ENTYVIO 108 mg, solution injectable en seringue préremplie

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 300 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 300 mg de vedolizumab. Après reconstitution, chaque mL contient 60 mg de vedolizumab. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 produit dans des cellules d’ovaires de hamster chinois (CHO) par technologie de l’ADN recombinant. Excipient à effet notoire Chaque flacon d’Entyvio 300 mg contient 3,31 mg de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion. Agglomérat ou poudre lyophilisé blanc à blanc cassé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Rectocolite hémorragique Traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha). Maladie de Crohn Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha). Pochite Traitement de la pochite chronique active modérée à sévère chez les patients adultes ayant subi une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale pour une rectocolite hémorragique et présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse à une antibiothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn ou la pochite (voir rubrique 4.4). La notice doit être fournie aux patients.

2

Posologie Rectocolite hémorragique Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie intraveineuse est de 300 mg administrés par perfusion intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines. Le traitement devra être interrompu si aucun bénéfice thérapeutique n’est observé à la 10ème semaine (voir rubrique 5.1). Les patients présentant une diminution de leur réponse au traitement peuvent bénéficier d’une augmentation de la fréquence d’administration en passant à 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines. Chez les patients ayant répondu au traitement par vedolizumab, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou arrêtés, conformément aux normes de soins standards. Réadministration du traitement Si le traitement est interrompu et qu'il est nécessaire de le reprendre avec du vedolizumab par voie intraveineuse, une administration toutes les 4 semaines peut être envisagée (voir rubrique 5.1). La période d'interruption du traitement dans les essais cliniques s’est prolongée jusqu'à 1 an. Une efficacité a été obtenue lors de la réadministration du vedolizumab, sans augmentation manifeste des effets indésirables ou des réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.8). Maladie de Crohn Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie intraveineuse est de 300 mg administrés par perfusion intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines. Les patients atteints de maladie de Crohn chez lesquels aucune réponse n’a été observée peuvent bénéficier d’une administration de vedolizumab par voie intraveineuse à la 10ème semaine (voir rubrique 4.4). À partir de la 14ème semaine, le traitement devra être poursuivi toutes les 8 semaines chez les patients répondeurs. Le traitement devra être interrompu si aucun bénéfice thérapeutique n’est observé à la 14ème semaine (voir rubrique 5.1). Certains patients présentant une diminution de leur réponse au traitement peuvent bénéficier d’une augmentation de la fréquence d’administration en passant à 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines. Chez les patients ayant répondu au traitement par vedolizumab, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou arrêtés, conformément aux normes de soins standards. Réadministration du traitement Si le traitement est interrompu et qu'il est nécessaire de le reprendre avec du vedolizumab par voie intraveineuse, une administration toutes les 4 semaines peut être envisagée (voir rubrique 5.1). La période d’interruption du traitement dans les essais cliniques s’est prolongée jusqu’à 1 an. Une efficacité a été obtenue lors de la réadministration du vedolizumab, sans augmentation manifeste des effets indésirables ou des réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.8). Pochite Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie intraveineuse est de 300 mg administrés par perfusion intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines. Le traitement par vedolizumab doit être instauré en parallèle d’une antibiothérapie de référence (par exemple ciprofloxacine pendant quatre semaines) (voir rubrique 5.1).

3

L’arrêt du traitement doit être envisagé en l’absence de bénéfice thérapeutique après 14 semaines de traitement par vedolizumab. Réadministration du traitement Il n’y a pas de données concernant la réadministration du traitement chez les patients atteints de pochite. Populations particulières Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont fait apparaître aucun effet de l’âge (voir rubrique 5.2). Patients insuffisants rénaux ou hépatiques Le vedolizumab n’a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du vedolizumab chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Entyvio 300 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion est destiné à un usage intraveineux uniquement. Il doit être reconstitué puis dilué avant d'être administré par voie intraveineuse. Entyvio 300 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Une surveillance des patients s’impose durant et après la perfusion (voir rubrique 4.4). Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Infections actives sévères, telles que tuberculose (TB), septicémie, infection à cytomégalovirus, listériose et infections opportunistes telles que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le vedolizumab par voie intraveineuse doit être administré dans un environnement médical équipé pour le traitement des réactions d’hypersensibilité aiguës incluant l’anaphylaxie, en cas de survenue. Des mesures appropriées de surveillance et de traitement médical doivent être disponibles pour un usage immédiat lors de l’administration de vedolizumab par voie intraveineuse. Tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance continue pendant chaque perfusion. Pour les 2 premières perfusions, il convient de les garder en observation pendant environ 2 heures après la fin de la perfusion afin de déceler d’éventuels signes et symptômes d’hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ 1 heure après la fin de la perfusion.

4

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Réactions liées à la perfusion et réactions d’hypersensibilité Dans les études cliniques et dans le cadre de la surveillance après commercialisation, des réactions liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées, la majeure partie étant d’une intensité légère à modérée (voir rubrique 4.8). Des réactions d’hypersensibilité ont également été rapportées chez des patients passant d’une formulation sous-cutanée à une formulation intraveineuse. En cas de réaction liée à la perfusion sévère, de réaction anaphylactique ou d’autre réaction sévère, arrêter immédiatement l’administration d’Entyvio et instaurer un traitement adapté (par ex., adrénaline et antihistaminiques) (voir rubrique 4.3). En cas de réaction liée à la perfusion d’intensité légère à modérée, le débit de perfusion peut être ralenti ou la perfusion arrêtée et un traitement adapté instauré. Lorsque la réaction à la perfusion légère ou modérée disparaît, la perfusion peut être poursuivie. Un prétraitement (par ex., avec des antihistaminiques, de l’hydrocortisone et/ou du paracétamol) peut être envisagé avant la perfusion suivante pour les patients présentant des antécédents de réaction légère à modérée liée à la perfusion de vedolizumab, afin de minimiser leurs risques (voir rubrique 4.8). Infections Le vedolizumab est un antagoniste sélectif de l’intégrine intestinale ne présentant aucune activité immunosuppressive systémique identifiée (voir rubrique 5.1). Les médecins doivent être informés de la possibilité d’un risque accru d’infections opportunistes ou d’infections pour lesquelles l’intestin constitue une barrière défensive (voir rubrique 4.8). Le traitement par vedolizumab ne doit pas être débuté chez les patients présentant des infections sévères actives jusqu’à ce que celles-ci soient contrôlées. Les médecins doivent en outre envisager de suspendre le traitement chez les patients développant une infection sévère pendant un traitement chronique sous vedolizumab. La prudence est de rigueur lorsqu‘une utilisation du vedolizumab chez les patients présentant une infection sévère chronique contrôlée ou ayant des antécédents d’infections récurrentes est envisagée. Il convient d’assurer une surveillance étroite des patients afin de déceler d’éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Le vedolizumab est contre-indiqué chez les patients présentant une tuberculose active (voir rubrique 4.3). Avant de débuter un traitement par vedolizumab, un dépistage de la tuberculose conformément aux recommandations locales doit être réalisé. Si une tuberculose latente est diagnostiquée, un traitement antituberculeux approprié conformément aux recommandations locales doit être initié avant de commencer le traitement par vedolizumab. Lorsqu’un diagnostic de tuberculose est confirmé chez des patients en cours de traitement par vedolizumab, celui-ci doit être interrompu jusqu’à ce que l’infection tuberculeuse ait été enrayée. Certains antagonistes de l’intégrine et quelques agents immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (JC). En se liant à l’intégrine α4β7 exprimée sur les lymphocytes soumis à l’écotaxie intestinale, le vedolizumab exerce un effet immunosuppresseur intestinal spécifique. Bien qu’aucun effet immunosuppresseur systémique n’ait été observé chez les sujets sains, les effets sur la fonction du système immunitaire systémique chez les patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ne sont pas connus. Les professionnels de santé doivent surveiller les patients sous vedolizumab, afin de détecter une éventuelle apparition ou aggravation de signes et symptômes neurologiques et envisager d’orienter les patients vers un spécialiste en neurologie si ceux-ci surviennent. Si une LEMP est suspectée, le

5

traitement par vedolizumab doit être suspendu ; si celle-ci est confirmée, le traitement doit être arrêté de façon permanente. Tumeurs malignes Le risque de tumeur maligne est augmenté chez les patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn. Les médicaments immunomodulateurs peuvent accroître le risque d’apparition de tumeurs malignes. Utilisation antérieure et concomitante de produits biologiques Aucune donnée issue des essais cliniques portant sur le vedolizumab n’est disponible pour les patients précédemment traités par natalizumab ou rituximab. La prudence est de rigueur lorsqu’un traitement par vedolizumab est envisagé chez ces patients. Les patients précédemment exposés au natalizumab doivent normalement attendre un minimum de 12 semaines avant l’instauration d’un traitement par vedolizumab, sauf si l’état clinique du patient le justifie. Aucune donnée d’essai clinique n’est disponible sur un usage concomitant du vedolizumab et d’immunosuppresseurs biologiques. Par conséquent, l’utilisation de vedolizumab chez ces patients n’est pas recommandée. Vaccins vivants et oraux Dans une étude contrôlée contre placebo sur des volontaires sains, une dose unique de 750 mg de vedolizumab n’a pas abaissé les taux d’immunité contre le virus de l’hépatite B chez les sujets vaccinés par voie intramusculaire avec 3 doses d’antigène de surface recombinant de l’hépatite B. Les sujets exposés au vedolizumab ont présenté des taux de séroconversion inférieurs après avoir reçu un vaccin anticholérique oral inactivé. L’effet sur les autres vaccins par voie orale ou nasale n’est pas connu. Il est recommandé d’effectuer une mise à jour des vaccins de tous les patients conformément aux recommandations de vaccination actuelles avant d’instaurer un traitement par vedolizumab. Les patients recevant un traitement par vedolizumab peuvent continuer à recevoir des vaccins inactivés. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire d’une infection par des vaccins vivants chez les patients recevant du vedolizumab. L’administration du vaccin contre la grippe doit se faire par injection, conformément à la pratique clinique courante. Les autres vaccins vivants ne pourront être administrés simultanément au vedolizumab que si les bénéfices l’emportent clairement sur les risques. Induction d’une rémission dans la maladie de Crohn L’induction d’une rémission dans la maladie de Crohn peut prendre jusqu’à 14 semaines chez certains patients. Les raisons n’en sont pas complètement connues mais sont probablement liées au mécanisme d’action. Il convient d’en tenir compte, en particulier chez les patients qui, au départ, présentent une maladie active sévère non précédemment traitée par des antagonistes du TNFα (voir également rubrique 5.1). Les analyses exploratoires d’un sous-groupe traité dans les essais cliniques sur la maladie de Crohn ont suggéré que le vedolizumab administré chez des patients sans traitement concomitant par corticostéroïdes pourrait être moins efficace pour l’induction d’une rémission dans la maladie de Crohn que chez des patients traités de façon concomitante par des corticostéroïdes (avec ou sans utilisation concomitante d’immunomodulateurs) (voir rubrique 5.1). Teneur en polysorbate 80 Ce médicament contient 3,31 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon d’Entyvio 300 mg.

6

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Le vedolizumab a été étudié chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique et de maladie de Crohn recevant une administration concomitante de corticostéroïdes, d’immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine et méthotrexate) et d’aminosalicylés. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l’administration concomitante de ce type d’agents n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vedolizumab. Chez les patients adultes atteints de pochite, le vedolizumab a été co-administré avec des antibiotiques (voir rubrique 5.1). La pharmacocinétique du vedolizumab chez les patients atteints de pochite n’a pas été étudiée (voir rubrique 5.2). L’effet du vedolizumab sur la pharmacocinétique des médicaments fréquemment associés n’a pas été étudié. Vaccinations L’utilisation concomitante de vaccins vivants, en particulier les vaccins oraux vivants, avec le vedolizumab doit faire l’objet d’une grande prudence (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et poursuivre son utilisation au minimum 18 semaines après le dernier traitement. Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation du vedolizumab chez la femme enceinte. Dans une étude observationnelle prospective de petite envergure, le taux d’anomalies congénitales majeures était de 7,4 % chez 99 femmes traitées par vedolizumab souffrant d’une rectocolite hémorragique ou d’une maladie de Crohn, et de 5,6 % chez 76 femmes traitées avec d’autres agents biologiques souffrant d’une rectocolite hémorragique ou d’une maladie de Crohn (risque relatif (RR) ajusté de 1,07, intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,33 ; 3,52). Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du vedolizumab pendant la grossesse, à moins que les bénéfices l’emportent clairement sur un risque potentiel pour la mère et le fœtus. Allaitement Le vedolizumab a été détecté dans le lait maternel. L’effet du vedolizumab sur les nourrissons allaités et les effets sur la production de lait, sont inconnus. Dans une étude sur la lactation (lait uniquement) évaluant la concentration de vedolizumab dans le lait de femmes allaitantes souffrant d’une rectocolite hémorragique ou d’une maladie de Crohn et traitées par vedolizumab, la concentration de vedolizumab dans le lait maternel humain représentait environ 0,4 % à 2,2 % de la concentration sérique maternelle relevée dans les études historiques sur le vedolizumab. La dose journalière moyenne estimée de vedolizumab ingérée par le nourrisson était de 0,02 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 21 % de la dose journalière maternelle moyenne ajustée au poids corporel.

7

L’utilisation du vedolizumab chez la femme qui allaite doit prendre en compte le bénéfice du traitement pour la mère et le risque potentiel pour l’enfant. Fertilité Il n’existe pas de données sur les effets du vedolizumab sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l’homme et chez la femme n’ont pas fait l’objet d’évaluations formelles dans les études chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le vedolizumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, un état vertigineux ayant été signalé chez un petit nombre de patients.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Les effets indésirables les plus fréquents sont les infections (comme la rhinopharyngite, les infections des voies aériennes supérieures, la bronchite, la grippe et la sinusite), la céphalée, les nausées, la fièvre, la fatigue, la toux et l’arthralgie. Des réactions liées à la perfusion (accompagnées de symptômes tels que dyspnée, bronchospasme, urticaire, rougeur, éruption cutanée, augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque) ont également été rapportées chez des patients traités par vedolizumab. Tableau répertoriant les effets indésirables

La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l’expérience dans les essais cliniques et après commercialisation ; les réactions sont présentées par classes de systèmes d’organes. Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

8

Tableau 1. Effets indésirables Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables Infections et infestations Très fréquent Rhinopharyngite Fréquent Pneumonie, Infection à Clostridium difficile, Bronchite, Gastroentérite, Infection de l’appareil respiratoire, Grippe, Sinusite, Pharyngite, Zona Peu fréquent Infection des voies aériennes, Candidose vulvovaginale, Candidose orale Affections du système immunitaire Très rare Réaction anaphylactique, Choc anaphylactique Affections du système nerveux Très fréquent Céphalée Fréquent Paresthésie Affections oculaires Peu fréquent Vision trouble Affections vasculaires Fréquent Hypertension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

9

Fréquent Fièvre, Fatigue, Réaction liée à la perfusion (asthénie* et gêne thoracique*), Réaction au site de perfusion (notamment : douleur et irritation au site de perfusion) Peu fréquent Frissons, Sensation de froid *Rapporté dans l’étude EARNEST sur la pochite Description de certains effets indésirables Réactions liées à la perfusion Dans les études contrôlées GEMINI 1 et 2 (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn), 4 % des patients traités par vedolizumab par voie intraveineuse et 3 % des patients traités par placebo ont présenté une réaction indésirable définie par l’investigateur comme étant une réaction liée à la perfusion (voir rubrique 4.4). Aucun des effets rapportés comme une réaction liée à la perfusion n’est survenu à un taux supérieur à 1 %. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été d’intensité légère à modérée et moins de 1 % ont conduit à l’arrêt du traitement ; elles se sont généralement résolues avec une intervention minimale, voire spontanément, après la perfusion. La plupart des réactions liées à la perfusion se sont produites au cours des 2 premières heures. Parmi les patients présentant des réactions liées à la perfusion, les réactions liées à la perfusion apparues au cours des 2 premières heures ont été plus fréquentes chez les patients traités par vedolizumab par voie intraveineuse que chez ceux ayant reçu le placebo. La plupart des réactions liées à la perfusion étaient non graves et se sont produites pendant la perfusion ou au cours de la première heure suivant la fin de la perfusion. Une réaction indésirable grave liée à la perfusion a été signalée chez un patient atteint de la maladie de Crohn au cours de la seconde perfusion (les symptômes rapportés ont été dyspnée, bronchospasme, urticaire, bouffées vasomotrices, éruptions cutanées et une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque) et a été traitée par l’interruption de la perfusion et un traitement avec un antihistaminique et de l’hydrocortisone par voie intraveineuse. Chez les patients ayant reçu du vedolizumab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2 avant de recevoir le placebo, aucune augmentation du taux de réactions liées à la perfusion n’a été observée lors de la réadministration du vedolizumab par voie intraveineuse après une perte de réponse. Dans l’étude contrôlée EARNEST (pochite) avec le vedolizumab par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité, incluant des réactions liées à la perfusion, ont été rapportées chez 3 des 51 sujets (5,9 %) du groupe vedolizumab et 2 des 51 sujets (3,9 %) du groupe placebo. Les effets rapportés comprenaient : ulcération buccale, tuméfaction, œdème périphérique, gêne thoracique, asthénie, atteinte rénale aiguë, trouble obstructif des voies respiratoires et bouffées vasomotrices. Tous les événements rapportés étaient d’intensité légère à modérée, aucun n’a été jugé grave et aucun n’a donné lieu à l’interruption de l’étude. Infections Dans les études contrôlées GEMINI 1 et 2 (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn) avec le vedolizumab par voie intraveineuse, le taux d’infections était de 0,85 par patient-année chez les patients traités par vedolizumab et de 0,70 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Les infections les plus fréquentes étaient rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, sinusite et infections de l’appareil urinaire. La plupart des patients ont continué à prendre vedolizumab une fois l’infection enrayée. Dans les études contrôlées GEMINI 1 et 2 avec le vedolizumab par voie intraveineuse, le taux d’infections graves était de 0,07 par patient-année chez les patients traités par vedolizumab et de

