ILARIS 150 mg/ml, solution injectable

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ilaris 150 mg/mL solution injectable Ilaris 150 mg solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ilaris 150 mg/mL solution injectable en flacon Chaque flacon contient 150 mg de canakinumab dans 1 mL. Ilaris 150 mg solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli contient 150 mg de canakinumab dans 1 mL. Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain produit sur myélome murin de cellules Sp2/0 par technique de l’ADN recombinant. Excipient à effet notoire La solution injectable contient 0,4 mg/mL de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection). Solution injectable (injection) en stylo prérempli (Stylo SensoReady). La solution est limpide à opalescente et incolore à légèrement jaune brunâtre avec un pH d’environ 6,5 et une osmolalité de 350 à 450 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Syndromes de fièvres périodiques Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes de fièvres périodiques auto-inflammatoires suivants chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans : Syndromes périodiques associés à la cryopyrine Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), incluant : • Le syndrome de Muckle-Wells (MWS), • La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID) / le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) • Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l’éruption urticarienne induite par le froid. Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS) Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) (TRAPS).

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Syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD). Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) Ilaris est indiqué dans le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). Il est recommandé qu’Ilaris soit utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant. Ilaris est également indiqué dans le traitement de : Maladie de Still Ilaris est indiqué dans le traitement de la maladie de Still active comprenant la maladie de Still de l’adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques. Ilaris peut être utilisé en monothérapie ou en association au méthotrexate. Arthrite goutteuse Ilaris est indiqué dans le traitement symptomatique des patients adultes présentant des crises réquentes d'arthrite goutteuse (au moins 3 crises au cours des 12 mois précédents) chez qui les anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou n’entrainent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas appropriées (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Dans les CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et dans la maladie de Still, le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et du traitement de l'indication concernée. Dans l’arthrite goutteuse, le médecin doit être expérimenté dans l’utilisation de substances biologiques et Ilaris doit être administré par un professionnel de la santé. Posologie CAPS : adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus Chez les patients présentant un CAPS, la dose initiale recommandée de canakinumab est la suivante : Adultes, adolescents et enfants âgés de 4 ans et plus: • 150 mg chez les patients pesant strictement plus de 40 kg • 2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg • 4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et 15 kg Enfants âgés de 2 à moins de 4 ans : • 4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg La dose doit être administrée par injection sous-cutanée toutes les huit semaines en dose unique. Chez les patients recevant une dose initiale de 150 mg ou de 2 mg/kg, l’administration d’une deuxième dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du traitement, en l’absence de réponse clinique satisfaisante (résolution du rash cutané et des autres symptômes inflammatoires généralisés). Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au traitement, le schéma posologique augmenté doit être maintenu (300 mg ou 4 mg/kg toutes les 8 semaines). En l’absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après cette augmentation de dose, l’administration d’une troisième dose de 300 mg ou de 4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée. Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au traitement, le maintien du schéma posologique

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augmenté à 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé, sur la base d’un jugement clinique individuel. Chez les patients recevant une dose initiale de 4 mg/kg, l’administration d’une seconde dose de 4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du traitement en l’absence de réponse clinique satisfaisante. Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au traitement, le maintien du schéma posologique augmenté à 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé sur la base d’un jugement clinique individuel. L’expérience clinique est limitée pour des administrations à moins de 4 semaines d’intervalle ou pour des doses supérieures à 600 mg ou à 8 mg/kg.

Adultes et enfants atteints de CAPS âgés

Enfants atteints de CAPS âgés de 2-< 4 ans ou

 4 ans et pesant  15 kg

enfants âgés  4 ans et pesant  7,5 kg et

< 15 kg

150 mg ou 2 mg/kg

4 mg/kg

Réponse clinique satisfaisante après

7 jours ?

Non Non Oui

Oui

Une dose supplémentaire de 4 mg/kg peut

Dose d'entretien 4 mg/kg toutes les 8 semaines

Dose d'entretien :

Une dose supplémentaire de

être envisagée

150 mg ou 2 mg/kg toutes les 8 semaines

150 mg ou 2 mg/kg peut être envisagée

Si réponse complète au traitement après

Réponse clinique satisfaisante après

7 jours, dose d'entretien : 8 mg/kg toutes les 8 semaines Oui Non

7 jours?

Une dose supplémentaire de 300 mg ou 4 mg/kg peut être envisagée

Dose d'entretien : 300 mg ou 4 mg/kg toutes les 8 semaines

Si réponse complète au traitement après 7 jours,

dose d'entretien : 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines

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TRAPS, HIDS/MKD et FMF : adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus La dose initiale recommandée de canakinumab chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF est de : • 150 mg chez les patients pesant > 40 kg • 2 mg/kg chez les patients pesant ≥ 7,5 kg et ≤ 40 kg Cette dose doit être administrée toutes les quatre semaines par injection sous-cutanée en dose unique. En l’absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après le début du traitement, l’administration d’une seconde dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée. Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au traitement, le schéma posologique augmenté de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients pesant ≤ 40 kg) toutes les 4 semaines doit être maintenu. Chez les patients ne présentant pas d’amélioration clinique, il est recommandé que le médecin reconsidère l’intérêt d’une poursuite du traitement par canakinumab. Maladie de Still (AJIs et MSA) Dans la maladie de Still, la dose recommandée de canakinumab chez les patients pesant au moins 7,5 kg est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg), administrée par injection sous-cutanée toutes les quatre semaines. Chez les patients ne présentant pas d’amélioration clinique, il est recommandé que le médecin reconsidère l’intérêt d’une poursuite du traitement par canakinumab. Arthrite goutteuse La prise en charge de l’hyperuricémie par un traitement hypo-uricémiant (THU) approprié doit être instaurée ou optimisée. Canakinumab doit être utilisé à la demande pour traiter les crises d’arthrite goutteuse. Dans l’arthrite goutteuse, la dose recommandée de canakinumab chez les patients adultes est de 150 mg administrés par voie sous-cutanée en dose unique au cours d’une crise. Pour obtenir un effet

Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et

Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et

FMF pesant  7,5 kg et ≤ 40 kg

FMF pesant > 40 kg

2 mg/kg

150 mg

Réponse clinique satisfaisante après 7 jours ?

Réponse clinique satisfaisante après 7 jours ?

Non Non Oui Oui

Une dose supplémentaire de 2 mg/kg peut

être envisagée

S’il a été obtenu une réponse complète au traitement, dose

d’entretien : 4 mg/kg toutes les 4 semaines

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maximum, l’administration de canakinumab dès que possible après le début d’une crise d’arthrite goutteuse est recommandée. Il est recommandé que les patients qui ne répondent pas au traitement initial ne soient pas retraités par canakinumab. Chez les patients qui répondent au traitement et qui ont besoin d’être traités à nouveau, un intervalle d’au moins 12 semaines doit être respecté avant qu’une nouvelle dose de canakinumab puisse être administrée (voir rubrique 5.2). Doses oubliées Si une injection est oubliée chez un patient atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou maladie de Still (MSA ou AJIs), elle doit être administrée dès que possible sans attendre la prochaine dose prévue. Les doses suivantes doivent être administrées aux intervalles recommandés. Populations particulières Population pédiatrique CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF La sécurité et l'efficacité de canakinumab chez les enfants atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. AJIs La sécurité et l’efficacité de canakinumab chez les enfants atteints d’AJIs âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Arthrite goutteuse Il n’existe pas d’utilisation justifiée de canakinumab dans la population pédiatrique dans l’indication arthrite goutteuse. Sujets âgés Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Insuffisance hépatique Canakinumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’expérience clinique chez ces patients est toutefois limitée. Carte patient Tous les prescripteurs d’Ilaris doivent connaître le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et informer les patients/aidants de la carte patient expliquant que faire en cas de symptômes d’infection ou de syndrome d’activation macrophagique (SAM), ou en cas de vaccination avant le traitement. Le médecin remettra la carte patient à chaque patient/aidant. Mode d’administration Voie sous-cutanée. Les sites d’injection adaptés sont les suivants : haut de la cuisse, abdomen, haut du bras ou la fesse. Il est recommandé de choisir un site d’injection différent à chaque administration afin d’éviter les douleurs. Une peau lésée ou des zones qui présentent des ecchymoses ou une éruption doivent être évitées. Éviter d’injecter dans du tissu cicatriciel car cela pourrait entraîner une exposition insuffisante au canakinumab.

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Flacon Chaque flacon est à usage unique, destiné à un seul patient, pour une seule dose. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et maladie de Still (MSA et AJIs) Après une formation adéquate à la technique correcte d’injection, les patients ou leur aidant peuvent administrer le canakinumab, si le médecin le juge approprié, avec un suivi médical si nécessaire (voir rubrique 6.6). Pour les instructions concernant l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6. Stylo prérempli Le stylo ne doit pas être secoué. Chaque stylo prérempli est à usage unique, destiné à un seul patient, pour une seule dose. CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et maladie de Still (MSA et AJIs) Après une formation adéquate à la technique correcte d’injection, les patients adultes et adolescents âgés de 12 ans ou plus et pesant plus de 40 kg, ou leur aidant, peuvent administrer le canakinumab, si le médecin le juge approprié, avec un suivi médical si nécessaire. Les patients adolescents peuvent avoir besoin de la supervision d’un aidant adulte pour réaliser l’auto-injection (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Infections sévères, évolutives (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Infections Canakinumab est associé à une incidence accrue d’infections graves. Une surveillance attentive concernant l’apparition de signes et symptômes évoquant une infection doit être effectuée chez les patients pendant et après le traitement par canakinumab (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent faire preuve de prudence en cas d’administration de canakinumab à des patients atteints d’infections, ayant des antécédents d’infections récurrentes ou présentant des pathologies sous-jacentes qui peuvent les prédisposer au risque infectieux. Traitement des CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et de la maladie de Still (AJIs et MSA) Canakinumab ne doit pas être instauré ou continué chez les patients au cours d’une infection évolutive nécessitant une intervention médicale. Traitement de l’arthrite goutteuse Canakinumab ne doit pas être administré au cours d’une infection évolutive. L’administration concomitante de canakinumab avec des antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) n’est pas recommandée, le risque d’infections graves pouvant être majoré (voir rubrique 4.5). Des cas isolés d'infections inhabituelles ou opportunistes (incluant aspergilloses, infections à mycobactéries atypiques, zona) ont été rapportés au cours du traitement par canakinumab. La relation de causalité entre canakinumab et ces événements ne peut pas être exclue.

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Dépistage de la tuberculose Dans les études cliniques, 12% des patients atteints de CAPS ayant eu une IDR (intra dermo réaction), ont montré un résultat positif pendant le traitement par canakinumab, sans signes cliniques de tuberculose latente ou active. L’augmentation du risque de réactivation de la tuberculose avec l’utilisation d’inhibiteurs de l’interleukine-1 (IL-1) tels que canakinumab n’est pas connue. Avant de débuter le traitement, une recherche de tuberculose active ou latente doit être effectuée chez tous les patients. Il est recommandé que cette évaluation inclue une recherche détaillée des antécédents médicaux, en particulier chez les patients adultes. Il est recommandé que des tests de dépistage appropriés (par exemple, test cutané à la tuberculine, test de libération d'interféron gamma ou radiographie thoracique) soient réalisés chez tous les patients (les recommandations nationales peuvent être appliquées). Une surveillance attentive des patients concernant les signes et symptômes évoquant une tuberculose doit être effectuée pendant et après le traitement par canakinumab. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre un avis médical en cas d'apparition de signes ou symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, perte de poids, état subfébrile) au cours du traitement par canakinumab. En cas de conversion d’une IDR négative à une IDR positive, en particulier chez les patients à haut risque, une confirmation par d’autres méthodes de dépistage de la tuberculose peut être envisagée. Neutropénie et leucopénie Dans le cadre de l’utilisation de médicaments inhibiteurs de l’IL-1, dont canakinumab, il a été observé des neutropénies (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles <1,5 x 109/l) et des leucopénies. Les patients présentant une neutropénie ou une leucopénie ne doivent pas être mis sous traitement par canakinumab. Une numération des globules blancs incluant les polynucléaires neutrophiles est recommandée préalablement à toute initiation de traitement puis à nouveau 1 à 2 mois après son instauration. Lors de traitements chroniques ou répétés, une évaluation régulière du nombre de globules blancs est également recommandée pendant toute la durée du traitement. L’apparition d’une neutropénie ou d’une leucopénie doit conduire à une surveillance étroite du nombre absolu de globules blancs de même que l’interruption du traitement doit être envisagée. Pathologies malignes Des cas de pathologie maligne ont été rapportés chez des patients traités par canakinumab. Le risque de développement de pathologies malignes associé au traitement par un médicament inhibiteur de l’IL-1 est inconnu. Réactions d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité associées au traitement par canakinumab ont été rapportées. La majorité de ces cas étaient de sévérité moyenne. Au cours du développement clinique de canakinumab chez plus de 2 600 patients, aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique attribuable au traitement par canakinumab n’a été rapportée. Cependant, le risque de réaction d’hypersensibilité sévère, qui n’est pas rare avec les protéines injectables, ne peut être exclu (voir rubrique 4.3). Fonction hépatique Lors des essais cliniques, des cas transitoires et asymptomatiques d’élévations des transaminases sériques ou de la bilirubinémie ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Vaccinations Il n’existe pas de données disponibles sur le risque de transmission secondaire d’une infection par un vaccin vivant (atténué) chez les patients traités par canakinumab. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés au cours d’un traitement par canakinumab, à moins que les bénéfices ne dépassent clairement les risques (voir rubrique 4.5).

