DARUNAVIR KRKA 600 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament n'est plus autorisé

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés

Ce médicament n'est plus autorisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés : Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.

Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés : Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés :

Comprimés pelliculés brun jaunâtre, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S1 sur une face. Dimension de comprimé : 17 x 8,5 mm.

Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés :

Comprimés pelliculés rouges bruns, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S3 sur une face. Dimension de comprimé : 20 x 10 mm.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Darunavir Krka d.d., co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

Darunavir Krka d.d. co-administré avec le cobicistat est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans, pesant au moins 40 kg) (voir rubrique 4.2).

Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg : - naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2). - pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L. Lors de l’instauration d’un traitement par du darunavir chez des patients pré- traités par des ARV, l’utilisation du darunavir doit être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le

2

VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par du darunavir, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de leur médecin.

Ce médicament n'est plus autorisé

Le profil d’interaction du darunavir varie selon le potentialisateur (booster) pharmacocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations concernant l’administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Posologie Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par du darunavir. Le cobicistat n’est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg.

Ce médicament n’est disponible qu’en comprimés pelliculés et ne convient donc pas aux patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés intacts, comme les jeunes enfants. Pour une utilisation chez ces patients, des formulations plus appropriées contenant du darunavir peuvent étre disponibles.

Patients adultes naïfs d’ARV La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

Patients adultes pré-traités par des ARV Les posologies recommandées sont les suivantes : - Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106cellules/L (voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois par jour associée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour. - Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés. * (DRV-RAMs): (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg) La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour à prendre en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat au cours d’un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans). Les comprimés de 400 mg et 800 mg de Darunavir Krka d.d. peuvent être utilisés pour mettre en place le schéma thérapeutique de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec du darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg) La posologie de cobicistat à utiliser avec du darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie. Les posologies recommandées sont les suivantes :  Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas ou 800 mg une

3

fois par jour avec 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans), peut être utilisée. Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec du darunavir chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie. - Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés. * (DRV-RAMs): (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V)

Ce médicament n'est plus autorisé

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses Si une dose de darunavir et/ou de cobicistat ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de darunavir et de cobicistat ou de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de darunavir associé à du cobicistat ou du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de darunavir associé à du cobicistat ou du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent le darunavir doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child- Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi le darunavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés ; par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l’utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut entraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent, l’utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d’élimination rénale peut être trompeuse. Le cobicistat, en tant que booster pharmacocinétique du darunavir, ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s’il est co-administré avec un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine : p. ex. emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de phosphate ou de succinate) ou adéfovir dipovoxil. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

4

Population pédiatrique Darunavir Krka d.d. ne doit pas être utilisé chez les enfants - agés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou, - de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).

Ce médicament n'est plus autorisé

Darunavir Krka d.d. associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à 11 ans pesant < 40 kg, étant donné que la dose de cobicistat à utiliser pour cette population n’a pas été établie (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Pour les recommandations sur la posologie chez la population pédiatrique voir les Résumés des Caractéristiques du Produit Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés.

Grossesse et période post-partum Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6). Darunavir/ritonavir peut être envisagé comme alternative.

Mode d’administration Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre du darunavir avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et cobicistat et du risque de perte de l’effet thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou le cobicistat : L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5). - Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir ou du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par cobicistat, ne pas quand boosté avec le ritonavir - Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A que le darunavir boosté par ritonavir. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuvent diminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4, 4.5).

Le darunavir boosté par soit le ritonavir soit le cobicistat inhibe l’élimination des substances actives

5

dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l’exposition au médicament co-administré. Par conséquent, l’administration concomitante avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique au darunavir boosté par soit le ritonavir soit le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple :

Ce médicament n'est plus autorisé

- alfuzosine - amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine - astémizole, terfénadine - colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5) - les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine) - elbasvir / grazoprevir - cisapride - dapoxétine - dompéridone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5) - triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5) - sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil - simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5) - dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Le darunavir doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir utilisé cen tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec du darunavir.

L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n'a pas eu d'effet significatif sur les concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de modifier la dose de cobicistat ou de ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec du cobicistat ou d’une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été

6

étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Ce médicament n'est plus autorisé

Grossesse Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d’environ 90 % des concentrations Cmin (voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant le traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6). L’administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

Personnes âgées L’information disponible sur l’utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par du darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant du darunavir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant du darunavir/ ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec du darunavir. Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant du darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces

7

médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par du darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par du darunavir utilisé en association au cobicistat ou d’une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré- existante avant le traitement.

Ce médicament n'est plus autorisé

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Cobicisatat n’est pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l’utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Le cobicistat diminuent la clairance estimée de la créatinine du fait de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir associé au cobicistat est administré chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d’adapter la posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 et le RCP de cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et le cobicistat est associé à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le ténofovir disoproxil sans cobicistat.

Patients hémophiles Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien

8

établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ce médicament n'est plus autorisé

Ostéonécrose Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpès simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5. Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants Le darunavir présente des profils d’interactions différents si le composé est boosté avec du ritonavir ou du cobicistat : - Le darunavir boosté par un cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A : l’utilisation concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). - Contrairement au ritonavir, cobicistat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ou les protéines de transport (voir rubrique 4.5). En cas de passage d’un booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par du darunavir/cobicistat en particulier si les posologies d’un des médicaments co-administrés ont fait l’objet d’un dosage ou d’une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co- administré peut être nécessaire.

L’association d’éfavirenz avec du darunavir boosté peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de

9

Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).

Ce médicament n'est plus autorisé

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent alors être différentes selon si le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique de ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster pharmacocinétique) Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster pharmacocinétique) Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La co-administration du darunavir/cobicistat avec avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que le darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par du ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La coadministration de darunavir/ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en

10

jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci- dessous).

Ce médicament n'est plus autorisé

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La coadministration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par cobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont également valables pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre-indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).

Contrairement au ritonavir, cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir

11

ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d’interactions présentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté par du cobicistat.

Ce médicament n'est plus autorisé

Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre le darunavir/ritonavir boosté et les médicaments antirétroviraux et non- antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « Darunavir boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

12

Ce médicament n'est plus autorisé

13

Ce médicament n'est plus autorisé

14

Ce médicament n'est plus autorisé

15

Ce médicament n'est plus autorisé

16

Ce médicament n'est plus autorisé

17

Ce médicament n'est plus autorisé

18

Ce médicament n'est plus autorisé

19

Ce médicament n'est plus autorisé

20

Ce médicament n'est plus autorisé

21

Ce médicament n'est plus autorisé

22

Ce médicament n'est plus autorisé

23

Ce médicament n'est plus autorisé

24

Ce médicament n'est plus autorisé

25

Ce médicament n'est plus autorisé

26

Ce médicament n'est plus autorisé

27

Ce médicament n'est plus autorisé

28

Ce médicament n'est plus autorisé

Non étudié. Utiliser avec précaution. Surveiller les effets indésirables de la fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire.  Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie). † L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du

VIH (par exemple, (fos) amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée. ‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous le darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées

29

chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant Darunavir Krka d.d. doivent être informées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Ce médicament n'est plus autorisé

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le darunavir co-administré avec du cobicistat ou du ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec du cobicistat ou du ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un traitement par du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec du darunavir/cobicistat (N= 313 patients naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient : diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec du darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.

30

Ce médicament n'est plus autorisé

31

Ce médicament n'est plus autorisé

Effets indésirables observés avec du darunavir/cobicistat chez les patients adultes

32

Ce médicament n'est plus autorisé

33

fréquent augmentation de la créatininémie

* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais ont été observés avec le traitement par du darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également avec du darunavir/cobicistat aussi.

Ce médicament n'est plus autorisé

Description des effets indésirables particuliers

Eruptions cutanées Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans une étude à un seul bras évaluant du darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par jour avec d’autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptions cutanées.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant du darunavir/ritonavir + raltégravir qu’avec les associations contenant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avec du ritonavir dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) : - 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et

34

pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. - 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avec une faible dose de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. - 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Ce médicament n'est plus autorisé

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

L’évaluation de la sécurité d’emploi du darunavir en association avec du cobicistat dans la population pédiatrique a été réalisée chez des adolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l’essai clinique GS-US-216-0128 (pré-traités, virologiquement contrôlés, N=7). Les analyses de sécurité chez les adolescents n’ont pas identifié de nouveaux problèmes de sécurité par rapport au profil de sécurité connu du darunavir et du cobicistat chez les adultes

Autres populations particulières Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C Parmi les 1968 patients pré-traités recevant du darunavir coadministré avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients coinfectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavir co-administré avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé avec du ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage par du darunavir. comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient.

Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures

35

et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ce médicament n'est plus autorisé

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous le darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par du darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

36

Ce médicament n'est plus autorisé

0/39 1/58 0/41 3/26 amprénavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 aalgorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml) blistes IAS-USA

De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois avec du darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec d’autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutations associées à une résistance au darunavir recevant du darunavir/cobicistat en association avec d’autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique au cours de l’essai GS-US-216-130.

37

atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 saquinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 ales patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés : confirmation que l’ARN VIH-1 diminue de < 1 log10 par rapport à l’inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN VIH-1<50 copies/ml suivi par la confirmation de l’ARN VIH1≥400 copies/ml ou la confirmation que l’ARN VIH-1 augmente de >1 log10 par rapport au nadir ; arrêt lorsque l’ARN VIH- 1≥400 copies/ml à la dernière consultation blistes IAS-USA cle phénotype à l’inclusion n’était pas disponible au cours de l’essai GS-US-216- 130

Ce médicament n'est plus autorisé

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée. Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

Données cliniques

L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d’une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre étaient comparables lorsqu’il était boosté par le cobicistat versus le ritonavir. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV et des patients pré-traités par les ARV GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l’investigateur, comportant 2 INTI actifs.

Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l’inclusion, aucune mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique > 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai GS-US-216-130 :

38

Ce médicament n'est plus autorisé

a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :

39

Ce médicament n'est plus autorisé

aDonnées basées sur les analyses à la semaine 48 bDonnées basées sur les analyses à la semaine 96 cImputations selon l’algorithme TLOVR dBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

eLes patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par du darunavir/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez les patients pré-traités par des ARV

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

40

Ce médicament n'est plus autorisé

aImputations selon l’algorithme TLOVR bBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse cSouches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX dDifférence entre les moyennes eAnalyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

Le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

Population pédiatrique

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la

41

tolérance et l’efficacité du darunavir avec une faible dose de ritonavir chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

Ce médicament n'est plus autorisé

aImputations selon l’algorithme TLOVR bAnalyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0

Au cours de l’essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du cobicistat 150 mg (administrés sous forme de comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés par le VIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les patients recevaient un traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour et ont poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.

a Sans imputation (données observées).

Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés.

Grossesse et période post-partum Le darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance

42

cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Ce médicament n'est plus autorisé

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec du cobicistat ou du ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A et entraînent par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Absorption Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence d’une faible dose de ritonavir est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec de ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique de ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec de ritonavir 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec le cobicistat ou le ritonavir et en présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de ritonavir 100 mg deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé à une dose de ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

43

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé à une dose de ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence d’une faible dose de ritonavir a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Ce médicament n'est plus autorisé

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/ 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans la population pédiatrique ont été étudiées chez 7 adolescents âgés de 12 à 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. l’exposition moyenne géométrique (ASCtau) chez les adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pour le cobicistat par rapport aux expositions des adultes ayant reçu du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130. La différence observée pour le cobicistat n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

44

Ce médicament n'est plus autorisé

a Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg. b Données PK intensives de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 pour ASCtau et Ctau. d La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24 heures dans le but d’estimer l’ASCtau et Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. e N=57 et N=5 pour le GLSM de Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130 et de l’étude GS-US-216-0128, respectivement.

Personnes âgées L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir pharmacocinétique ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses

45

multiples de darunavir co-administré avec de ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Ce médicament n'est plus autorisé

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période postpartum.

Cmin, ng/ml 1 922 ± 825 2 661 ± 1 269 2 851 ± 2 216 an=11 pour l’ASC12h

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en

46

darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période postpartum.

Ce médicament n'est plus autorisé

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post- partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions d’environ 90% de la Cmin. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l’exposition au cobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci- dessous).

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec un du ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par du darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en

47

présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec de ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec du ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Ce médicament n'est plus autorisé

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé à une faible dose de ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé :

48

Cellulose microcristalline Crospovidone Hydroxypropylcellulose Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose, microcristalline, silice, colloïdale anhydre) Stéarate de magnésium (E470b)

Ce médicament n'est plus autorisé

Enrobage du comprimé :

Alcool polyvinylique Macrogol Dioxyde de titane (E171) Talc (E553b) Oxyde de fer, jaune (E172) - uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg Oxyde de fer, rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Comprimés pelliculés à 400 mg : Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif : - 30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés, - 60 comprimés : 2 flacons de 30 comprimés pelliculés, - 90 comprimés : 3 flacons de 30 comprimés pelliculés, - 180 comprimés : 6 flacons de 30 comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés à 800 mg : Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif : - 30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés, - 90 comprimés. 3 flacons de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

49

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Comprimés pelliculés à 400 mg : 30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/001 60 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/002 90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/003 180 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/004

Ce médicament n'est plus autorisé

Comprimés pelliculés à 800 mg : 30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/009 90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/010

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 janvier 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

50

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés

Ce médicament n'est plus autorisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimés pelliculés brun orangé, ovale, biconvexe, gravés avec la marque S2 sur une face. Dimension de la tablette : 19,5 x 10 mm.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Darunavir Krka d.d., co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique 4.2).

Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimé peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées (voir rubrique 4.2) : - au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux (ARV), y compris les patients lourdement pré-traités. - au traitement de l’infection par le VIH-1 chez la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg.

Lors de l'instauration du traitement par du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l’utilisation du darunavir (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par du darunavir, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de leur médecin.

Posologie Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que potentialisateur (booster) pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par du darunavir.

Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés ne doit pas être croqué ni écrasé. Ce dosage n’est pas adapté aux posologies en-dessous de 600 mg. Il n’est pas possible d’administrer tous les dosages pédiatriques avec ce médicament. D’autres dosages en comprimés et d’autres formulations de darunavir sont disponibles.

51

Patients adultes pré-traités par des ARV La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administrée avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Les comprimés de Darunavir Krka d.d. 600 mg peuvent être utilisés pour obtenir la posologie de 600 mg deux fois par jour.

Ce médicament n'est plus autorisé

Patients adultes naïfs d’ARV Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d’ARV voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg) Le tableau ci-dessous indique la dose de darunavir et de ritonavir à utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids.

≥ 40 kg 800 mg darunavir /100 mg ritonavir une fois par jour a ritonavir solution buvable : 80 mg/ml

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg) Il est généralement recommandé de prendre du darunavir deux fois par jour avec du ritonavir au cours d’un repas.

Une posologie en une prise par jour de darunavir administré avec du ritonavir au cours d’un repas, peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

La dose recommandée de darunavir associé à une faible dose de ritonavir chez les enfants et les adolescents est fonction du poids et ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour).

600 mg darunavir/100 mg ritonavir deux fois par jour a ritonavir en solution buvable : 80 mg/ml

Chez les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandé de réaliser un test génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n’est pas réalisable, il est recommandé d’utiliser une posologie de darunavir/ritonavir en une prise par jour chez les enfants et adolescents naïfs d’inhibiteurs de la protéase du VIH et en deux prises par jour chez les patients prétraités par des inhibiteurs de la protéase du VIH.

52

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses En cas d’oubli d’une dose de darunavir et/ou ritonavir dans les 6 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de darunavir et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli est noté plus de 6 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Ce médicament n'est plus autorisé

Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence du ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 12 heures

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de darunavir associée à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de darunavir associée à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent le darunavir doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child- Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi le darunavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique Le darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la posologie à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1). Le darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3). Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de darunavir et du ritonavir en fonction du poids.

Grossesse et période post-partum Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Mode d’administration Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre le darunavir avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

53

Co-administration de rifampicine et de darunavir à une faible dose de ritonavir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

Ce médicament n'est plus autorisé

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

Co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonavir avec des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent, par exemple : - alfuzosine - amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine - astémizole, terfénadine - colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5) - les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine) - elbasvir / grazoprevir ) - cisapride - dapoxétine - dompéridone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5) - triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5) - sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil - simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5) - dabigatran, ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir, comme « booster » pharmacocinétique et en association avec d’autres antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Par conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l’instauration du traitement par le darunavir.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de modifier la dose de ritonavir. Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec de cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus

54

d’une mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Ce médicament n'est plus autorisé

Population pédiatrique L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Personnes âgées L’information disponible sur l’utilisation de darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par du darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant de darunavir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec du darunavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant le darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par du darunavir/ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par du darunavir/ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le

55

traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du darunavir/ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Ce médicament n'est plus autorisé

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et de ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et5.2).

Patients hémophiles Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les

56

infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpès simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Ce médicament n'est plus autorisé

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.

