le médicament doit être administré par voie sous-cutanée (SC). La posologie et le schéma posologique dépendent de l’indication thérapeutique. La posologie peut être adaptée à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques (PK) et de la réponse clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients maigres ou obèses. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif. Posologie Traitement substitutif pour les DIP Patients naïfs de traitement par immunoglobuline La dose requise pour atteindre un taux résiduel d’IgG de 6 g/L est de l’ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle entre deux administrations nécessaire pour maintenir un taux résiduel varie entre 2 et 4 semaines. Le taux résiduel d’IgG doit être mesuré et évalué en association avec l’apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d’augmenter les doses afin d’atteindre un taux résiduel d’IgG plus élevé (> 6 g/L).

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À l’initiation du traitement, il est recommandé que les intervalles de traitement qui séparent les premières perfusions soient progressivement allongés en commençant par une dose toutes les semaines jusqu’à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d’Ig à 10 % doit être divisée en doses par semaine, deux semaines, etc. en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia. Patients précédemment traités par immunoglobuline intraveineuse (IgIV) Chez les patients qui passent directement d’une IgIV au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d’IgIV précédemment administrée, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent par IgIV. Si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines, il est possible de porter l’intervalle à 4 semaines en administrant les mêmes équivalents hebdomadaires. Patients précédemment traités par immunoglobuline sous-cutanée (IgSC) La dose initiale de médicament est identique à celle du traitement par IgSC mais peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines. La première perfusion doit être administrée une semaine après le dernier traitement par l’immunoglobuline précédente. Traitement substitutif pour les DIS La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines. Les taux résiduels d’IgG doivent être mesurés et évalués en association avec l’apparition d’infections. La dose doit être ajustée si nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections, une augmentation peut être nécessaire en cas de persistance de l’infection ; une diminution de la dose peut être envisagée chez les patients ne présentant pas d’infection. Traitement immunomodulateur pour la PIDC Avant d’initier le traitement, la dose équivalente hebdomadaire doit être calculée en divisant la dose prévue par l’intervalle de dose prévu en semaines. L‘échelle d’intervalle de dose typique pour HyQvia est de 3 à 4 semaines. La dose sous-cutanée recommandée est de 0,3 à 2,4 g/kg de poids corporel par mois, administrés en 1 ou 2 séances sur 1 ou 2 jours. La réponse clinique du patient doit être le principal élément à prendre en compte pour l’ajustement de la dose. Il peut être nécessaire d’adapter la dose pour obtenir la réponse clinique souhaitée. En cas de détérioration clinique, il peut être nécessaire d’augmenter la dose jusqu’à atteindre la dose maximale recommandée de 2,4 g/kg par mois. Si le patient est cliniquement stable, des réductions périodiques de la dose peuvent être nécessaires pour déterminer s’il nécessite toujours un traitement par Ig. Un calendrier d’augmentation de la dose permettant une augmentation progressive de la dose au fil du temps escalade de dose est recommandé pour s’assurer de la tolérance du patient jusqu’à ce que la dose complète soit atteinte. Dans le cadre du calendrier d’augmentation de la dose, la dose calculée d’HyQvia et les intervalles de dose recommandés doivent être respectés pour la première et la deuxième perfusion. Selon l’appréciation du médecin, chez les patients qui tolèrent bien les 2 premières perfusions, les perfusions suivantes peuvent être administrées en augmentant progressivement les doses et les intervalles de dose, en tenant compte du volume et de la durée totale de la perfusion. Une accélération de l’augmentation de la dose peut être envisagée si le patient tolère les volumes de perfusion SC et les 2 premières perfusions. Les doses inférieures ou égales à 0,4 g/kg peuvent être administrées sans augmentation progressive de la dose, si la tolérance du patient est acceptable. Les patients doivent être sous doses stables* d’IgIV. Avant d’initier le traitement médicamenteux, la dose équivalente hebdomadaire doit être calculée en divisant la dernière dose d’IgIV par l’intervalle de dose d’IgIV en semaines. La dose initiale et la fréquence d’administration sont les mêmes que celles

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du traitement précédent par IgIV du patient. L’intervalle de dose classique pour HyQvia est de 4 semaines. Pour les patients dont l’administration d’IgIV est moins fréquente (supérieure à 4 semaines), l’intervalle de dose peut passer à 4 semaines tout en conservant la même dose d’IgG équivalente mensuelle. Comme l’indique le tableau ci-dessous, la dose calculée d’une semaine (1re perfusion) doit être administrée 2 semaines après la dernière perfusion d’IgIV. Une semaine après la première dose, la dose équivalente hebdomadaire suivante (2e perfusion) doit être administrée. Une période d’augmentation de la dose peut durer jusqu’à 9 semaines (Tableau 1), en fonction de l’intervalle de dose et de la tolérance. *(Des variations de l’intervalle de dose allant jusqu’à ± 7 jours ou de la quantité de dose équivalente mensuelle allant jusqu’à ± 20 % entre les perfusions d’IgG du patient sont considérées comme une dose stable.) Tableau 1 : Calendrier recommandé d’augmentation de la dose de perfusion pour le passage d’une IgIV à HyQvia

9 5e perfusion dose de 4 semaines 100 g (Dose complète atteinte) *La 1re perfusion commence 2 semaines après la dernière dose d’IgIV. Lors d’un jour de perfusion donné, le volume maximal de perfusion ne doit pas dépasser 1 200 mL pour les patients pesant ≥ 40 kg ou 600 mL pour < 40 kg. Supposons que la limite de la dose quotidienne maximale soit dépassée ou que le patient ne puisse pas tolérer le volume de perfusion. Dans ce cas, la dose peut être administrée sur plusieurs jours en doses fractionnées en laissant un intervalle de 48 à 72 heures entre les doses pour permettre l’absorption du liquide de perfusion au(x) site(s) de perfusion. La dose peut être administrée sur 3 sites de perfusion maximum, avec un volume maximal de perfusion de 600 mL par site (ou selon la tolérance). Si trois sites sont utilisés, le volume maximum est de 400 mL par site. Population pédiatrique Traitement substitutif Le calendrier d’administration chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 0 à 18 ans) est identique à celui de l’adulte. La dose dépend du poids corporel et est adaptée aux résultats cliniques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. Traitement immunomodulateur Le calendrier d’administration chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 0 à 18 ans) est identique à celui de l’adulte. La dose dépend de la dose hebdomadaire équivalente calculée et est adaptée aux résultats cliniques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

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Mode d’administration Ce médicament doit être administré uniquement par voie sous-cutanée, ne pas administrer par voie intraveineuse. Chaque flacon d’Ig à 10 % est accompagné de la quantité correspondante appropriée de rHuPH20 (voir rubrique 6.5). Il convient d’administrer l’intégralité du flacon de rHuPH20, même si le contenu du flacon d’Ig à 10 % n'est pas entièrement injecté. Les 2 composants du médicament doivent être administrés successivement à l’aide de la même aiguille par voie sous-cutanée, en commençant par la rHuPH20, suivie de l’Ig à 10 %. Exemple : Le patient se voit prescrire 110 grammes (g) d’HyQvia : cela nécessitera 3 flacons de 30 g et 1 flacon de 20 g pour la dose totale de 110 g/1 100 mL du composant Ig à 10 % d’HyQvia. Le volume de rHuPH20 sera de (3 x 15 mL + 1 x 10 mL) = 55 mL. Si la dose est supérieure à 120 g, HyQvia peut être administré sur plusieurs jours en doses fractionnées en laissant un intervalle de 48 à 72 heures entre les doses pour permettre l’absorption du liquide de perfusion au(x) site(s) de perfusion. Il est possible que des fuites au site de perfusion se produisent pendant ou après l’administration par voie sous-cutanée d’immunoglobuline, dont HyQvia. Dans ce cas, il faut envisager d’utiliser des aiguilles plus longues (12 mm ou 14 mm) et/ou de choisir un autre site de perfusion. Tout changement de taille d’aiguille doit être supervisé par le médecin traitant. Traitement à domicile Toute perfusion sous-cutanée d’HyQvia réalisée à domicile doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans l’encadrement des patients traités à domicile. Le patient ou un aidant doit être formé aux techniques de perfusion, à l’utilisation d’une pompe à perfusion ou d’un pousse-seringue, à la tenue d’un carnet de traitement, à la reconnaissance d’effets indésirables sévères et aux mesures à prendre en cas d’apparition de ceux-ci. Une dose thérapeutique complète d’HyQvia peut être administrée sur 3 sites d’injection maximum, toutes les 4 semaines maximum. Régler la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, du temps total de perfusion et de la tolérance, de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient manque une dose, administrer la dose manquée le plus rapidement possible, puis reprendre le traitement tel que programmé. Perfusion assistée par dispositif Le composant Ig à 10 % doit être perfusé avec une pompe. La rHuPH20 peut être administrée à la main ou perfusée avec une pompe. Pour permettre un débit de perfusion de 300 ml/heure/site de perfusion, utiliser une aiguille de calibre 24. Cependant, des aiguilles de plus petit diamètre peuvent également être utilisées si un débit de perfusion plus lent est acceptable. Pour un flacon de 1,25 mL de rHuPH20, utiliser une aiguille de calibre 18 à 22 pour extraire le contenu du flacon afin d’éviter que le bouchon s’enfonce ; pour tous les flacons d’autres tailles, un dispositif avec ou sans aiguille peut servir à extraire le contenu du flacon. Site de perfusion Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la partie supérieure et moyenne de l’abdomen et la cuisse. En cas d’utilisation de 2 sites, ils doivent se trouver sur des côtés controlatéraux du corps. En cas d’utilisation de trois sites, ils doivent être espacés d’au moins 10 cm. Éviter d’injecter au niveau des saillies osseuses ou zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d'une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d'une infection localisée. Éviter d’injecter dans une zone de 5 cm autour du nombril.