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Avant l’instauration du traitement par canakinumab il est recommandé que les patients adultes et pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations appropriées, y compris le vaccin anti-pneumococcique et le vaccin inactivé contre la grippe (voir rubrique 4.5). Mutation sur le gène NLRP3 chez les patients atteints de CAPS L’expérience clinique chez les patients atteints de CAPS sans mutation confirmée du gène NLRP3 est limitée. Syndrome d'activation macrophagique chez les patients atteints de la maladie de Still (AJIs et MSA) Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue mettant en jeu le pronostic vital, qui peut se développer chez les patients atteints de maladies rhumatismales, notamment la maladie de Still. En cas de survenue ou de suspicion d’un SAM, une évaluation et un traitement doivent être initiés dès que possible. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infection ou à l'aggravation de la maladie de Still car ce sont des facteurs déclenchants connus du SAM. Sur la base de l'expérience issue des essais cliniques, canakinumab ne semble pas augmenter l'incidence du SAM chez les patients atteints de la maladie de Still, mais aucune conclusion définitive ne peut être tirée pour le moment. Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) Un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) a été rarement rapporté chez des patients traités par Ilaris, principalement chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS). Les patients atteints de DRESS peuvent nécessiter une hospitalisation, car cette affection peut être fatale. Si des signes et symptômes de DRESS sont présents et si une autre étiologie ne peut être établie, Ilaris ne doit pas être réadministré et un autre traitement doit être envisagé. Teneur en polysorbate 80 Ce médicament contient 0,4 mg de polysorbate 80 par mL de solution injectable. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Les patients/aidants doivent être informés qu’ils doivent prévenir le médecin s’ils ont déjà présenté ou si leur enfant a déjà présenté une allergie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude formelle d’interactions entre canakinumab et d’autres médicaments n’a été réalisée. Une incidence accrue d’infections graves a été observée lors de l’administration d’un médicament inhibiteur de l’IL-1 autre que le canakinumab en association avec des médicaments inhibiteurs du TNF. En raison de la majoration du risque d’infections graves, l’administration du canakinumab avec des médicaments inhibiteurs du TNF est déconseillée. L’expression des enzymes hépatiques CYP450 peut être inhibée par les cytokines responsables de la réponse inflammatoire, comme l’interleukine-1 bêta (IL-1 bêta). Dans le cas d’un traitement par de puissant inhibiteur de cytokines, comme le canakinumab, l’expression des enzymes CYP450 pourrait être restaurée. Ce fait revêt une importance clinique pour les substrats des enzymes CYP450 à index thérapeutique étroit, pour lesquels la dose doit être ajustée individuellement. Lors de l’initiation d’un traitement par canakinumab chez les patients traités avec ce type de médicaments, il est recommandé qu’une surveillance thérapeutique des effets ou de la concentration en substance active soit effectuée et, si nécessaire, la dose individuelle du médicament devra être ajustée. Il n’existe actuellement aucune donnée de l’impact des vaccins vivants ou de la transmission secondaire d’une infection par ceux-ci chez les patients traités par canakinumab. En conséquence, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant un traitement par canakinumab, sauf si les bénéfices l’emportent nettement sur les risques. Dans le cas où une vaccination par un vaccin vivant

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s’avérerait nécessaire après la mise en route du traitement par canakinumab, il est recommandé de respecter un délai minimum de 3 mois après la dernière injection de canakinumab et avant la suivante (voir rubrique 4.4). Les résultats d’une étude menée chez des volontaires sains adultes ont démontré qu’une dose unique de 300 mg de canakinumab n’affectait pas l’induction et la persistance des réponses immunitaires à anticorps après une vaccination antigrippale ou après un vaccin anti-méningococcique à base de protéines glycosylées. Les résultats d’une étude en ouvert, de 56 semaines menée chez des enfants atteints de CAPS, âgés de 4 ans et moins ont démontré que tous les patients ayant reçu des vaccins non vivants recommandés par le calendrier vaccinal infantile, ont développé des niveaux d’anticorps protecteurs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception masculine et féminine En cas de traitement par canakinumab, il est recommandé que les femmes utilisent une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 3 mois après la dernière administration. Grossesse Il existe des données limitées sur l’utilisation du canakinumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque pour le fœtus et/ou la mère est inconnu. Par conséquent, il est recommandé que les femmes enceintes ou désirant l’être ne soient traitées qu’une fois le rapport bénéfice/risque soigneusement évalué. Les études chez l’animal montrent que le canakinumab traverse la barrière placentaire et a été détecté chez le fœtus. Aucune donnée n’est disponible chez l’homme, cependant, le canakinumab est une immunoglobuline de classe G (IgG1), un passage transplacentaire est attendu. Les conséquences cliniques ne sont pas connues. L’administration de vaccins vivants à des nouveau-nés exposés au canakinumab in utero n’est pas recommandée pendant les 16 semaines suivant la dernière injection de canakinumab administrée à la mère pendant la grossesse. Il est recommandé qu’il soit demandé aux femmes ayant reçu du canakinumab pendant leur grossesse d’en informer le médecin de leur nouveau- né avant que celui-ci ne soit vacciné. Allaitement On ne sait pas si canakinumab est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, il est recommandé que la décision d’allaiter pendant le traitement par canakinumab ne soit prise qu’après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque. Des études menées chez l’animal ont montré qu’un anticorps murin dirigé contre l’IL-1 bêta murine n’avait pas d’effets indésirables sur le développement des souriceaux allaités et que cet anticorps leur était transmis (voir rubrique 5.3). Fertilité Aucune étude formelle des effets potentiels du canakinumab sur la fertilité humaine n’a été réalisée. Le canakinumab n’a pas eu d’effet sur les paramètres de fertilité des singes mâles marmoset (C. jacchus). Un anticorps murin dirigé contre l’IL-1 bêta murine n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité des souris mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

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4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ilaris a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le traitement par Ilaris peut entrainer des étourdissements/vertiges ou une asthénie (voir rubrique 4.8). Les patients qui ressentent de tels symptômes durant le traitement par Ilaris doivent attendre que ceux-ci aient complètement disparu avant de réaliser des activités qui nécessitent un jugement ou des capacités motrices.

4.8 Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité d'emploi Les effets indésirables les plus fréquents étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures. Aucun impact sur le type ou la fréquence des effets indésirables n'a été observé lors de traitements à long terme. Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par canakinumab (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités par canakinumab (voir rubrique 4.4). Tableau des effets indésirables Les effets indésirables sont listés selon le système de classification par organe MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

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Tableau 1 Tableau des effets indésirables

Infections et infestations Très fréquent Infections du tractus respiratoire (y compris pneumonie, bronchite, grippe, infection virale, sinusite, rhinite, pharyngite, angine, rhino-pharyngite, infection respiratoire haute) Infection de l’oreille Cellulite Gastro-entérite Infection urinaire Fréquent Candidose vulvovaginale Affections du système nerveux Fréquent Sensations vertigineuses/vertiges Affections gastro-intestinales Très fréquent Douleur abdominale haute 1 Peu fréquent Reflux gastro-œsophagien 2 Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Reaction au site d’injection Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Arthralgie 1 Fréquent Douleurs musculo-squelettiques 1 Dorsalgie 2 Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent Fatigue/asthénie 2 Investigations Très fréquent Diminution de la clairance rénale de la créatinine 1,3 Protéinurie 1,4 Leucopénie 1,5 Fréquent Neutropénie 5 Peu fréquent Diminution du nombre de plaquettes 5 1 Chez les patients atteints d’AJIs 2 Chez les patients atteints d’arthrite goutteuse 3 Sur la base de la clairance estimée de la créatinine, la plupart étaient transitoires 4 La plupart des cas concernait une protéinurie transitoire par bandelette montrant la présence de trace à 1 + 5 Voir les informations supplémentaires ci-dessous Maladie de Still (AJIs et MSA) Analyse poolée AJIs et MSA Au total, 445 patients atteints d’AJIs âgés de 2 à < 20 ans ont reçu le canakinumab dans les études cliniques, dont 321 patients âgés de 2 à < 12 ans, 88 patients âgés de 12 à < 16 ans, et 36 patients âgés de 16 à < 20 ans. Une analyse de sécurité poolée de tous les patients atteints d’AJIs a montré que dans le sous-groupe de jeunes adultes atteints d’AJIs et âgés de 16 à ≤ 20 ans, le profil de tolérance du canakinumab était en accord avec celui observé chez des patients atteints d’AJIs âgés de moins de 16 ans. Dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo (GDE01T) menée chez 36 patients adultes (âgés de 22 à 70 ans), le profil de tolérance de canakinumab chez les patients atteints de MSA était similaire à ce qui a été observé chez les patients atteints d’AJIs.

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Description d’effets indésirables sélectionnés Données à long terme et anomalies biologiques chez les patients atteints de CAPS Durant les essais cliniques menés avec canakinumab chez les patients atteints de CAPS, une augmentation des valeurs moyennes de l’hémoglobine a été observée ainsi qu’une diminution des valeurs moyennes pour les globules blancs, les neutrophiles et les plaquettes. De rares cas d’élévations des transaminases ont été observés chez des patients atteints de CAPS. Des élévations légères et asymptomatiques de la bilirubinémie ont été observées chez des patients atteints de CAPS traités par Ilaris, sans élévation concomitante des transaminases. Lors des études en ouvert à long terme avec escalade de dose, la survenue d’infections (gastroentérite, infection du tractus respiratoire, y compris haute), les vomissements et les étourdissements ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe traité par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg que dans les groupes avec d’autres doses. Anomalies biologiques chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF Neutrophiles Bien que des réductions du nombre de neutrophiles de Grade ≥ 2 se soient produites chez 6,5 % des patients (fréquent) ainsi que des réductions de Grade 1 chez 9,5 % des patients, les réductions sont généralement transitoires et il n’y a pas eu d’infection associée à une neutropénie identifiée comme effet indésirable. Plaquettes Bien que des réductions du nombre de plaquettes (≥ Grade 2) se soient produites chez 0,6 % des patients, le saignement n’a pas été identifié comme étant un effet indésirable. Une réduction légère et transitoire du nombre de plaquettes de Grade 1 s’est produite chez 15,9 % des patients sans effet indésirable à type de saignement. Anomalies biologiques chez les patients atteints d’AJIs Hématologie Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une diminution transitoire du nombre de globules blancs (GB) à ≤ 0,8 x LIN a été rapportée chez 33 patients (16,5 %). Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une diminution transitoire du nombre absolu de neutrophiles (NAN) à moins de 1 x 109/l a été rapportée chez 12 patients (6,0 %). Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une diminution transitoire du nombre de plaquettes (< LIN) a été observée chez 19 patients (9,5 %). ALAT/ASAT Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une augmentation de l’ALAT et/ou de l’ASAT à plus de 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) a été rapportée chez 19 patients (9,5 %). Anomalies biologiques chez les patients atteints d’arthrite goutteuse Hématologie Une diminution du nombre de globules blancs (GB) à ≤ 0,8 x limite inférieure de la normale (LIN) a été rapportée chez 6,7 % des patients traités par canakinumab versus 1,4 % des patients traités par l’acétonide de triamcinolone. Lors des essais comparatifs, une diminution du nombre absolu de neutrophiles (NAN) à moins de 1 x 109/l a été rapportée chez 2 % des patients. Des cas isolés de NAN < 0,5 x 109/l ont également été observés (voir rubrique 4.4). Dans les essais cliniques contrôlés contre un produit actif menés chez des patients atteints d’arthrite goutteuse, une diminution légère (< LIN et > 75 x 109/l) et transitoire du nombre de plaquettes a été observée à une incidence plus élevée (12,7 %) avec canakinumab versus le comparateur (7,7 %).

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Acide urique Dans les essais comparatifs menés dans l’arthrite goutteuse, des augmentations du taux d’acide urique (0,7 mg/dl à 12 semaines et 0,5 mg/dl à 24 semaines) ont été observées après le traitement par canakinumab. Dans une autre étude, parmi les patients initialement placés sous THU, aucune augmentation de l’acide urique n’a été observée. Aucune augmentation de l’acide urique n’a été observée dans les essais cliniques menés dans des populations de patients non atteints d’arthrite goutteuse (voir rubrique 5.1). ALAT/ASAT Des augmentations de la moyenne et de la médiane de l’alanine aminotransférase (ALAT), respectivement de 3,0 U/l et 2,0 U/l, et de l‘aspartate aminotransférase (ASAT), respectivement de 2,7 U/l et 2,0 U/l, entre le début et la fin de l’étude ont été observées dans les groupes traités par canakinumab versus le(s) groupe(s) traité(s) par l’acétonide de triamcinolone ; cependant l’incidence des modifications cliniquement significatives (≥ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)) a été plus élevée chez les patients traités par l’acétonide de triamcinolone (2,5 % pour l’ASAT comme pour l’ALAT) que chez les patients traités par canakinumab (1,6 % pour l’ALAT et 0,8 % pour l’ASAT). Triglycérides Dans les essais contrôlés versus comparateur actif menés dans l’arthrite goutteuse, il y a eu une augmentation moyenne des triglycérides de +33,5 mg/dl chez les patients traités par canakinumab versus une diminution modeste de -3,1 mg/dl avec l’acétonide de triamcinolone. Le taux de patients avec une augmentation des triglycérides > 5 x limite supérieure de la normale (LSN)a été de 2,4 % avec canakinumab et de 0,7 % avec l’acétonide de triamcinolone. La signification clinique de cette observation n’est pas connue. Données à long terme provenant d’une étude observationnelle Au total, 243 patients atteints de CAPS (85 patients pédiatriques âgés de ≥ 2 à ≤ 17 ans et 158 patients adultes âgés de ≥ 18 ans) ont été traités par canakinumab selon la pratique clinique de routine et ont été inclus dans un registre à long terme (exposition moyenne au canakinumab de 3,8 ans). Dans ce registre, le profil de tolérance du canakinumab, observé après un traitement à long terme, était conforme à celui observé dans les études interventionnelles menées chez les patients atteints de CAPS. Population pédiatrique 80 patients pédiatriques présentant un CAPS (âgés de 2 à 17 ans) ont reçu du canakinumab dans les études interventionnelles. Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du profil de sécurité et de tolérance du canakinumab dans la population pédiatrique comparativement à la population générale présentant un CAPS (composée de patients adultes et d’enfants, N = 211), y compris concernant la fréquence et la sévérité des épisodes infectieux. Les infections les plus fréquemment rapportées ont été les infections respiratoires hautes. En outre, 6 patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans ont été évalués dans une petite étude clinique en ouvert. Le profil de sécurité du canakinumab était similaire à celui observé chez les patients âgés de 2 ans et plus. 102 patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD ou de FMF (âgés de 2 à 17 ans) ont reçu du canakinumab dans une étude de 16 semaines. Dans l’ensemble, il n’y a pas eu de différence cliniquement significative du profil de sécurité d’emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients pédiatriques comparativement à celui observé dans la population générale. Population âgée Il n’y a pas de différence significative du profil de sécurité d’emploi chez les patients âgés ≥ 65 ans.