L’association d’éfavirenz avec du darunavir boosté une fois par jour peut entraîner une Cmin sub- optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par le ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La coadministration de darunavir /ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci- dessous).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique globale du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec de ritonavir 100 mg deux fois par jour. En conséquence, darunavir ne doit être administré qu’en association avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et du ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone,

57

métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La coadministration de darunavir et de ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Ce médicament n'est plus autorisé

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et de ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir/ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, rifampicine, millepertuis, lopinavir). L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, indinavir, antifongiques azolés tels que clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.

Tableau d’interactions Les interactions entre le darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).

Certaines des études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

58

Ce médicament n'est plus autorisé

59

Ce médicament n'est plus autorisé

60

Ce médicament n'est plus autorisé

61

Ce médicament n'est plus autorisé

62

Ce médicament n'est plus autorisé

63

Ce médicament n'est plus autorisé

64

Ce médicament n'est plus autorisé

65

Ce médicament n'est plus autorisé

66

Ce médicament n'est plus autorisé

67

Ce médicament n'est plus autorisé

68

Ce médicament n'est plus autorisé

69

Ce médicament n'est plus autorisé

70

Ce médicament n'est plus autorisé

71

Ce médicament n'est plus autorisé

72

Ce médicament n'est plus autorisé

73

Ce médicament n'est plus autorisé

74

Ce médicament n'est plus autorisé

75

Non étudié. Utiliser avec précaution. Surveiller les effets indésirables de la fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire. Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie) † L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos) amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée. ‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour

Ce médicament n'est plus autorisé

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Allaitement Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant Darunavir Krka d.d. doivent être informées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le darunavir co-administré avec de ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un traitement par du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté

76

au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

Ce médicament n'est plus autorisé

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.

77

Ce médicament n'est plus autorisé

78

Ce médicament n'est plus autorisé

Description des effets indésirables particuliers

Eruptions cutanées Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant du darunavir/ritonavir + raltégravir qu’avec les associations contenant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes

79

(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ce médicament n'est plus autorisé

Saignement chez les patients hémophiles Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique L’évaluation de la sécurité d’emploi dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) : - 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. - 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avec une faible dose de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. - 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec une faible dose de ritonavir une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1). Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

Autres populations particulières Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C Parmi les 1968 patients pré-traités recevant darunavir coadministré avec de ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients coinfectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé à une faible dose de ritonavir été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage par du darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action

80

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Ce médicament n'est plus autorisé

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par du darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

81

Ce médicament n'est plus autorisé

0/39 1/58 0/41 3/26 amprénavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 aalgorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml) b listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Données cliniques

Patients adultes Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfs d’ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka d.d. 400 mg et 800 mg comprimés.

Efficacité du darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l’analyse des données à 96 semaines de l’essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l’analyse à 48 semaines de l’essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation

82

associée à une résistance au darunavir et sur l’analyse des données à 96 semaines des essais de phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant du darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Ce médicament n'est plus autorisé

Le tableau ci-dessous présente l’analyse des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai TITAN.

aImputations selon l’algorithme TLOVR bBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse cNC=F

A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par du darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse des données à 96 semaines de traitement de l’essai TITAN, avec 60,4% des patients dans le bras darunavir/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/ritonavir [différence : 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

83

Ce médicament n'est plus autorisé

aImputations selon l’algorithme TLOVR bBasé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse cSouches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX dDifférence entre les moyennes eAnalyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

Le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant du darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l’investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d’un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96ème semaine des données d’efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées

84

Ce médicament n'est plus autorisé

aImputations selon l’algorithme TLOVR bAnalyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward) cIntervalle de confiance à 95%

L’analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l’efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique Il a été montré que le génotype à l’inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) au darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l’inclusiona, du FC du darunavir à l’inclusion et de l’utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse sous traitement des essais POWER et DUET.

85

aNombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V) bfold change de CE50 c“Patients ne recevant pas/réutilisant ENF” : patients qui n’ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois d“Patients recevant pour la première fois ENF” : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois

Ce médicament n'est plus autorisé

Population pédiatrique

Pour les résultats d’essai clinique chez les adolescents naïfs d’ARV âgés de 12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de darunavir 400 mg et 800 mg comprimés.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d’emploi et l’efficacité de darunavir avec une faible dose de ritonavir chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN du VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

Dans l’étude, les patients qui présentaient un risque d’arrêt du traitement en raison d’une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.

a Imputations selon l’algorithme TLOVR. b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0.

Selon l’algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de darunavir/ritonavir deux fois par jour associé à d’autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l’essai de phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu du darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu du darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. A la 48è semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d’ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à <15 kg recevant darunavir/ritonavir en association à d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).

86

Ce médicament n'est plus autorisé

aImputations selon l’algorithme TLOVR bNC=F

Les données d’efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Grossesse et période post-partum Le darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec de ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Absorption Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence d’une faible dose de ritonavir est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30 % inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du ritonavir et en présence de

87

nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Ce médicament n'est plus autorisé

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de ritonavir 100 mg deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé à une de ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé à une dose de ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence d’une faible dose de ritonavir a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé à une faible dose de ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10

88

enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Ce médicament n'est plus autorisé

Personnes âgées L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir coadministré avec du ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, Darunavir Krka d.d. doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période postpartum.

89

Ce médicament n'est plus autorisé

ASC12h, ng.h/ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 Cmin, ng/ml 1 922 ± 825 2 661 ± 1 269 2 851 ± 2 216 an=11 pour l’ASC12h

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période postpartum.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par du darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

90

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Ce médicament n'est plus autorisé

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec de ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

91

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

Ce médicament n'est plus autorisé

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Cellulose microcristalline Crospovidone Hydroxypropylcellulose Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose, microcristalline, silice, colloïdale anhydre) Stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage du comprimé Alcool polyvinylique Macrogol Dioxyde de titane (E171) Talc (E553b) Oxyde de fer, jaune (E172) Oxyde de fer, rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif : - 30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés, - 60 comprimés : 2 flacons de 30 comprimés pelliculés, - 90 comprimés : 3 flacons de 30 comprimés pelliculés, - 180 comprimés : 6 flacons de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

92

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/005 60 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/006 90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/007 180 comprimés pelliculés : EU/1/17/1248/008

Ce médicament n'est plus autorisé

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 janvier 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

93

Ce médicament n'est plus autorisé

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

94

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Ce médicament n'est plus autorisé

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovénie

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Allemagne

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale spéciale et restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis : - à la demande de l’Agence européenne des médicaments; - dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

95

Ce médicament n'est plus autorisé

96

Ce médicament n'est plus autorisé

A. ÉTIQUETAGE

97

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Carton

Ce médicament n'est plus autorisé

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés

darunavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés 60 comprimés pelliculés 90 comprimés pelliculés 180 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

Date d’ouverture : ___________

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

98

Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Ce médicament n'est plus autorisé

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1248/001 30 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/002 60 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/003 90 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/004 180 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Darunavir Krka d.d. 400 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

99

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTIQUETTE FLACON

Ce médicament n'est plus autorisé

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés

darunavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

Date d’ouverture : ___________

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.

100

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Ce médicament n'est plus autorisé

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

KRKA

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1248/001 30 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/002 60 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/003 90 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/004 180 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

101

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Carton

Ce médicament n'est plus autorisé

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés

darunavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés 60 comprimés pelliculés 90 comprimés pelliculés 180 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

Date d’ouverture : ___________

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

102

Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Ce médicament n'est plus autorisé

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1248/005 30 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/006 60 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/007 90 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/008 180 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Darunavir Krka d.d. 600 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

103

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTIQUETTE FLACON

Ce médicament n'est plus autorisé

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés

darunavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

Date d’ouverture : ___________

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.

104

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Ce médicament n'est plus autorisé

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

KRKA

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1248/005 30 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/006 60 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/007 90 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/008 180 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

105

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Carton

Ce médicament n'est plus autorisé

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés

darunavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés 90 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

Date d’ouverture : ___________

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.

106

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Ce médicament n'est plus autorisé

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1248/009 30 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/010 90 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Darunavir Krka d.d. 800 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

107

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTIQUETTE FLACON

Ce médicament n'est plus autorisé

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés

darunavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

Date d’ouverture : ___________

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l'humidité.