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Débit de perfusion Il est recommandé d’administrer la rHuPH20 à un débit de perfusion constant et de ne pas augmenter le débit de perfusion de l’Ig à 10 % au-delà du débit recommandé, en particulier lorsque le patient vient de commencer le traitement par HyQvia. Dans un premier temps, la dose complète de solution de rHuPH20 doit être perfusée à un débit de 1 à 2 ml/minute (ou de 60 mL/h à 120 mL/h) par site de perfusion ou au débit toléré. Dans les 10 minutes suivant la perfusion de rHuPH20, commencer la perfusion de la dose complète par site d’Ig à 10 % avec la même aiguille sous-cutanée. Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l’Ig à 10 % par site de perfusion. Tableau 2 : Débits de perfusion recommandés pour l’Ig à 10 % par site de perfusion

de perfusion) 10 minutes 5 10 10 10 10 minutes 10 20 30 30 10 minutes 20 40 60 120 10 minutes 40 80 120 240 Reste de la perfusion 80 160 240 300 Si le patient supporte les premières perfusions à la dose totale par site et à la vitesse maximale, une augmentation de la vitesse d’administration pour les perfusions suivantes peut être envisagée à la discrétion du médecin et du patient. Pour les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

HyQvia ne doit pas être administré par voie intraveineuse ni intramusculaire. Hypersensibilité à la substance active (IgG) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4). Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier dans de très rares cas de déficit en IgA où le patient produit des anticorps anti-IgA. Hypersensibilité systémique connue à la hyaluronidase ou à la rHuPH20.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Précautions d’emploi Si HyQvia est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un choc.

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Il convient de respecter le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique 4.2. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion, en particulier à l’initiation du traitement. Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d’un changement d’immunoglobuline humaine normale ou lorsqu’un long intervalle s’est écoulé depuis la perfusion précédente. Les complications peuvent souvent être évitées : • En commençant par administrer le produit lentement par perfusion (voir rubrique 4.2). • En s’assurant que les patients sont étroitement suivis pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d’éventuels signes d’intolérance. En particulier, lors de la première administration d’une immunoglobuline humaine normale, lors d’un changement d’immunoglobuline humaine normale ou en cas d’interruption prolongée du traitement, le patient doit être maintenu sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l’heure qui suit la fin de l’injection, afin de détecter les effets indésirables éventuels. Tous les autres patients devront être maintenus en observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion. Lorsque le traitement est administré à domicile, une autre personne responsable doit être à disposition pour traiter les éventuels effets indésirables ou demander de l’aide en cas d’effet indésirable grave. Les patients suivant un auto-traitement à domicile et/ou leur accompagnant doivent également être formés à détecter les premiers signes des réactions d’hypersensibilité. En cas d’effet indésirable, le débit d’administration doit être réduit ou la perfusion interrompue. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l’effet indésirable. En cas de choc, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être traité pour choc. Aucune modification chronique de la peau n’a été observée lors des études cliniques. Il convient de rappeler aux patients de rapporter tout cas d’inflammation chronique, de nodule ou d’inflammation apparaissant sur le site de perfusion et persistant plus de quelques jours. Hypersensibilité à l’Ig à 10 % Les véritables réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent survenir en particulier chez les patients avec présence d’anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients avec présence d’anticorps anti-IgA, pour lesquels le traitement avec des médicaments IgSC reste la seule option, doivent être traités avec HyQvia uniquement sous surveillance médicale étroite. Dans de rares cas, l’immunoglobuline humaine normale peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à de précédentes administrations d’immunoglobuline humaine normale. • Si un patient est à haut risque de réaction allergique, le médicament doit être administré uniquement lorsque les traitements d’urgence de réactions mettant en jeu le pronostic vital sont à disposition. • Les patients doivent être informés des signes précoces d’hypersensibilité/anaphylaxie (éruptions urticariennes, prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, sibilances et hypotension). • En fonction de la sévérité de la réaction associée et des pratiques médicales, une prémédication peut prévenir ce type de réaction. • S’il existe une réaction connue d’anaphylaxie ou d’hypersensibilité sévère à l’immunoglobuline humaine, cela doit être noté dans le dossier du patient.

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Hypersensibilité à la rHuPH20 Toute suspicion de réaction de type allergique ou anaphylactique consécutive à l’administration de rHuPH20 nécessite l’arrêt immédiat de la perfusion et l’administration d’un traitement médical standard, si nécessaire. Immunogénicité de la rHuPH20 Lors d’études cliniques, le développement d’anticorps non neutralisants et d’anticorps neutralisants contre la rHuPH20 a été rapporté chez des patients recevant de l’HyQvia. Il existe un risque que ces anticorps réagissent de manière croisée avec la hyaluronidase endogène, connue pour se développer dans les testicules mâles adultes, l’épididyme et le sperme. Nous ignorons si ces anticorps peuvent avoir une signification clinique chez l’homme (voir rubrique 4.8). Thrombo-embolie Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu’un infarctus du myocarde, un ictus, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, ont été associés à l’utilisation d’immunoglobulines. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l’utilisation d’immunoglobulines. Il convient d’être particulièrement prudent avec les patients présentant des facteurs de risque préexistants d’événements thromboemboliques (tels qu’un âge avancé, de l’hypertension, du diabète ou des antécédents de maladie vasculaire ou d’épisodes thrombotiques, des patients atteints de troubles thrombophiliques acquis ou congénitaux, des patients en immobilisation prolongée, des patients sévèrement hypovolémiques, des patients souffrant de maladies augmentant la viscosité du sang). Il convient de surveiller les signes et symptômes de thrombose et d’évaluer la viscosité du sang des patients présentant un risque d’hyperviscosité. La thrombose peut aussi survenir en l’absence de facteurs de risques connus. Les patients doivent être informés des premiers symptômes d’événements thromboemboliques, notamment la difficulté respiratoire, la douleur et le gonflement d’un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de ces symptômes. Anémie hémolytique Les produits à base d’immunoglobuline contiennent des anticorps anti-érythrocytaires (par exemple, A, B, D) susceptibles d’agir comme des hémolysines. Ces anticorps se lient aux épitopes des globules rouges (qui peuvent être détectés comme une réaction positive au test direct à l’antiglobuline [TDA (test de Coombs)]) et, dans de rares cas, peuvent provoquer une hémolyse. Les patients traités par immunoglobuline doivent donc être suivis afin de détecter tout signe et symptôme clinique d’hémolyse. Syndrome de méningite aseptique (SMA) Le syndrome de méningite aseptique a été rapporté en association à l’administration d’IgIV et d’IgSC ; les symptômes se déclarent généralement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes, à savoir fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements. L’interruption du traitement par immunoglobuline peut résulter en une rémission sans séquelles du syndrome de méningite aseptique après plusieurs jours. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés, atteignant jusqu’à plusieurs centaines de mg/dL. Le SMA peut être plus fréquent en association avec un traitement à base de fortes doses (2 g/kg) d’IgIV. Les données post‑commercialisation n’ont pas montré de corrélation claire entre le SMA et les hautes doses. Des incidences plus élevées de SMA ont été constatées chez les femmes.

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Interférence avec les tests sérologiques Après une perfusion d’immunoglobulines, l’augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques. La transmission passive d’anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires, (par ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l’antiglobuline (TDA, test direct de Coombs). Les perfusions de produits à base d’immunoglobuline peuvent engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit. Agents transmissibles L’immunoglobuline humaine normale et la sérum-albumine humaine (agent stabilisant de la rHuPH20) sont produites à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale. En dépit de cela, la transmission d’agents infectieux par l’administration de médicaments préparés à base de sang ou de plasma humain ne peut être totalement exclue. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux. Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés, tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC), et pour les virus non enveloppés de l’hépatite A (VHA) et du parvovirus B19. L’expérience clinique est rassurante, ne rapportant pas de transmission du virus de l’hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité du produit. Teneur en sodium L’Ig à 10 % est essentiellement sans sodium. La rHuPH20 contient les quantités suivantes (en mg) de sodium par flacon : 1,25 mL contient 5,0 mg de sodium. 2,5 mL contiennent 10,1 mg de sodium. 5 mL contiennent 20,2 mg de sodium. 10 mL contiennent 40,3 mg de sodium. 15 mL contiennent 60,5 mg de sodium. Cela correspond à une quantité comprise entre 0,25 et 3 % de la prise maximale quotidienne recommandée par l’OMS, qui se situe à 2 g de sodium pour une personne adulte. Population pédiatrique La liste des mises en garde et précautions s’applique aux adultes et aux enfants.