10

0,06 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Aucune augmentation significative du taux d’infections graves n’a été observée au cours du temps. Dans l’étude contrôlée EARNEST (pochite) avec le vedolizumab par voie intraveineuse, seul 1 des 51 sujets (2 %) du groupe vedolizumab a développé une gastro-entérite infectieuse grave. Le sujet a été hospitalisé pour observation, s’est remis de l’évènement et a terminé l’étude. Dans les études contrôlées et en ouvert (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn) chez les adultes traités par vedolizumab par voie intraveineuse, des infections graves ont été signalées dont, la tuberculose, la septicémie (certaines fatales), la septicémie à salmonelles, la méningite à listeria et la colite à cytomégalovirus. Dans les études cliniques avec le vedolizumab par voie intraveineuse (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn), le taux d’infections chez les patients traités par vedolizumab ayant un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2 était plus élevé que celui observé chez les patients ayant un IMC inférieur à 30 kg/m2. Dans les études cliniques avec le vedolizumab par voie intraveineuse (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn), une incidence légèrement plus élevée d’infections graves a été rapportée chez les patients traités par vedolizumab ayant déjà reçu un antagoniste du TNFα par rapport aux patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses atteignant 10 mg/kg (environ 2,5 fois la dose recommandée) ont été administrées par voie intraveineuse dans les essais cliniques. Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée dans les essais cliniques.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG05. Mécanisme d’action Le vedolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l’intestin. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l’intégrine α4β7, exprimée préférentiellement sur les lymphocytes T auxiliaires soumis à l’écotaxie intestinale. En se liant à l’intégrine α4β7 de certains lymphocytes, le vedolizumab inhibe l’adhésion de ces cellules à la molécule-1 d’adhérence cellulaire d’adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d’adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et joue un rôle primordial dans l’écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal. Le vedolizumab ne se lie pas aux intégrines α4β1 et αEβ7 ni n’en inhibe la fonction. L’intégrine α4β7 est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l’inflammation caractéristique de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le vedolizumab réduit l’inflammation

11

gastro-intestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, de maladie de Crohn et de pochite. Chez les primates non humains, l’inhibition de l’interaction de l’intégrine α4β7 et de la MAdCAM-1 avec le vedolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à l’écotaxie intestinale de migrer à travers l’endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur murin du vedolizumab a atténué l’inflammation gastro-intestinale chez le pinché à crête blanche (Saguinus oedipus) atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique. Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le vedolizumab n’augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique, aucune leucocytose n’étant observée. Le vedolizumab n’a pas modifié la surveillance immunitaire et l’inflammation du système nerveux central dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un modèle de sclérose en plaques. Le vedolizumab n’a pas modifié les réponses immunitaires à la provocation antigénique dans le derme et le muscle (voir rubrique 4.4). À l’inverse, le vedolizumab a inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4). Immunogénicité Des anticorps anti-vedolizumab, pour la plupart neutralisants, pourraient se développer durant le traitement par vedolizumab. La formation d’anticorps anti-vedolizumab est associée à une augmentation de la clairance du vedolizumab et à une diminution des taux de rémission clinique. Des réactions liées à la perfusion et survenues après la perfusion de vedolizumab ont été observées chez des sujets présentant des anticorps anti-vedolizumab. Effets pharmacodynamiques Dans les essais cliniques portant sur le vedolizumab par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs α4β7 sur des sous-groupes de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients. Le vedolizumab n’a pas modifié le trafic de CD4

+ et CD8

+ dans le SNC, comme l’atteste l’absence de changement dans le rapport CD4

+/CD8

+ du liquide céphalorachidien avant et après l’administration de vedolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les primates non humains qui n’ont pas décelé d’effets sur la surveillance immunitaire du SNC. Efficacité et sécurité cliniques Rectocolite hémorragique L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints d’une rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d’efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI 1). Les patients inclus étaient en échec d’au moins un traitement conventionnel, notamment les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou l’antagoniste du TNFα infliximab (incluant les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d’aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d’immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées. Pour l’évaluation des critères de la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme

12

une réduction du score Mayo total de ≥ 3 points et ≥ 30 % par rapport au score initial, accompagnée d’une baisse du sous-score d’hémorragie rectale de ≥1 point ou d’un sous-score absolu d’hémorragie rectale de ≤ 1 point) à la semaine 6. Le Tableau 2 montre les résultats de l’évaluation du critère principal et des critères secondaires.

Tableau 2. Résultats relatifs à l’efficacité à la Semaine 6 de l’étude GEMINI 1

Placebo n = 149

Vedolizumab IV

Critère d’évaluation

n = 225

Réponse clinique 26 % 47 %*

Rémission clinique§ 5 % 17 %†

Cicatrisation de la muqueuse¶ 25 % 41 %‡ *p < 0,0001 †p ≤ 0,001 ‡p < 0,05 §Rémission clinique : score Mayo total ≤ 2 points et aucun sous-score individuel > 1 point ¶Cicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique ≤ 1 point L’effet du vedolizumab sur la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé chez des patients n’ayant jamais été exposés à un antagoniste du TNFα et chez ceux ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Dans l’étude GEMINI 1, 2 groupes de patients ont reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 : les patients de la cohorte 1 étaient randomisés pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo en double aveugle et les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l’efficacité à la semaine 52, 373 patients des groupes 1 et 2 ayant été traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6 ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l’un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines, ou placebo toutes les 4 semaines. À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d‘évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le Tableau 3 montre les résultats de l’évaluation du critère principal et des critères secondaires.

13

*Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52. †p < 0,0001 ‡p < 0,001 §p < 0,05 ¶Réponse clinique durable : réponse clinique aux semaines 6 et 52 #Rémission clinique durable : rémission clinique aux semaines 6 et 52 ♠Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6 et en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 72 pour le placebo, n = 70 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et n = 73 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Environ un tiers des patients sont en échec d’un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 8 semaines, 35 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 5 % de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52. Des améliorations de la réponse clinique durable (47 %, 43 %, 16 %), de la cicatrisation de la muqueuse (42 %, 48 %, 8 %), de la rémission clinique durable (21 %, 13 %, 3 %) et de la rémission clinique sans corticostéroïdes (23 %, 32 %, 4 %) ont été observées dans la population en échec d’un traitement antérieur par antagoniste TNFα et traitée respectivement par du vedolizumab toutes les 8 semaines, du vedolizumab toutes les 4 semaines ou un placebo. Les patients n’ayant pas répondu à la semaine 6 sont restés dans l’étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une réponse clinique évaluée par les scores Mayo partiels a été obtenue à la semaine 10 et la semaine 14 chez une proportion plus élevée de patients sous vedolizumab (respectivement 32 % et 39 %) que de patients sous placebo (respectivement 15 % et 21 %). La qualité de vie liée à l’état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), un questionnaire spécifique à la maladie, et par les questionnaires SF-36 et EQ-5D, qui sont des outils génériques. L’analyse exploratoire montre que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo à la semaine 6 et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS). Étude d’extension Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines ont pu participer à une étude d’extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 25 % des patients à la semaine 28 et la semaine 52. Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique après avoir reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne

14

présentaient plus de réponse, pouvaient participer à l’étude d’extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 45 % des patients à la Semaine 28 et chez 36 % des patients à la Semaine 52. Dans cette étude d’extension en ouvert, les bénéfices du traitement par vedolizumab, évalués par le score Mayo partiel, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observés jusqu’à 196 semaines. Maladie de Crohn L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée ou sévère (score CDAI [Crohn’s Disease Activity Index, index d’activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans 2 études (GEMINI 2 et 3). Les patients inclus étaient en échec d’au moins un traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes de corticostéroïdes, d’immunomodulateurs et d’antibiotiques par voie orale ont été autorisées. L’étude GEMINI 2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d’efficacité à la semaine 6 et la semaine 52. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 2 doses de 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les 2 critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤ 150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 100 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6 (voir Tableau 4). L’étude GEMINI 2 comportait 2 groupes de patients ayant reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2 : les patients du groupe 1 étaient randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo ; les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l’efficacité à la semaine 52, 461 patients des groupes 1 et 2 traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 70 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l’un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines ou placebo toutes les 4 semaines. Les patients présentant une réponse clinique à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52 (voir Tableau 5). L’étude GEMINI 3 était une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ayant évalué l’efficacité à la semaine 6 et la semaine 10 dans le sous-groupe de patients en échec d’au moins 1 traitement conventionnel et en échec d’un traitement par antagoniste du TNFα (incluant les non répondeurs primaires) ainsi que dans la population générale, qui comprenait également des patients un échec d’au moins 1 traitement conventionnel et naïfs de tout traitement par antagoniste du TNFα. Les patients (n = 416), qui comptaient environ 75 % de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα, ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα. Comme noté dans le Tableau 4, bien que le critère d’évaluation principal n’ait pas été satisfait, les analyses exploratoires montrent que des résultats cliniquement significatifs ont été observés.

15

Tableau 4. Résultats d’efficacité pour les études GEMINI 2 et 3 à la semaine 6 et

la semaine 10 Critère d’évaluation de l’étude Placebo Vedolizumab IV

Étude GEMINI 2

Rémission clinique, semaine 6 Au total

7 % (n = 148) 4 % (n = 70) 9 % (n = 76)

15 %* (n = 220) 11 % (n = 105) 17 % (n = 109)

Échec aux antagonistes du TNFα Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Amélioration de la réponse clinique, semaine 6 Au total

26 % (n = 148) 23 % (n = 70) 30 % (n = 76)

31 %† (n = 220) 24 % (n = 105) 42 % (n = 109)

Échec aux antagonistes du TNFα Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Évolution du taux de CRP de la situation initiale à la semaine 6, médiane (µg/mL) Au total‡

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

Étude GEMINI 3

Rémission clinique, semaine 6

Au total‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209)

12 % (n = 157) 12 % (n = 50) 15 %§ (n = 158) 31 % (n = 51)

Échec aux antagonistes du TNFα¶

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Rémission clinique, semaine 10

29 % (n = 209) 27 % (n = 158) 35 % (n = 51)

Au total Échec aux antagonistes du TNFα¶,‡

13 % (n = 207) 12 % (n = 157) 16 % (n = 50)

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Rémission clinique continue#¶

Au total Échec aux antagonistes du TNFα¶,‡

8 % (n = 207) 8 % (n = 157) 8 % (n = 50)

15 % (n = 209) 12 % (n = 158) 26 % (n = 51)

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

39 % (n = 209) 39 % (n = 158) 39 % (n = 51)

Amélioration de la réponse clinique, semaine 6

23 % (n = 207) 22 % (n = 157) 24 % (n = 50)

Au total^ Échecs aux antagonistes du TNFα‡

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα^

*p < 0,05 †non statistiquement significatif ‡critère secondaire à considérer comme exploratoire par la procédure de tests statistiques pré-établie §non statistiquement significatif, les autres critères d’évaluation n’ont par conséquent pas été testés statistiquement ¶n = 157 pour le placebo et n = 158 pour le vedolizumab #Rémission clinique continue : rémission clinique aux semaines 6 et 10 ^Critère de jugement exploratoire

16

Tableau 5. Résultats d’efficacité pour GEMINI 2 à la semaine 52

Vedolizumab IV toutes les 8 semaines

Vedolizumab IV toutes les 4 semaines

Placebo n = 153*

n = 154

n = 154 Rémission clinique 22 % 39 %† 36 %‡ Amélioration de la réponse clinique 30 % 44 %‡ 45 %‡ Rémission clinique sans corticostéroïdes§ 16 % 32 %‡ 29 %‡

Rémission clinique durable¶ 14 % 21 % 16 % *Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés ensuite pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52. †p < 0,001 ‡p < 0,05 §Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6, et en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 pour le placebo, n = 82 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et n = 80 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines ¶Rémission clinique durable : Rémission clinique à ≥ 80 % des visites de l’étude y compris la visite finale (semaine 52) Des analyses exploratoires ont évalué les effets de l’utilisation concomitante des corticostéroïdes et des immunomodulateurs sur l’induction d’une rémission par vedolizumab. Un traitement en association, notamment avec des corticostéroïdes, a semblé être plus efficace pour l’induction d’une rémission dans la maladie de Crohn que le vedolizumab seul ou avec des immunomodulateurs, pour lesquels la différence de taux de rémission avec le placebo était plus faible. Le taux de rémission clinique dans l’étude GEMINI 2 à la semaine 6 était de 10 % (différence par rapport au placebo 2 %, IC à 95 % : -6, 10) lorsqu’il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 14 %, IC à 95 % : -1, 29) lorsqu’il était co-administré avec des corticostéroïdes. Dans l’étude GEMINI 3 aux semaines 6 et 10, les taux respectifs de rémission clinique étaient de 18 % (différence par rapport au placebo 3 %, IC à 95 % : -7, 13) et de 22 % (différence par rapport au placebo de 8 %, IC à 95 % : -3, 19) lorsqu’il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 11 %, IC à 95 % : 2, 20) et 35 % (différence par rapport au placebo de 23 %, IC à 95 % : 12, 33) respectivement lorsqu’il était co-administré avec des corticostéroïdes. Ces effets ont été observés indépendamment d’une administration concomitante d’immunomodulateurs. Des analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Dans l’étude GEMINI 2, environ la moitié des patients avaient connu un échec à un traitement par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 28 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 8 semaines, 27 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 13 % de ceux recevant un placebo ont obtenu une rémission clinique à la semaine 52. Une meilleure réponse clinique a été obtenue chez respectivement 29 %, 38 % et 21 % des patients, et une rémission clinique sans corticostéroïdes a été obtenue chez respectivement 24 %, 16 % et 0 % des patients. Les patients n’ayant pas répondu à la semaine 6 dans l’étude GEMINI 2 sont restés dans l’étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une meilleure réponse clinique a été observée à la semaine 10 et la semaine 14 chez plus de patients sous vedolizumab, respectivement 16 % et 22 %, que de patients sous placebo, respectivement 7 % et 12 %. Il n’y a eu aucune différence cliniquement significative en termes de rémission clinique entre les groupes de traitement à ces périodes d’évaluation. Les analyses de la rémission clinique à la semaine 52 chez les patients non répondeurs à la semaine 6 mais ayant obtenu une réponse à la semaine 10 ou à la semaine 14, indiquent que les patients atteints de la maladie de Crohn non répondeurs pourraient bénéficier d’une dose de vedolizumab à la semaine 10. L’analyse exploratoire a montré que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab toutes les 4 semaines et toutes les 8 semaines dans l’étude GEMINI 2, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo entre la situation

17

initiale et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ. Étude d’extension Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines dans l’étude GEMINI 2 ont été autorisés à participer à une étude d’extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 23 % des patients à la semaine 28 et chez 32 % des patients à la semaine 52. Les patients qui avaient répondu au vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, ont été autorisés à participer à l’étude d’extension en ouvert et à recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une rémission clinique a été obtenue chez 46 % de ces patients à la Semaine 28 et chez 41 % de ces patients à la Semaine 52. Dans cette étude d’extension en ouvert, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observées chez les patients jusqu’à 196 semaines. Pochite L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints de pochite chronique ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant l’efficacité à la semaine 14 et à la semaine 34 (EARNEST). Les patients inclus avaient subi une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale (AIA) pour une rectocolite hémorragique au moins un an avant la randomisation et avaient développé une pochite chronique active (définie comme antibio-dépendante (récurrente) ou antibio-réfractaire), avec un score mPDAI (modified Pouchitis Disease Activity Index, indice modifié d’activité de la pochite) à l’inclusion ≥ 5 et un sous-score endoscopique ≥ 2. Tous les patients ont reçu une antibiothérapie concomitante par ciprofloxacine 500 mg deux fois par jour du début du traitement jusqu’à la semaine 4. Les patients ont reçu des cycles d’antibiotiques supplémentaires pendant l’étude si nécessaire, notamment en cas de poussées de pochite. Les patients (n = 102) ont été randomisés (1/1) pour recevoir du vedolizumab 300 mg par voie intraveineuse ou un placebo par voie intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines, jusqu’à la semaine 30. Le critère d’évaluation principal était la rémission clinique à la semaine 14 (définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l’inclusion). Le tableau 6 montre les résultats des critères d’évaluation primaires et secondaires à la semaine 14, et le tableau 7 montre les résultats des critères d’évaluation secondaires à la semaine 34. Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude EARNEST à la semaine 14

Différence Vedolizumab-Placebo [IC

95%] (points de pourcentage)

Placebo

Vedolizumab IV

Critère d’évaluation

n = 51

n = 51

Rémission clinique* 9,8 % 31,4 %† 21,6 [4,9 ; 37,5]

Rémission PDAI‡ 9,8 % 35,3 % 25,5 [8,0 ; 41,4]