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Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les cas rapportés de surdosage sont limités. Dans les études cliniques précoces, des patients ainsi que des volontaires sains ont reçu des doses allant jusqu’à 10 mg/kg, administrées par voie intra-veineuse ou sous-cutanée, sans signe de toxicité aigue. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance visant à mettre en évidence tout signe ou symptôme d’effets indésirables qui necessiteraient l’instauration immédiate d’un traitement symptomatique adapté.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des interleukines, Code ATC : L04AC08 Mécanisme d’action Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l’interleukine-1 bêta (IL-1ß) humaine d’isotype IgG1/κ. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l’IL-1 bêta humaine et neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l’IL-1, empêchant ainsi l’activation génique induite par l’IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires. Effets pharmacodynamiques CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF qui présentaient une surproduction non contrôlée de l’IL-1 bêta, une réponse rapide et prolongée au traitement par le canakinumab ; des paramètres biologiques comme une élévation du taux de protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles et de plaquettes et une hyperleucocytose s’étant rapidement normalisés. Maladie de Still (AJIs et MSA) La maladie de Still de l’adulte et l’arthrite juvénile idiopathique systémique sont des maladies auto- inflammatoires sévères, médiées par l'immunité innée par l’intermédiaire de cytokines pro- inflammatoires, dont l’une des principales est l’IL-1-bêta. Les manifestations habituelles de l’AJIs et de la MSA comprennent notamment de la fièvre, des éruptions, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le traitement par le canakinumab entraîne une amélioration rapide et prolongée des manifestations aussi bien articulaires que systémiques de l’AJIs, avec une réduction significative du nombre d'articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des marqueurs biologiques de la phase aiguë de l’inflammation chez la majorité des patients (voir Efficacité et sécurité cliniques). Arthrite goutteuse La crise d’arthrite goutteuse est déclenchée par la présence de cristaux d’acide urique (urate monosodique monohydraté) dans l’articulation et les tissus voisins, ce qui entraîne la production par les macrophages résidents d’IL-1 bêta via le complexe « inflammasome NALP3 ». L’activation des macrophages et la surproduction concomitante d’IL-1 bêta entraînent une réponse inflammatoire aiguë

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douloureuse. D’autres activateurs du système immunitaire inné, tels que les agonistes endogènes des récepteurs toll-like, peuvent contribuer à l’activation de la transcription du gène de l’IL-1 bêta, déclenchant alors une crise d’arthrite goutteuse. Après le traitement par le canakinumab, les marqueurs inflammatoires CRP ou SAA et les signes d’inflammation aiguë (par exemple, douleurs, gonflement, rougeur) dans l’articulation affectée disparaissent rapidement. Efficacité et sécurité cliniques CAPS L’efficacité et la sécurité d’utilisation du canakinumab ont été démontrées sur un total de 211 patients adultes et pédiatriques atteints de CAPS qui présentaient des niveaux variables de sévérité de la maladie et différents phénotypes (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA). Seuls les patients avec une mutation NLRP3 confirmée ont été inclus dans l’étude pivotale. Dans l’étude de phase I/II, le délai d’action du traitement par canakinumab a été rapide, avec la disparition ou une amélioration clinique significative des symptômes dans les 24 heures suivant l’administration. L’augmentation des paramètres biologiques comme les taux de CRP et de SAA, de neutrophiles et de plaquettes s’est rapidement normalisée en quelques jours après l’injection de canakinumab. L’étude pivotale était une étude multicentrique de 48 semaines différenciée en trois phases, une période en ouvert de 8 semaines (partie I), une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et une période en ouvert de 16 semaines (partie III). L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité, la sécurité d’utilisation et la tolérance du canakinumab (150 mg ou 2 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de CAPS. − Partie I : une réponse complète au traitement par canakinumab à la fois clinique et sur les biomarqueurs (définie par un critère composite associant l’évaluation globale de la maladie auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est apparue dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de l’évaluation clinique de l’activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées : évaluation globale de l’activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le patient. − Partie II : durant cette phase de l’étude pivotale, le critère principal était défini comme le pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des patients randomisés sous canakinumab n’a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 % des patients randomisés sous placebo. − Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l’administration du canakinumab durant la phase d’extension en ouvert.

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Tableau 2 Tableau résumé de l’efficacité durant l’étude pivotale de phase III contrôlée contre

placebo (partie II)

Période contrôlée contre placebo (partie II) de l’étude pivotale de phase III Canakinumab

Placebo

Valeur P

N = 15

N = 16

n (%)

n (%)

Critère principal (poussées) Pourcentage de patients ayant présenté une poussée de la maladie dans la partie II

0 (0 %) 13 (81 %) < 0,001

Marqueurs inflammatoires* Protéine C réactive, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001 Serum Amyloïde A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002 * modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II Deux études de phase III à long terme, non contrôlées, en ouvert, ont été réalisées. L'une d'elles était une étude de sécurité, de tolérance et d'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS. La durée totale de traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude était une étude en ouvert destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du canakinumab chez des patients japonais atteints de CAPS pendant 24 semaines, avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif principal était d'évaluer la proportion de patients sans rechute à la semaine 24, y compris les patients chez qui la dose avait été augmentée. Dans l'analyse d'efficacité poolée de ces deux études, 65,6 % des patients n'ayant pas été préalablement traités par le canakinumab ont obtenu une réponse complète avec la dose de 150 mg ou 2 mg/kg, tandis que 85,2 % des patients obtenaient une réponse complète quelle que soit la dose. Parmi les patients traités par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg (voire plus), 43,8 % ont obtenu une réponse complète. Une réponse complète a été observée moins fréquemment chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans (57,1 %) que chez les enfants plus âgés et les adultes. Parmi les patients ayant obtenu une réponse complète, 89,3 % ont maintenu la réponse sans présenter de rechute. L'expérience chez les patients ayant obtenu une réponse complète après escalade de dose jusqu’à 600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus forte pourrait être bénéfique chez les patients n'obtenant pas de réponse complète ou ne maintenant pas la réponse complète aux doses recommandées (dose de 150 mg ou 2 mg/kg chez les patients pesant ≥ 15 kg et ≤ 40 kg). La dose a été plus souvent augmentée chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans et chez les patients présentant des symptômes de NOMID/CINCA comparativement aux patients atteints de FCAS ou de MWS. Un registre observationnel sur 6 ans a été mis en place afin de collecter des données à long terme sur la tolérance et l’efficacité du traitement par canakinumab dans la pratique clinique de routine chez des enfants et des adultes atteints de CAPS. L’étude a inclus 243 patients atteints de CAPS (dont 85 patients de moins de 18 ans). L’activité de la maladie a été évaluée comme absente ou modérée chez plus de 90% des patients à tous les moments d’évaluation au cours de l’étude, et les valeurs médianes des marqueurs sérologiques d’inflammation (CRP et SAA) étaient normaux (< 10 mg/litre) à tous les moments d’évaluation au cours de l’étude. Bien qu’environ 22% des patients ayant reçu canakinumab ait nécessité une adaptation de dose, seul un faible pourcentage de patients (1,2%) a interrompu le traitement par canakinumab en raison d’un manque d’efficacité. Population pédiatrique Au total, 80 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (dont la moitié environ ont été traités avec une posologie adaptée en fonction du poids) ont été inclus dans les études interventionnelles CAPS avec canakinumab. Globalement, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du profil d’efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients pédiatriques comparativement à celui observé dans la population générale atteinte de CAPS. La majorité des

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patients pédiatriques ont obtenu une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs objectifs de l'inflammation (par exemple, SAA et CRP). Une étude de 56 semaines, en ouvert, a été menée pour évaluer l’efficacité, la sécurité et le profil de tolérance du canakinumab chez des enfants atteints de CAPS, âgés de 4 ans et moins. Dix-sept patients (dont 6 patients âgés de moins de 2 ans) ont été évalués, après utilisation de doses initiales en fonction de leur poids de 2-8 mg/kg. Cette étude a également évalué l’effet du canakinumab sur le développement des anticorps après des vaccinations infantiles recommandées. Aucune différence de tolérance ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de moins de 2 ans et les patients âgés de 2 ans et plus. Tous les patients ayant reçu des vaccins non vivants recommandés par le calendrier vaccinal infantile (N=7), ont développé des niveaux d’anticorps protecteurs. TRAPS, HIDS/MKD et FMF L’efficacité et la sécurité d’emploi du canakinumab dans le traitement de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF ont été démontrées par une seule étude pivotale de phase III en 4 parties (N2301) avec trois cohortes de maladies distinctes. - Partie I : les patients de chaque cohorte âgés de 2 ans et plus ont été admis en période de sélection de 12 semaines au cours de laquelle on pouvait vérifier l’apparition d’une poussée de la maladie. - Partie II : les patients présentant une poussée ont été randomisés pour une période de traitement de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle ils ont reçu soit 150 mg de canakinumab (2 mg/kg pour les patients pesant ≤ 40 kg) par voie sous-cutanée (s.c.) soit un placebo toutes les 4 semaines. Les patients âgés de > 28 jours mais < 2 ans ont été admis à participer directement à l’étude dans un bras ouvert de la Partie II en tant que patients non randomisés (et ont été exclus de l’analyse d’efficacité primaire). - Partie III : les patients ayant reçu 16 semaines de traitement et classés comme répondeurs ont été à nouveau randomisés pendant une période en double aveugle de 24 semaines au cours de laquelle ils ont reçu canakinumab 150 mg (2 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) s.c. ou un placebo toutes les 8 semaines. - Partie IV : tous les patients de la Partie III traités par canakinumab étaient éligibles pour participer à un programme d’extension du traitement en ouvert pendant une période de 72 semaines. Un total de 185 patients âgés de 28 jours et plus ont été inclus et un total de 181 patients âgés de 2 ans et plus ont été randomisés dans la partie II de l’étude. Le critère principal d’efficacité de la période de traitement randomisé (Partie II) était la proportion de répondeurs avec résolution de la poussée initiale le jour 15 au sein de chaque cohorte et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines (défini comme réponse complète). La résolution de la poussée initiale a été définie comme le fait d’avoir une évaluation globale par le médecin (EGM) du score d’activité de la maladie < 2 (« maladie minime ou absente ») et un taux de protéine C réactive (CRP) dans les limites de la normale (≤ 10 mg/l) ou une réduction ≥ 70 % par rapport à la valeur à l’inclusion. Une nouvelle poussée était définie comme étant un score EGM ≥ 2 (« maladie légère, modérée ou sévère ») et un CRP ≥ 30 mg/l. Les critères d’évaluation secondaires, tous basés sur les résultats à la semaine 16 (fin de la Partie II), incluaient la proportion de patients ayant obtenu un score EGM < 2, la proportion de patients en rémission sérologique (définie comme CRP ≤ 10 mg/l), et la proportion de patients présentant un taux de protéine amyloïde sérique A (SAA) normalisé (défini comme SAA ≤ 10 mg/l). Pour le critère principal d’efficacité, canakinumab était supérieur au placebo pour les trois cohortes de maladies. Canakinumab a démontré également une efficacité supérieure comparativement au placebo pour les critères d’évaluation secondaires de EGM < 2 et CRP ≤ 10 mg/l dans les trois cohortes. Une proportion plus importante de patients présentaient un taux de SAA normalisé (≤ 10 mg/l) la semaine 16 avec le traitement par canakinumab comparativement au placebo dans les trois cohortes, avec une différence statistiquement significative observée chez les patients atteints de TRAPS (voir Tableau 3 ci-dessous présentant les résultats de l’étude).

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Tableau 3 Tableau résumé de l’efficacité dans l’étude pivotale de phase III randomisée,

contrôlée contre placebo (Partie II)

Période contrôlée contre placebo (partie II) de l’étude pivotale randomisée de phase III Canakinumab

Placebo n/N (%)

Valeur p Critère principal (poussée de maladie) - Proportion de patients qui présentaient une disparition de la poussée initiale le jour 15 et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines FMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001* HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020* TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050* Critères d’évaluation secondaires (maladie et marqueurs inflammatoires) Évaluation globale par le médecin < 2

n/N (%)

FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001** HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006** TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028** Protéine C réactive ≤ 10 mg/l FMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001** HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010** TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149** Protéine amyloïde sérique A ≤ 10 mg/l

FMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286 HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778 TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** n = nombre de répondeurs ; N = nombre de patients évaluables * Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du test exact de Fisher ** Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du modèle de régression logistique avec le groupe traité et l’EGM, CRP ou SAA à l’inclusion, respectivement, en tant que variables explicatives pour chaque cohorte Augmentation de la dose Dans la Partie II de l’étude, les patients traités par canakinumab qui présentaient une persistance de la maladie ont reçu une dose supplémentaire de 150 mg (ou de 2 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) au cours du premier mois. Cette dose supplémentaire a pu être administrée dès le 7e jour après la première dose de traitement. Tous les patients dont la dose a été augmentée ont continué de recevoir la dose augmentée de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) toutes les 4 semaines. Dans une analyse exploratoire du critère principal, il a été observé que chez les patients présentant une réponse insuffisante après la première dose, une augmentation de la dose au cours du premier mois à une dose de 300 mg (ou 4 mg/kg) toutes les 4 semaines améliorait davantage le contrôle des poussées, réduisait l’activité de la maladie et ramenait la CRP et la SAA à des taux normaux. Patients pédiatriques : Deux patients atteints de HIDS/MKD non randomisés âgés de > 28 jours mais de < 2 ans ont été inclus dans l’étude et ont reçu du canakinumab. Un patient présentait une résolution de la poussée initiale au jour 15 après avoir reçu une seule dose de canakinumab 2 mg/kg, mais a arrêté le traitement après cette première dose en raison d’évènements indésirables graves (pancytopénie et insuffisance hépatique). Ce patient présentait lors de l’inclusion dans l’étude un antécédent de purpura thrombocytopénique immun et une maladie associée à une fonction hépatique anormale. Le second patient a reçu une dose initiale de canakinumab de 2 mg/kg et une dose supplémentaire de 2 mg/kg la semaine 3, et a vu sa dose augmenter la semaine 5 pour recevoir une dose de 4 mg/kg administrée toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de la Partie II de l’étude. La résolution de la poussée de la maladie

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a été atteinte la semaine 5 et le patient n’avait présenté aucune nouvelle poussée à la fin de la Partie II de l’étude (semaine 16). Maladie de Still (AJIs et MSA) AJIs L’efficacité du canakinumab dans le traitement de l’AJIs active a été évaluée dans deux études pivotales de phase III (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à moins de 20 ans (âge moyen de 8,5 ans et durée moyenne de la maladie de 3,5 ans lors de l'inclusion) et étaient atteints de maladie active, définie comme au moins 2 articulations présentant une arthrite active, de la fièvre et un taux de CRP élevé. Etude G2305 L’étude G2305 était une étude de 4 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité à court terme du canakinumab chez 84 patients randomisés pour recevoir une dose unique de 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) de canakinumab ou un placebo. L’objectif principal était la proportion de patients ayant obtenu au jour 15 une amélioration d'au moins 30 % des critères de réponse pédiatrique de l'American College of Rheumatology (ACR) adaptés pour inclure l’absence de fièvre. Le traitement par canakinumab a amélioré tous les scores de réponse ACR pédiatrique versus placebo aux jours 15 et 29 (Tableau 4). Tableau 4 Réponse ACR pédiatrique et statut de la maladie aux jours 15 et 29

Jour 15 Jour 29 Canakinumab

Placebo

Canakinumab

Placebo

N = 43

N = 41

N = 43

N = 41 ACR 30 84 % 10 % 81 % 10 % ACR 50 67 % 5 % 79 % 5 % ACR 70 61 % 2 % 67 % 2 % ACR 90 42 % 0 % 47 % 2 % ACR 100 33 % 0 % 33 % 2 % Maladie inactive 33 % 0 % 30 % 0 % La différence entre les traitements pour tous les scores ACR était significative (p ≤ 0,0001) Les résultats pour les différentes composantes de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les composantes systémiques et articulaires, étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR globale. Au jour 15, la modification médiane du nombre d'articulations avec arthrite active et limitation de la mobilité par rapport à l'inclusion a été respectivement de -67 % et -73 % avec canakinumab (N = 43) versus une modification médiane respectivement de 0 % et 0 % avec le placebo (N = 41). La modification moyenne du score de douleur (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm) au jour 15 a été de -50,0 mm avec canakinumab (N = 43) versus +4,5 mm avec le placebo (N = 25). La modification moyenne du score de douleur chez les patients traités par canakinumab au jour 29 était cohérente avec les résultats précédents. Etude G2301 L'étude G2301 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de prévention des poussées par canakinumab. L’étude était composée de deux parties, avec deux critères principaux d'évaluation indépendants (succès de la réduction des doses de corticoïdes et délai de survenue d'une poussée). Dans la Partie I (en ouvert), 177 patients ont été inclus et ont reçu 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) de canakinumab administrés toutes les 4 semaines jusqu'à 32 semaines. Les patients de la Partie II (en double aveugle) ont reçu soit canakinumab 4 mg/kg soit un placebo toutes les 4 semaines jusqu'à la survenue de 37 poussées. Réduction progressive de la dose de corticoïdes : Sur les 128 patients inclus au total dans la Partie I qui recevaient des corticoïdes, 92 ont tenté une réduction progressive des corticoïdes. Cinquante-sept (62 %) des 92 patients ayant tenté une réduction progressive ont réussi à réduire leur dose de corticoïdes et 42 (46 %) ont arrêté les corticoïdes.