108

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Ce médicament n'est plus autorisé

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

KRKA

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1248/009 30 comprimés pelliculés EU/1/17/1248/010 90 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

109

Ce médicament n'est plus autorisé

B. NOTICE

110

Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés

Ce médicament n'est plus autorisé

darunavir

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d. 3. Comment prendre Darunavir Krka d.d. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Darunavir Krka d.d. 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. ? Darunavir Krka d.d. contient la substance active darunavir. Darunavir Krka d.d. est un médicament antirétroviral utilisé dans le traitement de l’infection par le Virus d’Immunodéficience Humaine (VIH). Il appartient à la classe des médicaments appelés inhibiteurs de la protéase. Darunavir Krka d.d. agit en diminuant la quantité de VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire et diminuera le risque de développer des maladies liées à l’infection par le VIH.

Dans quel cas est-il utilisé ? Le comprimé de Darunavir Krka d.d. 400 et 800 milligrammes comprimé est utilisé pour traiter les adultes et les enfants (à partir de l’âge de 3 ans, pesant au moins 40 kilogrammes) infectés par le VIH et - qui n’ont encore jamais utilisé d’autres médicaments antirétroviraux. - chez certains patients qui ont déjà utilisé des médicaments antirétroviraux (ceci sera déterminé par votre médecin)

Darunavir Krka d.d. doit être pris en association avec une faible dose de cobicistat ou de ritonavir et d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous prescrira l’association médicamenteuse qui vous est la plus adaptée.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.

Ne prenez jamais Darunavir Krka d.d.

- si vous êtes allergique à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous avez des troubles hépatiques sévères. Demandez à votre médecin si vous n’êtes pas sûr de la gravité de votre maladie hépatique. Des examens complémentaires peuvent être nécessaires. Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l’un des médicaments suivants

Si vous prenez un de ces médicaments, demandez à votre médecin de vous prescrire un autre médicament.

111

Ce médicament n'est plus autorisé

Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum)

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou inférmir(e) avant de prendre Darunavir Krka d.d.

Darunavir Krka d.d. ne guérit pas l’infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres personnes.

Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent encore développer des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre médecin.

Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent développer une éruption cutanée. De façon peu fréquente cette éruption cutanée peut évoluer de façon sévère ou mettre potentiellement votre vie en danger. En cas d’apparition d’une éruption cutanée, veuillez contacter votre médecin.

112

Chez les patients traités par Darunavir Krka d.d. et le raltégravir (contre l’infection par le VIH), des éruptions cutanées (généralement légères ou modérées) peuvent survenir plus fréquemment que chez les patients recevant chaque médicament séparément.

Ce médicament n'est plus autorisé

Parlez de votre situation avec votre médecin AVANT et PENDANT votre traitement Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne. - Signalez à votre médecin toute maladie du foie que vous auriez pu avoir par le passé, y compris une infection hépatite B ou C. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre Darunavir Krka d.d.. - Si vous avez du diabète, signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible d’augmenter les taux de sucre dans le sang. - Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez un symptôme d’infection (par exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre). Chez certains patients ayant un stade avancé d’infection par le VIH ainsi que des antécédents d’infection opportuniste, des signes et des symptômes d’inflammation provenant d’infections précédentes peuvent survenir peu de temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui pourraient avoir été présentes sans symptôme évident. - En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire. - Si vous êtes hémophile, signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible d’augmenter le risque de saignement. - Prévenez votre médecin si vous êtes allergique aux sulfamides (par exemple, les médicaments utilisés pour traiter certaines infections). - Prévenez votre médecin si vous constatez des problèmes musculosquelettiques. Certains patients qui prennent une association de traitements antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux due à la perte de la vascularisation de l’os). La durée des traitements antirétroviraux associés, l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé sont, parmi d’autres, des facteurs de risques du développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont des raideurs articulaires, des gênes et douleurs (particulièrement de la hanche, des genoux et des épaules) et des mouvements difficiles. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Personnes âgées Darunavir Krka d.d.a été utilisé chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter avec votre médecin sur la possibilité d’utiliser Darunavir Krka d.d..

Enfants et adolescents

Le Darunavir Krka d.d. 400 et 800 comprimé milligrammes ne doivent pas être utilisés chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 40 kilogrammes.

Autres médicaments et Darunavir Krka d.d.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, ou avez récemment pris tout autre médicament.

Il y a des médicaments que vous ne devez pas associer à Darunavir Krka d.d.. Ils sont mentionnés ci-

113

dessus sous le titre « Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l’un des médicaments suivants : ».

Dans la plupart des cas, Darunavir Krka d.d. peut être associé aux médicaments anti-VIH appartenant à une autre classe [par exemple, les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), les INNTI (inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse), les antagonistes du CCR5 et les IF (inhibiteurs de fusion)]. Le darunavir associé au cobicistat ou au ritonavir n’a pas été testé avec tous les IP (inhibiteurs de la protéase) et ne doit pas être utilisé avec les autres IP du VIH. Dans certains cas, il peut être nécessaire de modifier la posologie des autres médicaments. C’est pourquoi, vous devez toujours informer votre médecin si vous prenez d’autres médicaments anti-VIH et suivre attentivement les recommandations de votre médecin sur les médicaments qui peuvent être associés.

Ce médicament n'est plus autorisé

Les effets de Darunavir Krka d.d. pourraient être diminués si vous prenez l’un des médicaments suivants. Prévenez votre médecin si vous prenez : - Phénobarbital, phénytoïne (pour prévenir les crises d’épilepsie) - Dexaméthasone (corticostéroïde) - Efavirenz (infection VIH) - Rifapentine, rifabutine (médicaments pour traiter certaines infections comme la tuberculose) - Saquinavir (infection VIH).

Les effets d’autres médicaments peuvent également être modifiés si vous prenez Darunavir Krka d.d.. Prévenez votre médecin si vous prenez : - Amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvédilol, félodipine, flécaïnide, lidocaïne, métoprolol, mexilétine, nifédipine, nicardipine, propafénone, timolol, vérapamil (contre les maladies cardiaques), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s). - Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (pour diminuer les caillots dans le sang), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables pouvant être altéré(s) ; votre médecin devra peut-être contrôler votre sang. - Des contraceptifs hormonaux à base d’oestrogènes et des traitements hormonaux de substitution. Darunavir Krka d.d. est susceptible de diminuer leur efficacité. Quand ils sont utilisés pour la contraception, d’autres méthodes contraceptives non hormonales sont recommandées. - Éthinylestradiol/drospirénone. Darunavir Krka d.d. pourrait augmenter le risque d’élévation du taux de potassium par la drospirénone. - Atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (pour diminuer les taux de cholestérol). Le risque de lésion musculaire peut augmenter. Votre médecin évaluera quel traitement abaissant le cholestérol est le plus adapté à votre situation. - Clarithromycine (antibiotique) - Ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus (pour inhiber votre système immunitaire), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s). Votre médecin peut vouloir effectuer des analyses complémentaires. - Des corticostéroïdes y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasome, la prednisolone, la triamcinolone. Ces médicaments sont utilisés pour traiter les allergies, l’asthme, les maladies inflammatoires de l’intestin, les affections inflammatoires de la peau, des yeux, des articulations et des muscles, ainsi que d’autres affections inflammatoires. Ces médicaments sont généralement pris par voie orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la peau. Si d'autres options ne peuvent pas être utilisées, ce médicament ne peut être utilisé qu'après une évaluation médicale et sous étroite surveillance par votre médecin afin de détecter d'éventuels effets secondaires des corticostéroïdes. - Buprénorphine/naloxone (traitements de substitution des pharmacodépendances aux opioïdes) - Salmétérol (médicament pour traiter l’asthme) - Artéméther/luméfantrine (une association de médicaments pour traiter le paludisme) - Dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine (pour traiter le cancer)

114

- Sildénafil, tadalafil, vardénafil (pour les troubles de l’érection ou pour traiter une maladie cardiaque et pulmonaire appelée hypertension artérielle pulmonaire) - Glécaprévir/pibrentasvir (pour traiter l’infection hépatite C) - Fentanyl, oxycodone, tramadol (contre la douleur) - Fésotérodine, solifénacine (pour traiter les troubles urologiques).

Ce médicament n'est plus autorisé

La posologie des autres médicaments peut devoir être modifiée, leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables ainsi que ceux de Darunavir Krka d.d. pouvant être modifiés quand ils sont associés. Prévenez votre médecin si vous prenez : - Alfentanil (antidouleur puissant d’action rapide et injectable qui est utilisé pour des opérations chirurgicales) - Digoxine (pour traiter certains troubles cardiaques) - Clarithromycine (antibiotique) - Itraconazole, isavuconazole, fluconazole, posaconazole, clotrimazole (pour traiter les infections fongiques). Le voriconazole ne doit être pris qu’après évaluation médicale. - Rifabutine (contre les infections bactériennes) - Sildénafil, vardénafil, tadalafil (contre les troubles de l’érection ou l’hypertension au niveau de la circulation pulmonaire) - Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone (pour traiter la dépression et l’anxiété) - Maraviroc (pour traiter l’infection VIH) - Méthadone (pour traiter la dépendance aux opiacés) - Carbamazépine, clonazépam (pour prévenir les crises d’épilepsie ou traiter certains types de douleurs neurologiques) - Colchicine (pour traiter la goutte ou la fièvre méditérranéenne familiale) - Bosentan (pour traiter l’hypertension au niveau de la circulation pulmonaire) - Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré en injectable, zolpidem (agents sédatifs) - Perphénazine, rispéridone, thioridazine (pour traiter les troubles psychiatriques) - Metformine (pour traiter le diabète de type 2).