Réponse clinique§ 33,3 % 62,7 % 29,4 [8,0 ; 47,6] *La rémission clinique est définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l’inclusion †p < 0,05 ‡La rémission PDAI est définie comme un score PDAI < 7 et une réduction du score PDAI ≥ 3 points par

rapport à l’inclusion §La réponse clinique est définie comme une réduction du score mPDAI ≥ 2 points par rapport à l’inclusion

18

Tableau 7. Résultats d’efficacité de l’étude EARNEST à la semaine 34

Différence Vedolizumab-Placebo [IC

95 %] (points de pourcentage)

Placebo

Vedolizumab IV

Critère d’évaluation

n = 51

n = 51

Rémission clinique* 17,6 % 35,3 % 17,6 [0,3 ; 35,1]

Rémission PDAI‡ 17,6 % 37,3 % 19,6 [1,9 ; 37,0]

Réponse clinique § 29,4 % 51,0 % 21,6 [1,9 ; 39,8] *La rémission clinique est définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l’inclusion ‡La rémission PDAI est définie comme un score PDAI < 7 et une réduction du score PDAI ≥ 3 points par

rapport à l’inclusion §La réponse clinique est définie comme une réduction du score mPDAI ≥ 2 points par rapport à l’inclusion Environ deux-tiers des patients avaient préalablement été traités (pour la rectocolite hémorragique et la pochite) par antagoniste du TNFα (33 dans le groupe vedolizumab et 31 dans le groupe placebo). Parmi ces patients, 33,3 % du groupe vedolizumab ont obtenu une rémission clinique à la semaine 14 contre 9,7 % du groupe placebo. Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le vedolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn et la pochite (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de vedolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. La pharmacocinétique du vedolizumab n’a pas été étudiée chez les patients atteints de pochite mais elle devrait être similaire à celle observée chez les patients atteints d’une rectocolite hémorragique ou d’une maladie de Crohn active modérée à sévère. Chez les patients ayant reçu une administration de 300 mg de vedolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 µg/mL (ET ± 15,51) dans la rectocolite hémorragique et de 26,8 µg/mL (ET ± 17,45) dans la maladie de Crohn. Dans les études avec le vedolizumab par voie intraveineuse, à partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 8 ou 4 semaines. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 11,2 µg/mL (ET ± 7,24) et de 38,3 µg/mL (ET ± 24,43). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 13,0 µg/mL (ET ± 9,08) et de 34,8 µg/mL (ET ± 22,55). Distribution Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le volume de distribution du vedolizumab est d’environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du vedolizumab n’a pas été évalué. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal thérapeutique dont la liaison aux protéines plasmatiques n’est pas attendue. Le vedolizumab ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique après une administration intraveineuse. Une dose de 450 mg de vedolizumab administrée par voie intraveineuse n’a pas été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains.

19

Élimination Les analyses pharmacocinétiques de population basées sur les données d’administration intraveineuse et sous-cutanée indiquent que la clairance du vedolizumab est d’environ 0,162 L/jour (par voie d’élimination linéaire) et la demi-vie sérique est de 26 jours. La voie d’élimination exacte du vedolizumab n’est pas connue. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que si un faible taux d’albumine, un poids corporel élevé et un traitement antérieur avec des médicaments anti-TNF sont susceptibles d’accroître la clairance du vedolizumab, l’ampleur de leurs effets n’est pas considérée comme étant cliniquement pertinente. Linéarité Le vedolizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire à des concentrations sériques supérieures à 1 µg/mL. Populations particulières D’après les analyses pharmacocinétiques de population, l’âge n’a pas d’incidence sur la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. L’âge ne devrait pas influencer la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de pochite. Aucune étude formelle n’a été conduite pour examiner les effets de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du vedolizumab.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le potentiel carcinogène du vedolizumab n’a pas été étudié dans des études à long terme chez l’animal, dans la mesure où il n’existe pas de modèle pharmacologiquement sensible à cet anticorps monoclonal. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singe cynomolgus) n’ont mis en évidence aucune preuve d’hyperplasie cellulaire ou d’immunomodulation systémique susceptibles d’être associées à une oncogenèse. En outre, on n’a observé aucun effet du vedolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d’une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l’intégrine α4β7. Aucune étude de fertilité spécifique n’a été réalisée chez l’animal avec le vedolizumab. Aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant les organes reproducteurs mâles à partir des études de toxicologie en administration répétée du singe cynomolgus. Compte tenu de l’absence de liaison du vedolizumab aux tissus reproducteurs mâles chez le singe et l’homme et de la fertilité intacte du mâle observées chez la souris knockout de l’intégrine β7, le vedolizumab ne devrait pas avoir d’incidence sur la fertilité masculine. Chez le singe cynomolgus, l’administration du vedolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation n’a fait apparaître aucun effet sur la tératogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les nouveau-nés jusqu’à l’âge de 6 mois. De faibles concentrations (< 300 µg/l) de vedolizumab ont été détectées au 28e jour post-partum dans le lait de 3 guenons cynomolgus sur 11 traitées avec 100 mg/kg de vedolizumab administrés toutes les 2 semaines, aucune trace n’en ayant été retrouvée chez les animaux traités à 10 mg/kg.

20

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

L-histidine Monochlorhydrate de L-histidine Chlorhydrate de L-arginine Saccharose Polysorbate 80 (E 433)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans La stabilité de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 8 heures entre 2 °C et 8 °C. La stabilité de la solution diluée dans une poche à perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection a été démontrée pendant 12 heures entre 20 °C et 25 °C et pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. La stabilité combinée du vedolizumab dans le flacon et la poche à perfusion contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection est au total de 12 heures entre 20 °C et 25 °C ou de 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Une période de 24 heures peut inclure jusqu’à 8 heures entre 2 °C et 8 °C pour la solution reconstituée dans le flacon et jusqu’à 12 heures entre 20 °C et 25 °C pour la solution diluée dans une poche à perfusion, à condition que la poche à perfusion soit conservée au réfrigérateur (2-8 °C) pendant le reste de la période de 24 heures. Ne pas congeler la solution reconstituée dans le flacon ni la solution diluée dans la poche à perfusion.

1 Un maximum de 30 minutes est autorisé pour la reconstitution 2 Cette durée suppose que la solution reconstituée est immédiatement diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection et conservée exclusivement dans la poche à perfusion. La durée pendant laquelle la solution reconstituée a été conservée dans le flacon doit être soustraite de la durée pendant laquelle elle pourra être conservée dans la poche à perfusion. 3 Cette période peut inclure jusqu’à 12 heures entre 20 °C et 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

21

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion en flacon (en verre de Type 1) de 20 mL pourvu d’un bouchon de caoutchouc et d’une bague de sertissage en aluminium protégés par une capsule en plastique. Chaque boîte contient 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour la reconstitution et la perfusion 1. Utiliser une technique aseptique lors de la préparation d’Entyvio solution pour perfusion intraveineuse. 2. Retirer la capsule amovible du flacon et essuyer avec un tampon imbibé d’alcool. Reconstituer le vedolizumab avec 4,8 mL d’eau pour préparations injectables à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C), à l’aide d’une seringue dotée d’une aiguille de 21 à 25 Gauges. 3. Introduire l’aiguille dans le flacon à travers le centre du bouchon et diriger le jet de liquide vers la paroi du flacon afin d’éviter une formation excessive de mousse. 4. Agiter délicatement le flacon pendant au moins 15 secondes. Ne pas le secouer vigoureusement ni le retourner. 5. Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) afin de permettre la reconstitution et de faire retomber la mousse ; pendant ce temps, le flacon peut être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n’est pas complète après 20 minutes, laisser encore reposer 10 minutes. 6. Inspecter visuellement la solution reconstituée afin de détecter la présence de particules ou une coloration anormale avant la dilution. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée ayant une couleur anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée. 7. Une fois le produit dissout, retourner doucement le flacon 3 fois. 8. Prélever immédiatement 5 mL (300 mg) d’Entyvio reconstitué à l’aide d’une seringue dotée d’une aiguille de 21 à 25 Gauges. 9. Ajouter les 5 mL (300 mg) d’Entyvio reconstitué à 250 mL de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection et mélanger doucement la poche de perfusion (il n’est pas nécessaire de retirer 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection de la poche avant d’y ajouter Entyvio). Ne pas ajouter d’autres médicaments à la solution pour perfusion ainsi préparée ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse. Administrer la solution à perfuser pendant 30 minutes (voir rubrique 4.2). Une fois reconstituée, la solution à perfuser doit être utilisée aussi vite que possible. Ne pas conserver une quantité non utilisée de la solution reconstituée ou de la solution à perfuser en vue de la réutiliser. Chaque flacon est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark medinfoEMEA@takeda.com

22

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/923/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 22 mai 2014 Date du dernier renouvellement : 12 décembre 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

23

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie Chaque seringue préremplie contient 108 mg de vedolizumab dans 0,68 mL. Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli contient 108 mg de vedolizumab dans 0,68 mL. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 produit dans des cellules d’ovaires de hamster chinois (CHO) par technologie de l’ADN recombinant. Excipient à l’effet notoire Chaque seringue préremplie ou stylo prérempli d’Entyvio 108 mg contient 1,48 mg de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable. Solution incolore à jaune dotée d’un pH de 6,5 ± 0,3 et d’une osmolalité de 315-430 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Rectocolite hémorragique Traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha). Maladie de Crohn Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNF (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn (voir rubrique 4.4). La notice doit être fournie aux patients.

24

Posologie Rectocolite hémorragique et maladie de Crohn Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie sous-cutanée en tant que traitement d’entretien après au moins 2 perfusions par voie intraveineuse, est de 108 mg administrés par injection sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines. La première dose sous-cutanée doit être administrée à la place de la dose intraveineuse suivante programmée, puis toutes les 2 semaines par la suite. Pour connaître le schéma posologique par voie intraveineuse, voir la rubrique 4.2 du RCP d’Entyvio 300 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion. Les données disponibles ne suffisent pas à déterminer si une augmentation de la fréquence d’administration bénéficierait aux patients présentant une diminution de leur réponse au traitement d’entretien par vedolizumab administré par voie sous-cutanée. Il n’existe pas de données sur le passage des patients du vedolizumab par voie sous-cutanée au vedolizumab par voie intraveineuse pendant le traitement d’entretien. Chez les patients ayant répondu au traitement par vedolizumab, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou arrêtés, conformément aux normes de soins standards. Réadministration du traitement et dose(s) oubliée(s) Si le traitement par vedolizumab par voie sous-cutanée est interrompu ou si un patient oublie une ou plusieurs doses de vedolizumab par voie sous-cutanée, il doit être conseillé au patient d’injecter la dose sous-cutanée suivante dès que possible, puis toutes les 2 semaines. La période d’interruption du traitement dans les essais cliniques s’est prolongée jusqu’à 46 semaines. Un regain d’efficacité a été observé, sans augmentation manifeste des effets indésirables ou des réactions au site d’injection après la réadministration du vedolizumab par voie sous-cutanée (voir rubrique 4.8). Populations particulières Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont fait apparaître aucun effet de l’âge (voir rubrique 5.2). Patients insuffisants rénaux ou hépatiques Le vedolizumab n’a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du vedolizumab chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d'administration Entyvio solution injectable (en seringue préremplie ou en stylo prérempli) est administré par injection sous-cutanée uniquement. Après avoir reçu une formation adéquate sur la technique d’injection par voie sous-cutanée, un patient ou un aidant peut injecter le vedolizumab par voie sous-cutanée si le médecin juge cela approprié. Des

25

instructions complètes sur l’administration à l’aide de la seringue préremplie ou du stylo prérempli sont fournies dans les notices correspondantes. Pour davantage d’instructions concernant la préparation et les précautions particulières de manipulation, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Infections actives sévères, telles que tuberculose (TB), septicémie, infection à cytomégalovirus, listériose et infections opportunistes telles que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Réactions d’hypersensibilité Dans les études cliniques, des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées, la majeure partie étant d’une intensité légère à modérée (voir rubrique 4.8). En cas de réaction anaphylactique ou d’autre réaction sévère, arrêter immédiatement l’administration du vedolizumab et instaurer un traitement adapté (voir rubrique 4.3). Infections Le vedolizumab est un antagoniste sélectif de l’intégrine intestinale ne présentant aucune activité immunosuppressive systémique identifiée (voir rubrique 5.1). Les médecins doivent être informés de la possibilité d’un risque accru d’infections opportunistes ou d’infections pour lesquelles l’intestin constitue une barrière défensive (voir rubrique 4.8). Le traitement ne doit pas être débuté chez les patients présentant des infections sévères actives jusqu’à ce que celles-ci soient contrôlées. Les médecins doivent en outre envisager de suspendre le traitement chez les patients développant une infection sévère pendant un traitement chronique sous vedolizumab. La prudence est de rigueur lorsqu‘une utilisation du vedolizumab chez les patients présentant une infection sévère chronique contrôlée ou ayant des antécédents d’infections récurrentes est envisagée. Il convient d’assurer une surveillance étroite des patients afin de déceler d’éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Le vedolizumab est contre-indiqué chez les patients présentant une tuberculose active (voir rubrique 4.3). Avant de débuter un traitement par vedolizumab, un dépistage de la tuberculose conformément aux recommandations locales doit être réalisé. Si une tuberculose latente est diagnostiquée, un traitement antituberculeux approprié conformément aux recommandations locales doit être initié avant de commencer le traitement par vedolizumab. Lorsqu’un diagnostic de tuberculose est confirmé chez des patients en cours de traitement par vedolizumab, celui-ci doit être interrompu jusqu’à ce que l’infection tuberculeuse ait été enrayée. Certains antagonistes de l’intégrine et quelques agents immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (JC). En se liant à l’intégrine α4β7 exprimée sur les lymphocytes soumis à l’écotaxie intestinale, le vedolizumab exerce un effet immunosuppresseur intestinal spécifique. Bien qu’aucun effet immunosuppresseur systémique n’ait été observé chez les

26

sujets sains, les effets sur la fonction du système immunitaire systémique chez les patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ne sont pas connus. Les professionnels de santé doivent surveiller les patients sous vedolizumab, afin de détecter une éventuelle apparition ou aggravation de signes et symptômes neurologiques et envisager d’orienter les patients vers un spécialiste en neurologie si ceux-ci surviennent. Si une LEMP est suspectée, le traitement par vedolizumab doit être suspendu ; si celle-ci est confirmée, le traitement doit être arrêté de façon permanente. Tumeurs malignes Le risque de tumeur maligne est augmenté chez les patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn. Les médicaments immunomodulateurs peuvent accroître le risque d’apparition de tumeurs malignes. Utilisation antérieure et concomitante de produits biologiques Aucune donnée issue des essais cliniques portant sur le vedolizumab n’est disponible pour les patients précédemment traités par natalizumab ou rituximab. La prudence est de rigueur lorsqu’un traitement par vedolizumab est envisagé chez ces patients. Les patients précédemment exposés au natalizumab doivent normalement attendre un minimum de 12 semaines avant l’instauration d’un traitement par vedolizumab, sauf si l’état clinique du patient le justifie. Aucune donnée d’essai clinique n’est disponible sur un usage concomitant du vedolizumab et d’immunosuppresseurs biologiques. Par conséquent, l’utilisation du vedolizumab chez ces patients n’est pas recommandée. Vaccins vivants et oraux Dans une étude contrôlée contre placebo sur des volontaires sains, une dose unique de 750 mg de vedolizumab n’a pas abaissé les taux d’immunité contre le virus de l’hépatite B chez les sujets vaccinés par voie intramusculaire avec 3 doses d’antigène de surface recombinant de l’hépatite B. Les sujets exposés au vedolizumab ont présenté des taux de séroconversion inférieurs après avoir reçu un vaccin anticholérique oral inactivé. L’effet sur les autres vaccins par voie orale ou nasale n’est pas connu. Il est recommandé d’effectuer une mise à jour des vaccins de tous les patients conformément aux recommandations de vaccination actuelles avant d’instaurer un traitement par vedolizumab. Les patients recevant un traitement par vedolizumab peuvent continuer à recevoir des vaccins inactivés. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire d’une infection par des vaccins vivants chez les patients recevant du vedolizumab. L’administration du vaccin contre la grippe doit se faire par injection, conformément à la pratique clinique courante. Les autres vaccins vivants ne pourront être administrés simultanément au vedolizumab que si les bénéfices l’emportent clairement sur les risques. Induction d’une rémission dans la maladie de Crohn L’induction d’une rémission dans la maladie de Crohn peut prendre jusqu’à 14 semaines chez certains patients. Les raisons n’en sont pas complètement connues mais sont probablement liées au mécanisme d’action. Il convient d’en tenir compte, en particulier chez les patients qui, au départ, présentent une maladie active sévère non précédemment traitée par des antagonistes du TNFα (voir également rubrique 5.1). Les analyses exploratoires d’un sous-groupe traité dans les essais cliniques sur la maladie de Crohn ont suggéré que le vedolizumab administré chez des patients sans traitement concomitant par corticostéroïdes pourrait être moins efficace pour l’induction d’une rémission dans la maladie de Crohn que chez des patients traités de façon concomitante par des corticostéroïdes (avec ou sans utilisation concomitante d’immunomodulateurs (voir rubrique 5.1).