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Délai de survenue d’une poussée : Les patients traités par canakinumab dans la Partie II ont obtenu une réduction de 64 % du risque de survenue d'une poussée par rapport aux patients du groupe placebo (risque relatif de 0,36 ; IC à 95 % : 0,17 à 0,75 ; p = 0,0032). Soixante-trois des 100 patients inclus dans la Partie II, qu’ils aient été randomisés pour recevoir le placebo ou le canakinumab, n’ont pas présenté de poussée au cours de la période d'observation (jusqu‘à 80 semaines au maximum). Résultats relatifs à la santé et à la qualité de vie dans les études G2305 et G2301 Le traitement par canakinumab a entraîné des améliorations cliniquement pertinentes des capacités physiques et de la qualité de vie des patients. Dans l'étude G2305, l’amélioration moyenne des scores du questionnaire d'évaluation de la santé de l’enfant (Childhood Health Assessment Questionnaire) a été de 0,69 avec canakinumab versus placebo, ce qui représente 3,6 fois la différence minimale cliniquement pertinente de 0,19 (p = 0,0002). L’amélioration médiane entre l’inclusion et la fin de la Partie I de l’étude G2301 a été de 0,88 (79 %). Des améliorations statistiquement significatives des scores du questionnaire sur la santé de l’enfant (Child Health Questionnaire-PF50) ont été rapportées avec canakinumab versus placebo dans l’étude G2305 (bien-être physique, p = 0,0012 ; bien-être psychosocial, p = 0,0017). Analyse d'efficacité poolée Les données des 12 premières semaines de traitement par canakinumab dans les études G2305, G2301 et de l’étude d'extension ont été poolées afin d'évaluer le maintien de l'efficacité. Ces données ont montré des améliorations de la réponse ACR pédiatrique adaptée et de ses composantes entre l'inclusion et la semaine 12 similaires à celles observées dans l’étude contrôlée contre placebo (G2305). A la semaine 12, les réponses ACR pédiatriques adaptées 30, 50, 70, 90 et 100 ont été de 70 %, 69 %, 61 %, 49 % et 30 % respectivement, et 28 % des patients avaient une maladie inactive (N = 178). Bien que limitées, les données issues des essais cliniques suggèrent que les patients ne répondant pas au tocilizumab ou à l’anakinra pourraient répondre au canakinumab. Etude G2301E1 L'efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s'est maintenue dans l'étude d'extension à long terme en ouvert G2301E1. Parmi les 270 patients de l’étude atteints d’AJIs, 147 patients avaient reçu un traitement par canakinumab dans les études G2305 ou G2301 (Cohorte I), et 123 patients étaient naïfs de traitement par canakinumab (Cohorte II). Les patients de la Cohorte I ont été traités pendant une durée médiane de 3,2 ans (jusqu’à 5,2 ans), et les patients de la Cohorte II ont été traités pendant une durée médiane d’1,8 ans (jusqu’à 2,8 ans). Dans l’étude d’extension, tous les patients ont reçu 4 mg/kg de canakinumab (jusqu’à un maximum de 300 mg) toutes les 4 semaines. Dans les deux cohortes, les patients qui étaient répondeurs et bien contrôlés (définis rétrospectivement par une réponse ACR90 adaptée à la pédiatrie) et qui ne nécessitaient pas l’utilisation concomitante d’un corticostéroïde étaient autorisés à diminuer leur dose de canakinumab à 2 mg/kg toutes les 4 semaines (62/270 ; 23%). Etude G2306 L’étude G2306 était une étude en ouvert permettant d’évaluer le maintien de la réponse au traitement avec réduction de dose de canakinumab (2 mg/kg toutes les 4 semaines) ou avec prolongation de l’intervalle d’administration des doses (4 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints d’AJIs ayant reçu 4 mg/kg de canakinumab toutes les 4 semaines. Soixante-quinze patients âgés de 2 à 22 ans ayant maintenu une maladie inactive pendant au moins 6 mois consécutifs (rémission clinique) avec du canakinumab en monothérapie, incluant les patients ayant maintenu une maladie inactive malgré l’arrêt de l’utilisation concomitante de corticostéroïdes et/ou méthotrexate pendant au moins 4 semaines, ont été randomisés afin de recevoir canakinumab 2 mg/kg toutes les 4 semaines (N=38) ou canakinumab 4 mg/kg toutes les 8 semaines (N=37). Après 24 semaines, 71% (27/38) des patients ayant reçu une dose réduite (2 mg/kg toutes les 4 semaines) et 84% (31/37) des patients ayant bénéficié d’une prolongation de l’intervalle d’administration (4 mg/kg toutes les 8 semaines) ont été capables de maintenir une maladie inactive pendant 6 mois. Parmi les patients en rémission clinique ayant continué avec une réduction supplémentaire de dose (1 mg/kg toutes les 4 semaines) ou une

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prolongation supplémentaire de l’intervalle d’administration (4 mg/kg toutes les 12 semaines), respectivement 93% (26/28) et 91% (30/33) des patients ont été capables de maintenir une maladie inactive pendant 6 mois. Les patients ayant maintenu une maladie inactive pendant 6 mois supplémentaires avec ce plus faible régime de dose ont été autorisés à arrêter canakinumab. Dans l’ensemble, 33% (25/75) des patients randomisés dans les bras de réduction de dose ou de prolongation de l’intervalle de prise ont pu arrêter leur traitement par canakinumab et maintenir la maladie inactive pendant 6 mois. Le taux d’événements indésirables dans les deux bras de traitement était similaire au taux observé chez les patients traités par canakinumab 4 mg/kg toutes les 4 semaines. MSA Dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo, l’efficacité de canakinumab 4 mg/kg (jusqu’à un maximum de 300 mg) administré toutes les 4 semaines chez 36 patients atteints de MSA (âgés de 22 à 70 ans) était comparable à celle observée chez les patients atteints d’AJIs. Dans l’étude GDE01T, un pourcentage plus élevé de patients (12/18, 66,7%) du groupe canakinumab par rapport au groupe placebo (7/17, 41,2%) a obtenu une amélioration par rapport à l’inclusion du score DAS28-ESR (Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate) de > 1,2 à la semaine 12, ce qui n’atteint pas le niveau de différence statistiquement significative (odds ratio 2,86, différence de traitement [%] 25,49 [IC 95% : 9,43-55,80]). A la semaine 4, 7 des 18 patients (38,9%) traités par canakinumab étaient déjà en rémission selon le score DAS28-ESR contre 2 des 17 patients (11,8%) sous placebo. Ces données sont conformes aux résultats d’une analyse d’efficacité poolée sur 418 patients atteints d’AJIs qui a montré que l’efficacité de canakinumab dans un sous-groupe de patients atteints d’AJIs et âgés de 16 à < 20 ans (n=34) était similaire à l’efficacité observée chez les patients âgés de moins de 16 ans (n=384). Arthrite goutteuse L’efficacité du canakinumab pour le traitement des crises aiguës d’arthrite goutteuse a été démontrée par deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un produit actif, réalisées chez des patients présentant des crises d’arthrite goutteuse fréquentes (≥ 3 crises au cours des 12 mois précédents) ne pouvant pas utiliser d’AINS ou de colchicine (en raison d’une contre- indication, d’une intolérance ou d’un manque d’efficacité). Les études ont duré 12 semaines, suivies d’une extension en double aveugle de 12 semaines. Au total, 225 patients ont été traités par canakinumab 150 mg en sous-cutané et 229 patients ont été traités par l’acétonide de triamcinolone (AT) 40 mg en intramusculaire lors de l’inclusion dans l’étude puis en cas de nouvelle crise. Le nombre moyen de crises d’arthrite goutteuse dans les 12 mois précédents était de 6,5. Plus de 85% des patients présentaient une comorbidité, tels que hypertension (60%), diabète (15%), maladie cardiaque ischémique (12%), et insuffisance rénale chronique de stade ≥ 3 (25%). Environ un tiers des patients (76 [33,8%] dans le groupe canakinumab et 84 [36,7%] dans le groupe acétonide de triamcinolone) présentait une incapacité documentée (intolérance, contre-indication, absence de réponse) à utiliser un AINS ou de la colchicine. Un traitement concomitant par THU a été rapporté par 42% des patients à l’entrée dans les études. Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : (i) intensité de la douleur liée à l’arthrite goutteuse (échelle visuelle analogique, EVA) 72 heures après l’administration, et (ii) délai de survenue de la première nouvelle crise d’arthrite goutteuse. Dans la population totale étudiée, l’intensité de la douleur a été statistiquement significativement plus faible avec canakinumab 150 mg qu’avec l’acétonide de triamcinolone à 72 heures. Canakinumab diminue également le risque de crises ultérieures (voir Tableau 5). Les résultats d’efficacité chez les patients ne pouvant utiliser ni AINS ni colchicine et qui bénéficiaient d’un THU, étaient en échec sous THU ou présentaient une contre-indication au THU (N=101) ont été cohérents avec ceux observés dans la population totale étudiée, avec une différence statistiquement significative versus acétonide de triamcinolone dans l’intensité de la douleur à 72 heures (-10,2 mm ; p=0,0208) et dans la réduction du risque de crises ultérieures (Risque relatif 0,39 ; p=0,0047 à 24 semaines)

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Les résultats d’efficacité dans un sous-groupe plus restreint, limité aux utilisateurs de THU (N=62), sont présentés dans le tableau 5. Le traitement par canakinumab a entrainé une diminution de la douleur et a réduit le risque de crises ultérieures chez les patients traités par THU et qui ne pouvaient pas recevoir d’AINS ou de colchicine, bien que la différence observée versus acétonide de triamcinolone ait été moins prononcée que dans la population totale étudiée. Tableau 5 Efficacité dans la population totale étudiée et chez les patients traités par THU ne

pouvant pas utiliser d’AINS et de colchicine

Critère d’évaluation de l’efficacité Population totale étudiée ;

Patients sous THU ne pouvant pas utiliser d’AINS

N=454

et de colchicine

N=62 Efficacité du traitement des crises d’arthrite goutteuse mesurée à partir de l’intensité de la

douleur (EVA) à 72 h Différence estimée des moyennes des moindres carrés par rapport à l’acétonide de triamcinolone IC Valeur de p, unilatérale

-10,7

-3,8

(-15,4 ; -6,0)

(-16,7 ; 9,1)

p < 0,0001*

p=0,2798 Réduction du risque de crises ultérieures d’arthrite goutteuse mesurée à partir du délai de

survenue de la première nouvelle crise (24 semaines) Risque relatif par rapport à l’acétonide de triamcinolone IC Valeur de p, unilatérale

0,44 (0,32 ; 0,60)

0.71 (0,29 ; 1,77)

p < 0,0001*

p=0,2337 * indique une valeur de p significative  0,025 Les résultats de sécurité ont montré une augmentation de l’incidence des évènements indésirables pour le canakinumab comparativement à l’acétonide de triamcinolone, avec 66% vs 53% de patients ayant rapporté un évènement indésirable et 20% vs 10% de patients ayant rapporté un évènement indésirable infectieux sur 24 semaines. Population âgée Dans l’ensemble, le profil d’efficacité, de sécurité d’emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients âgés ≥ 65 ans a été comparable à celui des patients âgés < 65 ans. Patients sous traitement hypo-uricémiant (THU) Dans les études cliniques, canakinumab a été administré sans encombre avec un THU. Dans la population totale étudiée, les patients sous THU ont montré une différence sous traitement moins prononcée à la fois de la réduction de la douleur et du risque de crises ultérieures en comparaison aux patients qui n’étaient pas sous THU. Immunogénicité Des anticorps contre canakinumab ont été observés chez environ 1,5 %, 3 % et 2 % des patients traités par canakinumab respectivement pour un CAPS, pour une AJIs et pour une arthrite goutteuse. Aucun anticorps neutralisant n'a été détecté. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables n'a été observée. Il n’a pas été détecté d’anticorps dirigés contre canakinumab chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF et traités aux doses de 150 mg et 300 mg pendant 16 semaines. De plus, aucun anticorps dirigé contre canakinumab n’a été détecté chez les patients atteints de MSA. La détection d’une réponse immunitaire dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé et des conditions de test. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dirigés

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contre canakinumab avec l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres produits peut prêter à confusion. Population pédiatrique Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché a réalisé quatre plans d’investigation pédiatrique pour canakinumab (dans les CAPS, l’AJIs, la FMF – HIDS/MKD et les TRAPS respectivement). Les informations sur le produit ont été mises à jour pour inclure les résultats d’études réalisées avec canakinumab dans la population pédiatrique. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec canakinumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’arthrite goutteuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