Il ne s’agit pas d’une liste exhaustive de médicaments. Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez.

Darunavir Krka d.d. avec des aliments et boissons Voir rubrique 3 « Comment prendre Darunavir Krka d.d. ».

Grossesse et allaitement Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou si vous allaitez. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre Darunavir Krka d.d. avec ritonavir sauf indication spécifique du médecin. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre darunavir avec cobicistat.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants en raison à la fois du risque d’infection du bébé par le VIH via le lait maternel et des effets inconnus du médicament sur votre nourrisson.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne pas utiliser de machine ou ne pas conduire de véhicule en cas de sensation de vertige après la prise de Darunavir Krka d.d..

3. Comment prendre Darunavir Krka d.d.

Veillez à toujours utilisé ce médicament en suivant exactement les indications de cette notice ou les

115

indications de votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Même si vous vous sentez mieux, vous ne devez pas arrêter Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le ritonavir sans en parler à votre médecin.

Ce médicament n'est plus autorisé

Une fois le traitement initié, la posologie ou la forme pharmaceutique utilisées ne doivent pas être modifiées et le traitement ne doit pas être arrêté sans instruction du médecin.

Le Darunavir Krka d.d. 400 et 800 milligrammes comprimés ne doivent être utilisés que pour obtenir la posologie de 800 milligrammes une fois par jour.

Ce médicament est disponible uniquement en comprimés pelliculés et ne convient donc pas aux patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés intacts, comme les jeunes enfants. Pour une utilisation chez ces patients, des formulations plus appropriées contenant du darunavir peuvent être disponibles.

Dose chez les adultes n’ayant encore jamais pris de médicaments antirétroviraux (demandez à votre médecin) La dose habituelle de Darunavir Krka d.d. est de 800 milligrammes (2 comprimés de Darunavir Krka d.d. 400 milligrammes ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) une fois par jour. Vous devez prendre Darunavir Krka d.d. tous les jours et toujours en association avec 150 milligrammes de cobicistat ou 100 milligrammes de ritonavir avec de la nourriture. Darunavir Krka d.d. ne peut agir correctement sans cobicistat ou sans ritonavir et sans nourriture. Vous devez avoir pris un repas ou une collation 30 minutes avant de prendre Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le ritonavir. Le type de nourriture n’a pas d’importance. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le ritonavir sans avoir consulté votre médecin.

Instructions pour les adultes

- Prenez deux comprimés à 400 milligrammes en même temps ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes, une fois par jour, tous les jours. - Prenez toujours Darunavir Krka d.d. avec 150 milligrammes de cobicistat ou 100 milligrammes de ritonavir. - Prenez Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture. - Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait. - Prenez vos autres médicaments antirétroviraux utilisés en association avec Darunavir Krka d.d. et le cobicistat ou le ritonavir en respectant la prescription de votre médecin.

Dose chez les adultes ayant déjà pris des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée par votre médecin) Vous aurez peut-être besoin de prendre une dose différente de Darunavir Krka d.d. qui ne peut être administrée avec les comprimés à 400 ou 800 milligrammes. D’autres dosages de Darunavir Krka d.d. sont disponibles.

La dose est soit :

- 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) associés à 150 milligrammes de cobicistat ou 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour. OU - 600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (1 comprimé contenant 600 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour.

Demandez à votre médecin quelle est la dose adaptée à votre cas.

Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans avec du ritonavir et à partir de l’âge de 12 ans

116

avec du cobicistat, pesant plus de 40 kilogrammes, qui n’ont jamais pris de médicaments antirétroviraux auparavant (celle-ci sera déterminée par votre médecin)

- La dose habituelle de Darunavir Krka d.d. est de 800 milligrammes (2 comprimés contenant 400 milligrammes de Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) avec 100 milligrammes de ritonavir ou 150 milligrammes de cobicistat une fois par jour.

Ce médicament n'est plus autorisé

Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans avec du ritonavir et à partir de l’âge de 12 ans avec du cobicistat, pesant plus de 40 kilogrammes, qui ont déjà pris des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée par votre médecin) La dose est soit : - 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir ou 150 milligrammes de cobicistat une fois par jour. OU - 600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (1 comprimé contenant 600 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour.

Veuillez discuter avec votre médecin de la dose appropriée à votre cas.

Instructions pour les enfants à partir de l’âge de 3 ans avec du ritonavir et à partir de l’âge de 12 ans avec du cobicistat, pesant plus de 40 kilogrammes - Prenez 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) en même temps, une fois par jour, tous les jours. - Prenez toujours Darunavir Krka d.d. avec 100 milligrammes de ritonavir ou 150 milligrammes de cobicistat. - Prenez Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture - Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait. - Prenez vos autres médicaments du VIH utilisés en association avec Darunavir Krka d.d. et du ritonavir ou le cobicistat en respectant la prescription de votre médecin.

Si vous avez pris plus de Darunavir Krka d.d. que vous n’auriez dû Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Si vous oubliez de prendre Darunavir Krka d.d. Si vous vous en rendez compte dans les 12 heures, vous devez prendre les comprimés immédiatement. Prenez toujours votre médicament avec du cobicistat ou du ritonavir et de la nourriture. Si vous vous en rendez compte après le délai de 12 heures, alors sautez la prise et prenez les doses suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous vomissez après avoir pris Darunavir Krka d.d. et du cobicistat ou du ritonavir Si vous vomissez dans les 4 heures après la prise du médicament, prenez une autre dose de Darunavir Krka d.d. et de cobicistat ou de ritonavir dès que possible avec de la nourriture. Si vous vomissez après le délai de 4 heures après la prise du médicament, vous n’avez pas besoin de prendre une autre dose de Darunavir Krka d.d. et de cobicistat ou de ritonavir avant la prochaine prise prévue.

Contactez votre médecin si vous avez des doutes concernant la conduite à tenir en cas d’oubli de dose ou de vomissements.

N’arrêtez de prendre Darunavir Krka d.d. sans parlez d’abord à votre médecin Les médicaments anti-VIH peuvent vous aider à vous sentir mieux Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d. Parlez-en d’abord à votre médecin.

117

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e).

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Ce médicament n'est plus autorisé

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants

Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin vous prescrira des examens sanguins avant que vous ne commenciez le traitement par Darunavir Krka d.d.. Si vous souffrez d’une infection hépatite B ou C chronique, votre médecin vérifiera votre bilan sanguin plus souvent car vous avez plus de risque de développer des troubles hépatiques. Discutez avec votre médecin des signes et des symptômes des troubles hépatiques. Il peut s’agir d’un jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d’urines foncées (de la couleur du thé), de selles peu colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d’appétit ou de douleur, de courbature, ou de douleur ou gêne du côté droit sous les côtes. Des éruptions cutanées (plus fréquentes en cas d’association avec le raltégravir), des démangeaisons. L’éruption est généralement d’intensité légère à modérée. De manière plus rare, une éruption cutanée peut être également un symptôme d’une situation grave. Il est important d’en parler à votre médecin si vous présentez une éruption. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes ou vous indiquera si Darunavir Krka d.d. doit être arrêté.

Les autres effets indésirables graves étaient un diabète (fréquent) et une inflammation du pancréas (peu fréquent).

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) - diarrhée.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - vomissements, nausées, douleur ou gonflement abdominal, dyspepsie, flatulence - maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses, endormissement, engourdissements, picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds, perte de force, difficulté d’endormissement

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - douleur thoracique, modifications de l’électrocardiogramme, battements du cœur rapides, - diminution ou modification de la sensibilité cutanée, fourmillements, trouble de l’attention, perte de mémoire, problèmes d’équilibre - difficultés à respirer, toux, saignement du nez, irritation de la gorge - inflammation de l’estomac ou de la bouche, brûlures d’estomac, haut le cœur, bouche sèche, gêne de l’abdomen, constipation, éructation - insuffisance rénale, calculs rénaux, difficulté à uriner, émission d’urine fréquente ou excessive, quelquefois la nuit - urticaire, gonflement grave de la peau et des autres tissus (le plus souvent des lèvres ou des yeux), eczéma, transpiration excessive, sueurs nocturnes, perte des cheveux, acné, peau squameuse, coloration des ongles, - douleurs musculaires, crampes musculaires ou faiblesses, douleurs aux extrémités, ostéoporose - ralentissement du fonctionnement de la glande thyroïdienne. Ceci peut être observé au cours

118

d’un examen sanguin. - pression sanguine élevée, rougissement - yeux rouges ou secs - fièvre, gonflement des membres inférieurs dû aux liquides, malaise, irritabilité, douleur - symptômes d’infection, herpes simplex - troubles de l’érection, gonflement des seins - troubles du sommeil, somnolence, dépression, anxiété, rêves anormaux, diminution de la libido.