27

Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Teneur en polysorbate 80 Ce médicament contient 1,48 mg de polysorbate 80 dans chaque seringue préremplie ou stylo prérempli d’Entyvio 108 mg.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Le vedolizumab a été étudié chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique et de maladie de Crohn recevant une administration concomitante de corticostéroïdes, d’immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine et méthotrexate) et d’aminosalicylés. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l’administration concomitante de ce type d’agents n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vedolizumab. L’effet du vedolizumab sur la pharmacocinétique des médicaments fréquemment associés n’a pas été étudié. Vaccinations L’utilisation concomitante de vaccins vivants, en particulier les vaccins oraux vivants, avec le vedolizumab doit faire l’objet d’une grande prudence (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et poursuivre son utilisation au minimum 18 semaines après le dernier traitement. Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation du vedolizumab chez la femme enceinte. Dans une étude observationnelle prospective de petite envergure, le taux d’anomalies congénitales majeures était de 7,4 % chez 99 femmes traitées par vedolizumab souffrant d’une rectocolite hémorragique ou d’une maladie de Crohn, et de 5,6 % chez 76 femmes traitées avec d’autres agents biologiques souffrant d’une rectocolite hémorragique ou d’une maladie de Crohn et traitées avec d’autres agents biologiques (risque relatif (RR) ajusté de 1,07, intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,33 ; 3,52). Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du vedolizumab pendant la grossesse, à moins que les bénéfices l’emportent clairement sur un risque potentiel pour la mère et le fœtus. Allaitement Le vedolizumab a été détecté dans le lait maternel. L’effet du vedolizumab sur les nourrissons allaités et les effets sur la production de lait, sont inconnus. Dans une étude sur la lactation (lait uniquement) évaluant la concentration de vedolizumab dans le lait de femmes allaitantes souffrant d’une rectocolite hémorragique ou d’une maladie de Crohn et traitées par vedolizumab, la concentration de

28

vedolizumab dans le lait maternel humain représentait environ 0,4 % à 2,2 % de la concentration sérique maternelle relevée dans les études historiques sur le vedolizumab. La dose journalière moyenne estimée de vedolizumab ingérée par le nourrisson était de 0,02 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 21 % de la dose journalière maternelle moyenne ajustée au poids corporel. L’utilisation du vedolizumab chez la femme qui allaite doit prendre en compte le bénéfice du traitement pour la mère et le risque potentiel pour l’enfant. Fertilité Il n’existe pas de données sur les effets du vedolizumab sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l’homme et chez la femme n’ont pas fait l’objet d’évaluations formelles dans les études chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le vedolizumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, un état vertigineux ayant été signalé chez un petit nombre de patients.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Les effets indésirables les plus fréquents sont les infections (comme la rhinopharyngite, les infections des voies aériennes supérieures, la bronchite, la grippe et la sinusite), la céphalée, les nausées, la fièvre, la fatigue, la toux et l’arthralgie. Aucune différence cliniquement significative du profil de sécurité global et des effets indésirables n’a été observée chez les patients ayant reçu du vedolizumab par voie sous-cutanée comparativement au profil de sécurité observé dans les études cliniques sur le vedolizumab par voie intraveineuse, à l’exception de réactions au site d’injection (en cas d’administration par voie sous-cutanée). Tableau répertoriant les effets indésirables

La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l’expérience dans les essais cliniques et après commercialisation ; les réactions sont présentées par classes de systèmes d’organes. Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 1. Effets indésirables

29

Fréquent Fièvre, Fatigue, Réactions au site d’injection Peu fréquent Frissons, Sensation de froid

30

Description de certains effets indésirables Réactions au site d’injection Des réactions au site d’injection (y compris douleur, œdème, érythème ou prurit) ont été rapportées chez 5,1 % des patients recevant du vedolizumab par voie sous-cutanée (analyse de sécurité compilée). Aucune n’a nécessité l’interruption du traitement à l’étude ni de modification du schéma posologique. La majorité des réactions au site d’injection se sont résolues en 1 à 4 jours. Aucun cas d’anaphylaxie n’a été signalé après l’administration de vedolizumab par voie sous-cutanée. Infections Dans les études contrôlées GEMINI 1 et 2 avec le vedolizumab par voie intraveineuse, le taux d’infections était de 0,85 par patient-année chez les patients traités par vedolizumab et de 0,70 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Les infections les plus fréquentes étaient rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, sinusite et infections de l’appareil urinaire. La plupart des patients ont continué à prendre vedolizumab une fois l’infection enrayée. Dans les études contrôlées GEMINI 1 et 2 avec le vedolizumab par voie intraveineuse, le taux d’infections graves était de 0,07 par patient-année chez les patients traités par vedolizumab et de 0,06 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Aucune augmentation significative du taux d’infections graves n’a été observée au cours du temps. Dans les études contrôlées et en ouvert chez les adultes traités par vedolizumab par voie intraveineuse, des infections graves ont été signalées dont, la tuberculose, la septicémie (certaines fatales), la septicémie à salmonelles, la méningite à listeria et la colite à cytomégalovirus. Dans les études cliniques avec le vedolizumab par voie sous-cutanée, le taux d’infections était de 0,26 par patient-année parmi les patients traités par vedolizumab. Les infections les plus fréquentes incluaient rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite et grippe. Dans les études cliniques avec le vedolizumab par voie sous-cutanée, le taux d’infections graves était de 0,02 par patient-année parmi les patients traités par vedolizumab par voie sous-cutanée. Dans les études cliniques avec le vedolizumab par voie intraveineuse et voie sous-cutanée, le taux d’infections chez les patients traités par vedolizumab ayant un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2 était plus élevé que celui observé chez les patients ayant un IMC inférieur à 30 kg/m2. Dans les études cliniques avec le vedolizumab par voie intraveineuse et voie sous-cutanée, une incidence légèrement plus élevée d’infections graves a été rapportée chez les patients traités par vedolizumab ayant déjà reçu un antagoniste du TNFα par rapport aux patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses atteignant 10 mg/kg (environ 2,5 fois la dose recommandée) ont été administrées par voie intraveineuse dans les essais cliniques. Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée dans les essais cliniques.

31

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG05. Mécanisme d’action Le vedolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l’intestin. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l’intégrine α4β7, exprimée préférentiellement sur les lymphocytes T auxiliaires soumis à l’écotaxie intestinale. En se liant à l’intégrine α4β7 de certains lymphocytes, le vedolizumab inhibe l’adhésion de ces cellules à la molécule-1 d’adhérence cellulaire d’adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d’adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et joue un rôle primordial dans l’écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal. Le vedolizumab ne se lie pas aux intégrines α4β1 et αEβ7 ni n’en inhibe la fonction. L’intégrine α4β7 est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l’inflammation caractéristique de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le vedolizumab réduit l’inflammation gastro-intestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn. Chez les primates non humains, l’inhibition de l’interaction de l’intégrine α4β7 et de la MAdCAM-1 avec le vedolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à l’écotaxie intestinale de migrer à travers l’endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur murin du vedolizumab a atténué l’inflammation gastro-intestinale chez le pinché à crête blanche (Saguinus oedipus) atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique. Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le vedolizumab n’augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique, aucune leucocytose n’étant observée. Le vedolizumab n’a pas modifié la surveillance immunitaire et l’inflammation du système nerveux central dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un modèle de sclérose en plaques. Le vedolizumab n’a pas modifié les réponses immunitaires à la provocation antigénique dans le derme et le muscle (voir rubrique 4.4). À l’inverse, le vedolizumab a inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4). Immunogénicité Des anticorps anti-vedolizumab, pour la plupart neutralisants, pourraient se développer durant le traitement par vedolizumab. La formation d’anticorps anti-vedolizumab est associée à une augmentation de la clairance du vedolizumab et à une diminution des taux de rémission clinique. Effets pharmacodynamiques Dans les essais cliniques portant sur le vedolizumab par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs α4β7 sur des sous-groupes de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients. Le vedolizumab n’a pas modifié le trafic de CD4

+ et CD8

+ dans le SNC, comme l’atteste l’absence de changement dans le rapport CD4

+/CD8

+ du liquide céphalorachidien avant et après l’administration de

32

vedolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les primates non humains qui n’ont pas décelé d’effets sur la surveillance immunitaire du SNC. Efficacité et sécurité cliniques Rectocolite hémorragique – vedolizumab pour administration par voie intraveineuse L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints d’une rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d’efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI 1). Les patients inclus étaient en échec d’au moins 1 traitement conventionnel, notamment les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou l’antagoniste du TNFα infliximab (incluant les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d’aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d’immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées. Pour l’évaluation des critères de la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥ 3 points et ≥ 30 % par rapport au score initial, accompagnée d’une baisse du sous-score d’hémorragie rectale de ≥1 point ou d’un sous-score absolu d’hémorragie rectale de ≤ 1 point) à la semaine 6. Le Tableau 2 montre les résultats de l’évaluation du critère principal et des critères secondaires.

Tableau 2. Résultats relatifs à l’efficacité à la Semaine 6 de l’étude GEMINI 1

Placebo n = 149

Vedolizumab

n = 225

Critère d’évaluation

Réponse clinique 26 % 47 %*

Rémission clinique§ 5 % 17 %†

Cicatrisation de la muqueuse¶ 25 % 41 %‡

*p < 0,0001 †p ≤ 0,001

‡p < 0,05 §Rémission clinique : score Mayo total ≤ 2 points et aucun sous-score individuel > 1 point

¶Cicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique ≤ 1 point L’effet du vedolizumab sur la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé chez des patients n’ayant jamais été exposés à un antagoniste du TNFα et chez ceux ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Dans l’étude GEMINI 1, 2 groupes de patients ont reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 : les patients de la cohorte 1 étaient randomisés pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo en double aveugle et les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l’efficacité à la semaine 52, 373 patients des groupes 1 et 2 ayant été traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6 ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l’un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines, ou placebo toutes les 4 semaines. À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le Tableau 3 montre les résultats de l’évaluation du critère principal et des critères secondaires.

33

*Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52. †p < 0,0001 ‡p < 0,001 §p < 0,05 ¶Réponse clinique durable : réponse clinique aux semaines 6 et 52 #Rémission clinique durable : rémission clinique aux semaines 6 et 52 ♠Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6 et en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 72 pour le placebo, n = 70 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et n = 73 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Environ un tiers des patients sont en échec d’un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 8 semaines, 35 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 5 % de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52. Des améliorations de la réponse clinique durable (47 %, 43 %, 16 %), de la cicatrisation de la muqueuse (42 %, 48 %, 8 %), de la rémission clinique durable (21 %, 13 %, 3 %) et de la rémission clinique sans corticostéroïdes (23 %, 32 %, 4 %) ont été observées dans la population en échec d’un traitement antérieur par antagoniste TNFα et traitée respectivement par du vedolizumab toutes les 8 semaines, du vedolizumab toutes les 4 semaines ou un placebo. Les patients n’ayant pas répondu à la semaine 6 sont restés dans l’étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une réponse clinique évaluée par les scores Mayo partiels a été obtenue à la semaine 10 et la semaine 14 chez une proportion plus élevée de patients sous vedolizumab (respectivement 32 % et 39 %) que de patients sous placebo (respectivement 15 % et 21 %). La qualité de vie liée à l’état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), un questionnaire spécifique à la maladie, et par les questionnaires SF-36 et EQ-5D, qui sont des outils génériques. L’analyse exploratoire montre que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo à la semaine 6 et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS). Étude d’extension Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines ont pu participer à une étude d’extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 25 % des patients à la semaine 28 et la semaine 52.

34

Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique après avoir reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, pouvaient participer à l’étude d’extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 45 % des patients à la Semaine 28 et chez 36 % des patients à la Semaine 52. Dans cette étude d’extension en ouvert, les bénéfices du traitement par vedolizumab, évalués par le score Mayo partiel, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observés jusqu’à 196 semaines. Rectocolite hémorragique - vedolizumab pour administration par voie sous-cutanée L’efficacité et la sécurité du vedolizumab par voie sous-cutanée dans le traitement de patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo compris entre 6 et 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d’efficacité à la semaine 52 (VISIBLE 1). Dans VISIBLE 1, les patients inclus (n = 383) étaient en échec d’au moins un traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d’aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d’immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées. Les patients ayant obtenu une réponse clinique au traitement administré en ouvert par vedolizumab par voie intraveineuse à la semaine 6 étaient éligibles à la randomisation. Pour l’évaluation des critères d’évaluation de la semaine 52, 216 (56,4 %) patients ont été randomisés et traités en double aveugle (2/1/1) afin de recevoir l’un des schémas suivants : 108 mg de vedolizumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 8 semaines, ou placebo. Les données démographiques à l’inclusion étaient similaires dans les groupes vedolizumab et placebo. Le score Mayo à l’inclusion était compris entre 9 et 12 (rectocolite hémorragique sévère) pour environ 62 % des patients, et entre 6 et 8 (rectocolite hémorragique modérée) pour environ 38 % de la population globale à l’étude. La rémission clinique, qui était le critère d’évaluation principal de l’étude, était définie comme un score Mayo total ≤ 2 points sans sous-score individuel > 1 point à 52 semaines chez les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6 de traitement d’induction par vedolizumab par voie intraveineuse. La réponse clinique était définie comme une réduction du score Mayo total ≥ 3 points et ≥ 30 % par rapport à l’inclusion, s’accompagnant d’une diminution du sous-score de saignement rectal ≥ 1 point ou du sous-score de saignement rectal absolu ≤ 2 points, sans sous-score individuel > 1 point. Le tableau 4 présente les résultats évalués à partir des critères d’évaluation principal et secondaires.

35

Tableau 4. Résultats d’efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE I

Vedolizumab I

Estimationc de la

Vedolizumab

V 300 mg toutes les 8 semaines n = 54

différence de

SC 108 mg

Critère d’évaluationa Placebob

Valeur de

traitement (IC à 95 %) Vedolizumab SC

toutes les 2 semaines n = 106

n = 56

pc

vs. Placebo

Rémission cliniqued 14,3 % 46,2 % 42,6 % 32,3 (19,7-45,0) p < 0,001

Cicatrisation de la muqueusee 21,4 % 56,6 % 53,7 % 35,7 (22,1-49,3) p < 0,001

Réponse clinique durablef 28,6 % 64,2 % 72,2 % 36,1 (21,2-50,9) p < 0,001

Rémission clinique durableg 5,4 % 15,1 % 16,7 % 9,7 (-6,6-25,7) p = 0,076

(NS)

Rémission sans corticostéroïdesh 8,3 % 28,9 % 28,6 % 20,6 (-4,5-43,7) p = 0,067

(NS)

aLes critères d’évaluation sont présentés dans l’ordre dans lequel les tests séquentiels fixes ont été pratiqués pour le contrôle de l’erreur de type 1 à 5 % bLe groupe placebo inclut les sujets qui ont reçu du vedolizumab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2 et ont été randomisés pour recevoir un placebo de la semaine 6 à la semaine 52. cL’estimation de la différence de traitement et de la valeur de P pour tous les critères d’évaluation se base sur la méthode de Cochrane-Mantel-Haenszel dRémission clinique : score Mayo total ≤ 2 points sans sous-score individuel > 1 point à la semaine 52 eCicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique ≤ 1 point fRéponse clinique durable : réponse clinique aux semaines 6 et 52 gRémission clinique durable : rémission clinique aux semaines 6 et 52 hRémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes et étant en rémission clinique à la semaine 52. Le nombre de patients sous corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion était de n = 24 pour le groupe placebo, de n = 45 pour le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée et de n = 21 pour le groupe vedolizumab par voie intraveineuse NS = non significatif (valeur de p bilatérale > 0,05) Les critères d’évaluation principal et secondaires ont été analysés dans des sous-groupes de patients ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα (37 %; n = 80) et de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα (63 %; n = 136). Les résultats des patients à l’étude traités par placebo et par vedolizumab par voie sous-cutanée inclus dans ces sous-groupes sont présentés dans le tableau 5.