CAPS Absorption Le pic de concentration sérique (Cmax) du canakinumab a été atteint environ 7 jours après l’injection sous-cutanée d’une dose unique de 150 mg chez des patients adultes atteints de CAPS. La demi-vie terminale moyenne était de 26 jours. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’aire sous la courbe extrapolée à l’infini (ASCinf) après l’administration d’une dose unique de 150 mg en sous-cutané chez un patient adulte type atteint de CAPS (70 kg) ont été de 15,9 µg/mL et 708 µg*j/mL. La biodisponibilité absolue du canakinumab administré par voie sous-cutanée a été estimée à 66 %. Les paramètres d’exposition (tels que l’ASC et la Cmax) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses compris entre 0,30 mg/kg et 10,0 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse ou de 150 mg à 600 mg en injection sous-cutanée. Les valeurs d'exposition prédites à l'état d'équilibre (Cmin EE, Cmax,EE, AUC,EE,8s) après une administration sous-cutanée de 150 mg (ou 2 mg/kg respectivement) toutes les 8 semaines ont été légèrement plus élevées dans la catégorie de poids de 40-70 kg (6,6 µg/mL, 24,3 µg/mL, 767 µg*j/mL) que dans les catégories de poids strictement inférieures à 40 kg (4,0 µg/mL, 19,9 µg/mL, 566 µg*j/mL) et strictement supérieures à 70 kg (4,6 µg/mL, 17,8 µg/mL, 545 µg*j/mL). Le taux d’accumulation attendu était de 1,3 après 6 mois d’administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 8 semaines. Distribution Le canakinumab se lie à l'IL-1 bêta sérique. Le volume de distribution (Vss) du canakinumab varie en fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 litres chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg. Élimination La clairance apparente (CL/F) du canakinumab augmente avec le poids corporel. Elle a été estimée à 0,17 l/j chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg et à 0,11 l/j chez un patient atteint d’AJIs pesant 33 kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS et les patients atteints d’AJIs. Après administration répétée, il n’a été mis en évidence ni une augmentation de la clairance ni une modification au cours du temps des paramètres pharmacocinétiques du canakinumab. Il n’a été observé aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l’âge lors de l’ajustement de la dose en fonction du poids. TRAPS, HIDS/MKD et FMF La biodisponibilité chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF n’a pas été déterminée directement. La clairance apparente (CL/F) dans la population de patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF avec un poids corporel de 55 kg (0,14 l/d) était comparable à la population de

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patients atteints de CAPS avec un poids corporel de 70 kg (0,17 l/d). Le volume de distribution apparent (V/F) était de 4,96 l avec un poids corporel de 55 kg. Après administration sous-cutanée répétée de 150 mg toutes les 4 semaines, il a été estimé que la concentration minimale de canakinumab à la semaine 16 (Cmin) était de 15,4 ± 6,6 g/mL. L’ASCtau estimée à l’état d’équilibre était de 636,7 ± 260,2 μg*d/mL. Population atteinte de la maladie de Still (AJIs et MSA) La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d’AJIs n'a pas été spécifiquement déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable dans la population atteinte d’AJIs et la population atteinte de CAPS (0,004 L/j par kg). Le volume de distribution apparent par kg (V/F par kg) était de 0,14 L/kg. Les rares données de pharmacocinétique (PK) chez les patients atteints de MSA suggèrent que la PK de canakinumab est similaire à celle observée chez les patients atteints d’AJIs et chez les autres populations de patients. Après une administration répétée de 4 mg/kg toutes les 4 semaines, le taux d’accumulation du canakinumab était de 1,6 chez les patients atteints d’AJIs. L’état d’équilibre était atteint après 110 jours. La moyenne globale attendue (± écart-type) pour la Cmin EE, Cmax,EE, et l’ASC,EE,4s était respectivement de 14,7±8,8 μg/mL, 36,5±14,9 μg/mL et 696,1±326,5 μg*j/mL. L'ASCEE, 4s dans chaque groupe d'âge a été de 692, 615, 707 et 742 µg*j/mL pour les groupes d'âge respectifs de 2-3, 4-5, 6-11 et 12-19 ans. Après stratification en fonction du poids, une exposition médiane inférieure (30-40%) était observée avec une Cmin EE (11,4 vs 19 µg/mL) et une ASC,EE (594 vs 880 µg*j/mL) pour la catégorie de poids la plus basse (≤ 40 kg) vs la catégorie de poids la plus haute (> 40 kg). L’analyse pharmacocinétique de population a montré que les propriétés pharmacocinétiques du canakinumab chez les jeunes adultes atteints d’AJIs âgés de 16 à 20 ans étaient similaires à celles observées chez les patients de moins de 16 ans. Les expositions au canakinumab prévues à l’état d’équilibre à une dose de 4 mg/kg (maximum 300 mg) chez des patients de plus de 20 ans étaient comparables à celle des patients AJIs de moins de 20 ans. Population atteinte d’arthrite goutteuse La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d’arthrite goutteuse n’a pas été spécifiquement déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable dans la population atteinte d’arthrite goutteuse et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j/kg). L’exposition moyenne chez un patient type atteint d’arthrite goutteuse (93 kg) après l’administration d’une dose unique de 150 mg en sous-cutané (Cmax : 10,8 µg/mL et ASCinf : 495 µg*j/mL) a été plus faible que chez un patient type atteint de CAPS pesant 70 kg (15,9 µg/mL et 708 µg*j/mL). Cela est cohérent avec l’augmentation de la CL/F observée avec l’augmentation du poids corporel. Le taux d’accumulation attendu était de 1,1 après l’administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 12 semaines. Population pédiatrique Les concentrations maximales de canakinumab ont été atteintes 2 à 7 jours (Tmax) après l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab chez des patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus. La demi-vie terminale était comprise dans l’intervalle de 22,9 jours à 25,7 jours, similaire aux paramètres pharmacocinétiques observés chez l’adulte. Etablie à partir de l’analyse modèle pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du canakinumab chez les enfants âgés de 2 à moins de 4 ans a été similaire à celle observée chez les patients âgés de 4 ans ou plus. Il a été estimé que le niveau d’absorption sous-cutanée diminuait avec l’âge et apparaissait être plus rapide chez les patients les plus jeunes. En conséquence, le Tmax était plus

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précoce (3,6 jours) chez les patients atteints d’AJIs les plus jeunes (2-3 ans) par rapports aux patients atteints d’AJIs les plus âgés (12-19 ans : Tmax de 6 jours). La biodisponibilité (ASC,EE) n’était pas affectée. Une analyse pharmacocinétique complémentaire a démontré que la pharmacocinétique du canakinumab chez 6 patients pédiatriques atteints de CAPS âgés de moins de 2 ans était similaire à la pharmacocinétique chez les patients âgés de 2-4 ans. Sur la base de l’analyse de modélisation pharmacocinétique de population, les expositions attendues après une dose de 2 mg/kg étaient comparables au sein des groupes CAPS d'âge pédiatrique, mais étaient environ 40% plus faibles chez les patients pédiatriques de très faible poids (par exemple, 10 kg) que chez les patients adultes (dose de 150 mg). Ceci est cohérent avec les observations d'exposition plus élevée dans les groupes de poids corporel plus élevé des patients CAPS. Chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF, les paramètres d’exposition (concentrations résiduelles) étaient comparables au sein des groupes d’âge de 2 à < 20 ans après administration sous-cutanée de canakinumab 2 mg/kg toutes les 4 semaines. Les propriétés pharmacocinétiques sont similaires dans les populations pédiatriques atteintes de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et d’AJIs. Population âgée Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques basée sur la clairance ou le volume de distribution n’a été observée entre les patients âgés et les patients adultes âgés < 65 ans.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de réactivité croisée, de toxicologie en administration répétée, d’immunotoxicité, de toxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude formelle de cancérogenèse avec le canakinumab n’a été réalisée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E 421) Histidine Chlorhydrate d’histidine monohydraté Polysorbate 80 (E 433) Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon 3 ans. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après la première ouverture.

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Stylo prérempli 3 ans. Après la sortie du réfrigérateur, à utiliser dans les 14 jours (mais pas après la date de préremption indiquée sur l’emballage après EXP). A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacon A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière. Stylo prérempli A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Après la sortie du réfrigérateur, à utiliser dans les 14 jours (mais pas après la date de préremption indiquée sur l’emballage après EXP). A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon Solution injectable dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc chlorobutyle laminé) et capsule flip-off (aluminium). Boîte contenant 1 flacon. Stylo prérempli Solution injectable en stylo prérempli fournie dans une seringue préremplie à usage unique assemblée dans un stylo de forme triangulaire comportant une fenêtre transparente et une étiquette. La seringue préremplie à l’intérieur du stylo est une seringue en verre de 1 mL, avec une aiguille sertie (27 G x 0,5 pouce) et un protège-aiguille rigide contenant un composé de caoutchouc styrène butadiène, fermé par un bouchon-piston en caoutchouc recouvert de silicone laminé avec un film barrière. Boîte contenant 1 stylo prérempli.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Flacon Ilaris 150 mg/mL solution injectable est fourni en flacon à usage unique. Instructions pour l’administration Laisser le flacon se réchauffer jusqu’à atteindre la température ambiante avant l’injection. La solution ne doit quasiment pas présenter de particules visibles et doit être limpide à opalescente. La solution doit être incolore ou peut avoir une légère teinte jaune-brunâtre. A l’aide d’une aiguille 18 G ou 21 G x 2 pouces (ou d’une aiguille similaire disponible sur le marché) et une seringue de 1 mL prélever avec précaution le volume nécessaire en fonction de la dose à administrer. Une fois que le volume nécessaire a été prélevé, reboucher puis retirer l’aiguille de prélèvement de la seringue et fixer

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une aiguille 27 G x 0,5 pouce (ou une aiguille similaire disponible sur le marché) pour injecter immédiatement la solution par voie sous-cutanée. Des instructions d’utilisation détaillées sont fournies dans la notice. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Stylo prérempli Ilaris 150 mg solution injectable est fourni en stylo prérempli à usage unique. Instructions pour l’administration Une fois la boîte sortie du réfrigérateur, laisser le stylo prérempli atteindre la température ambiante (pas au-delà de 30 °C) pendant 30 minutes. Avant utilisation, il est recommandé d’inspecter visuellement le stylo prérempli. Le liquide doit être clair à opalescent. Sa couleur peut varier d’incolore à jaune légèrement brunâtre. Une petite bulle d’air peut être visible, ce qui est normal. Ne pas utiliser si le liquide contient des particules visibles ou s’il présente clairement une coloration brune. Des instructions d’utilisation détaillées sont fournies dans la notice. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Flacon EU/1/09/564/004 Stylo prérempli EU/1/09/564/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation: 23 octobre 2009 Date du dernier renouvellement: 06 juin 2019

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique Novartis Pharma S.A.S. Centre de Biotechnologie 8, rue de l’Industrie 68330 Huningue France Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Solution injectable Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovénie Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Espagne Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova Ulica 57 1526 Ljubljana Slovénie Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Solution injectable en stylo prérempli Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

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C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de réduction du risque Préalablement à la commercialisation, le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) devra veiller à ce que tous les éléments suivants soient fournis à tous les médecins susceptibles de prescrire/utiliser Ilaris : • Le résumé des caractéristiques du produit • La carte patient Carte patient Messages clés de la mesure additionnelle de réduction du risque : Les patients recevront une carte patient les avertissant des risques associés à l’utilisation du canakinumab, tels que le risque d’infections. Matériel éducationnel des patients Afin d’améliorer la compréhension de l’utilisation sûre et efficace d’Ilaris, les médecins doivent fournir au patient ou à leur aidant une carte patient soulignant les aspects suivants : Contenu : Carte patient Infection • Le risque accru d’infections, y compris d’infections graves, associé au traitement avec canakinumab. • La nécessité d’informer un professionnel de santé et de consulter immédiatement un médecin si le patient présente une fièvre qui dure plus de 3 jours ou d’autres symptômes qui pourraient être dus à une infection tels que : (A) fièvre prolongée, toux ou maux de tête ; (B) rougeur localisée, chaleur ou gonflement de la peau ; ou (C) toux persistante, perte de poids et fièvre légère. • Pour les syndromes de fièvre périodique et la maladie de Still : il n’est pas recommandé de traiter par canakinumab si le patient a une infection active nécessitant une intervention médicale. • Pour l’arthrite goutteuse : il n’est pas recommandé de traiter par canakinumab si le patient a une infection active.

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Vaccinations • La nécessité pour les patients de parler à leur médecin de toute vaccination dont ils peuvent avoir besoin avant d’initier le traitement par canakinumab. Grossesse • Si vous avez reçu du canakinumab pendant votre grossesse, il est important d’en informer le médecin ou l’infirmièr(e) de votre bébé avant de lui administrer tout vaccin. Votre bébé ne doit pas recevoir de vaccins vivants avant au moins 16 semaines après que vous ayez reçu votre dernière dose de canakinumab avant l’accouchement. Syndrome d’activation macrophagique (uniquement pour la maladie de Still) • Les patients atteints de la maladie de Still peuvent développer une maladie appelée syndrome d’activation des macrophages (un type de globules blancs) (SAM), qui peut menacer le pronostic vital. Les patients sont surveillés pour détecter les facteurs déclencheurs connus du SAM, notamment les infections et l’aggravation de la maladie de Still. De plus, des espaces sont également prévus pour que le professionnel de santé puisse entrer des détails sur les patients et le traitement par canakinumab (posologie, date de la première dose de canakinumab administrée, etc.) ainsi que les coordonnées du prescripteur.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI CARTON UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ilaris 150 mg/mL solution injectable canakinumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque flacon contient 150 mg de canakinumab dans 1 mL de solution.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : mannitol, histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 flacon

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée Usage unique.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Utiliser immédiatement après la première ouverture.

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/564/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ilaris 150 mg/mL

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

Ilaris 150 mg/mL solution injectable canakinumab SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

1 mL

6. AUTRE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI CARTON UNITAIRE – stylo prérempli

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ilaris 150 mg solution injectable en stylo prérempli canakinumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque stylo prérempli contient 150 mg de canakinumab dans 1 mL de solution.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : mannitol, histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 stylo prérempli SensoReady

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée Usage unique.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Date de sortie du régrigérateur : …/…/… Après la sortie du réfrigérateur, à utiliser dans les 14 jours (mais pas après la date de préremption indiquée sur l’emballage après EXP). A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Ireland

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/564/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ilaris 150 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

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18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU STYLO

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

Ilaris 150 mg injectable canakinumab SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Stylo SensoReady

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B. NOTICE

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Ilaris 150 mg/mL solution injectable

canakinumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. En plus de cette notice, vous recevrez une carte patient qui contient des informations de sécurité importantes et dont vous avez besoin avant et pendant le traitement par Ilaris. Que contient cette notice : 1. Qu’est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ilaris 3. Comment utiliser Ilaris 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Ilaris 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce que Ilaris Ilaris contient la substance active canakinumab, un anticorps monoclonal qui appartient à un groupe de médicaments appelé inhibiteurs de l’interleukine. Il bloque l’activité d’une substance appelée l’interleukine-1 bêta (IL-1 bêta) dans l'organisme, dont les taux sont augmentés dans les maladies inflammatoires. Dans quel cas Ilaris est-il utilisé Ilaris est utilisé pour traiter les maladies inflammatoires suivantes : - Syndromes de fièvres périodiques : • Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), • Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS), • Syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD), • Fièvre méditerranéenne familiale (FMF). - Maladie de Still incluant la maladie de Still de l’adulte (MSA) et l’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) - Arthrite goutteuse Des informations supplémentaires sur chacune de ces maladies sont présentées ci-dessous.