Ce médicament n'est plus autorisé

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) - une réaction appelée DRESS (éruption cutanée sévère, pouvant s'accompagner d'une fièvre, d'une fatigue, d'un gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques, d'une augmentation du nombre d'éosinophiles (un certain type de globules blancs), d'effets sur le foie, le rein ou le poumon - attaque cardiaque, battements du cœur lents, palpitations - troubles de la vue, - frissons, sensation anormale, - sensation de confusion ou de désorientation, troubles de l’humeur, agitation - évanouissements, crises d’épilepsie généralisées, modification ou perte du goût, - aphtes, vomissement de sang, inflammation des lèvres, lèvres sèches, langue chargée - écoulement nasal - lésions de la peau, peau sèche - raideur des muscles ou des articulations, articulations douloureuses avec ou sans inflammation - modifications de certaines valeurs de la numération des cellules du sang et de certaines valeurs biologiques. Celles-ci peuvent être observées au cours d’un examen sanguin et/ou urinaire. Votre médecin vous les expliquera. Les exemples sont : augmentation de certains globules blancs sanguins

Certains effets indésirables sont typiques des médicaments anti-VIH de la même classe que Darunavir Krka d.d.. Ce sont : - douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Dans de rares cas, ces troubles musculaires ont été rapportés comme graves.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Darunavir Krka d.d.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité. Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

119

Ce que contient Darunavir Krka d.d. - La substance active est le darunavir. Chaque comprimé pelliculé contient 400 milligrammes ou 800 milligrammes de darunavir. - Les autres composants sont : cellulose microcristalline, crospovidone, hydroxypropylcellulose, silice anhydre colloïdale, cellulose microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre), stéarate de magnésium (E470b) dans le noyau du comprimé et alcool polyvinylique, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172) - uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg, oxyde de fer rouge (E172) pour l’enrobage du comprimé.

Ce médicament n'est plus autorisé

Comment se présente Darunavir Krka d.d. et contenu de l’emballage extérieur Darunavir Krka d.d. 400 mg comprimés pelliculés (comprimés) : Comprimés pelliculés (comprimés) brun jaunâtre, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S1 sur une face. Dimension de comprimé : 17 x 8,5 mm.

Darunavir Krka d.d. 800 mg comprimés pelliculés (comprimés) : Comprimés pelliculés (comprimés) rouges bruns, ovales, biconvexes, gravés avec la marque S3 sur une face. Dimension de comprimé : 20 x 10 mm.

Les comprimés pelliculés de Darunavir Krka d.d. 400 mg sont disponibles en flacons contenant 30 comprimés pelliculés (1 flacon de 30 comprimés pelliculés), 60 comprimés pelliculés (2 flacons de 30 comprimés pelliculés), 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés) et 180 comprimés pelliculés (6 flacons de 30 comprimés pelliculés) dans une boîte. Les comprimés pelliculés de Darunavir Krka d.d. 800 mg sont disponibles en flacons contenant 30 comprimés pelliculés (1 flacon de 30 comprimés pelliculés) et 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés) dans une boîte. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie

Fabricant KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885

Deutschland TAD Pharma GmbH

Nederland KRKA Belgium, SA.

120

Tel: + 49 (0) 4721 606-0 Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ce médicament n'est plus autorisé

Ελλάδα KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: +30 2100101613

Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80

Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100

România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710

Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330

Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom (Northern Ireland) Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel: +353 1 413 3710

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

121

Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés

darunavir

Ce médicament n'est plus autorisé

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d. 3. Comment prendre Darunavir Krka d.d. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Darunavir Krka d.d. 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Darunavir Krka d.d. ? Darunavir Krka d.d. contient la substance active darunavir. Darunavir Krka d.d. est un médicament antirétroviral utilisé dans le traitement de l’infection par le Virus d’Immunodéficience Humaine (VIH). Il appartient à la classe des médicaments appelés inhibiteurs de la protéase. Darunavir Krka d.d. agit en diminuant la quantité de VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire et diminuera le risque de développer des maladies liées à l’infection par le VIH.

Dans quel cas est-il utilisé ? Le comprimé de Darunavir Krka d.d. est utilisé pour traiter les adultes et les enfants de l’âge de 3 ans, pesant au moins 15 kilogrammes qui sont infectés par le VIH et qui ont déjà utilisé d’autres medicaments antirétroviraux.

Le Darunavir Krka d.d. doit être pris en association avec une faible dose de ritonavir et avec d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous prescrira l’association médicamenteuse qui vous est la plus adaptée.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Darunavir Krka d.d.

Ne prenez jamais Darunavir Krka d.d.

- si vous êtes allergique à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous avez des troubles hépatiques sévères. Demandez à votre médecin si vous n’êtes pas sûr de la gravité de votre maladie hépatique. Des examens complémentaires peuvent être nécessaires. Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l’un des médicaments suivants

Si vous prenez un de ces médicaments, demandez à votre médecin de vous prescrire un autre médicament.

122

Ce médicament n'est plus autorisé

Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum)

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmiér(e) avant de prendre Darunavir Krka d.d..

Darunavir Krka d.d. ne guérit pas l’infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres personnes.

Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent encore développer des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre médecin.

Les patients traités par Darunavir Krka d.d. peuvent développer une éruption cutanée. De façon peu fréquente cette éruption cutanée peut évoluer de façon sévère ou mettre potentiellement votre vie en danger. En cas d’apparition d’une éruption cutanée, veuillez contacter votre médecin.

Chez les patients traités par Darunavir Krka d.d. et le raltégravir (contre l’infection par le VIH), des

123

éruptions cutanées (généralement légères ou modérées) peuvent survenir plus fréquemment que chez les patients recevant chaque médicament séparément.

Parlez de votre situation avec votre médecin AVANT et PENDANT votre traitement Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne. - Signalez à votre médecin toute maladie du foie que vous auriez pu avoir par le passé, y compris une infection hépatite B ou C. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre Darunavir Krka d.d.. - Si vous avez du diabète, signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible d’augmenter les taux de sucre dans le sang. - Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez un symptôme d’infection (par exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre). Chez certains patients ayant un stade avancé d’infection par le VIH ainsi que des antécédents d’infection opportuniste, des signes et des symptômes d’inflammation provenant d’infections précédentes peuvent survenir peu de temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui pourraient avoir été présentes sans symptôme évident. - En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire. - Si vous êtes hémophile, signalez-le à votre médecin. Darunavir Krka d.d. est susceptible d’augmenter le risque de saignement. - Prévenez votre médecin si vous êtes allergique aux sulfamides (par exemple, les médicaments utilisés pour traiter certaines infections). - Prévenez votre médecin si vous constatez des problèmes musculosquelettiques. Certains patients qui prennent une association de traitements antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux due à la perte de la vascularisation de l’os). La durée des traitements antirétroviraux associés, l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé sont, parmi d’autres, des facteurs de risques du développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont des raideurs articulaires, des gênes et douleurs (particulièrement de la hanche, des genoux et des épaules) et des mouvements difficiles. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Ce médicament n'est plus autorisé

Personnes âgées Darunavir Krka d.d. a été utilisé chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter avec votre médecin sur la possibilité d’utiliser Darunavir Krka d.d..

Enfants et adolescents Le comprimé de Darunavir Krka d.d. ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 15 kilogrammes.

Autres médicaments et Darunavir Krka d.d. Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e) si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament.

Il y a des médicaments que vous ne devez pas associer à Darunavir Krka d.d.. Ils sont mentionnés ci- dessus sous le titre « Ne pas associer Darunavir Krka d.d. avec l’un des médicaments suivants : ».