36

Tableau 5. Résultats de l’étude VISIBLE 1 à la semaine 52 analysés en fonction de la réponse à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα

Traitement une fois toutes les 2 semaines Placebo Vedolizumab SC 108 mg Échec d’un traitement antérieur par antagoniste du TNFα

n = 19 n = 39

Rémission clinique 5,3 % 33,3 %

Cicatrisation de la muqueuse 5,3 % 46,2 %

Réponse clinique durable 15,8 % 66,7 %

Rémission clinique durable 0 % 2,6 %

Rémission clinique sans corticostéroïdesa 8,3 % 27,3 %

Naïfs de traitement par antagoniste du TNFα n = 37 n = 67

Rémission clinique 18,9 % 53,7 %

Cicatrisation de la muqueuse 29,7 % 62,7 %

Réponse clinique durable 35,1 % 62,7 %

Rémission clinique durable 8,1 % 22,4 %

Rémission clinique sans corticostéroïdesb 8,3 % 30,4 %

aLe nombre de patients ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et prenant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion était de n = 12 dans le groupe placebo et n = 22 dans le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée bLe nombre de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα et prenant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion était de n = 12 dans le groupe placebo et n = 23 dans le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée La qualité de vie liée à l’état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par le questionnaire EQ-5D (EuroQol-5 Dimension dont l’EVA EQ 5D), qui est une mesure générique. La productivité au travail a été évaluée à l’aide du questionnaire sur la productivité au travail et la limitation des activités (WPAI-UC). Les patients traités par vedolizumab par voie sous-cutanée ont maintenu des améliorations des scores IBDQ, EQ-5D et WPAI-UC à la semaine 52 plus importantes que les patients sous placebo. Étude d’extension Les patients ayant terminé VISIBLE 1 étaient éligibles pour participer à une étude d’extension en ouvert visant à évaluer la sécurité et l’efficacité à long terme du vedolizumab par voie sous-cutanée dans le traitement des patients atteints de rectocolite hémorragique ou de maladie de Crohn. La rémission clinique dans l’étude d’extension en ouvert était définie comme un score Mayo partiel ≤ 2 et aucun sous-score individuel > 1 point. Dans cette étude d’extension en ouvert, la rémission clinique a été observée chez des patients atteints de rectocolite hémorragique pendant une durée allant jusqu’à 264 semaines. Parmi les patients ayant terminé VISIBLE 1 qui ont reçu du vedolizumab en entretien par voie sous- cutanée, le taux de rémission clinique au bout de 100 semaines de traitement était de 75,4 % (52/69). Parmi les patients ayant terminé VISIBLE 1 qui ont reçu du vedolizumab en entretien par voie intraveineuse, le taux de rémission clinique au bout de 100 semaines de traitement (52 semaines de traitement par voie intraveineuse et 48 semaines de traitement par voie sous-cutanée) était de 68,6 % (24/35). Les patients inclus dans VISIBLE 1 n’ayant pas obtenu de réponse clinique à la semaine 6 ont reçu une troisième dose de vedolizumab 300 mg par perfusion intraveineuse à la semaine 6. Parmi les

37

patients ayant reçu une troisième dose de vedolizumab 300 mg par perfusion intraveineuse à la semaine 6, 79,7 % (114/143) ont obtenu une réponse clinique à la semaine 14. Les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 14 étaient éligibles pour participer à l’étude d’extension en ouvert et recevoir du vedolizumab 108 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Parmi ces patients, au bout de 62 semaines de traitement (14 semaines de traitement par voie intraveineuse et 48 semaines de traitement par voie sous-cutanée), le taux de rémission clinique était de 35,5 % (38/107). Les patients inclus dans VISIBLE 1 qui ont arrêté prématurément en raison d’un échec du traitement étaient également éligibles pour participer à l’étude d’extension en ouvert et recevoir le vedolizumab 108 mg par voie sous-cutanée chaque semaine. Après 48 semaines de traitement par voie sous-cutanée dans l’étude d’extension en ouvert, le taux de rémission clinique était de 16 % (4/25). Maladie de Crohn – vedolizumab pour administration par voie intraveineuse L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée ou sévère (score CDAI [Crohn’s Disease Activity Index, index d’activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans 2 études (GEMINI 2 et 3). Les patients inclus étaient en échec d’au moins 1 traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes de corticostéroïdes, d’immunomodulateurs et d’antibiotiques par voie orale ont été autorisées. L’étude GEMINI 2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d’efficacité à la semaine 6 et la semaine 52. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 2 doses de 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les 2 critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤ 150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 100 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6 (voir Tableau 6). L’étude GEMINI 2 comportait 2 groupes de patients ayant reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2 : les patients du groupe 1 étaient randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo ; les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l’efficacité à la semaine 52, 461 patients des groupes 1 et 2 traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 70 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l’un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines ou placebo toutes les 4 semaines. Les patients présentant une réponse clinique à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52 (voir Tableau 7). L’étude GEMINI 3 était une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ayant évalué l’efficacité à la semaine 6 et la semaine 10 dans le sous-groupe de patients en échec d’au moins 1 traitement conventionnel et en échec d’un traitement par antagoniste du TNFα (incluant les non répondeurs primaires) ainsi que dans la population générale, qui comprenait également des patients un échec d’au moins 1 traitement conventionnel et naïfs de tout traitement par antagoniste du TNFα. Les patients (n = 416), qui comptaient environ 75 % de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα, ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα. Comme noté dans le Tableau 6, bien que le critère d’évaluation principal n’ait pas été satisfait, les analyses exploratoires montrent que des résultats cliniquement significatifs ont été observés.

38

Tableau 6. Résultats d’efficacité pour les études GEMINI 2 et 3 à la semaine 6 et

la semaine 10 Critère d’évaluation de l’étude Placebo Vedolizumab IV

Étude GEMINI 2

15 %* (n = 220) 11 % (n = 105) 17 % (n = 109)

7 % (n = 148) 4 % (n = 70) 9 % (n = 76)

Rémission clinique, semaine 6 Au total

Échec aux antagonistes du TNFα Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Amélioration de la réponse clinique, semaine 6 Au total

26 % (n = 148) 23 % (n = 70) 30 % (n = 76)

31 %† (n = 220) 24 % (n = 105) 42 % (n = 109)

Échec aux antagonistes du TNFα Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Évolution du taux de CRP de la situation initiale à la semaine 6, médiane (µg/mL) Au total‡

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

Étude GEMINI 3

Rémission clinique, semaine 6

Au total‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209)

Échec aux antagonistes du TNFα¶

12 % (n = 157) 12 % (n = 50) 15 %§ (n = 158) 31 % (n = 51)

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Rémission clinique, semaine 10

29 % (n = 209) 27 % (n = 158) 35 % (n = 51)

Au total Échec aux antagonistes du TNFα¶,‡

13 % (n = 207) 12 % (n = 157) 16 % (n = 50)

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

Rémission clinique continue#¶

Au total Échec aux antagonistes du TNFα¶,‡

8 % (n = 207) 8 % (n = 157) 8 % (n = 50)

15 % (n = 209) 12 % (n = 158) 26 % (n = 51)

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα

39 % (n = 209) 39 % (n = 158) 39 % (n = 51)

Amélioration de la réponse clinique, semaine 6

23 % (n = 207) 22 % (n = 157) 24 % (n = 50)

Au total^ Échecs aux antagonistes du TNFα‡

Naïf de traitement par antagonistes du

TNFα^

*p < 0,05 †non statistiquement significatif ‡critère secondaire à considérer comme exploratoire par la procédure de tests statistiques pré-établie §non statistiquement significatif, les autres critères d’évaluation n’ont par conséquent pas été testés statistiquement ¶n = 157 pour le placebo et n = 158 pour le vedolizumab #Rémission clinique continue : rémission clinique aux semaines 6 et 10 ^Critère de jugement exploratoire

39

Tableau 7. Résultats d’efficacité pour GEMINI 2 à la semaine 52

Vedolizumab IV

Vedolizumab IV toutes les 8 semaines

toutes les 4 semaines n = 154 Rémission clinique 22 % 39 %† 36 %‡ Amélioration de la réponse clinique 30 % 44 %‡ 45 %‡ Rémission clinique sans corticostéroïdes§ 16 % 32 %‡ 29 %‡

Placebo n = 153*

n = 154

Rémission clinique durable¶ 14 % 21 % 16 % *Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés ensuite pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52. †p < 0,001 ‡p < 0,05 §Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion,

ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6, et en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 pour le placebo, n = 82 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et n = 80 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines ¶Rémission clinique durable : Rémission clinique à ≥ 80 % des visites de l’étude y compris la visite finale

(semaine 52) Des analyses exploratoires ont évalué les effets de l’utilisation concomitante des corticostéroïdes et des immunomodulateurs sur l’induction d’une rémission par vedolizumab. Un traitement en association, notamment avec des corticostéroïdes, a semblé être plus efficace pour l’induction d’une rémission dans la maladie de Crohn que le vedolizumab seul ou avec des immunomodulateurs, pour lesquels la différence de taux de rémission avec le placebo était plus faible. Le taux de rémission clinique dans l’étude GEMINI 2 à la semaine 6 était de 10 % (différence par rapport au placebo 2 %, IC à 95 % : -6, 10) lorsqu’il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 14 %, IC à 95 % : -1, 29) lorsqu’il était co-administré avec des corticostéroïdes. Dans l’étude GEMINI 3 aux semaines 6 et 10, les taux respectifs de rémission clinique étaient de 18 % (différence par rapport au placebo 3 %, IC à 95 % : -7, 13) et de 22 % (différence par rapport au placebo de 8 %, IC à 95 % : -3, 19) lorsqu’il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 11 %, IC à 95 % : 2, 20) et 35 % (différence par rapport au placebo de 23 %, IC à 95 % : 12, 33) respectivement lorsqu’il était co-administré avec des corticostéroïdes. Ces effets ont été observés indépendamment d’une administration concomitante d’immunomodulateurs. Des analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Dans l’étude GEMINI 2, environ la moitié des patients avaient connu un échec à un traitement par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 28 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 8 semaines, 27 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 13 % de ceux recevant un placebo ont obtenu une rémission clinique à la semaine 52. Une meilleure réponse clinique a été obtenue chez respectivement 29 %, 38 % et 21 % des patients, et une rémission clinique sans corticostéroïdes a été obtenue chez respectivement 24 %, 16 % et 0 % des patients. Les patients n’ayant pas répondu à la semaine 6 dans l’étude GEMINI 2 sont restés dans l’étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une meilleure réponse clinique a été observée à la semaine 10 et la semaine 14 chez plus de patients sous vedolizumab, respectivement 16 % et 22 %, que de patients sous placebo, respectivement 7 % et 12 %. Il n’y a eu aucune différence cliniquement significative en termes de rémission clinique entre les groupes de traitement à ces périodes d’évaluation. Les analyses de la rémission clinique à la semaine 52 chez les patients non répondeurs à la semaine 6 mais ayant obtenu une réponse à la semaine 10 ou à la semaine 14, indiquent que les patients atteints de la maladie de Crohn non répondeurs pourraient bénéficier d’une dose de vedolizumab à la semaine 10.

40

L’analyse exploratoire a montré que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab toutes les 4 semaines et toutes les 8 semaines dans l’étude GEMINI 2, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo entre la situation initiale et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ. Étude d’extension Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines dans l’étude GEMINI 2 ont été autorisés à participer à une étude d’extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 23 % des patients à la semaine 28 et chez 32 % des patients à la semaine 52. Les patients qui avaient répondu au vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, ont été autorisés à participer à l’étude d’extension en ouvert et à recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une rémission clinique a été obtenue chez 46 % de ces patients à la Semaine 28 et chez 41 % de ces patients à la Semaine 52. Dans cette étude d’extension en ouvert, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observées chez les patients jusqu’à 196 semaines. Maladie de Crohn - vedolizumab pour administration sous-cutanée L’efficacité et la sécurité du vedolizumab par voie sous-cutanée dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn’s Disease Activity Index, index d’activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été démontrées dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d’efficacité à la semaine 52 (VISIBLE 2). Dans VISIBLE 2, les patients inclus (n = 644) présentaient une réponse inadéquate, une absence de réponse ou une intolérance à au moins un traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d’aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d’immunomodulateur administrées par voie orale ont été autorisées.

Les patients ayant obtenu une réponse clinique au traitement en ouvert par vedolizumab par voie intraveineuse à la semaine 6 étaient éligibles à la randomisation. Pour l’évaluation des critères d’évaluation à la semaine 52, 409 (64 %) patients ont été randomisés et traités en double aveugle (2/1) pour recevoir du vedolizumab 108 mg par voie sous-cutanée (n = 275) ou un placebo par voie sous-cutanée (n = 134) toutes les 2 semaines.

Les données démographiques à l’inclusion étaient similaires dans les groupes vedolizumab et placebo. Le CDAI à l’inclusion était > 330 (maladie de Crohn sévère) pour environ 41 % des patients et ≤ 330 (maladie de Crohn modérée) pour environ 59 % de la population globale à l’étude. À partir de la semaine 6, les patients ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une diminution ≥ 70 points du score CDAI par rapport à l’inclusion) et sous corticostéroïdes ont dû commencer à réduire progressivement les corticostéroïdes. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique (score CDAI ≤ 150) à la semaine 52. Les critères d’évaluation secondaires étaient la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique (diminution ≥ 100 points du score CDAI par rapport à l’inclusion) à la semaine 52, la proportion de patients présentant une rémission sans corticostéroïdes (patients sous corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion ayant arrêté les corticostéroïdes et étant en rémission clinique) à la semaine 52 et la proportion de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα en rémission clinique (score CDAI ≤ 150) à la semaine 52.

41

Le tableau 8 présente les résultats évalués à partir des critères d’évaluation principal et secondaires.

Tableau 8. Résultats d’efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE 2

Estimation‡ de la

Vedolizumab

différence de traitement (IC à

SC 108 mg

Critère d’évaluation* Placebo†

toutes les 2 semaines n = 275

Valeur de p ‡

95 %) Vedolizumab SC

n = 134

vs. Placebo

Rémission clinique § 34,3 % 48,0 % 13,7 (3,8-23,7) p = 0,008

Amélioration de la réponse clinique # 44,8 % 52,0 % 7,3 (-3,0-17,5) p = 0,167 (NS)

Rémission sans corticostéroïdes ** 18,2 % 45,3 % 27,1 (11,9-42,3) p = 0,002‡‡

Rémission clinique chez les patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFᆆ

42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6-20,3) p = 0,591‡‡

*Les critères d’évaluation sont présentés dans l’ordre dans lequel les tests séquentiels fixes ont été pratiqués pour le contrôle de l’erreur de type 1 à 5 % †Le groupe placebo inclut les sujets qui ont reçu du vedolizumab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2 et ont été randomisés pour recevoir un placebo de la semaine 6 à la semaine 52. ‡L’estimation de la différence de traitement et de la valeur de P pour tous les critères d’évaluation se base sur la méthode de Cochrane-Mantel-Haenszel §Rémission clinique : score CDAI ≤ 150 à la semaine 52 #Amélioration de la réponse clinique : diminution ≥ 100 points du score CDAI par rapport à l’inclusion (semaine 0) à la semaine 52 **Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes et étant en rémission clinique à la semaine 52. Le nombre de patients sous corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion était de n = 44 pour le groupe placebo et de n = 95 pour le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée. ††Rémission clinique (score CDAI ≤ 150 à la semaine 52) chez les patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα (n = 63 placebo ; n = 107 vedolizumab par voie sous-cutanée) ‡‡Valeur de p nominale NS = non significatif (valeur de p bilatérale > 0,05) Les critères d’évaluation principal et secondaires ont été analysés dans des sous-groupes de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα (42 %; n = 170), de patients ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα (51 %; n = 210) et de patient précédemment exposés à un traitement par antagoniste du TNFα mais n’ayant pas connu d’échec thérapeutique (7 %; n = 29). Les résultats des patients à l’étude traités par placebo et par vedolizumab par voie sous-cutanée dans ces sous-groupes sont présentés dans les tableaux 9 et 10.

Tableau 9. Résultats d’efficacité à la semaine 52 chez les patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα dans VISIBLE 2

Différence de traitement

Vedolizumab SC 108 mg

(IC à 95 %) Vedolizumab SC vs.

toutes les 2 semaines

Placebo

Critère d’évaluation

n = 63

n = 107

Placebo Rémission clinique 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6-20,3)

Amélioration de la réponse clinique

47,6 % 54,2 % 4,4 (-11,6-20,3)

Rémission sans corticostéroïdes ** 18,2 % 41,0 % 22,8 (-3,2-46,8)

**Le nombre de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα et prenant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion était de n = 22 dans le groupe placebo et de n = 39 dans le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée

42

Tableau 10. Résultats d’efficacité à la semaine 52 chez les patients ayant connu un échec à un traitement par antagoniste du TNFα dans VISIBLE 2

Différence de traitement (IC à 95 %)

Vedolizumab SC 108 mg

toutes les 2 semaines

Placebo

Vedolizumab SC vs.

Critère d’évaluation

n = 59

n = 151

Placebo Rémission clinique 28,8 % 46,4 % 17,6 (3,8-31,4)

Amélioration de la réponse clinique

45,8 % 49,0 % 3,2 (-11,8-18,2)

Rémission sans corticostéroïdes ** 15,0 % 46,2 % 31,2 (5,2-54,5)

**Le nombre de patients ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et prenant des corticostéroïdes par voie orale à l’inclusion était de n = 20 dans le groupe placebo et de n = 52 dans le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée La qualité de vie liée à l’état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par le questionnaire EQ-5D (dont l’EVA EQ-5D), qui est une mesure générique. La productivité au travail a été évaluée à l’aide du questionnaire WPAI-UC. Les patients traités par vedolizumab par voie sous-cutanée ont maintenu des améliorations des scores IBDQ, EQ-5D et WPAI-CD à la semaine 52 plus importantes que les patients sous placebo. Étude d’extension Les patients ayant terminé VISIBLE 2 étaient éligibles pour participer à une étude d’extension en ouvert visant à évaluer la sécurité et l’efficacité à long terme du vedolizumab par voie sous-cutanée dans le traitement des patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn. La rémission clinique dans l’étude d’extension en ouvert était définie par un score HBI (Harvey- Bradshaw Index) < 4 points. Dans cette étude d’extension en ouvert, la rémission clinique a été observée chez des patients atteints de la maladie de Crohn pendant une durée allant jusqu’à 264 semaines. Parmi les patients ayant terminé VISIBLE 2 qui ont reçu du vedolizumab en entretien par voie sous- cutanée, le taux de rémission clinique au bout de 100 semaines de traitement (induction par voie intraveineuse suivie d’un entretien par voie sous-cutanée) dans l’étude d’extension en ouvert était de 58,2 % (92/158). Les patients inclus dans VISIBLE 2 n’ayant pas obtenu de réponse clinique à la semaine 6 ont reçu une troisième dose de vedolizumab 300 mg par perfusion intraveineuse à la semaine 6. Parmi les patients ayant reçu une troisième dose de vedolizumab 300 mg par perfusion intraveineuse à la semaine 6, 65,1 % (125/192) ont obtenu une réponse clinique à la semaine 14. Les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 14 étaient éligibles pour participer à l’étude d’extension en ouvert et recevoir du vedolizumab 108 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Parmi ces patients, au bout de 62 semaines de traitement (14 semaines de traitement par voie intraveineuse et 48 semaines de traitement par voie sous-cutanée), le taux de rémission clinique était de 49,2 % (58/118). Les patients inclus dans VISIBLE 2 qui ont arrêté prématurément en raison d’un échec du traitement étaient également éligibles pour participer à l’étude d’extension en ouvert et recevoir le vedolizumab 108 mg par voie sous-cutanée chaque semaine. Après 48 semaines de traitement par voie sous-cutanée dans l’étude d’extension en ouvert, le taux de rémission clinique était de 17,6 % (12/68).