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Syndromes de fièvres périodiques : Ilaris est utilisé chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans dans le traitement des maladies suivantes : - Les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) – il s’agit d’un groupe de maladies auto-inflammatoires qui inclut : • Le syndrome de Muckle-Wells (MWS), • La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), appelée également syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA), • Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS)/ urticaire familiale au froid (FCU) présentant des signes et symptômes qui ne se limitent pas à l’éruption urticarienne induite par le froid. - Le syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS) - Le syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS), également appelé le déficit en mévalonate kinase (MKD) - La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : Ilaris est utilisé pour traiter la FMF. Ilaris peut être utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant. Chez les patients atteints de syndromes de fièvres périodiques (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF), l’organisme produit des quantités excessives d’IL-1 bêta. Cela peut provoquer fièvre, maux de tête, fatigue, éruption cutanée, douleurs articulaires et musculaires. En bloquant l’activité de l’IL-1 bêta, Ilaris peut améliorer ces symptômes. Maladie de Still Ilaris est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants pour traiter la maladie de Still active incluant la maladie de Still de l’adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez les patients âgés de 2 ans et plus, lorsque les autres traitements n'ont pas été suffisamment efficaces. Ilaris peut être utilisé seul ou en association au méthotrexate. La maladie de Still qui inclut l’AJIs et la MSA est une maladie inflammatoire qui peut entraîner des douleurs, un gonflement et une inflammation d'une ou plusieurs articulations, ainsi que des éruptions et de la fièvre. Une protéine pro-inflammatoire appelée IL-1 bêta joue un rôle important dans les processus inflammatoires de la maladie de Still. Ilaris bloque l’activité de l’IL-1 bêta ce qui peut améliorer les signes et symptômes de la maladie de Still. Arthrite goutteuse Ilaris est utilisé chez les adultes dans le traitement des symptômes associés aux crises fréquentes d’arthrite goutteuse lorsque les autres traitements n’ont pas été suffisamment efficaces. L’arthrite goutteuse est provoquée par la formation de cristaux d’acide urique. Ces cristaux entraînent une production excessive d’IL-1 bêta, ce qui peut à son tour provoquer des douleurs sévères soudaines, une rougeur, une chaleur et un gonflement dans une articulation (ce que l’on appelle une crise de goutte). En bloquant l’activité de l’IL-1 bêta, Ilaris peut entraîner une amélioration de ces symptômes.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ilaris

N’utilisez jamais Ilaris - si vous êtes allergique au canakinumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous êtes atteint, ou pensez être atteint, d’une infection sévère et évolutive.

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Ilaris, si vous êtes dans l’une des situations suivantes : - si vous présentez une infection ou si vous avez eu des infections à répétition ou une maladie telle qu'un faible taux de globules blancs qui vous rend plus sujet aux infections. - si vous avez ou avez eu une tuberculose ou un contact direct avec une personne atteinte de tuberculose active. Votre médecin pourra vérifier si vous avez ou non une tuberculose au moyen d’un test spécifique. - si vous avez des signes d’affection hépatique tels que coloration jaune de la peau et des yeux, nausées, perte d’appétit, urines foncées et selles décolorées. - si vous devez vous faire vacciner. Il est conseillé d’éviter de vous faire vacciner par un type de vaccin appelé vaccin vivant pendant le traitement par Ilaris (voir également « Autres médicaments et Ilaris »). - Ce médicament contient 0,4 mg de polysorbate 80 par mL de solution injectable. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez ou votre enfant a déjà présenté une allergie. Contactez immédiatement votre médecin - si vous avez déjà développé une éruption cutanée atypique et étendue ou une desquamation de la peau après avoir pris Ilaris. La réaction cutanée grave, DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse), a été rarement rapportée en association avec le traitement par Ilaris, principalement chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS). Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez une éruption cutanée atypique et étendue, qui peut survenir en conjonction avec une température corporelle élevée et une hypertrophie des ganglions lymphatiques. Maladie de Still - Les patients atteints de la maladie de Still peuvent développer une affection appelée syndrome d'activation macrophagique (SAM), qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Les facteurs déclenchants potentiels d'un SAM : infections et réactivation de la maladie de Still sous-jacente (poussée) feront l’objet d’une surveillance par votre médecin. Traçabilité A chaque fois que vous/votre enfant recevez une nouvelle boîte d’Ilaris, il est important que vous notiez le nom du médicament et la date d’administration ainsi que le numéro de lot et que vous gardiez ces informations dans un endroit sûr. Enfants et adolescents - CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et AJIs : Ilaris peut être utilisé chez les enfants âgés de 2 ans et plus. - Arthrite goutteuse : Ilaris n’est pas indiqué chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et Ilaris Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. - Vaccins vivants : il est conseillé d’éviter de vous faire vacciner par un type de vaccin appelé vaccin vivant pendant votre traitement par Ilaris. Votre médecin peut être amené à contrôler votre carnet de vaccination et vous administrer toutes les vaccinations dont vous auriez besoin avant le début du traitement par Ilaris. Si vous devez être vacciné par un vaccin vivant après le début du traitement par Ilaris, parlez-en avec votre médecin. Normalement, un vaccin vivant devrait être administré 3 mois après votre dernière injection d’Ilaris et 3 mois avant l'injection suivante. - Les médicaments appelés inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), tels que l’étanercept, l’adalimumab ou l’infliximab. Ces médicaments sont principalement utilisés dans

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le traitement des maladies rhumatismales et auto-immunes. Ils ne doivent pas être utilisés avec Ilaris car cela peut augmenter le risque d’infections. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. - Il est recommandé d’éviter toute grossesse et d’utiliser une contraception efficace durant le traitement par Ilaris et pendant 3 mois suivant la dernière injection d’Ilaris. Il est important de prévenir votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous planifiez une grossesse. Votre médecin vous informera des risques potentiels d’un traitement par Ilaris pris au cours d’une grossesse. - Si vous avez reçu du canakinumab lorsque vous étiez enceinte, il est important d’en informer le médecin de votre bébé ou l’infirmier/ère, avant qu’il ne soit vacciné. Votre bébé ne doit pas recevoir des vaccins vivants au moins pendant les 16 semaines suivant votre dernière injection d’Ilaris pendant la grossesse. − il n’existe pas de données sur le passage d’Ilaris dans le lait maternel humain. Votre médecin vous informera des risques potentiels d’un traitement par Ilaris pris avant d’allaiter. Conduite de véhicules et utilisation de machines Le traitement par Ilaris peut provoquer une sensation de mouvement rotatoire (étourdissements ou vertige) ou une fatigue intense (asthénie). Il convient d’en tenir compte lorsque vous évaluez votre capacité à effectuer des tâches qui nécessitent du jugement ou des capacités motrices. Si vous ressentez une sensation de vertige ou si vous vous sentez fatigué, évitez de conduire ou d’utiliser des outils ou des machines jusqu’à ce que vous ayez retrouvé votre état normal.

3. Comment utiliser Ilaris

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute. Informez votre médecin de votre état et des symptômes que vous pourriez présenter avant de vous injecter ou de vous faire injecter Ilaris (voir rubrique 2). Votre médecin pourra décider de reporter ou d’interrompre votre traitement, mais seulement si cela est nécessaire. Ilaris doit être administré par voie sous-cutanée. Cela signifie qu’il est injecté dans le tissu adipeux juste sous la peau à l’aide d’une aiguille courte. Si vous êtes atteint d’arthrite goutteuse, votre traitement sera surveillé par un médecin spécialisé. Ilaris devrait être injecté par un professionnel de santé uniquement. Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs), vous pourrez vous injecter vous-même Ilaris après avoir été correctement formé, ou un aidant pourra vous l’injecter. Dose d’Ilaris à utiliser Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) La dose initiale recommandée d’Ilaris est basée sur votre poids corporel : - Adultes et enfants à partir de 4 ans • 150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg. • 2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg. • 4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 15 kg. - Enfants de 2 ou 3 ans • 4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg. Ilaris est injecté toutes les 8 semaines en dose unique.

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- En l’absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg. - En cas de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, votre traitement sera poursuivi à la dose de 300 mg ou 4 mg/kg toutes les 8 semaines. - En l'absence de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, une troisième dose d’Ilaris de 300 mg ou 4 mg/kg peut être envisagée. - En cas de réponse clinique satisfaisante à la troisième dose, votre traitement sera poursuivi à la dose de 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines. Chez les enfants recevant une dose initiale de 4 mg/kg qui ne présentent pas de réponse clinique satisfaisante au bout de 7 jours, le médecin peut administrer une seconde dose de 4 mg/kg. En cas de réponse satisfaisante de l’enfant, le traitement pourra être poursuivi à une dose de 8 mg/kg toutes les 8 semaines. Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumoral (TRAPS), syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) et fièvre méditerranéenne familiale (FMF) La dose initiale recommandée d’Ilaris est basée sur votre poids corporel : - Adultes et enfants âgés de plus de 2 ans • 150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg • 2 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 40 kg Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose unique. - En l’absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg. - En cas de réponse satisfaisante, votre traitement sera poursuivi à la dose de 300 mg ou de 4 mg/kg toutes les 4 semaines. Maladie de Still (AJIs et MSA) Pour les patients atteints de la maladie de Still pesant au moins 7,5 kg, la dose recommandée d'Ilaris est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg). Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose unique. Arthrite goutteuse Votre médecin discutera avec vous de la nécessité de débuter ou d’ajuster un traitement hypo- uricémiant pour diminuer le taux d’acide urique dans votre sang. Pour les patients adultes atteints d’arthrite goutteuse, la dose recommandée d’Ilaris est de 150 mg administrée en dose unique au moment de la crise d’arthrite goutteuse. Si vous avez besoin d’un autre traitement par Ilaris et que la dernière dose vous a soulagé, vous devez attendre au moins 12 semaines avant la prochaine dose. Auto-injection d’Ilaris ou injection d’Ilaris à un patient Si vous êtes un patient atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs), ou si vous êtes un aidant d’un patient atteint de l’une de ces maladies, vous pouvez réaliser vous-même les injections d’Ilaris après avoir été correctement formé à la technique d’injection. - Le patient ou l’aidant et le médecin doivent décider ensemble de qui réalisera les injections d'Ilaris. - Le médecin ou l’infirmier/ère montrera comment administrer les injections d’Ilaris. - N’essayez pas de réaliser vous-même une injection si vous n’avez pas reçu une formation appropriée ou si vous n’êtes pas sûr de savoir parfaitement le faire. - Ilaris 150 mg/mL solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation individuelle. - Ne réutilisez jamais la solution restante.

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Pour les instructions sur la réalisation des auto-injections d’Ilaris, veuillez lire la rubrique « Mode d’emploi » à la fin de cette notice. Pour toutes questions, consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Durée du traitement par Ilaris - CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou maladie de Still (MSA ou AJIs) : vous devez continuer à utiliser Ilaris aussi longtemps que le médecin vous l’a prescrit. - Arthrite goutteuse : si vous présentez une crise d’arthrite goutteuse, vous recevrez une dose unique d’Ilaris. Si vous présentez une nouvelle crise, votre médecin peut envisager de vous administrer une nouvelle dose d’Ilaris, mais en respectant un intervalle de 12 semaines après la dose précédente. Si vous avez utilisé plus d’Ilaris que vous n’auriez dû Si vous vous injectez accidentellement une dose d’Ilaris plus élevée que la dose recommandée, bien qu’il soit peu probable que les conséquences soient graves, vous devrez informer le plus rapidement possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Si vous oubliez d’utiliser Ilaris Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs) et que vous avez oublié de vous injecter une dose d’Ilaris, injectez la dose suivante dès que vous vous en rendez compte. Puis consultez le médecin pour savoir quand vous devez vous injecter la prochaine dose. Vous devrez ensuite continuer à effectuer les injections aux intervalles recommandés comme auparavant. Si vous arrêtez d’utiliser Ilaris L’arrêt de votre traitement par Ilaris pourrait aggraver votre état. N’arrêtez pas de prendre Ilaris sauf si votre médecin vous le demande. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets indésirables pourraient être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessous : - Fièvre durant plus de 3 jours ou tout autre symptôme qui pourrait indiquer une infection grave. Il peut s’agir de tremblements, frissons, malaise, perte d'appétit, douleurs, généralement liés à l'apparition soudaine d'une maladie, de mal de gorge ou ulcères buccaux, de toux, crachat, douleurs thoraciques, difficultés à respirer, douleurs de l’oreille, maux de tête persistants de même que rougeur, chaleur ou gonflement localisés de la peau ou inflammation du tissu sous- jacent (cellulite). Ces symptômes pourraient être dus à une infection grave, une infection inhabituelle (infection opportuniste) ou peuvent être liés à un faible taux de globules blancs (aussi appelé leucopénie ou neutropénie). Votre médecin devra surveiller vos examens sanguins régulièrement s’il considère que cela est nécessaire. - Réactions allergiques avec éruption et démangeaisons et peut-être aussi urticaire, difficultés à respirer ou à déglutir, sensations vertigineuses, perception inhabituelle des battements du cœur (palpitations) ou tension artérielle basse.