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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Vaccins à virus vivant atténué L’administration d’immunoglobuline peut entraver, pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l’efficacité des vaccins à virus vivant atténué tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s’écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette altération de l’efficacité peut persister pendant 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué. Population pédiatrique La liste des interactions s’applique aux adultes et aux enfants.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n’a pas été évaluée au cours d’études cliniques contrôlées ; HyQvia doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes et à celles qui allaitent. Neuf femmes ayant déjà été traitées par HyQvia ont été recrutées dans un registre de grossesse prospectif, non contrôlé, multicentrique et post-autorisation (étude 161301). Sur les 8 grossesses dont l’issue était connue, il y a eu 8 naissances vivantes avec des scores d’Apgar normaux. Aucune complication lors du travail ou de l’accouchement n’a été spécifiée. Aucun événement indésirable n’a été rapporté comme étant lié à ce médicament. Quatre (4) mères ont été testées pour la recherche d’anticorps de liaison ou de neutralisation anti-rHuPH20 et aucun anticorps n’a été détecté. Il a été démontré que les produits à base d’immunoglobuline pénètrent dans le placenta, et ceci de façon plus importante pendant le troisième trimestre. L’expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu’aucun effet néfaste n’est attendu sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ni sur le nouveau-né. Des études visant à évaluer la toxicologie de la rHuPH20 concernant le développement et la reproduction ont été menées sur des souris et des lapins. Aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur le développement du fœtus n’a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, les anticorps anti-rHuPH20 maternels ont été transférés in utero aux progénitures. Les effets des anticorps de la rHuPH20 contenue dans ce médicament sur le développement de l’embryon et du fœtus chez les humains sont pour le moment inconnus (voir rubrique 5.3). Allaitement Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né des agents pathogènes qui peuvent pénétrer dans les muqueuses. Un nourrisson du registre de grossesse (étude 161301) a été allaité. Tous les événements indésirables ont été rapportés comme n’étant pas liés à un traitement antérieur ou actuel par HyQvia. Fertilité Actuellement, il n’existe aucune donnée clinique sur la sécurité d’emploi de ce médicament concernant la fertilité. L’expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu’aucun effet délétère sur la fertilité n’est attendu avec l’Ig à 10 %.

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Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects de la rHuPH20 sur la reproduction aux doses utilisées pour faciliter l’administration de l’Ig à 10 % (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée par certains effets indésirables, tels que les sensations vertigineuses (voir rubrique 4.8), associés à ce médicament. Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre que ces derniers disparaissent avant de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Ig à 10 % Des effets indésirables de type frissons, céphalée, sensation vertigineuse, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausée, arthralgie, chute de la pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement. Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n’a pas présenté de réaction d’hypersensibilité lors d’administrations antérieures. Parmi les réactions locales observées aux sites de perfusion figurent : gonflement, endolorissement, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymoses et rash. Des cas de méningite aseptique transitoire, de réactions hémolytiques transitoires, d’élévation de la créatininémie et/ou d’insuffisance rénale aiguë ont été observés avec de l’immunoglobuline humaine normale, voir rubrique 4.4. Des réactions thromboemboliques telles qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ont été observées dans de rares cas lors de l’administration d’IgIV et d’IgSC. Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique 4.4. rHuPH20 Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après la mise sur le marché de la rHuPH20 dans des formulations semblables administrées par voie sous-cutanée pour la dispersion et l’absorption de médicaments par voie sous-cutanée ont été de légères réactions locales telles qu’un érythème et une douleur au site de perfusion. Des cas d’œdème ont été rapportés, généralement en association avec l’administration de grands volumes par voie sous-cutanée. Anticorps contre la rHuPH20 Au total, 13 des 83 sujets qui ont participé à l’étude pivot sur les DIP ont développé un anticorps dirigé contre la rHuPH20 au moins une fois au cours de l’étude clinique. Ces anticorps n’étaient pas capables de neutraliser la rHuPH20. Aucune association temporelle n’a pu être démontrée entre les effets indésirables et la présence d’anticorps anti-rHuPH20. Aucune augmentation de l’incidence ou de la sévérité des effets indésirables n’a été observée chez les patients ayant développé des anticorps à la rHuPH20. Au total, 16 patients sur 132 ayant reçu de la rHuPH20 ont développé des anticorps de liaison anti- rHuPH20 au moins une fois au cours des études sur la PIDC qui ont inclus 289 patients-années de

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suivi. Deux sujets ont développé des anticorps neutralisants anti-rHuPH20. Aucun problème d’efficacité ou de sécurité n’a été identifié avec l’apparition de la positivité des anticorps de liaison ou neutralisants. Liste des effets indésirables La sécurité d’HyQvia a été évaluée chez 228 patients qui ont reçu au total 7 287 perfusions dans le cadre de 6 études cliniques. Celles-ci incluaient 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) portant sur 124 patients atteints de DIP qui ont reçu au total 3 202 perfusions et 2 études cliniques (161403 Epoch 1 et 161505) portant sur 104 patients atteints de PIDC, qui ont reçu 4 085 perfusions d’HyQvia. Le tableau ci-dessous est présenté par classe de systèmes d’organes MedDRA (27.1) (CSO et terme préférentiel). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 3 : Fréquences des effets indésirables par perfusion rapportés chez les patients traités par HyQvia dans le cadre des études cliniques (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 Epoch 1 et 161505) et de la pharmacovigilance, taux rapporté par patient ou par perfusion.

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* Événements indésirables observés au cours de la surveillance après commercialisation. Description de certains effets indésirables Les réactions locales les plus fréquemment observées au cours des études cliniques pivots incluent la douleur au site de perfusion, l’érythème au site de perfusion et l’œdème au site de perfusion. La plupart des réactions locales étaient d’intensité légère et spontanément résolutives. Dans les études sur les DIP, 2 cas d’effets indésirables locaux ont été sévères (douleur au site de perfusion et œdème au site de perfusion) et dans les études sur la PIDC, 4 cas ont été sévères (extravasation au site de perfusion, inflammation au site de perfusion, prurit au site de perfusion et réaction au site de perfusion). Dans les études sur les DIP, il y a eu 2 cas d’œdème génital transitoire, dont un considéré comme sévère, résultant de la diffusion du médicament depuis le site de perfusion dans l’abdomen. Dans les études sur la PIDC, il y a eu un cas d’œdème génital d’intensité légère (gonflement pénien). Les modifications cutanées observées se sont toutes résolues au cours de l’étude clinique. Population pédiatrique DIP Au cours de l’étude pivot 160603, 2 des 24 patients pédiatriques ont présenté des taux totaux d’anticorps anti-rHuPH20 supérieurs ou égaux à 1:160. Aucun n’a développé d’anticorps neutralisants. Une étude de phase 4 prospective, multicentrique menée en Europe a évalué 42 patients pédiatriques (âge de 2 à < 18 ans) qui avaient reçu un traitement par immunoglobuline au préalable (étude 161504). Aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié. Aucun patient n’était positif (titre ≥ 160) pour les anticorps liants anti-rHuPH20. Il a été démontré que HyQvia était sûr et toléré chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints de DIP.

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Les résultats des études cliniques ont indiqué des profils de sécurité similaires dans la population pédiatrique et adulte, notamment en termes de nature, de fréquence, de sévérité et de réversibilité des effets indésirables. PIDC HyQvia n’a pas été évalué lors d’études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC. Patients âgés DIP Des études de sécurité post-autorisation (étude européenne 161302, étude américaine 161406) ont inclus respectivement 15 et 77 sujets âgés. Globalement, aucune différence significative en termes de sécurité n’a été observée entre les sujets atteints de DIP âgés de plus de 65 ans et ceux âgés de 18 à 65 ans. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les conséquences d’un surdosage sont inconnues.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : sérums immuns et immunoglobulines : immunoglobulines, humaines normales, pour administration extravasculaire, code ATC : J06BA01. Mécanisme d’action L’Ig à 10 % est responsable de l’effet thérapeutique de ce médicament. La rHuPH20 facilite quant à elle la dispersion et l’absorption de l’Ig à 10%. L’immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d’anticorps opsonisants et neutralisants contre les agents infectieux. L’immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d’un minimum de 1 000 dons. La répartition des sous-classes d’IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées d’immunoglobuline humaine normale sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d’IgG anormalement bas. Le mécanisme d’action dans les indications autres que le traitement substitutif n’est pas entièrement élucidé mais inclut des effets immunomodulateurs. La hyaluronidase humaine recombinante est une forme recombinante et soluble de la hyaluronidase humaine qui augmente la perméabilité du tissu sous-cutané par une dépolymérisation temporaire de l’acide hyaluronique. L’acide hyaluronique est un polysaccharide présent dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l’enzyme hyaluronidase naturelle. Contrairement aux composants structurels stables de la matrice interstitielle, l’acide hyaluronique se renouvelle très rapidement et sa demi-vie est d’environ 0,5 jour. La rHuPH20 de HyQvia agit