43

Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le vedolizumab dans 1 ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de vedolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. Absorption Chez les patients ayant reçu une administration de 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 µg/mL (ET ± 15,51) dans la rectocolite hémorragique et de 26,8 µg/mL (ET ± 17,45) dans la maladie de Crohn. Dans les études avec le vedolizumab par voie intraveineuse, à partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 8 ou 4 semaines. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 11,2 µg/mL (ET ± 7,24) et de 38,3 µg/mL (ET ± 24,43). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 13,0 µg/mL (ET ± 9,08) et de 34,8 µg/mL (ET ± 22,55). Dans les études menées auprès de patients atteints de rectocolite hémorragique ou de maladie de Crohn recevant du vedolizumab par voie sous-cutanée, à partir de la semaine 6, les patients ont reçu 108 mg de vedolizumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre étaient de 35,8 µg/mL (ET ± 15,2) chez les patients atteints de rectocolite hémorragique et de 31,4 µg/mL (ET ± 14,7) chez les patients atteints de la maladie de Crohn. La biodisponibilité du vedolizumab après l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 108 mg par rapport à l’administration intraveineuse d’une dose unique était d’environ 75 %. Le temps médian jusqu’à la concentration sérique maximale (tmax) était de 7 jours (intervalle de 3 à 14 jours) et la concentration sérique maximale (Cmax) moyenne était de 15,4 µg/mL (ET ± 3,2). Distribution Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le volume de distribution du vedolizumab est d’environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du vedolizumab n’a pas été évalué. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal thérapeutique dont la liaison aux protéines plasmatiques n’est pas attendue. Le vedolizumab ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique après une administration intraveineuse. Une dose de 450 mg de vedolizumab administrée par voie intraveineuse n’a pas été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains. Élimination Les analyses pharmacocinétiques de population basées sur les données d’administration intraveineuse et sous-cutanée indiquent que la clairance du vedolizumab est d’environ 0,162 L/jour (par voie d’élimination linéaire) et la demi-vie sérique est de 26 jours. La voie d’élimination exacte du vedolizumab n’est pas connue. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que si un faible taux d’albumine, un poids corporel élevé et un traitement antérieur avec des médicaments anti-TNF sont susceptibles d’accroître la clairance du vedolizumab, l’ampleur de leurs effets n’est pas considérée comme étant cliniquement pertinente.

44

Linéarité Le vedolizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire à des concentrations sériques supérieures à 1 µg/mL. Populations particulières D’après les analyses pharmacocinétiques de population, l’âge n’a pas d’incidence sur la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. Aucune étude formelle n’a été conduite pour examiner les effets de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du vedolizumab.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le potentiel carcinogène du vedolizumab n’a pas été étudié dans des études à long terme chez l’animal, dans la mesure où il n’existe pas de modèle pharmacologiquement sensible à cet anticorps monoclonal. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singe cynomolgus) n’ont mis en évidence aucune preuve d’hyperplasie cellulaire ou d’immunomodulation systémique susceptibles d’être associées à une oncogenèse. En outre, on n’a observé aucun effet du vedolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d’une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l’intégrine α4β7. Aucune étude de fertilité spécifique n’a été réalisée chez l’animal avec le vedolizumab. Aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant les organes reproducteurs mâles à partir des études de toxicologie en administration répétée du singe cynomolgus. Compte tenu de l’absence de liaison du vedolizumab aux tissus reproducteurs mâles chez le singe et l’homme et de la fertilité intacte du mâle observées chez la souris knockout de l’intégrine β7, le vedolizumab ne devrait pas avoir d’incidence sur la fertilité masculine. Chez le singe cynomolgus, l’administration du vedolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation n’a fait apparaître aucun effet sur la tératogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les nouveau-nés jusqu’à l’âge de 6 mois. De faibles concentrations (< 300 µg/l) de vedolizumab ont été détectées au 28e jour post-partum dans le lait de 3 guenons cynomolgus sur 11 traitées avec 100 mg/kg de vedolizumab administrés toutes les 2 semaines, aucune trace n’en ayant été retrouvée chez les animaux traités à 10 mg/kg.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide citrique monohydraté (E 330) Citrate de sodium dihydraté (E 331) L-histidine Monochlorhydrate de L-histidine Chlorhydrate de L-arginine Polysorbate 80 (E 433) Eau pour préparations injectables

45

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver les seringues préremplies ou les stylos préremplis dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Si nécessaire, une seringue préremplie ou un stylo prérempli individuel(le) peut être conservé(e) hors du réfrigérateur à l’abri de la lumière à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant 7 jours maximum. Ne pas utiliser la seringue préremplie ou le stylo prérempli si elle/il a été conservé(e) hors du réfrigérateur pendant plus de 7 jours.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie Solution injectable dans une seringue en verre de Type 1 de 1 mL avec aiguille fixe de 27 gauges et de 1,27 cm. La seringue est pourvue d’un dispositif protecteur d’aiguille en caoutchouc entouré d’une capsule en plastique et d’un bouchon en caoutchouc. La seringue préremplie de vedolizumab par voie sous-cutanée est un système jetable à usage unique, qui est doté d’un dispositif d’injection manuelle. Chaque seringue préremplie est pourvue d’un dispositif de sécurité qui s’active et vient verrouiller une protection par-dessus l’aiguille à l’issue de l’injection. Boîtes de 1 ou 2 seringues préremplies, et conditionnements multiples de 6 (6 boîtes de 1) seringues préremplies. Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli Solution injectable dans un stylo prérempli en verre de Type 1 de 1 mL avec aiguille fixe de 27 gauges et de 1,27 cm. La seringue est pourvue d’un dispositif protecteur d’aiguille en caoutchouc entouré d’une capsule en plastique et d’un bouchon en caoutchouc. Le stylo prérempli de vedolizumab par voie sous-cutanée est un système jetable à usage unique, qui est doté d’un dispositif d’injection mécanique. Chaque stylo prérempli est pourvu d’un dispositif de sécurité qui s’active et vient verrouiller une protection par-dessus l’aiguille dès son retrait du site d’injection. Boîtes de 1, 2 ou 6 stylos préremplis. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour l’administration Après avoir sorti la seringue préremplie ou le stylo prérempli du réfrigérateur, attendre 30 minutes avant de procéder à l’injection afin que la solution soit à température ambiante.

46

Ne pas laisser la seringue préremplie ou le stylo prérempli à la lumière directe du soleil. Ne pas congeler. Ne pas utiliser le produit s’il a été congelé. Inspecter la solution visuellement afin de détecter la présence de particules ou une décoloration avant l’administration. La solution doit être incolore à jaune. Ne pas utiliser la seringue préremplie ou le stylo prérempli en présence de particules ou d’une décoloration. Chaque seringue préremplie ou stylo prérempli est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie EU/1/14/923/002 : 1 seringue préremplie EU/1/14/923/003 : 2 seringues préremplies EU/1/14/923/004 Conditionnement multiple : 6 (6 boîtes de 1) seringues préremplies

47

Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli EU/1/14/923/005 : 1 stylo prérempli EU/1/14/923/006 : 2 stylos préremplis EU/1/14/923/007 : 6 stylos préremplis

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 22 mai 2014 Date du dernier renouvellement : 12 décembre 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

48

A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

49

A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse des fabricants de la substance active d’origine biologique AbbVie Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester, MA 01605-4314 États-Unis Takeda Pharmaceuticals U.S.A. Inc. 9450 Winnetka Avenue North Minneapolis MN 55445 États-Unis Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Autriche

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis: • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

50

Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux documents doivent être soumis en même temps.

51

52

A. ÉTIQUETAGE

53

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR (300 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 300 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion vedolizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque flacon contient 300 mg de vedolizumab. Après reconstitution, chaque mL contient 60 mg de vedolizumab.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : Saccharose, L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80 (E 433). Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion 1 flacon

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Par voie intraveineuse après reconstitution et dilution. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

54

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/923/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

55

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON (300 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

Entyvio 300 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion vedolizumab Par voie intraveineuse après reconstitution et dilution.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Par voie intraveineuse après reconstitution et dilution.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

300 mg

6. AUTRE

56

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR - SERINGUE PRÉREMPLIE (108 mg) (SAUF CONDITIONNEMENTS MULTIPLES)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie vedolizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque seringue préremplie contient 108 mg de vedolizumab.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : acide citrique monohydraté (E 330), citrate de sodium dihydraté (E 331), L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80 (E 433), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 seringue préremplie 2 seringues préremplies

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée. À usage unique. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

57

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark

12. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/923/002 EU/1/14/923/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

Entyvio 108 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

58

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (AVEC BLUE-BOX) (108 mg) (6x1 SERINGUES PRÉREMPLIES)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie vedolizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque seringue préremplie contient 108 mg de vedolizumab.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : acide citrique monohydraté (E 330), citrate de sodium dihydraté (E 331), L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80 (E 433), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable. Conditionnement multiple : 6 (6 boîtes de 1) seringues préremplies

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée. À usage unique. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

59

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/923/004 (6x1 seringues préremplies)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

Entyvio 108 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

60

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS BLUE-BOX) – SERINGUES PRÉREMPLIES (108 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie vedolizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque seringue préremplie contient 108 mg de vedolizumab.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : acide citrique monohydraté (E 330), citrate de sodium dihydraté (E 331), L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80 (E 433), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 seringue préremplie Élément d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée. À usage unique. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

61

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/923/004 (6x1 seringues préremplies)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

Entyvio 108 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

62

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS OPERCULE (SERINGUE PRÉREMPLIE) (108 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie vedolizumab

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Takeda Pharma A/S (sous forme du logo Takeda)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

À usage unique.

63

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE (108 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

Entyvio 108 mg, solution injectable vedolizumab SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

0,68 mL

6. AUTRE

64

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR – STYLO PRÉREMPLI (108 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli vedolizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque stylo prérempli contient 108 mg de vedolizumab.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : acide citrique monohydraté (E 330), citrate de sodium dihydraté (E 331), L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80 (E 433), eau pour préparations injectables. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 stylo prérempli 2 stylos préremplis 6 stylos préremplis

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée À usage unique. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

65

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark

12. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/923/005 EU/1/14/923/006 EU/1/14/923/007

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

Entyvio 108 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

66

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS OPERCULE (STYLO PRÉREMPLI) (108 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli vedolizumab

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Takeda Pharma A/S (sous forme de logo Takeda)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

À usage unique.

67

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU STYLO (108 mg)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

Entyvio 108 mg, solution injectable vedolizumab SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

0,68 mL

6. AUTRE

68

B. NOTICE

69

Entyvio 300 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion

vedolizumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Entyvio et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Entyvio 3. Comment sera administré Entyvio 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Entyvio 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Entyvio et dans quel cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Entyvio ? Entyvio contient la substance active nommée « vedolizumab ». Le vedolizumab fait partie d’un groupe de médicaments biologiques appelés les anticorps monoclonaux (AcM). Comment Entyvio agit-il ? Entyvio agit en bloquant une protéine à la surface de globules blancs responsables de l’inflammation dans la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn et la pochite. Cela réduit le degré d’inflammation. Dans quel cas Entyvio est-il utilisé ? Entyvio est utilisé chez l’adulte pour traiter les signes et symptômes de la : • rectocolite hémorragique active modérée à sévère • maladie de Crohn active modérée à sévère • pochite chronique active modérée à sévère. Rectocolite hémorragique La rectocolite hémorragique est une maladie qui provoque une inflammation du gros intestin. Si vous souffrez de rectocolite hémorragique, vous recevrez d’abord d’autres médicaments. Si vous ne répondez pas suffisamment bien à ces médicaments ou que vous ne les tolérez pas, votre médecin pourra vous donner Entyvio afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie. Maladie de Crohn La maladie de Crohn est une maladie qui provoque une inflammation du système digestif. Si vous souffrez de la maladie de Crohn, vous recevrez d’abord d’autres médicaments. Si vous ne répondez pas suffisamment bien à ces médicaments ou que vous ne les tolérez pas, votre médecin pourra vous donner Entyvio afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie. Pochite La pochite est une maladie qui provoque une inflammation au sein du réservoir créé pendant l’intervention chirurgicale visant à traiter une rectocolite hémorragique. Si vous souffrez de pochite, vous pouvez d’abord recevoir des antibiotiques. Si vous ne répondez pas suffisamment bien à ces

70

médicaments, votre médecin pourra vous prescrire Entyvio afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Entyvio

N’utilisez jamais Entyvio : - si vous êtes allergique au vedolizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous présentez une infection active sévère, telle qu’une TB (tuberculose), une septicémie, une diarrhée et des vomissements sévères (gastro-entérite), une infection du système nerveux. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir Entyvio. Informez votre médecin ou votre infirmier/ère immédiatement lorsque vous recevez ce médicament pour la première fois, en cours du traitement, ainsi qu’entre les doses : • si vous faites l’expérience d’une vision floue ou double, ou d’une perte de vision, d’une difficulté à parler, de faiblesse dans un bras ou une jambe, d’un changement dans la façon dont vous marchez ou de problèmes d’équilibre, d’un engourdissement persistant, d’une diminution ou d’une perte de sensation, d’une perte de mémoire ou de confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs d’une maladie du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP). • si vous avez une infection, ou pensez avoir une infection ; les signes incluent une sensation de froid, des frissons, une toux persistante ou une forte fièvre. Certaines infections peuvent devenir graves, voire menacer la vie du malade si elles ne sont pas traitées. • si vous présentez les signes d’une réaction allergique ou d’une autre réaction à la perfusion tels que respiration sifflante, difficulté respiratoire, urticaire, démangeaisons, gonflement ou état vertigineux. Ces signes peuvent apparaître pendant ou après la perfusion. Pour des informations plus détaillées, voir les réactions allergiques et réactions liées à la perfusion à la rubrique 4. • si vous devez être vacciné ou avez récemment été vacciné. Entyvio peut modifier la façon dont vous répondez à une vaccination. • si vous avez un cancer, informez-en votre médecin. Votre médecin devra décider si vous pouvez toujours être traité par Entyvio. • si vous ne sentez pas d’amélioration, le vedolizumab peut mettre jusqu’à 14 semaines pour agir chez certains patients présentant une maladie de Crohn très active. Enfants et adolescents Entyvio n’est pas recommandé chez les enfants ou les adolescents (âgés de moins de 18 ans) en raison du manque d’informations relatives à l’utilisation de ce médicament dans ce groupe d’âge. Autres médicaments et Entyvio Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. • Entyvio ne doit pas être donné avec d’autres médicaments biologiques qui inhibent votre système immunitaire, l’effet de cette association n’étant pas connu. Informez votre médecin si vous avez précédemment pris : • du natalizumab (médicament utilisé pour la sclérose en plaques) ou

71

• du rituximab (médicament utilisé pour certains types de cancer et la polyarthrite rhumatoïde). Votre médecin décidera si vous pouvez recevoir Entyvio. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Grossesse Les effets d’Entyvio chez la femme enceinte ne sont pas connus. Par conséquent, ce médicament n’est pas recommandé pendant la grossesse. Votre médecin et vous devez déterminer si le bénéfice pour vous surpasse clairement le risque potentiel pour vous-même ou votre bébé. Si vous êtes une femme en âge de procréer, il vous est déconseillé d’être enceinte pendant votre traitement par Entyvio. Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4,5 mois après la dernière prise du traitement. Allaitement Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, informez-en votre médecin. Entyvio passe dans le lait maternel. Il n’existe pas suffisamment de données sur l’effet que cela pourrait avoir sur votre bébé ou sur la production de lait. Une décision doit être prise soit d’arrêter l’allaitement soit d’arrêter le traitement par Entyvio en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du traitement pour vous. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament a un effet mineur sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des outils ou des machines. Un faible nombre de patients a eu des étourdissements après avoir reçu Entyvio. Si vous ressentez des étourdissements, ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ni de machines. Entyvio contient du polysorbate 80 Ce médicament contient 3,31 mg de polysorbate 80 par flacon d’Entyvio 300 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez des allergies connues.