Dans la plupart des cas, Darunavir Krka d.d. peut être associé aux médicaments anti-VIH appartenant

124

à une autre classe [par exemple, les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), les INNTI (inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse), les antagonistes du CCR5 et les IF (inhibiteurs de fusion)]. Darunavir Krka d.d. associé ritonavir n’a pas été testé avec tous les IP (inhibiteurs de la protéase) et ne doit pas être utilisé avec les autres IP du VIH. Dans certains cas, il peut être nécessaire de modifier la posologie des autres médicaments. C’est pourquoi, vous devez toujours informer votre médecin si vous prenez d’autres médicaments anti-VIH et suivre attentivement les recommandations de votre médecin sur les médicaments qui peuvent être associés.

Ce médicament n'est plus autorisé

Les effets de Darunavir Krka d.d. pourraient être diminués si vous prenez l’un des médicaments suivants. Prévenez votre médecin si vous prenez : - Phénobarbital, phénytoïne (pour prévenir les crises d’épilepsie) - Dexaméthasone (corticostéroïde) - Efavirenz (infection VIH) - Rifapentine, rifabutine (médicaments pour traiter certaines infections comme la tuberculose) - Saquinavir (infection VIH).

Les effets d’autres médicaments peuvent également être modifiés si vous prenez Darunavir Krka d.d.. Prévenez votre médecin si vous prenez : - Amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvédilol, félodipine, lidocaïne, flécaïnide, métoprolol, mexilétine, nifédipine, nicardipine, propafénone, timolol, vérapamil (contre les maladies cardiaques), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s). - Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (pour diminuer les caillots dans le sang), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables pouvant être altéré(s) ; votre médecin devra peut-être contrôler votre sang. - Des contraceptifs hormonaux à base d’œstrogènes et des traitements hormonaux de substitution. Darunavir Krka d.d. est susceptible de diminuer leur efficacité. Quand ils sont utilisés pour la contraception, d’autres méthodes contraceptives non hormonales sont recommandées. - Éthinylestradiol/drospirénone. Darunavir Krka d.d. pourrait augmenter le risque d’élévation du taux de potassium par la drospirénone. - Atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (pour diminuer les taux de cholestérol). Le risque de lésion musculaire peut augmenter. Votre médecin évaluera quel traitement abaissant le cholestérol est le plus adapté à votre situation. - Clarithromycine (antibiotique) - Ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus (pour inhiber votre système immunitaire), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s). Votre médecin peut vouloir effectuer des analyses complémentaires. - Des corticostéroïdes y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasome, la prednisolone, la triamcinolone. Ces médicaments sont utilisés pour traiter les allergies, l’asthme, les maladies inflammatoires de l’intestin, les affections inflammatoires de la peau, des yeux, des articulations et des muscles, ainsi que d’autres affections inflammatoires. Ces médicaments sont généralement pris par voie orale, inhalés, injectés ou appliqués sur la peau. Si d'autres options ne peuvent pas être utilisées, ce médicament ne peut être utilisé qu'après une évaluation médicale et sous étroite surveillance par votre médecin afin de détecter d'éventuels effets secondaires des corticostéroïdes. - Buprénorphine/naloxone (traitements de substitution des pharmacodépendances aux opioïdes) - Salmétérol (médicament pour traiter l’asthme) - Artéméther/luméfantrine (une association de médicaments pour traiter le paludisme) - Dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine (pour traiter le cancer) - Sildénafil, tadalafil, vardénafil (pour les troubles de l’érection ou pour traiter une maladie cardiaque et pulmonaire appelée hypertension artérielle pulmonaire) - Glécaprévir/pibrentasvir (pour traiter l’infection hépatite C)

125

- Fentanyl, oxycodone, tramadol (contre la douleur) - Fésotérodine, solifénacine (pour traiter les troubles urologiques).

La posologie des autres médicaments peut devoir être modifiée, leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables ainsi que ceux de Darunavir Krka d.d. pouvant être modifiés quand ils sont associés. Prévenez votre médecin si vous prenez : - Alfentanil (antidouleur puissant d’action rapide et injectable qui est utilisé pour des opérations chirurgicales) - Digoxine (pour traiter certains troubles cardiaques) - Clarithromycine (antibiotique) - Itraconazole, isavuconazole, fluconazole, posaconazole, clotrimazole (pour traiter les infections fongiques). Le voriconazole ne doit être pris qu’après évaluation médicale. - Rifabutine (contre les infections bactériennes) - Sildénafil, vardénafil, tadalafil (contre les troubles de l’érection ou l’hypertension au niveau de la circulation pulmonaire) - Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone (pour traiter la dépression et l’anxiété) - Maraviroc (pour traiter l’infection VIH) - Méthadone (pour traiter la dépendance aux opiacés) - Carbamazépine, clonazépam (pour prévenir les crises d’épilepsie ou traiter certains types de douleurs neurologiques) - Colchicine (pour traiter la goutte ou la fièvre méditerranéenne familiale) - Bosentan (pour traiter l’hypertension au niveau de la circulation pulmonaire) - Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré en injectable, zolpidem (agents sédatifs)Perphénazine, rispéridone, thioridazine (pour traiter les troubles psychiatriques)

Ce médicament n'est plus autorisé

Il ne s’agit pas d’une liste exhaustive de médicaments. Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez.

Darunavir Krka d.d. avec des aliments et boissons Voir rubrique 3 « Comment prendre Darunavir Krka d.d. ».

Grossesse et allaitement Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou si vous allaitez. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre Darunavir Krka d.d. avec ritonavir sauf indication spécifique du médecin. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre darunavir avec cobicistat.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants en raison à la fois du risque d’infection du bébé par le VIH via le lait maternel et des effets inconnus du médicament sur votre nourrisson.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne pas utiliser de machine ou ne pas conduire de véhicule en cas de sensation de vertige après la prise de Darunavir Krka d.d..

3. Comment prendre Darunavir Krka d.d.

Veillez à toujours utilisé ce médicament en suivant exactement les indications de cette notice ou les indications de votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e). Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre inférmier(e) en cas de doute.

Même si vous vous sentez mieux, vous ne devez pas arrêter Darunavir Krka d.d. et le ritonavir sans en

126

parler à votre médecin.

Une fois le traitement initié, la posologie ou la forme pharmaceutique utilisées ne doivent pas être modifiées et le traitement ne doit pas être arrêté sans instruction du médecin.

Ce médicament n'est plus autorisé

Darunavir Krka d.d. 600 mg comprimés pelliculés ne doit pas être croqué ni écrasé. Ce dosage n’est pas adapté aux posologies en-dessous de 600 mg. Il n’est pas possible d’administrer tous les dosages pédiatriques avec ce médicament. D’autres dosages en comprimés et d’autres formulations de darunavir sont disponibles.

Dose chez les adultes qui n’ont jamais pris de médicaments antirétroviraux auparavant (celle-ci sera déterminée par votre médecin)

Vous avez besoin d’une dose différente de Darunavir Krka d.d. qui ne peut être obtenue avec ces comprimés à 600 milligrammes. D’autres dosages de Darunavir Krka d.d. sont disponibles.

Dose chez les adultes ayant déjà pris des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée par votre médecin) La dose est soit : - 600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (1 comprimé contenant 600 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour. OU - 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. (2 comprimés contenant 400 milligrammes de Darunavir Krka d.d. ou 1 comprimé contenant 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d.) associés à 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour. Darunavir Krka d.d. comprimé de 400 et 800 milligrammes ne doivent pas étre utilisés pour construire une dose de 800 milligrammes une fois par jour.

Demandez à votre médecin quelle est la dose adaptée à votre cas.

Instructions pour les adultes - Prenez toujours Darunavir Krka d.d. avec le ritonavir. Darunavir Krka d.d. ne peut agir correctement sans ritonavir. - Le matin, prenez un comprimé de Darunavir Krka d.d. à 600 milligrammes avec 100 milligrammes de ritonavir. - Le soir, prenez un comprimé de Darunavir Krka d.d. à 600 milligrammes avec 100 milligrammes de ritonavir. - Prenez Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture. Darunavir Krka d.d. ne peut agir correctement sans nourriture. Le type de nourriture n’a pas d’importance. - Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait.

Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans, pesant plus de 15 kilogrammes, qui n’ont jamais pris de médicaments antirétroviraux auparavant (celle-ci sera déterminée par votre médecin)

Le médecin déterminera la dose journalière qui convient en tenant compte du poids de l’enfant (voir tableau ci-dessous). Cette dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte, qui est de 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. associés à 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour. Le médecin vous indiquera le nombre de comprimés de Darunavir Krka d.d. que l’enfant doit prendre.

a ritonavir solution buvable : 80 milligrammes par millilitre.