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Autres effets indésirables d’Ilaris : Très fréquent (peut affecter plus d'1 personne sur 10) : - Infection de tout type. Il peut s’agir :

• Infections respiratoires telles que : infection pulmonaire, grippe, maux de gorge, nez qui coule, nez bouché, éternuements, sensation de pression ou douleurs dans les joues ou le front avec ou sans fièvre (pneumonie, bronchite, grippe, sinusite, rhinite, pharyngite, angine, rhinopharyngite, infection respiratoire haute). • Autres infections telles que : infection de l’oreille, infection de la peau (cellulite), maux d’estomac et nausées (gastro-entérite) et mictions douloureuses et fréquentes avec ou sans fièvre (infection urinaire). - Douleurs abdominales hautes. - Douleurs articulaires (arthralgie). - Chute des taux de globules blancs (leucopénie). - Résultats anormaux des tests de la fonction rénale (clairance rénale de la créatinine diminuée, protéinurie). - Réaction au site d’injection (telle que rougeur, gonflement, chaleur et démangeaisons). Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : - Candida – infection vaginale due à un champignon microscopique (candidose vulvovaginale). - Sensation d’étourdissement ou de mouvement rotatoire (étourdissement ou vertige). - Douleurs dorsales ou musculaires. - Sensation de faiblesse ou de grande fatigue (fatigue, asthénie). - Chute du taux de globules blancs dont le rôle est d’aider à prévenir les infections (neutropénie). - Taux anormaux de triglycérides dans le sang (trouble du métabolisme des lipides). - Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases) ou taux élevé de bilirubine dans le sang, avec ou sans coloration jaune de la peau et des yeux (hyperbilirubinémie). Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : - Brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien). - Chute du taux des cellules sanguines dont le rôle est d’aider à prévenir les saignements (plaquettes). Prévenez immédiatement votre médecin ou le médecin de votre enfant si vous remarquez l’un de ces symptômes. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Ilaris

- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. - N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. - A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. - Conserver le flacon dans l’emballage extérieur pour le protéger de la lumière. - La solution doit être utilisée immédiatement après avoir percé le bouchon du flacon en vue de la préparation de l’injection.

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- N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide à opalescente ou qu’elle contient des particules. - Tout médicament non utilisé doit être jeté après injection de la dose. - Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Ilaris - La substance active est le canakinumab. Chaque flacon contient 150 mg de canakinumab dans 1 mL de solution. - Les autres composants sont : mannitol, histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80 (voir rubrique 2), eau pour préparations injectables. Comment se présente Ilaris et contenu de l’emballage extérieur - Ilaris se présente sous forme de solution injectable dans un flacon en verre de 2 mL. - La solution est un liquide limpide à opalescent. Elle est incolore à jaune légèrement brunâtre. N’utilisez pas le liquide s’il contient des particules facilement visibles, s’il est trouble ou s’il présente clairement une coloration brune. - Ilaris est disponible en conditionnement de 1 flacon. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande Fabricant Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovénie Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Espagne Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova Ulica 57 1526 Ljubljana Slovénie Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

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Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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Mode d’emploi d’Ilaris, solution injectable Veuillez lire l’intégralité de ces instructions avant l’injection. - Il est important de ne pas essayer de réaliser l’injection vous-même avant d’avoir reçu une formation par un professionnel de santé. - Voir également la rubrique 3 « Auto-injection d’Ilaris ou injection d’Ilaris à un patient ». Préparation indispensable - Choisissez un endroit propre pour préparer et administrer l’injection. - Lavez-vous les mains à l’eau et au savon et séchez-les avec une serviette propre. - Après avoir sorti le flacon du réfrigérateur, vérifiez la date de péremption sur le flacon. Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette et l’emballage. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois. - Laissez le flacon non ouvert reposer pendant 10 minutes pour amener son contenu à température ambiante. N’essayez pas de chauffer le flacon. Laissez-le se réchauffer naturellement. - Utilisez toujours des aiguilles et seringues neuves dont l’emballage n’a pas été ouvert. Ne touchez pas les aiguilles et le haut du flacon. Rassemblez les éléments nécessaires Inclus dans la boîte - un flacon d’Ilaris solution injectable (à conserver au réfrigérateur). Non inclus dans la boîte - une seringue de 1,0 mL - une aiguille (telle que 18G ou 21G x 2 pouce ou aiguille similaire disponible sur le marché) pour prélever la solution du flacon (« aiguille de prélèvement ») - une aiguille de 27G x 0,5 pouce (ou une aiguille similaire disponible sur le marché) pour l’injection (« aiguille d’injection ») - tampons imbibés d’alcool - tampons de coton propres et secs - pansement adhésif - conteneur approprié pour éliminer les aiguilles, seringues et le flacon usagé (conteneur à aiguilles) Préparation de l’injection

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2. Inclinez le flacon pour garantir que le volume nécessaire de solution peut être prélevé dans la seringue. REMARQUE : le volume nécessaire dépend de la dose à administrer. Votre professionnel de santé vous dira quel est le volume correct pour vous. 3. Tirez lentement le piston de la seringue jusqu’à la graduation adéquate (quantité à administrer selon les instructions du professionnel de santé) pour remplir la seringue de solution d’Ilaris. En cas de présence de bulles d’air dans la seringue, éliminez-les comme vous l’a montré votre professionnel de santé. Vérifiez que la seringue contient le bon volume de solution. 4. Retirez la seringue et l’aiguille de prélèvement du flacon. (Il peut rester une partie de la solution dans le flacon.) Remettez le capuchon de l’aiguille de prélèvement comme vous l’a montré votre professionnel de santé ou votre pharmacien. Retirez l’aiguille de prélèvement de la seringue et placez-la dans le conteneur à aiguilles. 5. Ouvrez l’emballage contenant l’aiguille d’injection et fixez l’aiguille à la seringue. Procédez immédiatement à l’injection. Injection

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Après l’injection

11. Eliminez de façon sûre les aiguilles et la seringue dans le conteneur à aiguilles, ou comme vous l’a expliqué votre professionnel de santé ou votre pharmacien. Ne réutilisez jamais les seringues ou les aiguilles. 12. Eliminez correctement les flacons contenant la solution d’Ilaris (le cas échéant), comme vous l’a expliqué votre professionnel de santé ou votre pharmacien. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur. Ne réutilisez jamais la solution restante. Tenez les conteneurs à aiguille hors de la vue et de la portée des enfants. Ils doivent être éliminés comme vous l’a expliqué votre professionnel de santé ou votre pharmacien.

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Ilaris 150 mg solution injectable en stylo prérempli

canakinumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. En plus de cette notice, vous recevrez une carte patient qui contient des informations de sécurité importantes et dont vous avez besoin avant et pendant le traitement par Ilaris. Que contient cette notice : 1. Qu’est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ilaris 3. Comment utiliser Ilaris 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Ilaris 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce que Ilaris Ilaris contient la substance active canakinumab, un anticorps monoclonal qui appartient à un groupe de médicaments appelé inhibiteurs de l’interleukine. Il bloque l’activité d’une substance appelée l’interleukine-1 bêta (IL-1 bêta) dans l'organisme, dont les taux sont augmentés dans les maladies inflammatoires. Dans quel cas Ilaris est-il utilisé Ilaris est utilisé pour traiter les maladies inflammatoires suivantes : - Syndromes de fièvres périodiques : • Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), • Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS), • Syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD), • Fièvre méditerranéenne familiale (FMF). - Maladie de Still incluant la maladie de Still de l’adulte (MSA) et l’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) - Arthrite goutteuse Des informations supplémentaires sur chacune de ces maladies sont présentées ci-dessous.

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Syndromes de fièvres périodiques : Ilaris est utilisé chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans dans le traitement des maladies suivantes : - Les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) – il s’agit d’un groupe de maladies auto-inflammatoires qui inclut : • Le syndrome de Muckle-Wells (MWS), • La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), appelée également syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA), • Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS)/ urticaire familiale au froid (FCU) présentant des signes et symptômes qui ne se limitent pas à l’éruption urticarienne induite par le froid. - Le syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS) - Le syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS), également appelé le déficit en mévalonate kinase (MKD) - La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : Ilaris est utilisé pour traiter la FMF. Ilaris peut être utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant. Chez les patients atteints de syndromes de fièvres périodiques (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF), l’organisme produit des quantités excessives d’IL-1 bêta. Cela peut provoquer fièvre, maux de tête, fatigue, éruption cutanée, douleurs articulaires et musculaires. En bloquant l’activité de l’IL-1 bêta, Ilaris peut améliorer ces symptômes. Maladie de Still Ilaris est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants pour traiter la maladie de Still active incluant la maladie de Still de l’adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez les patients âgés de 2 ans et plus, lorsque les autres traitements n'ont pas été suffisamment efficaces. Ilaris peut être utilisé seul ou en association au méthotrexate. La maladie de Still qui inclut l’AJIs et la MSA est une maladie inflammatoire qui peut entraîner des douleurs, un gonflement et une inflammation d'une ou plusieurs articulations, ainsi que des éruptions et de la fièvre. Une protéine pro-inflammatoire appelée IL-1 bêta joue un rôle important dans les processus inflammatoires de la maladie de Still. Ilaris bloque l’activité de l’IL-1 bêta ce qui peut améliorer les signes et symptômes de la maladie de Still. Arthrite goutteuse Ilaris est utilisé chez les adultes dans le traitement des symptômes associés aux crises fréquentes d’arthrite goutteuse lorsque les autres traitements n’ont pas été suffisamment efficaces. L’arthrite goutteuse est provoquée par la formation de cristaux d’acide urique. Ces cristaux entraînent une production excessive d’IL-1 bêta, ce qui peut à son tour provoquer des douleurs sévères soudaines, une rougeur, une chaleur et un gonflement dans une articulation (ce que l’on appelle une crise de goutte). En bloquant l’activité de l’IL-1 bêta, Ilaris peut entraîner une amélioration de ces symptômes.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ilaris

N’utilisez jamais Ilaris - si vous êtes allergique au canakinumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous êtes atteint, ou pensez être atteint, d’une infection sévère et évolutive.

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Ilaris, si vous êtes dans l’une des situations suivantes : - si vous présentez une infection ou si vous avez eu des infections à répétition ou une maladie telle qu'un faible taux de globules blancs qui vous rend plus sujet aux infections. - si vous avez ou avez eu une tuberculose ou un contact direct avec une personne atteinte de tuberculose active. Votre médecin pourra vérifier si vous avez ou non une tuberculose au moyen d’un test spécifique. - si vous avez des signes d’affection hépatique tels que coloration jaune de la peau et des yeux, nausées, perte d’appétit, urines foncées et selles décolorées. - si vous devez vous faire vacciner. Il est conseillé d’éviter de vous faire vacciner par un type de vaccin appelé vaccin vivant pendant le traitement par Ilaris (voir également « Autres médicaments et Ilaris »). - Ce médicament contient 0,4 mg de polysorbate 80 par mL de solution injectable. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez ou votre enfant a déjà présenté une allergie. Contactez immédiatement votre médecin - si vous avez déjà développé une éruption cutanée atypique et étendue ou une desquamation de la peau après avoir pris Ilaris. La réaction cutanée grave, DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse), a été rarement rapportée en association avec le traitement par Ilaris, principalement chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS). Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez une éruption cutanée atypique et étendue, qui peut survenir en conjonction avec une température corporelle élevée et une hypertrophie des ganglions lymphatiques. Maladie de Still - Les patients atteints de la maladie de Still peuvent développer une affection appelée syndrome d'activation macrophagique (SAM), qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Les facteurs déclenchants potentiels d'un SAM : infections et réactivation de la maladie de Still sous-jacente (poussée) feront l’objet d’une surveillance par votre médecin. Traçabilité A chaque fois que vous/votre enfant recevez une nouvelle boîte d’Ilaris, il est important que vous notiez le nom du médicament et la date d’administration ainsi que le numéro de lot et que vous gardiez ces informations dans un endroit sûr. Enfants et adolescents - CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et AJIs : Ilaris peut être utilisé chez les enfants âgés de 2 ans et plus. - Arthrite goutteuse : Ilaris n’est pas indiqué chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et Ilaris Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. - Vaccins vivants : il est conseillé d’éviter de vous faire vacciner par un type de vaccin appelé vaccin vivant pendant votre traitement par Ilaris. Votre médecin peut être amené à contrôler votre carnet de vaccination et vous administrer toutes les vaccinations dont vous auriez besoin avant le début du traitement par Ilaris. Si vous devez être vacciné par un vaccin vivant après le début du traitement par Ilaris, parlez-en avec votre médecin. Normalement, un vaccin vivant devrait être administré 3 mois après votre dernière injection d’Ilaris et 3 mois avant l'injection suivante. - Les médicaments appelés inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), tels que l’étanercept, l’adalimumab ou l’infliximab. Ces médicaments sont principalement utilisés dans

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le traitement des maladies rhumatismales et auto-immunes. Ils ne doivent pas être utilisés avec Ilaris car cela peut augmenter le risque d’infections. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. - Il est recommandé d’éviter toute grossesse et d’utiliser une contraception efficace durant le traitement par Ilaris et pendant 3 mois suivant la dernière injection d’Ilaris. Il est important de prévenir votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous planifiez une grossesse. Votre médecin vous informera des risques potentiels d’un traitement par Ilaris pris au cours d’une grossesse. - Si vous avez reçu du canakinumab lorsque vous étiez enceinte, il est important d’en informer le médecin de votre bébé ou l’infirmier/ère, avant qu’il ne soit vacciné. Votre bébé ne doit pas recevoir des vaccins vivants au moins pendant les 16 semaines suivant votre dernière injection d’Ilaris pendant la grossesse. - il n’existe pas de données sur le passage d’Ilaris dans le lait maternel humain. Votre médecin vous informera des risques potentiels d’un traitement par Ilaris pris avant d’allaiter. Conduite de véhicules et utilisation de machines Le traitement par Ilaris peut provoquer une sensation de mouvement rotatoire (étourdissements ou vertige) ou une fatigue intense (asthénie). Il convient d’en tenir compte lorsque vous évaluez votre capacité à effectuer des tâches qui nécessitent du jugement ou des capacités motrices. Si vous ressentez une sensation de vertige ou si vous vous sentez fatigué, évitez de conduire ou d’utiliser des outils ou des machines jusqu’à ce que vous ayez retrouvé votre état normal.

3. Comment utiliser Ilaris

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute. Informez votre médecin de votre état et des symptômes que vous pourriez présenter avant de vous injecter ou de vous faire injecter Ilaris (voir rubrique 2). Votre médecin pourra décider de reporter ou d’interrompre votre traitement, mais seulement si cela est nécessaire. Ilaris doit être administré par voie sous-cutanée. Cela signifie qu’il est injecté dans le tissu adipeux juste sous la peau à l’aide d’une aiguille courte. Si vous êtes atteint d’arthrite goutteuse, votre traitement sera surveillé par un médecin spécialisé. Ilaris devrait être injecté par un professionnel de santé uniquement. Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs) et que vous êtes âgés de 12 ans ou plus et pesez plus de 40 kg, vous pourrez vous injecter vous-même Ilaris après avoir été correctement formé, ou un aidant pourra vous l’injecter. Dose d’Ilaris à utiliser Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) La dose initiale recommandée d’Ilaris est de : - Adultes et enfants à partir de 4 ans • 150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg. • 2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg. • 4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 15 kg. - Enfants de 2 ou 3 ans • 4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg. Ilaris est injecté toutes les 8 semaines en dose unique.