3. Comment sera administré Entyvio

Quelle dose d’Entyvio allez-vous recevoir ? Le traitement par Entyvio est identique pour la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn et la pochite. La dose recommandée est de 300 mg d’Entyvio administrée comme suit (voir le tableau ci-dessous) :

Numéro du traitement (perfusion) Dates du traitement (perfusion) Traitement 1 0 semaine Traitement 2 2 semaines après le traitement 1 Traitement 3 6 semaines après le traitement 1 Traitements suivants Toutes les 8 semaines Votre médecin peut décider de modifier ce calendrier de traitement selon le degré d’efficacité d’Entyvio sur votre maladie. • La perfusion vous sera administrée, par votre médecin ou un(e) infirmier/ère, par le biais d’un goutte-à-goutte dans l’une des veines de votre bras (perfusion intraveineuse) pendant environ 30 minutes. • Lors des 2 premières perfusions, votre médecin ou votre infirmier/ère vous surveillera étroitement pendant la perfusion et environ 2 heures après la fin de la perfusion. Pour toutes les

72

perfusions suivantes (après les 2 premières), vous serez surveillé(e) pendant la perfusion et pendant environ 1 heure après avoir terminé la perfusion. Si vous oubliez ou manquez une perfusion d’Entyvio Si vous oubliez ou manquez un rendez-vous pour recevoir la perfusion, prenez un autre rendez-vous dès que possible. Si vous arrêtez d’utiliser Entyvio N’arrêtez pas d’utiliser Entyvio sans en parler d’abord à votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un ou l’autre des symptômes suivants : • réactions allergiques (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) dont les signes peuvent inclure : respiration sifflante ou difficulté respiratoire, urticaire, démangeaisons, gonflement, état vertigineux, douleur au site de perfusion, rougeur de la peau et • infections (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) dont les signes peuvent inclure : sensation de froid ou frissons, forte fièvre ou éruption cutanée Autres effets indésirables Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) • rhume • douleurs articulaires • maux de tête Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) • pneumonie • infection du gros intestin par la bactérie Clostridium difficile • fièvre • infection pulmonaire • modifications du fonctionnement de votre foie, augmentation des enzymes hépatiques (mise en évidence par les analyses de sang) • fatigue • toux • grippe • mal de dos • douleur à la gorge • infection des sinus • démangeaisons • éruptions cutanées et rougeurs • douleurs dans les membres • crampes musculaires • faiblesse musculaire • infection de la gorge • gastroentérite • infection anale

73

• lésions anales • constipation • ballonnements • flatulences • hypertension artérielle • picotements ou fourmillements • brûlures d’estomac • hémorroïdes • nez bouché • eczéma • sueurs nocturnes • acné • saignement rectal • gêne à la poitrine • zona (herpès zoster) Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) • rougeur et sensibilité au toucher des follicules pileux • mycose de la gorge et de la bouche • infection vaginale • vision floue (perte de netteté de la vue) Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) • réaction allergique soudaine et grave pouvant entraîner une difficulté respiratoire, gonflement, rythme cardiaque rapide, sueurs, baisse de la tension artérielle, étourdissements, perte de conscience et collapsus (réaction anaphylactique et choc anaphylactique) • inflammation du foie (hépatite). Les signes et symptômes de l’hépatite peuvent comprendre des anomalies des tests de la fonction hépatique, une coloration jaunâtre des yeux ou de la peau (ictère), une douleur à droite de l’abdomen, des ecchymoses

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • affection pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (pneumopathie interstitielle) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Entyvio

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Entyvio est administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère et les patients n’ont pas besoin de le conserver ni de le manipuler. Entyvio est à usage unique. Avant ouverture du flacon : À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

74

Solution reconstituée et diluée : À utiliser immédiatement. Si une utilisation immédiate n’est pas possible, la solution reconstituée dans le flacon pourra être conservée jusqu’à 8 heures à une température entre 2 °C et 8 °C. La solution diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection pourra être conservée jusqu’à 12 heures à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C, ou jusqu’à 24 heures dans un réfrigérateur (entre 2˚C et 8˚C), ou jusqu’à 12 heures à température ambiante puis dans un réfrigérateur (2 °C-8 °C), à raison d’une durée totale maximale de 24 heures. Une période de 24 heures peut inclure jusqu’à 8 heures entre 2 °C et 8 °C pour la solution reconstituée dans le flacon et jusqu’à 12 heures entre 20 °C et 25 °C pour la solution diluée dans une poche à perfusion, à condition que la poche à perfusion soit conservée au réfrigérateur (2 °C-8 °C) pendant le reste de la période de 24 heures. La durée pendant laquelle la solution reconstituée a été conservée dans le flacon doit être soustraite de la durée pendant laquelle la solution pourra être conservée dans la poche à perfusion. Ne pas congeler. N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules dans le liquide ou une décoloration avant l’administration (la solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune pâle). Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Entyvio • La substance active est le vedolizumab. Chaque flacon contient 300 mg de vedolizumab. • Les autres composants sont la L-histidine, le monochlorhydrate de L-histidine, le chlorhydrate de L-arginine, le saccharose et le polysorbate 80 (E 433). Voir la rubrique 2 « Entyvio contient du polysorbate 80 ». Comment se présente Entyvio et contenu de l’emballage extérieur • Entyvio est une poudre blanche à blanc cassé pour solution à diluer pour solution pour perfusion fournie dans un flacon en verre pourvu d’un bouchon en caoutchouc et d’une capsule en plastique. • Chaque boîte contient un flacon d’Entyvio. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark Fabricant Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Autriche

75

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 medinfoEMEA@takeda.com България Такеда България ЕООД Тел.: + 359 2 958 27 36 medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: + 420 234 722 722 medinfoEMEA@takeda.com

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030 medinfoEMEA@takeda.com

Danmark Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10 medinfoEMEA@takeda.com

Malta Drugsales Ltd Tel: +356 21419070 safety@drugsalesltd.com

Deutschland Takeda GmbH Tel: +49 (0)800 825 3325 medinfoEMEA@takeda.com

Nederland Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492 medinfoEMEA@takeda.com Eesti Takeda Pharma OÜ Tel: +372 6177 669 medinfoEMEA@takeda.com

Norge Takeda AS Tlf: +47 800 800 30 medinfoEMEA@takeda.com Ελλάδα TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6387800 medinfoEMEA@takeda.com

Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 medinfoEMEA@takeda.com

España Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 medinfoEMEA@takeda.com

Polska Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 medinfoEMEA@takeda.com

France Takeda France SAS Tél: +33 1 40 67 33 00 medinfoEMEA@takeda.com

Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 medinfoEMEA@takeda.com

Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 medinfoEMEA@takeda.com

România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 medinfoEMEA@takeda.com

76

Ireland Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenija Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (0) 59 082 480 medinfoEMEA@takeda.com Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 medinfoEMEA@takeda.com

Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601 medinfoEMEA@takeda.com

Suomi/Finland Takeda Oy Puh/Tel: 0800 774 051 medinfoEMEA@takeda.com Κύπρος A.POTAMITIS MEDICARE LTD Τηλ: +357 22583333 a.potamitismedicare@cytanet.com.cy

Sverige Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079 medinfoEMEA@takeda.com Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082 medinfoEMEA@takeda.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Cette notice est disponible dans des formats appropriés pour les aveugles ou les mal-voyants ; demandez-la auprès de votre représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

77

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Instructions pour la reconstitution et la perfusion 1. Utiliser une technique aseptique lors de la préparation d’Entyvio solution pour perfusion intraveineuse. 2. Retirer la capsule amovible du flacon et essuyer avec un tampon imbibé d’alcool. Reconstituer le vedolizumab avec 4,8 mL d’eau stérile pour préparations injectables à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C), à l’aide d’une seringue dotée d’une aiguille de 21 à 25 Gauges. 3. Introduire l’aiguille dans le flacon à travers le centre du bouchon et diriger le jet de liquide vers la paroi du flacon afin d’éviter une formation excessive de mousse. 4. Agiter délicatement le flacon pendant au moins 15 secondes. Ne pas le secouer vigoureusement ni le retourner. 5. Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) afin de permettre la reconstitution et de faire retomber la mousse ; pendant ce temps, le flacon peut être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n’est pas complète après 20 minutes, laisser encore reposer 10 minutes. 6. Inspecter visuellement la solution reconstituée afin de détecter la présence de particules ou une coloration anormale avant la dilution. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée présentant une couleur anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée. 7. Une fois le produit dissout, retourner doucement le flacon 3 fois. 8. Prélever immédiatement 5 mL (300 mg) d’Entyvio reconstitué à l’aide d’une seringue dotée d’une aiguille de 21 à 25 Gauges. 9. Ajouter les 5 mL (300 mg) d’Entyvio reconstitué à 250 mL de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection et mélanger doucement la poche de perfusion (il n’est pas nécessaire de retirer 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de la poche à perfusion avant d’y ajouter Entyvio). Ne pas ajouter d’autres médicaments à la solution pour perfusion ainsi préparée ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse. Administrer la solution à perfuser pendant 30 minutes.

78

Une fois reconstituée, la solution à perfuser doit être utilisée aussi vite que possible.

1 Un maximum de 30 minutes est autorisé pour la reconstitution 2 Cette durée suppose que la solution reconstituée est immédiatement diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection et conservée exclusivement dans la poche à perfusion. La durée pendant laquelle la solution reconstituée a été conservée dans le flacon doit être soustraite de la durée pendant laquelle elle pourra être conservée dans la poche à perfusion. 3 Cette période peut inclure jusqu’à 12 heures entre 20 °C et 25 °C. Ne pas congeler. Ne pas conserver une quantité non utilisée de la solution reconstituée ou de la solution à perfuser en vue de la réutiliser. Chaque flacon est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

79

Entyvio 108 mg, solution injectable en seringue préremplie

vedolizumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Entyvio et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Entyvio 3. Comment utiliser Entyvio 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Entyvio 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Entyvio et dans quel cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Entyvio ? Entyvio contient la substance active nommée « vedolizumab ». Le vedolizumab fait partie d’un groupe de médicaments biologiques appelés les anticorps monoclonaux (AcM). Comment Entyvio agit-il ? Le vedolizumab agit en bloquant une protéine à la surface de globules blancs responsables de l’inflammation dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Cela réduit le degré d’inflammation. Dans quel cas Entyvio est-il utilisé ? Entyvio est utilisé chez l’adulte pour traiter les signes et symptômes de la : • rectocolite hémorragique active modérée à sévère • maladie de Crohn active modérée à sévère. Rectocolite hémorragique La rectocolite hémorragique est une maladie qui provoque une inflammation du gros intestin. Si vous souffrez de rectocolite hémorragique, vous recevrez d’abord d’autres médicaments. Si vous ne répondez pas suffisamment bien à ces médicaments ou que vous ne les tolérez pas, votre médecin pourra vous donner Entyvio afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie. Maladie de Crohn La maladie de Crohn est une maladie qui provoque une inflammation du système digestif. Si vous souffrez de la maladie de Crohn, vous recevrez d’abord d’autres médicaments. Si vous ne répondez pas suffisamment bien à ces médicaments ou que vous ne les tolérez pas, votre médecin pourra vous donner Entyvio afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie.

80

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Entyvio

N’utilisez jamais Entyvio : - si vous êtes allergique au vedolizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous présentez une infection active sévère, telle qu’une TB (tuberculose), une septicémie, une diarrhée et des vomissements sévères (gastro-entérite), une infection du système nerveux. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser Entyvio. Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement lorsque vous utilisez ce médicament pour la première fois, en cours du traitement, ainsi qu’entre les doses : • si vous faites l’expérience d’une vision floue ou double, ou d’une perte de vision, d’une difficulté à parler, de faiblesse dans un bras ou une jambe, d’un changement dans la façon dont vous marchez ou de problèmes d’équilibre, d’un engourdissement persistant, d’une diminution ou d’une perte de sensation, d’une perte de mémoire ou de confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs d’une maladie du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP). • si vous avez une infection, ou pensez avoir une infection ; les signes incluent une sensation de froid, des frissons, une toux persistante ou une forte fièvre. Certaines infections peuvent devenir graves, voire menacer la vie du malade si elles ne sont pas traitées. • si vous présentez les signes d’une réaction allergique tels que respiration sifflante, difficulté respiratoire, urticaire, démangeaisons, gonflement ou état vertigineux. Pour des informations plus détaillées, voir les réactions allergiques à la rubrique 4. • si vous devez être vacciné ou avez récemment été vacciné. Entyvio peut modifier la façon dont vous répondez à une vaccination. • si vous avez un cancer, informez-en votre médecin. Votre médecin devra décider si vous pouvez toujours être traité par Entyvio. • si vous ne sentez pas d’amélioration, le vedolizumab peut mettre jusqu’à 14 semaines pour agir chez certains patients présentant une maladie de Crohn très active. Enfants et adolescents Entyvio n’est pas recommandé chez les enfants ou les adolescents (âgés de moins de 18 ans) en raison du manque d’informations relatives à l’utilisation de ce médicament dans ce groupe d’âge. Autres médicaments et Entyvio Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. • Entyvio ne doit pas être donné avec d’autres médicaments biologiques qui inhibent votre système immunitaire, l’effet de cette association n’étant pas connu. Informez votre médecin si vous avez précédemment pris : • du natalizumab (médicament utilisé pour la sclérose en plaques) ou • du rituximab (médicament utilisé pour certains types de cancer et la polyarthrite rhumatoïde). Votre médecin décidera si vous pouvez recevoir Entyvio.

81

Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Grossesse Les effets d’Entyvio chez la femme enceinte ne sont pas connus. Par conséquent, ce médicament n’est pas recommandé pendant la grossesse. Votre médecin et vous devez déterminer si le bénéfice pour vous surpasse clairement le risque potentiel pour vous-même ou votre bébé. Si vous êtes une femme en âge de procréer, il vous est déconseillé d’être enceinte pendant votre traitement par Entyvio. Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4,5 mois après la dernière prise du traitement. Allaitement Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, informez-en votre médecin. Entyvio passe dans le lait maternel. Il n’existe pas suffisamment de données sur l’effet que cela pourrait avoir sur votre bébé ou sur la production de lait. Une décision doit être prise soit d’arrêter l’allaitement soit d’arrêter le traitement par Entyvio en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du traitement pour vous. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament a un effet mineur sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des outils ou des machines. Un faible nombre de patients a eu des étourdissements après avoir reçu Entyvio. Si vous ressentez des étourdissements, ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ni de machines. Entyvio 108 mg, solution injectable contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Entyvio contient du polysorbate 80 Ce médicament contient 1,48 mg de polysorbate 80 par seringue préremplie d’Entyvio 108 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez des allergies connues.

3. Comment utiliser Entyvio

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Vous ou votre aidant recevrez une formation sur l’utilisation des injections d’Entyvio sous la peau (injections sous-cutanées). Quelle dose d’Entyvio allez-vous recevoir ? Le traitement par Entyvio est identique pour la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. La dose recommandée est de 108 mg d’Entyvio administrée par injection sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines. • Au début du traitement, le médecin administrera les premières doses d’Entyvio par le biais d’un goutte-à-goutte dans une veine de votre bras (perfusion intraveineuse) pendant environ 30 minutes. • Après au moins 2 perfusions intraveineuses, vous pourrez commencer à recevoir Entyvio par injection sous-cutanée. La première injection sous-cutanée sera administrée au moment de la prochaine perfusion intraveineuse programmée, puis toutes les 2 semaines.

82

Injection d’Entyvio Les injections sous-cutanées peuvent être administrées par vous-même ou par votre aidant, après avoir reçu la formation correspondante. Des instructions sont fournies à la fin de cette notice. Si vous oubliez ou manquez une injection d’Entyvio Si vous oubliez ou manquez une dose, injectez-vous la dose suivante dès que possible puis toutes les 2 semaines. Si vous arrêtez d’utiliser Entyvio N’arrêtez pas d’utiliser Entyvio sans en parler d’abord à votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un ou l’autre des symptômes suivants : • réactions allergiques (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) dont les signes peuvent inclure : respiration sifflante ou difficulté respiratoire, urticaire, démangeaisons, gonflement, état vertigineux, douleur au site de perfusion, rougeur de la peau et • infections (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) dont les signes peuvent inclure : sensation de froid ou frissons, forte fièvre ou éruption cutanée Autres effets indésirables Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) • rhume • douleurs articulaires • maux de tête Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) • pneumonie • infection du gros intestin par la bactérie Clostridium difficile • fièvre • infection pulmonaire • modifications du fonctionnement de votre foie, augmentation des enzymes hépatiques (mise en évidence par les analyses de sang) • fatigue • toux • grippe • mal de dos • douleur à la gorge • infection des sinus • démangeaisons • éruptions cutanées et rougeurs • douleurs dans les membres • crampes musculaires • faiblesse musculaire • infection de la gorge • gastroentérite

83

• infection anale • lésions anales • constipation • ballonnements • flatulences • hypertension artérielle • picotements ou fourmillements • brûlures d’estomac • hémorroïdes • nez bouché • eczéma • sueurs nocturnes • acné • réactions au site d’injection (y compris douleur, gonflement, rougeur ou démangeaisons) • zona (herpès zoster) Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) • rougeur et sensibilité au toucher des follicules pileux • mycose de la gorge et de la bouche • infection vaginale • vision floue (perte de netteté de la vue) Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) • réaction allergique soudaine et grave pouvant entraîner une difficulté respiratoire, gonflement, rythme cardiaque rapide, sueurs, baisse de la tension artérielle, étourdissements, perte de conscience et collapsus (réaction anaphylactique et choc anaphylactique) • inflammation du foie (hépatite). Les signes et symptômes de l’hépatite peuvent comprendre des anomalies des tests de la fonction hépatique, une coloration jaunâtre des yeux ou de la peau (ictère), une douleur à droite de l’abdomen, des ecchymoses

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • affection pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (pneumopathie interstitielle) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Entyvio

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants • N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. • Entyvio est à usage unique. • À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver la/les seringue(s) préremplie(s) dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Si nécessaire, une seringue préremplie peut être conservée hors du réfrigérateur à l’abri de la lumière à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant 7 jours maximum. Ne pas utiliser la seringue préremplie si celle-ci a été conservée hors du réfrigérateur pendant plus de 7 jours. • Ne pas congeler. Ne pas exposer à la lumière directe du soleil. • N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules dans le liquide ou une décoloration (la solution doit être incolore à jaune) avant l’administration.