127

Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans, pesant plus de 15 kilogrammes, qui ont déjà pris des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée par votre médecin)

Le médecin déterminera la dose qui convient en tenant compte du poids de l’enfant (voir tableau cidessous). Le médecin déterminera si une posologie une fois par jour ou une posologie deux fois par jour est adaptée pour l’enfant. Cette dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte, qui est de 600 milligrammes de Darunavir Krka d.d. associés à 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour ou 800 milligrammes de Darunavir Krka d.d. associés à 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour. Le médecin vous indiquera le nombre de comprimés de Darunavir Krka d.d. et la quantité de ritonavir (capsules molles, comprimés ou solution) que l’enfant doit prendre. Des comprimés de dosage plus faible sont disponibles pour obtenir la posologie adaptée. Darunavir Krka d.d. suspension buvable est aussi disponible.

Ce médicament n'est plus autorisé

Votre médecin décidera si les comprimés de Darunavir Krka d.d. sont adaptés à votre enfant.

Posologie deux fois par jour

plus de 40 kilogrammes* 600 milligrammes de darunavir + 100 milligrammes de ritonavir deux fois par jour * Chez les enfants à partir de l’âge de 12 ans et pesant au moins 40 kilogrammes, le médecin de votre enfant déterminera si Darunavir Krka d.d. 800 milligrammes une fois par jour peut être utilisé. Cette posologie ne peut être administrée avec ces comprimés de 600 milligrammes. D’autres dosages de Darunavir Krka d.d. sont disponibles.

Posologie une fois par jour

plus de 40 kilogrammes 800 milligrammes 100 milligrammes a ritonavir solution buvable : 80 milligrammes par millilitre.

Instructions pour les enfants - L’enfant doit toujours prendre Darunavir Krka d.d. avec le ritonavir. Darunavir Krka d.d. ne peut agir correctement sans ritonavir. - L’enfant doit prendre les doses appropriées de Darunavir Krka d.d. et de ritonavir deux fois par jour ou une fois par jour. Si Darunavir Krka d.d. est prescrit deux fois par jour, l’enfant doit prendre une dose le matin et une dose le soir. Le médecin de votre enfant déterminera le schéma posologique adapté à votre enfant. - L’enfant doit prendre Darunavir Krka d.d. avec de la nourriture. Darunavir Krka d.d. ne peut agir correctement sans nourriture. Le type de nourriture n’a pas d’importance. - L’enfant doit avaler les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait.

Si vous avez pris plus de Darunavir Krka d.d. que vous n’auriez dû Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

128

Si vous oubliez de prendre Darunavir Krka d.d. Si vous vous en rendez compte dans les 6 heures, vous devez prendre la dose oubliée immédiatement. Prenez toujours votre médicament avec du ritonavir et de la nourriture. Si vous vous en rendez compte après le délai de 6 heures, alors sautez la prise et prenez les doses suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Ce médicament n'est plus autorisé

Si vous vomissez après avoir pris Darunavir Krka d.d. et du ritonavir Si vous vomissez dans les 4 heures après la prise du médicament, prenez une autre dose de Darunavir Krka d.d. et de ritonavir dès que possible avec de la nourriture. Si vous vomissez après le délai de 4 heures après la prise du médicament, vous n’avez pas besoin de prendre une autre dose de Darunavir Krka d.d. et de ritonavir avant la prochaine prise prévue.

Contactez votre médecin si vous avez des doutes concernant la conduite à tenir en cas d’oubli de dose ou de vomissements.

Ne vous arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d. sans en parlez d’abord à votre médecin Les médicaments anti-VIH peuvent vous aider à vous sentir mieux. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre Darunavir Krka d.d.. Parlez-en d’abord à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre inférmier(e).

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants

Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin vous prescrira des examens sanguins avant que vous ne commenciez le traitement par Darunavir Krka d.d.. Si vous souffrez d’une infection hépatite B ou C chronique, votre médecin vérifiera votre bilan sanguin plus souvent car vous avez plus de risque de développer des troubles hépatiques. Discutez avec votre médecin des signes et des symptômes des troubles hépatiques. Il peut s’agir d’un jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d’urines foncées (de la couleur du thé), de selles peu colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d’appétit ou de douleur, de courbature, ou de douleur ou gêne du côté droit sous les côtes. Des éruptions cutanées (plus fréquentes en cas d’association avec le raltégravir), des démangeaisons. L’éruption est généralement d’intensité légère à modérée. De manière plus rare, une éruption cutanée peut être également un symptôme d’une situation grave. Il est important d’en parler votre médecin si vous présentez une éruption. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes ou vous indiquera si Darunavir Krka d.d. doit être arrêté.

Les autres effets indésirables graves étaient un diabète (fréquent) et une inflammation du pancréas (peu fréquent).

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) - diarrhée.

129

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - vomissements, nausées, douleur ou gonflement abdominal, dyspepsie, flatulence - maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses, endormissement, engourdissements, picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds, perte de force, difficulté d’endormissement

Ce médicament n'est plus autorisé

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - douleur thoracique, modifications de l’électrocardiogramme, battements du cœur rapides, - diminution ou modification de la sensibilité cutanée, fourmillements, trouble de l’attention, perte de mémoire, problèmes d’équilibre - difficultés à respirer, toux, saignement du nez, irritation de la gorge - inflammation de l’estomac ou de la bouche, brûlures d’estomac, haut le cœur, bouche sèche, gêne de l’abdomen, constipation, éructation - insuffisance rénale, calculs rénaux, difficulté à uriner, émission d’urine fréquente ou excessive, quelquefois la nuit - urticaire, gonflement grave de la peau et des autres tissus (le plus souvent des lèvres ou des yeux), eczéma, transpiration excessive, sueurs nocturnes, perte des cheveux, acné, peau squameuse, coloration des ongles, - douleurs musculaires, crampes musculaires ou faiblesses, douleurs aux extrémités, ostéoporose - ralentissement du fonctionnement de la glande thyroïdienne. Ceci peut être observé au cours d’un examen sanguin. - pression sanguine élevée, rougissement - yeux rouges ou secs - fièvre, gonflement des membres inférieurs dû aux liquides, malaise, irritabilité, douleur - symptômes d’infection, herpes simplex - troubles de l’érection, gonflement des seins - troubles du sommeil, somnolence, dépression, anxiété, rêves anormaux, diminution de la libido.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) - une réaction appelée DRESS (éruption cutanée sévère, pouvant s'accompagner d'une fièvre, d'une fatigue, d'un gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques, d'une augmentation du nombre d'éosinophiles (un certain type de globules blancs), d'effets sur le foie, le rein ou le poumon - attaque cardiaque, battements du cœur lents, palpitations - troubles de la vue, - frissons, sensation anormale, - sensation de confusion ou de désorientation, troubles de l’humeur, agitation - évanouissements, crises d’épilepsie généralisées, modification ou perte du goût, - aphtes, vomissement de sang, inflammation des lèvres, lèvres sèches, langue chargée - écoulement nasal - lésions de la peau, peau sèche - raideur des muscles ou des articulations, articulations douloureuses avec ou sans inflammation - modifications de certaines valeurs de la numération des cellules du sang et de certaines valeurs biologiques. Celles-ci peuvent être observées au cours d’un examen sanguin et/ou urinaire. Votre médecin vous les expliquera. Les exemples sont : augmentation de certains globules blancs sanguins

Certains effets indésirables sont typiques des médicaments anti-VIH de la même classe que Darunavir Krka d.d.. Ce sont : - douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Dans de rares cas, ces troubles musculaires ont été rapportés comme graves.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

130

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Ce médicament n'est plus autorisé

5. Comment conserver Darunavir Krka d.d.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité. Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Darunavir Krka d.d. - La substance active est le darunavir. Chaque comprimé contient pelliculé 600 milligrammes de darunavir. - Les autres composants sont : cellulose microcristalline, crospovidone, hydroxypropylcellulose, silice anhydre colloïdale, cellulose microcristalline silicifiée (cellulose, microcristalline, silice, colloïdale anhydre), stéarate de magnésium (E470b) dans le noyau du comprimé et alcool polyvinylique, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) pour l’enrobage du comprimé.

Comment se présente Darunavir Krka d.d. et contenu de l’emballage extérieur Comprimés pelliculés (comprimés) brun orangé, ovale, biconvexe, gravés avec la marque S2 sur une face. Dimension de la tablette : 19,5 x 10 mm.

Les comprimés pelliculés de Darunavir Krka d.d. sont disponibles en flacons contenant 30 comprimés pelliculés (1 flacon de 30 comprimés pelliculés) et 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés) dans une boîte. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

Fabricant KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

131

Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

Ce médicament n'est plus autorisé

Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885

Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: +30 2100101613

Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80

Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100

România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710

Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330

Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom (Northern Ireland) Krka Pharma Dublin, Ltd.Tel: +353 1 413 3710

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

132

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

Ce médicament n'est plus autorisé

133