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localement. Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilité du tissu sous-cutané est restaurée dans les 24 à 48 heures. Efficacité et sécurité cliniques DIP L’efficacité et la sécurité d’HyQvia ont été évaluées lors d’une étude de phase 3 (160603) menée sur 83 patients atteints de DIP. Ces patients ont été traités avec ce produit à intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose était basée sur le traitement précédent par Ig à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids corporel/4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d'assurer un taux d’IgG adéquat pendant toute l’étude. Les résultats de l’étude ont démontré un taux d’infections bactériennes graves aiguës validé de 0,025 par an pendant le traitement par HyQvia (limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 99 % : 0,046). Le taux d’infection global était moins élevé pendant le traitement par HyQvia que pendant les 3 mois d’administration par voie intraveineuse d’Ig à 10 % : l’estimation ponctuelle du taux annualisé de l’ensemble des infections était 2,97 (IC à 95 % : 2,51 à 3,47) pour HyQvia et 4,51 (IC à 95 % : 3,50 à 5,69) pour l’Ig à 10 % en intraveineuse. La quasi-totalité des sujets ont pu atteindre le même intervalle de dose avec HyQvia qu’avec l’administration par voie intraveineuse. Soixante-dix-huit (78) sujets sur 83 (94 %) ont atteint la même dose avec un intervalle de traitement de 3 ou 4 semaines, tandis qu'un sujet est passé de 4 à 3 semaines, un autre de 4 à 2 semaines et un autre de 3 à 2 semaines (2 sujets ont quitté l’étude pendant la période de titration). Le nombre médian de sites de perfusion par mois avec HyQvia était de 1,09, un nombre légèrement inférieur à celui de l’Ig à 10 % par voie intraveineuse dans cette étude (1,34) et nettement inférieur à celui de l’étude de l’administration sous-cutanée de l’Ig à 10 % (21,43). Soixante-six (66) patients qui ont terminé l’étude pivot de phase 3 ont participé à une étude d’extension (160902) portant sur l’évaluation de la sécurité, de la tolérance et de l’efficacité à long terme d’HyQvia en cas de DIP. L’exposition combinée totale des patients atteints de DIP dans les deux études était de 187,69 patients-années ; l’exposition la plus longue chez les adultes était de 3,8 ans et chez les patients pédiatriques de 3,3 ans. Étude 161302 (UE) : Cette étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle sur la sécurité à long terme d’HyQvia chez les sujets traités par HyQvia a été menée pendant environ 6 ans. Un total de 111 sujets adultes ont été inclus dans l’étude. L’âge moyen de la population de l’étude était de 46,2 ans (écart type [ET] = 14,69), et 14,2 % (n = 15) des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus. Plus de la moitié des sujets étaient des femmes (n = 60, 56,6 %), dont 56,7 % étaient en âge de procréer. Cette étude confirme le profil de sécurité connu d’HyQvia. Étude 161406 (États-Unis) : Cette étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle sur la sécurité à long terme d’HyQvia a été menée pendant environ 6 ans. Un total de 253 sujets adultes atteints de DIP ont été inclus. L’âge médian était de 57,0 ans, 30,4 % (n = 77) étaient âgés de 65 ans ou plus et 79,1 % (n = 200) étaient des femmes, dont 22,5 % (n = 45) étaient en âge de procréer. Cette étude confirme le profil de sécurité connu d’HyQvia.

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PIDC Étude 161403 (ADVANCE-1) : Dans une étude multicentrique de phase 3, randomisée et contrôlée par placebo, 132 sujets adultes atteints de PIDC ont fait l’objet d’une évaluation de l’efficacité, de la sécurité et de la tolérance d’HyQvia en tant que traitement d’entretien pour prévenir les rechutes qui prévoit l’auto-perfusion d’une dose thérapeutique totale toutes les 2 à 4 semaines. L’étude a porté sur des sujets âgés de ≥ 18 ans (hommes ou femmes) au moment de la sélection et ayant reçu un diagnostic documenté de PIDC certaine ou probable selon les critères 2010 de la Fédération européenne des sociétés de neurologie/de la Société des nerfs périphériques (European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society - EFNS/PNS). Tous les sujets éligibles avaient répondu à un traitement par IgG dans le passé (résolution partielle ou complète des symptômes et déficits neurologiques) et recevaient une dose stable de traitement par IgIV comprise dans la plage de doses équivalente à une dose mensuelle cumulée de 0,4 à 2,4 g/kg de poids corporel administrée par voie intraveineuse pendant au moins 12 semaines avant la sélection. Le critère d’évaluation principal était la proportion de sujets ayant subi une rechute, définie comme une augmentation de ≥ 1 point par rapport au score initial avant le traitement SC dans 2 scores d’invalidité consécutifs ajustés de la cause et du traitement de la neuropathie inflammatoire (INCAT) obtenus à moins de sept jours d’intervalle. L’analyse du critère d’évaluation principal, qui s’est appuyée sur des stratégies a posteriori pour traiter les événements intercurrents et les valeurs relatives aux résultats manquants à l’aide d’une technique d’imputation multiple, a révélé un taux de rechute de 15,5 % (IC à 95 % : 8,36, 26,84) dans le groupe HyQvia et de 31,7 % (IC à 95 % : 21,96, 43,39) dans le groupe placebo. La différence de traitement était de -16,2 (IC à 95 % : -29,92, -1,27) en faveur de HyQvia par rapport au placebo. Étude 161505 (ADVANCE-3) : L’étude 161505 était une étude multicentrique de phase 3b à long terme évaluant le traitement HyQvia par voie sous-cutanée chez des sujets adultes atteints de PIDC ayant précédemment reçu un traitement par HyQvia (ou placebo) dans le cadre de l’étude 161403. L’objectif principal de l’étude était de recueillir des données de sécurité, de tolérabilité et d’efficacité à long terme (sous forme de mesures exploratoires uniquement) relatives à HyQvia au sein de la population visée. Le recrutement dans cette étude était ouvert aux sujets ayant terminé l’étude 161403 Epoch 1 sans aggravation de la PIDC. Un total de 85 sujets ayant terminé l’étude 161403 et répondant aux critères de sélectio de l’étude 161505 ont été recrutés et ont reçu le traitement. La durée moyenne d’exposition à HyQvia était de 31,1 mois (plage : 0 – 77,3). La durée totale d’exposition était de 219,9 patients-années. Les résultats de sécurité ont confirmé le profil de sécurité connu d’HyQvia et n’ont révélé aucun nouveau signal de sécurité. Un total de10 sujets parmi les 77 sujets évaluables ont présenté une rechute de la PIDC pendant l’étude. Les taux de rechute à 6 mois et annuel s’élevaient respectivement à 0,023 et 0,045. Population pédiatrique DIP Dans les études pivots, HyQvia a été évalué chez 24 patients pédiatriques, dont 13 patients âgés de 4 à < 12 ans et 11 âgés de 12 à < 18 ans, qui ont été traités pendant maximum 3,3 ans ; l’expérience de sécurité globale était équivalente à 48,66 patients-années (comme décrit à la rubrique Efficacité et sécurité clinique). Aucune différence notable n’a été observée en termes d’effets pharmacodynamiques ni d’efficacité et de sécurité d’HyQvia entre les patients pédiatriques et adultes. Voir rubriques 4.2 et 4.8. Le médicament a été évalué chez 42 patients pédiatriques (âge de 2 à < 18 ans), au cours d’une étude de phase 4, non contrôlée, multicentrique menée chez des patients pédiatriques qui avaient reçu un traitement par immunoglobuline au préalable. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié chez les patients pédiatriques atteints de DIP.

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L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec HyQvia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des DIP en tant que modèle de traitement substitutif (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). PIDC HyQvia n’a pas été évalué lors d’études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration sous-cutanée d’HyQvia chez les patients atteints de DIP, les taux sériques d’IgG maximum sont atteints dans la circulation du sujet après environ 3 à 5 jours. Les IgG et les complexes d’IgG sont métabolisés dans les cellules du système réticulo-endothélial. DIP Le profil pharmacocinétique (PK) d’HyQvia a été évalué lors d’études cliniques (160601, 160602 et 160603) chez des patients atteints de DIP et âgés de 12 ans ou plus. Les résultats des études cliniques sur les DIP démontrent que les taux sériques résiduels d’IgG peuvent être maintenus à l’aide de schémas posologiques de 320 à 1 000 mg/kg/4 semaines administrés à intervalles de 3 ou 4 semaines. Les résultats pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau suivant et comparés aux données relatives à l’administration d’Ig à 10 % par voie intraveineuse provenant de la même étude. Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques d’HyQvia comparés à l’Ig à 10 % par voie intraveineuse

PIDC Le profil pharmacocinétique complet d’HyQvia n’a pas été évalué lors de l’étude clinique (161403) menée chez des patients atteints de PIDC âgés de 18 ans et plus. Seuls les taux sériques résiduels d’IgG totales ont été évalués tout au long de l’étude. Globalement, pendant les périodes de traitement par HyQvia, les taux sériques résiduels d’IgG totales sont restés stables. Pour les sujets qui ont présenté une rechute et sont passés à un traitement par IgIV (n = 6), les taux sériques résiduels d’IgG totales sont également apparus stables tout au long des périodes de traitement par HyQvia ou IgIV. Les taux sériques résiduels médians d’IgG totales dans la PIDC étaient d’environ 40 % supérieurs à ceux observés dans les DIP.