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- En l’absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg. - En cas de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, votre traitement sera poursuivi à la dose de 300 mg ou 4 mg/kg toutes les 8 semaines. - En l'absence de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, une troisième dose d’Ilaris de 300 mg ou 4 mg/kg peut être envisagée. - En cas de réponse clinique satisfaisante à la troisième dose, votre traitement sera poursuivi à la dose de 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines. Chez les enfants recevant une dose initiale de 4 mg/kg qui ne présentent pas de réponse clinique satisfaisante au bout de 7 jours, le médecin peut administrer une seconde dose de 4 mg/kg. En cas de réponse satisfaisante de l’enfant, le traitement pourra être poursuivi à une dose de 8 mg/kg toutes les 8 semaines. Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumoral (TRAPS), syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) et fièvre méditerranéenne familiale (FMF) La dose initiale recommandée d’Ilaris est de : - Adultes et enfants âgés de plus de 2 ans • 150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg • 2 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 40 kg Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose unique. - En l’absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg. - En cas de réponse satisfaisante, votre traitement sera poursuivi à la dose de 300 mg ou de 4 mg/kg toutes les 4 semaines. Maladie de Still (AJIs et MSA) Pour les patients atteints de la maladie de Still pesant au moins 7,5 kg, la dose recommandée d'Ilaris est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg). Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose unique. Arthrite goutteuse Votre médecin discutera avec vous de la nécessité de débuter ou d’ajuster un traitement hypo- uricémiant pour diminuer le taux d’acide urique dans votre sang. Pour les patients adultes atteints d’arthrite goutteuse, la dose recommandée d’Ilaris est de 150 mg administrée en dose unique au moment de la crise d’arthrite goutteuse. Si vous avez besoin d’un autre traitement par Ilaris et que la dernière dose vous a soulagé, vous devez attendre au moins 12 semaines avant la prochaine dose. Auto-injection d’Ilaris ou injection d’Ilaris à un patient Si vous êtes un patient âgé de 12 ans ou plus avec un poids corporel de plus de 40 kg atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs), ou si vous êtes un aidant d’un patient atteint de l’une de ces maladies, vous pouvez réaliser vous-même les injections d’Ilaris après avoir été correctement formé à la technique d’injection. Les patients adolescents peuvent nécessiter la supervision d’un aidant adulte pour réaliser l’auto-injection. - Le patient ou l’aidant et le médecin doivent décider ensemble de qui réalisera les injections d'Ilaris. - Le médecin ou l’infirmier/ère montrera comment administrer les injections d’Ilaris. - N’essayez pas de réaliser vous-même une injection si vous n’avez pas reçu une formation appropriée ou si vous n’êtes pas sûr de savoir parfaitement le faire. - Ilaris 150 mg solution injectable est fourni en stylo prérempli à usage unique pour utilisation individuelle.

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Pour les instructions sur la réalisation des auto-injections d’Ilaris, veuillez lire la rubrique « Instructions d’utilisation du stylo SensoReady d’Ilaris 150 mg » à la fin de cette notice. Pour toutes questions, consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Durée du traitement par Ilaris - CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou maladie de Still (MSA ou AJIs) : vous devez continuer à utiliser Ilaris aussi longtemps que le médecin vous l’a prescrit. - Arthrite goutteuse : si vous présentez une crise d’arthrite goutteuse, vous recevrez une dose unique d’Ilaris. Si vous présentez une nouvelle crise, votre médecin peut envisager de vous administrer une nouvelle dose d’Ilaris, mais en respectant un intervalle de 12 semaines après la dose précédente. Si vous avez utilisé plus d’Ilaris que vous n’auriez dû Si vous vous injectez accidentellement une dose d’Ilaris plus élevée que la dose recommandée, bien qu’il soit peu probable que les conséquences soient graves, vous devrez informer le plus rapidement possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Si vous oubliez d’utiliser Ilaris Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs) et que vous avez oublié de vous injecter une dose d’Ilaris, injectez la dose suivante dès que vous vous en rendez compte. Puis consultez le médecin pour savoir quand vous devez vous injecter la prochaine dose. Vous devrez ensuite continuer à effectuer les injections aux intervalles recommandés comme auparavant. Si vous arrêtez d’utiliser Ilaris L’arrêt de votre traitement par Ilaris pourrait aggraver votre état. N’arrêtez pas de prendre Ilaris sauf si votre médecin vous le demande. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets indésirables pourraient être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessous : - Fièvre durant plus de 3 jours ou tout autre symptôme qui pourrait indiquer une infection grave. Il peut s’agir de tremblements, frissons, malaise, perte d'appétit, douleurs, généralement liés à l'apparition soudaine d'une maladie, de mal de gorge ou ulcères buccaux, de toux, crachat, douleurs thoraciques, difficultés à respirer, douleurs de l’oreille, maux de tête persistants de même que rougeur, chaleur ou gonflement localisés de la peau ou inflammation du tissu sous- jacent (cellulite). Ces symptômes pourraient être dus à une infection grave, une infection inhabituelle (infection opportuniste) ou peuvent être liés à un faible taux de globules blancs (aussi appelé leucopénie ou neutropénie). Votre médecin devra surveiller vos examens sanguins régulièrement s’il considère que cela est nécessaire. - Réactions allergiques avec éruption et démangeaisons et peut-être aussi urticaire, difficultés à respirer ou à déglutir, sensations vertigineuses, perception inhabituelle des battements du cœur (palpitations) ou tension artérielle basse.

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Autres effets indésirables d’Ilaris : Très fréquent (peut affecter plus d'1 personne sur 10) : - Infection de tout type. Il peut s’agir : • Infections respiratoires telles que : infection pulmonaire, grippe, maux de gorge, nez qui coule, nez bouché, éternuements, sensation de pression ou douleurs dans les joues ou le front avec ou sans fièvre (pneumonie, bronchite, grippe, sinusite, rhinite, pharyngite, angine, rhinopharyngite, infection respiratoire haute). • Autres infections telles que : infection de l’oreille, infection de la peau (cellulite), maux d’estomac et nausées (gastro-entérite) et mictions douloureuses et fréquentes avec ou sans fièvre (infection urinaire). - Douleurs abdominales hautes. - Douleurs articulaires (arthralgie). - Chute des taux de globules blancs (leucopénie). - Résultats anormaux des tests de la fonction rénale (clairance rénale de la créatinine diminuée, protéinurie). - Réaction au site d’injection (telle que rougeur, gonflement, chaleur et démangeaisons). Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : - Candida – infection vaginale due à un champignon microscopique (candidose vulvovaginale). - Sensation d’étourdissement ou de mouvement rotatoire (étourdissement ou vertige). - Douleurs dorsales ou musculaires. - Sensation de faiblesse ou de grande fatigue (fatigue, asthénie). - Chute du taux de globules blancs dont le rôle est d’aider à prévenir les infections (neutropénie). - Taux anormaux de triglycérides dans le sang (trouble du métabolisme des lipides). - Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases) ou taux élevé de bilirubine dans le sang, avec ou sans coloration jaune de la peau et des yeux (hyperbilirubinémie). Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : - Brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien). - Chute du taux des cellules sanguines dont le rôle est d’aider à prévenir les saignements (plaquettes). Prévenez immédiatement votre médecin ou le médecin de votre enfant si vous remarquez l’un de ces symptômes. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Ilaris

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament : - si le liquide contient des particules visibles ou s’il présente clairement une coloration brune. - après la date de péremption indiquée sur l’emballage ou sur l’étiquette du stylo après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. o si le produit a été hors du réfrigérateur (en dessous de 30 °C) pendant plus de 14 jours. - si le dispositif d’inviolabilité est endommagé. - si le stylo semble endommagé. - si le stylo est tombé alors que le capuchon avait été enlevé.

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Conserver le stylo dans son emballage d’origine jusqu’à ce qu’il soit prêt à être utilisé pour le protéger de la lumière. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Ne pas secouer. Si nécessaire, le stylo dans la boîte d’Ilaris peut être conservé à une température inférieure à 30 °C pendant 14 jours maximum. Ce médicament est à usage unique. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Ilaris - La substance active est le canakinumab. Chaque stylo prérempli contient 150 mg de canakinumab dans 1 mL de solution. - Les autres composants sont : mannitol, histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80 (voir rubrique 2), eau pour préparations injectables. Comment se présente Ilaris et contenu de l’emballage extérieur - Ilaris se présente sous forme de solution injectable en stylo prérempli. - La solution est un liquide limpide à opalescent. Elle est incolore à jaune légèrement brunâtre. N’utilisez pas le liquide s’il contient des particules visibles ou s’il présente clairement une coloration brune. - Ilaris est disponible en conditionnement de 1 stylo prérempli. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande Fabricant Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

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Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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Instructions d’utilisation du stylo SensoReady d’Ilaris 150 mg

canakinumab

Veuillez lire ENTIÈREMENT ces instructions avant de procéder à l’injection. Ces instructions ont pour but de vous aider à faire correctement l’injection à l’aide du stylo SensoReady d’Ilaris 150 mg. N’essayez surtout pas de vous injecter vous-même avant d’avoir été correctement formé(e) par votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien. Votre stylo SensoReady d’Ilaris 150 mg :

Conservez votre stylo dans sa boîte au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C et hors de la vue et de la portée des enfants. Une fois le stylo dans sa boîte sorti du réfrigérateur, utilisez-le dans les 14 jours (mais pas après la date de péremption mentionnée sur la boîte) et conservez-le à une température ne dépassant pas 30 °C. Écrivez la date à laquelle le stylo dans la boîte d’Ilaris est sorti du réfrigérateur sur le champ prévu à cet effet sur la boîte. • N’utilisez pas le stylo si le produit a été hors du réfrigérateur (en dessous de 30 °C) pendant plus de 14 jours. • N’utilisez pas le stylo si le produit a été conservé à une température dépassant 30 °C. • Ne congelez pas le stylo. • Conservez le stylo dans son emballage d’origine jusqu’à ce qu’il soit prêt à être utilisé pour le protéger de la lumière. • Ne secouez pas le stylo. • N’utilisez pas le stylo s’il est tombé alors que le capuchon avait été enlevé. • N’utilisez pas le stylo si vous êtes sensible au latex. Sortez la boîte contenant le stylo du réfrigérateur et laissez-la fermée pendant 30 minutes afin qu’elle atteigne la température ambiante (en dessous de 30 °C).

Aiguille

Protège-aiguille

Capuchon

Fenêtre de visualisation

Couvercle interne de l’aiguille

Stylo SensoReady d’Ilaris 150 mg représenté avec le capuchon retiré. Ne retirez pas le capuchon avant d’être prêt(e) à injecter.

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Ce dont vous avez besoin pour votre injection : Inclus dans la boîte : • Un stylo prérempli SensoReady d’Ilaris 150 mg neuf et inutilisé

Non inclus dans la boîte : • Compresse imbibée d’alcool. • Coton ou compresse. • Collecteur pour objets tranchants.

Avant votre injection

1. Vérifications de sécurité importantes à effectuer avant que vous injectiez : • Le liquide doit être clair à opalescent. Sa couleur peut varier d’incolore à légèrement jaune- brunâtre. • N’utilisez pas le stylo si le liquide contient des particules visibles ou s’il présente clairement une coloration brune. Vous pouvez voir une petite bulle d’air, ce qui est normal. • N’utilisez pas le stylo si la date de péremption est dépassée. • N’utilisez pas le stylo s’il a été hors du réfrigérateur plus de 14 jours. • N’utilisez pas le stylo si le dispositif d’inviolabilité est endommagé. • N’utilisez pas le stylo s’il semble endommagé. Contactez votre pharmacien si le stylo ne respecte pas l’une de ces conditions.

2a. Choisissez votre site d’injection : • Le site recommandé est le dessus de vos cuisses. Vous pouvez également faire l’injection au niveau du ventre, sauf dans un rayon de 5 centimètres autour du nombril. • Choisissez un site différent à chaque fois que vous vous faites une injection. • N’injectez pas au niveau des zones où la peau est sensible, présente des hématomes, est rouge, présente une desquamation ou est dure. Évitez les zones avec des cicatrices ou des vergetures.

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2b. Aidants et professionnels de santé uniquement : • Si un aidant ou un professionnel de santé réalise votre injection, ils peuvent également injecter dans la partie supérieure externe de votre bras.

3. Nettoyez votre site d’injection : • Lavez-vous les mains au savon et à l’eau chaude. • En effectuant des mouvements circulaires, nettoyez le site d’injection avec la compresse imbibée d’alcool. Laissez-le sécher avant de procéder à l’injection. • Ne soufflez pas sur ou ne touchez pas à nouveau la zone nettoyée avant d’injecter.

Votre injection

4. Retirez le capuchon : • Ne retirez le capuchon que lorsque vous êtes prêt(e) à utiliser le stylo. • Dévissez le capuchon dans le sens de la flèche. • Une fois le capuchon retiré, jetez-le. N’essayez pas de le remettre en place. • Utilisez le stylo dans les 5 minutes suivant le retrait du capuchon. • Vous pouvez voir quelques gouttes de solution sortir de l’aiguille. Cela est normal.

5. Tenez votre stylo : • Tenez le stylo à 90 degrés par rapport au site d’injection nettoyé.

Correct Incorrect

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À LIRE IMPÉRATIVEMENT AVANT DE PROCÉDER À L’INJECTION. Pendant l’injection, vous entendrez 2 clics sonores. Le 1er clic indique que l’injection a commencé. Quelques secondes plus tard, un 2nd clic indiquera que l’injection est presque finie. Vous devez maintenir fermement le stylo contre votre peau jusqu’à ce qu’un indicateur vert remplisse la fenêtre et s’arrête de bouger.

6. Commencez votre injection : • Appuyer fermement le stylo contre la peau pour commencer l’injection. • Le 1er clic indique que l’injection a commencé. • Maintenez le stylo appuyé fermement contre votre peau. • L’indicateur vert indique la progression de l’injection.

7. Terminez votre injection : • Attendez d’entendre le 2e clic. Celui-ci vous indique que l’injection est presque finie. • Vérifiez que l’indicateur vert a rempli la fenêtre et ne bouge plus. • Le stylo peut maintenant être retiré.

Après votre injection

8. Vérifiez que l’indicateur vert a rempli la fenêtre : • Cela signifie que le médicament a été administré. Contactez votre médecin si l’indicateur vert n’est pas visible. • Il peut y avoir un peu de sang au niveau du site d’injection. Vous pouvez exercer une pression sur le site d’injection avec un morceau de coton ou une compresse pendant 10 secondes. Ne frottez pas votre peau au niveau du site d’injection. Vous pouvez appliquer un petit pansement sur le site d’injection, si nécessaire.

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9. Éliminez votre stylo prérempli Ilaris 150 mg : • Jetez le stylo usagé dans un collecteur pour objets tranchants (c’est-à-dire un récipient refermable résistant à la perforation, ou similaire). • N’essayez jamais de réutiliser votre stylo.

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