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Population pédiatrique DIP Dans l’étude clinique portant sur HyQvia, aucune différence n’a été observée dans le taux résiduel plasmatique d’IgG entre les patients adultes et pédiatriques. PIDC HyQvia n’a pas été évalué lors d’études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les immunoglobulines sont des composants normaux du corps humain. La sécurité de l’Ig à 10 % a été démontrée dans plusieurs études non cliniques. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction chez l’animal sont irréalisables en raison de l’induction du développement d’anticorps aux protéines hétérologues, à l’origine d’interférences. Aucune étude à long terme sur l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de la rHuPH20 n’a été réalisée. Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez la souris, le lapin ni le singe cynomolgus exposés à des anticorps qui se lient à la rHuPH20 et à la hyaluronidase spécifique à l’espèce. Une infertilité réversible a été observée chez des cochons d’Inde mâles et femelles immunisés afin de produire des anticorps à la hyaluronidase. Néanmoins, les anticorps à la hyaluronidase n’ont pas influencé les fonctions de reproduction après immunisation de la souris, le lapin, le mouton ou le singe cynomolgus. Les effets des anticorps qui se lient à la rHuPH20 sur la fécondité de l’homme ou de la femme sont inconnus.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Flacon d’immunoglobuline humaine normale (Ig à 10 %) Glycine Eau pour préparations injectables Flacon de hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) Chlorure de sodium Phosphate de sodium dibasique Albumine humaine Acide éthylène-diamine-tétracétique (EDTA) disodique Chlorure de calcium Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

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6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Le produit peut être conservé à une température supérieure à +8 °C et inférieure à +25 °C pendant 3 mois maximum. Ne pas mettre au réfrigérateur après conservation à température ambiante. Éliminer après 3 mois ou après la date d’expiration, selon la première de ces deux éventualités. La date à laquelle le produit a été sorti du réfrigérateur doit être inscrite sur l’emballage extérieur. Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon d’immunoglobuline humaine normale (Ig à 10 %) 25, 50, 100, 200 ou 300 mL de solution dans un flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyl). Flacon de hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) 1,25 ; 2,5 ; 5 ; 10 ou 15 mL de solution dans un flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc chlorobutyl). Présentation : Kit comprenant un flacon d’Ig à 10 % et un flacon de rHuPH20. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Le médicament doit être amené à température ambiante avant utilisation. Ne pas utiliser d’appareil pour réchauffer, dont un four à micro-ondes. L’Ig à 10 % est une solution limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. La rHuPH20 est une solution limpide et incolore. Ce médicament se compose de 2 flacons. Les deux flacons doivent être inspectés visuellement afin de détecter d’éventuelles particules ou décolorations avant l’administration. Les solutions troubles ou contenant des dépôts ne doivent pas être utilisées. Ne pas agiter. Ne pas mélanger les composants de HyQvia avant l’administration. Ne pas utiliser de dispositif d’accès à évent pour aspirer la rHuPH20 des flacons. Utiliser une technique aseptique lors de la préparation et de l’administration de HyQvia. Au cas où plusieurs flacons du médicament Ig à 10 % ou de rHuPH20 sont nécessaires pour obtenir la dose requise pour la perfusion, l’Ig à 10% et/ou la rHuPH20 doivent être préparées séparément dans

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des poches à perfusion distinctes avant administration. Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Vienne, Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/840/001 EU/1/13/840/002 EU/1/13/840/003 EU/1/13/840/004 EU/1/13/840/005

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT

DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 16 mai 2013 Date de renouvellement : 8 janvier 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION

DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION

SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE

ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) d’origine biologique Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgique Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgique Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2). • Libération officielle des lots Conformément à l’article 114 de la Directive 2001/83/CE, la libération officielle des lots sera effectuée par un laboratoire d’État ou un laboratoire désigné à cet effet.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités et interventions de pharmacovigilance requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

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• Mesures additionnelles de réduction du risque Avant la mise sur le marché (le cas échéant) de HyQvia dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit convenir avec l’autorité compétente nationale du contenu et de la forme du programme d'éducation, incluant les moyens de communication, les modalités de distribution et tous les autres aspects du programme. L’objectif du matériel éducatif est d’assurer la séquence d’administration appropriée de HyQvia et de ses excipients, afin d’atténuer le risque d’erreur d’administration du médicament chez les patients qui le reçoivent à domicile. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché garantira que tous les professionnels de santé et tous les patients susceptibles d’utiliser HyQvia aient accès/reçu le matériel éducatif suivant, dans chaque État membre dans lequel HyQvia est commercialisé :

• Matériel d’information destiné aux médecins

• Dossier d’information destiné aux patients

Matériel d’information destiné aux médecins :

• Le Résumé des caractéristiques du produit

• Guide pour les professionnels de santé

Guide pour les professionnels de santé :

o Informations sur HyQvia, notamment l’indication approuvée selon le RCP.

o Description détaillée des procédures d’administration pour la perfusion de HyQvia avec

un pousse-seringue et avec une pompe à perfusion, avec des conseils à souligner au patient à chaque étape du processus.

- Préparation et administration adéquates de HyQvia (c.-à-d. perfusion du flacon de hyaluronidase humaine recombinante (HY) avant le flacon d’immunoglobuline humaine normale à 10 % (IG)).

- Respect des techniques d’asepsie.

- Identification des premiers signes et symptômes d’événements indésirables potentiels (p. ex. réactions locales au site de perfusion, réactions d’hypersensibilité de type allergique) et des mesures à prendre si de telles réactions surviennent, notamment le moment auquel il faut contacter le professionnel de santé.

o Les patients ou leurs aidants devront démontrer au professionnel de santé formateur leur

capacité à administrer HyQvia avec succès. Les techniques appropriées devront être revues à intervalles réguliers.

o L’importance de rapporter toute réaction indésirable telle que des réactions liées à la

perfusion et des réactions d’hypersensibilité de type allergique. Dossier d’information destiné aux patients :

• Notice

• Un guide destiné aux patients/aux aidants

• Un carnet patient • Guide destiné aux patients/aux aidants :

o Une description détaillée, étape par étape, de la préparation et de la technique

d’administration correctes en vue de la perfusion de HyQvia.

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o Une description détaillée pour l’auto-administration, de la perfusion de HyQvia avec un

pousse-seringue ou une pompe à perfusion.

o Une description du/des risque(s) associé(s) à l’utilisation de HyQvia, à savoir : réactions

locales au site de perfusion et réactions d’hypersensibilité de type allergique (signes et symptômes).

o Recommandations pour la prise en charge des événements indésirables potentiels associés

au traitement par HyQvia ainsi que le moment auquel il faut contacter le professionnel de santé.

o Importance de rapporter les événements indésirables et instructions sur la manière de les

rapporter.

o Le site internet propose des animations sur lesquelles il est possible de cliquer pour guider

les patients au cours de la séquence d’administration. • Carnet patient :

o Un carnet de perfusion sera fourni pour documenter l’heure, la date, la dose,

l’emplacement du site de perfusion et toute réaction que le patient éprouve.

o Le carnet de perfusion comportera aussi une description de précaution(s) à prendre pour

minimiser les événements indésirables potentiels associés à l’utilisation de HyQvia.

o Le carnet de perfusion contribuera à faciliter le suivi régulier de l’état de santé du patient

et à faciliter les discussions avec le professionnel de santé qui le suit.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR (2,5 G, 5 G, 10 G, 20 G ET 30 G)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

HyQvia 100 mg/mL solution pour perfusion par voie sous-cutanée immunoglobuline humaine normale

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Flacon d’immunoglobuline humaine normale : 100 mg/ml, dont au moins 98 % d’IgG Teneur maximale en immunoglobuline A (IgA) : 140 microgrammes/mL.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Flacon d’immunoglobuline humaine normale : glycine, eau pour préparations injectables. Flacon de hyaluronidase humaine recombinante : hyaluronidase humaine. Chlorure de sodium, phosphate de sodium, albumine humaine, acide éthylène-diamine tétracétique disodique, chlorure de calcium, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution pour perfusion par voie sous-cutanée 1 flacon d’immunoglobuline humaine normale 2,5 g / 25 mL 5 g / 50 mL 10 g / 100 mL 20 g / 200 mL 30 g / 300 mL 1 flacon de hyaluronidase humaine recombinante 1,25 mL 2,5 mL 5 mL 10 mL 15 mL

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée uniquement. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

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7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas agiter. Ne pas mélanger les 2 flacons avant l’administration. Perfuser d’abord la hyaluronidase humaine recombinante.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Le produit peut être conservé à une température supérieure à +8 °C et inférieure à +25 °C pendant 3 mois maximum. Ne pas mettre au réfrigérateur après conservation à température ambiante. Éliminer après 3 mois ou après la date d’expiration, selon la première de ces deux éventualités. La date à laquelle le produit a été sorti du réfrigérateur doit être inscrite sur l’emballage extérieur. Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS

NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Baxalta Innovations GmbH A-1221 Vienne, Autriche

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/840/001 2,5 g/25 mL EU/1/13/840/002 5 g/50 mL EU/1/13/840/003 10 g/100 mL EU/1/13/840/004 20 g/200 mL EU/1/13/840/005 30 g/300 mL

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

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14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

HyQvia 100 mg/mL

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON IMMUNOGLOBULINE HUMAINE NORMALE (5 G, 10 G, 20 G ET 30 G)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

HyQvia 100 mg/mL perfusion par voie sous-cutanée immunoglobuline humaine normale

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Immunoglobuline : 100 mg/ml, dont au moins 98 % d’IgG Teneur maximale en immunoglobuline A (IgA) : 140 microgrammes/mL.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Glycine, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Perfusion par voie sous-cutanée. 1 flacon 5 g / 50 mL 10 g / 100 mL 20 g / 200 mL 30 g / 300 mL

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée uniquement. Perfuser après la hyaluronidase. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS

NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Baxalta Innovations GmbH A-1221 Vienne, Autriche

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/840/002 5 g/50 mL EU/1/13/840/003 10 g/100 mL EU/1/13/840/004 20 g/200 mL EU/1/13/840/005 30 g/300 mL

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON D’IMMUNOGLOBULINE HUMAINE NORMALE (2,5 G)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

HyQvia 100 mg/mL perfusion par voie sous-cutanée immunoglobuline humaine normale Voie SC uniquement.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Perfuser après la hyaluronidase. Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

2,5 g / 25 mL

6. AUTRE

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON DE HYALURONIDASE HUMAINE RECOMBINANTE (2,5 ML, 5 ML, 10 ML, 15 ML)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Perfusion par voie sous-cutanée pour HyQvia hyaluronidase Voie sous-cutanée uniquement.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Perfuser en première position. Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

2,5 mL 5 mL 10 mL 15 mL

6. AUTRE

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON DE HYALURONIDASE HUMAINE RECOMBINANTE (1,25 ML)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Perfusion par voie sous-cutanée pour HyQvia hyaluronidase Voie SC uniquement.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Perfuser en première position. Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

1,25 mL

6. AUTRE

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B. NOTICE

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HyQvia 100 mg/mL solution pour perfusion par voie sous-cutanée

immunoglobuline humaine normale Veuillez lire cette notice attentivement avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que HyQvia et dans quels cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser HyQvia ? 3. Comment utiliser HyQvia ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver HyQvia ? 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que HyQvia et dans quels cas est-il utilisé ?

Qu’est-ce que HyQvia ? HyQvia contient 2 solutions pour perfusion (goutte-à-goutte) sous la peau (par voie SC). Il est fourni dans une boîte contenant : • un flacon d’immunoglobuline humaine normale à 10 % (le principe actif) • un flacon de hyaluronidase humaine recombinante (une substance qui aide l’immunoglobuline humaine normale à 10 % à atteindre votre sang). L’immunoglobuline humaine normale à 10 % fait partie d'une classe de médicaments appelés « immunoglobulines humaines normales ». Les immunoglobulines sont également connues sous le nom d’anticorps, et sont présentes dans le sang des personnes saines. Les anticorps font partie du système immunitaire (défenses naturelles du corps) et aident votre organisme à combattre les infections. Quel est le mécanisme d’action d’HyQvia ? La hyaluronidase humaine recombinante est une protéine qui facilite la perfusion (administration goutte-à-goutte) des immunoglobulines sous la peau et leur diffusion dans la circulation sanguine. Le flacon d’immunoglobulines a été préparé à partir du sang de donneurs sains. Les immunoglobulines sont produites par le système immunitaire du corps humain. Elles aident votre organisme à combattre les infections causées par les bactéries et les virus ou à maintenir l’équilibre de votre système immunitaire (appelé l’immunomodulation). Ce médicament agit exactement de la même manière que les immunoglobulines naturellement présentes dans le sang.

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Dans quel cas HyQvia est-il utilisé ? Traitement substitutif chez les adultes et les enfants (âgés de 0 à 18 ans) HyQvia est utilisé chez des patients dont le système immunitaire est faible, qui ne possèdent pas suffisamment d’anticorps dans le sang et ont tendance à souffrir souvent d’infections, y compris dans les groupes suivants : • patients dont la capacité innée à produire des anticorps est réduite ou inexistante (déficits immunitaires primitifs). • patients atteints d’infections sévères ou récurrentes dues à un système immunitaire affaibli en raison d’autres pathologies ou traitements (déficits immunitaires secondaires). Des doses régulières et suffisantes d’HyQvia peuvent faire augmenter les taux anormalement bas d’immunoglobulines dans votre sang jusqu’à ce qu’ils atteignent des taux normaux (traitement substitutif). Traitement immunomodulateur chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 18 ans) HyQvia est utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC), une forme de maladie auto- immune. La PIDC se caractérise par une inflammation chronique des nerfs périphériques qui entraîne une faiblesse musculaire et/ou un engourdissement, principalement dans les jambes et les bras. On pense que le système de défense de l’organisme attaque les nerfs périphériques et provoque une inflammation et des lésions nerveuses. On suppose que les immunoglobulines présentes dans HyQvia aident à protéger les nerfs contre les dommages causés par le système immunitaire.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser HyQvia ?

N’injectez ou ne perfusez jamais HyQvia - si vous êtes allergique aux immunoglobulines, à la hyaluronidase, à la hyaluronidase recombinante ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6, « Contenu de l’emballage et autres informations ». - si vous avez des anticorps contre l’immunoglobuline de type A (IgA) dans le sang. Cela peut se produire si vous souffrez d’un déficit en IgA. Étant donné que HyQvia contient des traces d’IgA, vous pouvez présenter une réaction allergique. - dans un vaisseau sanguin (par voie intraveineuse) ou dans un muscle (par voie intramusculaire). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d’utiliser HyQvia.

► Informez votre médecin ou professionnel de santé avant le traitement si l’un des cas énumérés ci-dessous s’applique à vous : • Vous ou votre enfant pouvez être allergiques aux immunoglobulines sans le savoir. Des réactions allergiques telles qu’une chute soudaine de la pression artérielle ou un choc anaphylactique (chute brutale de la pression artérielle accompagnée d’autres symptômes tels que le gonflement de la gorge, des difficultés à respirer et un rash cutané) sont rares mais peuvent occasionnellement survenir, même si vous n’avez encore jamais eu de problèmes avec des traitements similaires reçus précédemment. Vous présentez un risque accru de réactions allergiques si vous souffrez de déficit en IgA avec présence d'anticorps anti-IgA. Les signes ou symptômes de ces réactions allergiques rares englobent :

o des sensations d’étourdissement, de vertiges ou un évanouissement,

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o un rash cutané et des démangeaisons, un gonflement de la bouche ou de la gorge, des difficultés à respirer, une respiration sifflante,

o une fréquence cardiaque anormale, une douleur dans la poitrine, une coloration bleue des lèvres ou des doigts et des orteils,

o des troubles de la vision.

► Si vous constatez l’apparition de l’un de ces signes pendant la perfusion, informez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère. Il ou elle décidera s’il convient de ralentir la vitesse de la perfusion ou de l’interrompre totalement.

Votre médecin ou infirmier/ère perfusera lentement l’hyaluronidase humaine recombinante (HY), puis l’immunoglobuline (IgG), et vous surveillera attentivement au cours de la 1re perfusion afin de détecter et de traiter immédiatement toute réaction allergique éventuelle.

• Votre médecin prendra des précautions particulières si vous êtes en surpoids, êtes âgé(e), êtes diabétique, êtes alité(e) depuis longtemps, souffrez d’hypertension, présentez un faible volume sanguin (hypovolémie), souffrez de problèmes touchant vos vaisseaux sanguins (maladies vasculaires), avez une tendance accrue à faire des caillots de sang (thrombophilie ou épisodes thrombotiques) ou souffrez d’une maladie ou d’une affection qui entraîne un épaississement de votre sang (hyperviscosité sanguine). Dans ces circonstances, et bien que cela ne soit que très rare, les immunoglobulines peuvent augmenter le risque de crise cardiaque (infarctus du myocarde), d’accident vasculaire cérébral, de caillots de sang dans les poumons (embolie pulmonaire) ou d’obstruction d’un vaisseau sanguin dans la jambe.

► Si vous constatez l’apparition de l’un de ces signes ou symptômes, notamment un essoufflement, une douleur, un gonflement d’un membre ou une douleur thoracique pendant la perfusion, informez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère. Il ou elle décidera s’il convient de ralentir la vitesse de la perfusion ou de l’interrompre totalement.

Votre médecin ou infirmier/ère vous surveillera attentivement tout au long des perfusions afin de détecter et de traiter immédiatement tout événement thromboembolique.

• Vous recevrez ce médicament à hautes doses sur 1 ou 2 jours, et si votre groupe sanguin est A, B ou AB et vous présentez une maladie inflammatoire sous-jacente. Dans ces circonstances, il a été fréquemment rapporté que les immunoglobulines augmentent le risque de destruction des globules rouges (hémolyse).

• Des cas d’inflammation des membranes qui enveloppent le cerveau et la moelle épinière (syndrome de méningite aseptique) ont été rapportés en association avec un traitement par immunoglobulines.

► Si vous constatez l’apparition de l’un de ces signes ou symptômes, notamment des maux de tête sévères, une raideur de la nuque, une somnolence, de la fièvre, une photophobie, des nausées et des vomissements après la perfusion, informez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère.

Votre médecin décidera si des examens supplémentaires sont nécessaires et si le traitement par HyQvia doit être poursuivi. Vitesse de perfusion Il est très important de perfuser le médicament à la vitesse correcte. Votre médecin ou infirmier/ère vous indiquera la vitesse adéquate à utiliser lors de la perfusion d’HyQvia à domicile (voir rubrique 3, « Comment utiliser HyQvia »). Surveillance pendant la perfusion Certains effets indésirables risquent d’apparaître plus fréquemment si : - vous recevez HyQvia pour la première fois. - vous avez reçu une autre immunoglobuline auparavant et vous venez de passer à HyQvia.

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- le traitement a été interrompu pendant une longue période (par ex., plus de 2 ou 3 intervalles de perfusion) depuis la dernière perfusion d’HyQvia. ► Dans ces circonstances, vous serez surveillé attentivement pendant la première perfusion et l’heure suivant la fin de l’administration. Dans tous les autres cas, vous devrez être surveillé pendant la perfusion et pendant au moins les 20 minutes suivant la fin de l’administration au cours des premières perfusions d’HyQvia. Traitement à domicile Avant de commencer un traitement à domicile, vous devez désigner une personne comme accompagnant, qui sera formée (tout comme vous) à détecter les premiers signes d’effets secondaires, en particulier de réactions allergiques. Cet accompagnant vous aidera à surveiller la survenue d’effets indésirables potentiels. Pendant la perfusion, vous devez être attentif aux premiers signes d’effets indésirables (pour plus de détails, voir rubrique 4, « Effets indésirables éventuels »).

► Le cas échéant, vous (ou votre accompagnant) devez interrompre immédiatement la perfusion et appeler un médecin. ► En présence d’un effet indésirable grave, vous (ou votre accompagnant) devez demander immédiatement un traitement d’urgence. Propagation d'infections localisées Ne perfusez pas HyQvia dans ou autour d’une zone infectée ou gonflée et rouge car cela pourrait entraîner la propagation d'une infection. Aucune modification à long terme (chronique) de la peau n’a été observée lors des études cliniques. Tout cas d’inflammation chronique, d’excroissance (nodule) ou d’inflammation apparaissant sur le site de perfusion et persistant plus de quelques jours doit être signalé à votre médecin. Influence sur les tests sanguins HyQvia contient de nombreux anticorps différents, dont certains peuvent altérer les tests sanguins (tests sérologiques).

► Veuillez informer votre médecin de votre traitement par HyQvia avant tout test sanguin. Informations sur la composition d’HyQvia L’immunoglobuline humaine normale à 10 % d’HyQvia et la sérum-albumine humaine (un composant de la hyaluronidase humaine recombinante) sont extraites du plasma humain (la partie liquide du sang). Lorsque des médicaments sont préparés à partir de sang ou de plasma humain, des mesures de prévention de la transmission d’agents infectieux aux patients sont mises en place. Ces mesures comprennent : - la sélection soigneuse des donneurs de sang et de plasma de façon à exclure les donneurs risquant d’être porteurs d’infections et - le contrôle de chaque don et pool de plasma afin de détecter tout signe de virus/d’infection. Les fabricants de ces produits mettent également en œuvre dans leur procédé de fabrication des étapes d’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission de maladies infectieuses ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents, ainsi qu’aux autres types d’agents infectieux. Les mesures prises lors de la fabrication d’HyQvia sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B, le virus de l’hépatite C, et pour le virus non enveloppé de l’hépatite A et du parvovirus B19.

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Les immunoglobulines ne sont pas associées aux infections par le virus de l’hépatite A et le parvovirus B19, probablement grâce aux anticorps protecteurs présents dans ce produit.

► Il est fortement recommandé de consigner les informations suivantes dans votre carnet de traitement à chaque utilisation d’HyQvia : ▪ le nom du produit, ▪ la date d’administration, ▪ le numéro de lot du médicament, et ▪ le volume injecté, le débit de perfusion ainsi que les sites de perfusion et leur nombre. Enfants et adolescents Traitement substitutif Les indications, la posologie et la fréquence de perfusion des adultes s’appliquent également aux enfants et adolescents (âgés de 0 à 18 ans). Traitement immunomodulateur chez les patients atteints de PIDC La sécurité et l’efficacité d’HyQvia n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC. Autres médicaments et HyQvia Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Vaccinations HyQvia peut réduire l’effet de certains vaccins à virus vivants atténués tels que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Par conséquent, après l’administration d’HyQvia, vous devez respecter un intervalle de 3 mois avant de pouvoir recevoir certains vaccins. Dans le cas du vaccin contre la rougeole, cette période d’attente peut atteindre 1 an après l’administration d’HyQvia.

► Informez le médecin ou l’infirmier/ère administrant votre vaccin de votre traitement par HyQvia. Grossesse, allaitement et fertilité Les données concernant les effets de l’utilisation à long terme de la hyaluronidase humaine recombinante sur la grossesse, l’allaitement et la fertilité sont limitées. Les femmes enceintes ou allaitantes doivent utiliser HyQvia uniquement après avoir consulté un médecin. Conduite de véhicules et utilisation de machines Pendant le traitement avec HyQvia, les patients peuvent présenter des effets indésirables, tels que vertiges ou nausées, qui peuvent impacter leur capacité à conduire des véhicules, un vélo ou à utiliser des machines. Si ces réactions se produisent, vous ou votre enfant devez attendre qu’elles disparaissent avant de reprendre ces activités. Consultez votre médecin si vous ou votre enfant présentez des effets indésirables. HyQvia contient du sodium Ce médicament contient entre 5,0 et 60,5 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/de table) dans chaque flacon de hyaluronidase humaine recombinante de HyQvia. Cela correspond à une quantité comprise entre 0,25 et 3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé pour un adulte. Le composant Ig10% ne contient quasiment pas de sodium.

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3. Comment utiliser HyQvia

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute. HyQvia doit être perfusé sous la peau (par voie sous-cutanée ou SC). Le traitement par HyQvia sera démarré par votre médecin ou infirmier/ère, mais vous serez peut-être autorisé à utiliser le médicament à domicile après avoir reçu les premières perfusions sous surveillance médicale et après avoir suivi (vous et/ou votre accompagnant) une formation adéquate. Vous déciderez, en accord avec votre médecin, si vous pouvez utiliser HyQvia à domicile. Ne commencez pas le traitement par HyQvia à domicile avant d’avoir reçu les instructions complètes. Posologie Traitement substitutif Votre médecin calculera la dose correcte pour vous en fonction de votre poids corporel, de vos éventuels traitements antérieurs et de votre réponse au traitement. La dose de départ recommandée est de 400 à 800 mg de principe actif par kg par mois. Au début, vous recevrez un quart de cette dose à intervalles d’une semaine. Elle sera progressivement augmentée à intervalles de 3 à 4 semaines au cours des perfusions suivantes. Il peut arriver que votre médecin recommande de fractionner les doses plus importantes et de les administrer simultanément sur 2 sites. Votre médecin peut également ajuster votre dose en fonction de votre réponse au traitement. Traitement immunomodulateur Votre médecin calculera la dose correcte pour vous en fonction des traitements antérieurs que vous avez pu recevoir et de votre réponse au traitement. Le traitement commence généralement 1 ou 2 semaines après votre dernière perfusion d’immunoglobulines, administrée par voie sous-cutanée à la dose hebdomadaire équivalente calculée. Votre médecin peut ajuster la dose et la fréquence en fonction de votre réponse au traitement. Si la dose quotidienne maximale est dépassée (> 120 g) ou si vous ne tolérez pas le volume de perfusion d’immunoglobuline, la dose peut être fractionnée et administrée sur plusieurs jours, en laissant un intervalle de 48 à 72 heures entre les doses pour permettre une bonne absorption ; l’administration de hyaluronidase doit également être fractionnée de façon appropriée. Début du traitement Votre traitement sera démarré par un médecin ou un infirmier/ère expérimenté(e) dans le traitement des patients présentant un système immunitaire affaibli (déficit immunitaire) et une PIDC dans l’encadrement des patients traités à domicile. Vous serez suivi attentivement pendant toute la perfusion et pendant au moins une heure après la fin de la perfusion afin d’évaluer votre tolérance. Au début, le médecin ou l’infirmier/ère utilisera une vitesse de perfusion lente, puis l’augmentera progressivement pendant la première perfusion et les suivantes. Une fois que le médecin ou l’infirmier/ère aura défini la dose et la vitesse de perfusion qui vous conviennent, vous pourrez vous administrer le traitement vous-même, à domicile. Traitement à domicile N’utilisez pas HyQvia à domicile avant d’avoir reçu des instructions et une formation de la part de votre professionnel de santé.

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Vous apprendrez : - les techniques de perfusion stériles (aseptiques), - l’utilisation d’une pompe à perfusion ou d’un pousse-seringue (si nécessaire), - la tenue d’un carnet de traitement et - les mesures à prendre en cas d’effets indésirables graves. Vous devez respecter scrupuleusement les instructions de votre médecin concernant la dose, la vitesse de perfusion et le calendrier de perfusion d’HyQvia afin d’assurer l’efficacité du traitement. Les débits de perfusion suivants de l’Ig à 10 % sont recommandés par site de perfusion :

Les débits de perfusion ci-dessus sont pour un seul site de perfusion. Si le patient a besoin de 2 ou 3 sites de perfusion, les débits de perfusion peuvent être ajustés en conséquence (c’est-à-dire doublés ou triplés en fonction du débit de perfusion maximal de la pompe). Si une fuite au site de perfusion se produit Demandez à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ière si une autre taille d’aiguille ne vous conviendrait pas mieux. Tout changement de taille d’aiguille doit être supervisé par le médecin traitant. Si vous avez utilisé plus d’HyQvia que vous n’auriez dû Si vous pensez avoir utilisé plus d’HyQvia que vous n’auriez dû, adressez-vous à votre médecin dès que possible. Si vous oubliez d’utiliser HyQvia Ne perfusez pas de dose double d’HyQvia pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous pensez avoir oublié de prendre une dose, contactez votre médecin dès que possible. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

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Vous trouverez des instructions d’utilisation détaillées à la rubrique suivante.

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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets indésirables, tels que céphalée, frissons ou douleurs corporelles, peuvent être réduits en ralentissant la vitesse de perfusion. Effets indésirables graves Les perfusions de médicaments tels que HyQvia peuvent occasionnellement entraîner des réactions allergiques graves, mais rares. Vous pouvez ressentir une chute de tension soudaine et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique. Les médecins sont informés du risque d’apparition de ces effets indésirables et vous surveilleront pendant et après les premières perfusions. Les signes ou symptômes typiques comprennent : des sensations d’étourdissement, de vertiges ou un évanouissement, un rash cutané et des démangeaisons, un gonflement dans la bouche ou la gorge, des difficultés à respirer, une respiration sifflante, une fréquence cardiaque anormale, une douleur dans la poitrine, une coloration bleue des lèvres ou des doigts et des orteils, des troubles de la vision. Informez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous constatez l’apparition de l’un de ces signes pendant la perfusion. En cas d’utilisation d’HyQvia à domicile, vous devez effectuer la perfusion en présence d’un accompagnant désigné, qui vous aidera à détecter l’apparition de réactions allergiques, à arrêter la perfusion et à chercher de l’aide au besoin. Voir également la rubrique 2 de cette notice concernant le risque de réactions allergiques et l’utilisation d’HyQvia à domicile. Effets indésirables très fréquents (pouvant survenir au cours de plus d’une perfusion sur 10) : Réactions locales au site de perfusion (incluent toutes les réactions au site de perfusion énumérées ci- dessous). Ces réactions disparaissent généralement en quelques jours.

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Effets indésirables fréquents (pouvant survenir à une fréquence allant jusqu’à une perfusion sur 10) : • céphalées • nausées • réactions au site de perfusion, y compris douleur, gêne, sensibilité au toucher, rougeur, gonflement et démangeaisons • sensation de chaud, fièvre • faiblesse (asthénie), fatigue, manque d’énergie (léthargie) et sensation générale de malaise Effets indésirables peu fréquents (peuvent survenir à une fréquence allant jusqu’à 1 perfusion sur 100) : • sensation vertigineuse • migraine • sensations semblables à un engourdissement, des fourmillements, des picotements (paresthésie) • fréquence cardiaque rapide (tachycardie) • pression artérielle élevée (hypertension) • douleur abdominale / abdomen sensible • gonflement du ventre (distension abdominale) • diarrhée • vomissements • rougeur de la peau (érythème) • éruption cutanée • démangeaisons (prurit) • Rash avec démangeaisons (urticaire) • douleurs musculaires (myalgie) • douleurs articulaires (arthralgie) • douleurs dorsales • douleur dans les extrémités (y compris gêne dans les membres) • douleur musculo-squelettique du thorax • raideur articulaire • réactions au site de perfusion (notamment altération de la couleur, contusion, rougeur [hématome], saignement [hémorragie], ponction de vaisseaux sanguins, masse [nodule], induration, gonflement [œdème], frissons, sensation de brûlure, éruption cutanée) • gonflement génital Effets indésirables rares (peuvent survenir à une fréquence allant jusqu’à 1 perfusion sur 1 000) : • tremblement • accident vasculaire cérébral • pression artérielle basse (hypotension) • difficultés à respirer (dyspnée) • douleur à l’aine • urines brunes (hémosidérinurie) • transpiration excessive (hyperhidrose) • inflammation au site de perfusion • chaleur au site de perfusion • sensations semblables à un engourdissement, des fourmillements, des picotements au site de perfusion (paresthésie au site de perfusion) • résultat positif au test de Coombs Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : • inflammation des membranes enveloppant le cerveau et la moelle épinière (méningite aseptique) • réactions allergiques (hypersensibilité)

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• fuite au site de perfusion • syndrome grippal Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver HyQvia

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Le produit peut être sorti du réfrigérateur et conservé à une température supérieure à +8 °C et inférieure à +25 °C pendant 3 mois maximum. Ne pas mettre au réfrigérateur après conservation à température ambiante. Éliminer après 3 mois à température ambiante ou après la date d’expiration, selon la première de ces deux éventualités. Inscrire sur l’emballage extérieur la date à laquelle le produit a été sorti du réfrigérateur. Ne pas agiter. Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. N’utilisez pas ce médicament si les solutions sont troubles ou contiennent des particules ou des dépôts. Après ouverture, jeter les solutions inutilisées encore présentes dans les flacons. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient HyQvia HyQvia est un kit à double flacons contenant : - une solution de hyaluronidase humaine recombinante (étape 1 de HyQvia/perfuser en premier) et - une solution d’immunoglobuline humaine normale à 10 % (étape 2 de HyQvia/perfuser en deuxième). Le contenu de chaque flacon est décrit ci-dessous : 1. Hyaluronidase humaine recombinante Ce flacon contient de la hyaluronidase humaine recombinante.

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Les autres composants sont chlorure de sodium, phosphate de sodium, albumine humaine, acide éthylène-diamine-tétracétique (EDTA) disodique, chlorure de calcium et eau pour préparations injectables (voir également rubrique 2, « HyQvia contient du sodium »). 2. Immunoglobuline humaine normale à 10 % Un mL de la solution de ce flacon contient 100 mg d’immunoglobuline humaine normale, dont au moins 98 % d’immunoglobuline G (IgG). La substance active d’HyQvia est l’immunoglobuline humaine normale. Ce médicament contient des traces d’immunoglobuline A (IgA) (pas plus de 140 microgrammes/ml, 37 microgrammes en moyenne). Les autres composants de ce flacon sont la glycine et l’eau pour préparations injectables. Comment se présente HyQvia et contenu de l’emballage extérieur HyQvia 100 mg/mL solution pour perfusion par voie sous-cutanée (perfusée sous la peau) HyQvia est fourni dans un emballage contenant : • un flacon en verre de hyaluronidase humaine recombinante et • un flacon en verre d’immunoglobuline humaine normale à 10 %. La hyaluronidase humaine recombinante est une solution limpide et incolore. L’immunoglobuline humaine normale à 10 % est une solution limpide et incolore ou jaune pâle. Les présentations suivantes sont disponibles :

Hyaluronidase humaine recombinante Immunoglobuline humaine normale à 10 % Volume (mL) Protéines (g) Volume (mL) 1,25 2,5 25 2,5 5 50 5 10 100 10 20 200 15 30 300 Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Vienne Autriche Fabricant : Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgique

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 medinfoEMEA@takeda.com България Такеда България ЕООД Тел.: +359 2 958 27 36 medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234 722 722 medinfoEMEA@takeda.com

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel: +36 1 270 7030 medinfoEMEA@takeda.com Danmark Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10 medinfoEMEA@takeda.com

Malta Drugsales Ltd Tel: +356 21419070 safety@drugsalesltd.com Deutschland Takeda GmbH Tel: +49 (0)800 825 3325 medinfoEMEA@takeda.com

Nederland Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492 medinfoEMEA@takeda.com Eesti Takeda Pharma OÜ Tel: +372 6177 669 medinfoEMEA@takeda.com

Norge Takeda AS Tlf: +47 800 800 30 medinfoEMEA@takeda.com Ελλάδα Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Tηλ: +30 210 6387800 medinfoEMEA@takeda.com

Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 medinfoEMEA@takeda.com España Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 medinfoEMEA@takeda.com

Polska Takeda Pharma Sp. z o.o. Tél: +48223062447 medinfoEMEA@takeda.com France Takeda France SAS Tél. + 33 1 40 67 33 00 medinfoEMEA@takeda.com

Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 medinfoEMEA@takeda.com Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 medinfoEMEA@takeda.com

România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 medinfoEMEA@takeda.com

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Ireland Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenija Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: + 386 (0) 59 082 480 medinfoEMEA@takeda.com Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 medinfoEMEA@takeda.com Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601 medinfoEMEA@takeda.com

Suomi/Finland Takeda Oy Puh/Tel: 0800 774 051 medinfoEMEA@takeda.com Κύπρος Proton Medical (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22866000 admin@protoncy.com

Sverige Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079 medinfoEMEA@takeda.com Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082 medinfoEMEA@takeda.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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