84

• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Entyvio • La substance active est le vedolizumab. Chaque seringue préremplie contient 108 mg de vedolizumab. • Les autres composants sont l’acide citrique monohydraté (E 330), le citrate de sodium dihydraté (E 331), la L-histidine, le monochlorhydrate de L-histidine, le chlorhydrate de L-arginine, le polysorbate 80 (E 433) et l’eau pour préparations injectables. Voir la rubrique 2 « Entyvio 108 mg, solution injectable contient du sodium » et « Entyvio contient du polysorbate 80 ». Comment se présente Entyvio et contenu de l’emballage extérieur • Entyvio est une solution injectable incolore à jaune fournie dans une seringue préremplie en verre pourvue d’un dispositif de sécurité de l’aiguille qui s’active et vient verrouiller une protection par-dessus l’aiguille à l’issue de l’injection. La seringue est pourvue d’un dispositif protecteur d’aiguille en caoutchouc entouré d’une capsule en plastique et d’un bouchon en caoutchouc. • Entyvio est disponible dans des emballages contenant 1 ou 2 seringues préremplies et sous la forme de conditionnements multiples contenant 6 (6x1) seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark Fabricant Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Autriche Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 medinfoEMEA@takeda.com България Такеда България ЕООД Тел.: + 359 2 958 27 36 medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com

85

Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: + 420 234 722 722 medinfoEMEA@takeda.com

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030 medinfoEMEA@takeda.com Danmark Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10 medinfoEMEA@takeda.com

Malta Drugsales Ltd Tel: +356 21419070 safety@drugsalesltd.com

Deutschland Takeda GmbH Tel: +49 (0)800 825 3325 medinfoEMEA@takeda.com

Nederland Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492 medinfoEMEA@takeda.com Eesti Takeda Pharma OÜ Tel: +372 6177 669 medinfoEMEA@takeda.com

Norge Takeda AS Tlf: +47 800 800 30 medinfoEMEA@takeda.com Ελλάδα TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6387800 medinfoEMEA@takeda.com

Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 medinfoEMEA@takeda.com

España Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 medinfoEMEA@takeda.com

Polska Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 medinfoEMEA@takeda.com

France Takeda France SAS Tél: +33 1 40 67 33 00 medinfoEMEA@takeda.com

Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 medinfoEMEA@takeda.com

Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 medinfoEMEA@takeda.com

România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 medinfoEMEA@takeda.com Ireland Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenija Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (0) 59 082 480 medinfoEMEA@takeda.com Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 medinfoEMEA@takeda.com

Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601 medinfoEMEA@takeda.com

Suomi/Finland Takeda Oy Puh/Tel: 0800 774 051 medinfoEMEA@takeda.com

86

Κύπρος A.POTAMITIS MEDICARE LTD Τηλ: +357 22583333 a.potamitismedicare@cytanet.com.cy

Sverige Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079 medinfoEMEA@takeda.com Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082 medinfoEMEA@takeda.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Cette notice est disponible dans des formats appropriés pour les aveugles ou les mal-voyants ; demandez-la auprès de votre représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé.

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

87

Mode d’emploi : Veuillez lire et respecter ces instructions avant l’injection du médicament. Votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien doit vous montrer comment utiliser la seringue préremplie d’Entyvio avant que vous l’utilisiez pour la première fois. Votre seringue préremplie unidose d’Entyvio

Avant utilisation Dispositif

Médicament Aiguille

protecteur

d’aiguille

Piston violet Prise pour les doigts

Ressort Capuchon de l’aiguille

Après utilisation Dispositif protecteur d’aiguille

Aiguille recouverte

Chaque seringue préremplie est pourvue d’un dispositif protecteur d’aiguille. Celui-ci couvrira automatiquement l’aiguille après que le piston aura été poussé jusqu’à la butée puis relâché.

88

1) Posez le matériel dont vous avez besoin pour l’injection sur une surface propre et plane

 Sortez la boîte de la seringue préremplie du réfrigérateur. • À la première ouverture de la boîte, vérifiez qu’elle était bien scellée. Ne pas utiliser la/les seringue(s) préremplie(s) si le dispositif anti-effraction de la boîte est rompu ou manquant. • Vérifiez la date de péremption (EXP) sur la boîte. Ne pas utiliser si la date de péremption indiquée sur la boîte est dépassée. • Sortez une seringue préremplie de la boîte. Conservez les seringues préremplies restantes dans la boîte, au réfrigérateur.  Attendez 30 minutes pour que la seringue préremplie soit à température ambiante. • Ne pas réchauffer la seringue préremplie d’une autre façon. • Ne pas laisser la seringue préremplie à la lumière directe du soleil. • Ne pas sortir la seringue préremplie de son plateau tant que vous n’êtes pas prêt(e) à réaliser l’injection.  Vous aurez également besoin de : • Tampon d’alcool • Boule de coton ou compresse • Conteneur pour l’élimination des objets tranchants

Attendez 30 minutes

2) Ouvrez et inspectez la seringue préremplie

 Lavez-vous les mains  Décollez l’opercule du plateau et sortez-en la seringue préremplie en la maintenant par le corps. • Ne pas toucher ou sortir la seringue préremplie en la tenant par le piston violet. • Ne pas retirer le capuchon de l’aiguille tant que vous n’êtes pas prêt(e) à réaliser l’injection.  Inspectez la seringue préremplie pour déceler d’éventuels dommages. • Ne pas utiliser la seringue préremplie si elle est endommagée.  Vérifiez la date de péremption sur la seringue préremplie. • Ne pas utiliser si la date indiquée sur la seringue préremplie est dépassée.  Vérifiez le médicament ; la solution doit être incolore à jaune. • Ne pas utiliser la seringue préremplie si le médicament est trouble ou que des particules flottent à l’intérieur.  Des bulles d’air peuvent apparaître dans la seringue. Cela est normal. • Ne pas tenter d’éliminer les bulles d’air de la seringue préremplie. • Ne pas l’agiter

89

3) Préparez le site d’injection

 Choisissez un site d’injection sur votre peau, parmi les sites suivants : • Avant des cuisses, ou • Région de l’estomac (abdomen), à l’exception de la zone de 5 cm qui entoure le nombril, ou • Arrière du haut du bras (uniquement si un aidant réalise l’injection).  Utilisez un nouveau site d’injection ou une zone différente du même site d’injection à chaque injection. • Ne pas injecter le médicament sur des grains de beauté, des cicatrices, des hématomes ou des zones où la peau est sensible, indurée, rouge ou lésée.  Passez le tampon d’alcool sur le site d’injection. Laissez sécher votre peau. • Ne pas retoucher cette zone avant de réaliser l’injection.

4) Injectez Entyvio

 Retirez le capuchon de l’aiguille. • Ne pas toucher ni tirer le piston violet. • Une goutte de liquide peut apparaître à l’extrémité de l’aiguille. Cela est normal. • Ne pas toucher ni remettre le capuchon de l’aiguille. • Ne pas utiliser la seringue préremplie si elle est tombée. • Ne pas utiliser une seringue préremplie dont l’aiguille est courbée ou cassée.  Jetez le capuchon.  Tenez la seringue préremplie d’une main et pincez la peau qui entoure le site d’injection avec l’autre main.

• Pincez la peau jusqu’à la fin de l’injection.  Introduisez l’aiguille en marquant un angle de 45 degrés environ dans la peau pincée.  Appuyez sur le piston jusqu’à la butée pour injecter tout le médicament.

• Maintenez la pression sur le piston et retirez l’aiguille de la peau.  Retirez votre pouce du piston pour que le dispositif protecteur d’aiguille puisse recouvrir l’aiguille.  Une petite goutte de sang peut apparaître au niveau du site d’injection. Le cas échéant, appuyez dessus avec une boule de coton ou une compresse.

90

5) Jetez le matériel usagé

 Immédiatement après utilisation, mettez la seringue préremplie usagée dans un récipient résistant à la perforation, tel qu’un conteneur à objets tranchants. • Jetez le conteneur à objets tranchants conformément à la réglementation locale.  Le reste du matériel peut être éliminé avec les ordures ménagères.

91

Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli

vedolizumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Entyvio et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Entyvio 3. Comment utiliser Entyvio 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Entyvio 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Entyvio et dans quel cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Entyvio ? Entyvio contient le principe actif nommé « vedolizumab ». Le vedolizumab fait partie d’un groupe de médicaments biologiques appelés les anticorps monoclonaux (AcM). Comment Entyvio agit-il ? Le vedolizumab agit en bloquant une protéine à la surface de globules blancs responsables de l’inflammation dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Cela réduit le degré d’inflammation. Dans quel cas Entyvio est-il utilisé ? Entyvio est utilisé chez l’adulte pour traiter les signes et symptômes de la : • rectocolite hémorragique active modérée à sévère • maladie de Crohn active modérée à sévère. Rectocolite hémorragique La rectocolite hémorragique est une maladie qui provoque une inflammation du gros intestin. Si vous souffrez de rectocolite hémorragique, vous recevrez d’abord d’autres médicaments. Si vous ne répondez pas suffisamment bien à ces médicaments ou que vous ne les tolérez pas, votre médecin pourra vous donner Entyvio afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie. Maladie de Crohn La maladie de Crohn est une maladie qui provoque une inflammation du système digestif. Si vous souffrez de la maladie de Crohn, vous recevrez d’abord d’autres médicaments. Si vous ne répondez pas suffisamment bien à ces médicaments ou que vous ne les tolérez pas, votre médecin pourra vous donner Entyvio afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie.

92

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Entyvio

N’utilisez jamais Entyvio : - si vous êtes allergique au vedolizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous présentez une infection active sévère, telle qu’une TB (tuberculose), une septicémie, une diarrhée et des vomissements sévères (gastro-entérite), une infection du système nerveux. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser Entyvio. Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement lorsque vous utilisez ce médicament pour la première fois, en cours du traitement, ainsi qu’entre les doses : • si vous faites l’expérience d’une vision floue ou double, ou d’une perte de vision, d’une difficulté à parler, de faiblesse dans un bras ou une jambe, d’un changement dans la façon dont vous marchez ou de problèmes d’équilibre, d’un engourdissement persistant, d’une diminution ou d’une perte de sensation, d’une perte de mémoire ou de confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs d’une maladie du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP). • si vous avez une infection, ou pensez avoir une infection ; les signes incluent une sensation de froid, des frissons, une toux persistante ou une forte fièvre. Certaines infections peuvent devenir graves, voire menacer la vie du malade si elles ne sont pas traitées. • si vous présentez les signes d’une réaction allergique tels que respiration sifflante, difficulté respiratoire, urticaire, démangeaisons, gonflement ou état vertigineux. Pour des informations plus détaillées, voir les réactions allergiques à la rubrique 4. • si vous devez être vacciné ou avez récemment été vacciné. Entyvio peut modifier la façon dont vous répondez à une vaccination. • si vous avez un cancer, informez-en votre médecin. Votre médecin devra décider si vous pouvez toujours être traité par Entyvio. • si vous ne sentez pas d’amélioration, le vedolizumab peut mettre jusqu’à 14 semaines pour agir chez certains patients présentant une maladie de Crohn très active. Enfants et adolescents Entyvio n’est pas recommandé chez les enfants ou les adolescents (âgés de moins de 18 ans) en raison du manque d’informations relatives à l’utilisation de ce médicament dans ce groupe d’âge. Autres médicaments et Entyvio Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. • Entyvio ne doit pas être donné avec d’autres médicaments biologiques qui inhibent votre système immunitaire, l’effet de cette association n’étant pas connu. Informez votre médecin si vous avez précédemment pris : • du natalizumab (médicament utilisé pour la sclérose en plaques) ou • du rituximab (médicament utilisé pour certains types de cancer et la polyarthrite rhumatoïde). Votre médecin décidera si vous pouvez recevoir Entyvio.

93

Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Grossesse Les effets d’Entyvio chez la femme enceinte ne sont pas connus. Par conséquent, ce médicament n’est pas recommandé pendant la grossesse. Votre médecin et vous devez déterminer si le bénéfice pour vous surpasse clairement le risque potentiel pour vous-même ou votre bébé. Si vous êtes une femme en âge de procréer, il vous est déconseillé d’être enceinte pendant votre traitement par Entyvio. Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4,5 mois après la dernière prise du traitement. Allaitement Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, informez-en votre médecin. Entyvio passe dans le lait maternel. Il n’existe pas suffisamment de données sur l’effet que cela pourrait avoir sur votre bébé ou sur la production de lait. Une décision doit être prise soit d’arrêter l’allaitement soit d’arrêter le traitement par Entyvio en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du traitement pour vous. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament a un effet mineur sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des outils ou des machines. Un faible nombre de patients a eu des étourdissements après avoir reçu Entyvio. Si vous ressentez des étourdissements, ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ni de machines. Entyvio 108 mg, solution injectable contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Entyvio contient du polysorbate 80 Ce médicament contient 1,48 mg de polysorbate 80 par stylo prérempli d’Entyvio 108 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez des allergies connues.

3. Comment utiliser Entyvio

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Vous ou votre aidant recevrez une formation sur l’utilisation des injections d’Entyvio sous la peau (injections sous-cutanées). Quelle dose d’Entyvio allez-vous recevoir ? Le traitement par Entyvio est identique pour la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. La dose recommandée est de 108 mg d’Entyvio administrée par injection sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines. • Au début du traitement, le médecin administrera les premières doses d’Entyvio par le biais d’un goutte-à-goutte dans une veine de votre bras (perfusion intraveineuse) pendant environ 30 minutes. • Après au moins 2 perfusions intraveineuses, vous pourrez commencer à recevoir Entyvio par injection sous-cutanée. La première injection sous-cutanée sera administrée au moment de la prochaine perfusion intraveineuse programmée, puis toutes les 2 semaines.

94

Injection d’Entyvio Les injections sous-cutanées peuvent être administrées par vous-même ou votre aidant, après avoir reçu la formation correspondante. Des instructions sont fournies à la fin de cette notice. Si vous oubliez ou manquez une injection d’Entyvio Si vous oubliez ou manquez une dose, injectez-vous la dose suivante dès que possible puis toutes les 2 semaines. Si vous arrêtez d’utiliser Entyvio N’arrêtez pas d’utiliser Entyvio sans en parler d’abord à votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un ou l’autre des symptômes suivants : • réactions allergiques (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) dont les signes peuvent inclure : respiration sifflante ou difficulté respiratoire, urticaire, démangeaisons, gonflement, état vertigineux, rougeur de la peau, et • infections (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) dont les signes peuvent inclure : sensation de froid ou frissons, forte fièvre ou éruption cutanée Autres effets indésirables Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) • rhume • douleurs articulaires • maux de tête Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) • pneumonie • infection du gros intestin par la bactérie Clostridium difficile • fièvre • infection pulmonaire • modifications du fonctionnement de votre foie, augmentation des enzymes hépatiques (mise en évidence par les analyses de sang) • fatigue • toux • grippe • mal de dos • douleur à la gorge • infection des sinus • démangeaisons • éruptions cutanées et rougeurs • douleurs dans les membres • crampes musculaires • faiblesse musculaire • infection de la gorge • gastroentérite

95

• infection anale • lésions anales • constipation • ballonnements • flatulences • hypertension artérielle • picotements ou fourmillements • brûlures d’estomac • hémorroïdes • nez bouché • eczéma • sueurs nocturnes • acné • réactions au site d’injection (y compris douleur, gonflement, rougeur ou démangeaisons) • zona (herpès zoster) Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) • rougeur et sensibilité au toucher des follicules pileux • mycose de la gorge et de la bouche • infection vaginale • vision floue (perte de netteté de la vue) Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) • réaction allergique soudaine et grave pouvant entraîner une difficulté respiratoire, gonflement, rythme cardiaque rapide, sueurs, baisse de la tension artérielle, étourdissements, perte de conscience et collapsus (réaction anaphylactique et choc anaphylactique) • inflammation du foie (hépatite). Les signes et symptômes de l’hépatite peuvent comprendre des anomalies des tests de la fonction hépatique, une coloration jaunâtre des yeux ou de la peau (ictère), une douleur à droite de l’abdomen, des ecchymoses

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • affection pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (pneumopathie interstitielle) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Entyvio

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants • N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois • Entyvio est à usage unique. • À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le(s) stylo(s) prérempli(s) dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Si nécessaire, un stylo prérempli peut être conservé hors du réfrigérateur à l’abri de la lumière à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant 7 jours maximum. Ne pas utiliser le stylo prérempli si celui-ci a été conservé hors du réfrigérateur pendant plus de 7 jours. • Ne pas congeler. Ne pas exposer à la lumière directe du soleil. • N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules dans le liquide ou une décoloration (la solution doit être incolore à jaune) avant l’administration.

96

• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Entyvio • La substance active est le vedolizumab. Chaque stylo prérempli contient 108 mg de vedolizumab. • Les autres composants sont l’acide citrique monohydraté (E 330), le citrate de sodium dihydraté (E 331), la L-histidine, le monochlorhydrate de L-histidine, le chlorhydrate de L-arginine, le polysorbate 80 (E 433) et l’eau pour préparations injectables. Voir la rubrique 2 « Entyvio 108 mg, solution injectable contient du sodium » et « Entyvio contient du polysorbate 80 ». Comment se présente Entyvio et contenu de l’emballage extérieur • Entyvio est une solution injectable incolore à jaune fournie dans un stylo prérempli en verre pourvu d’un dispositif de sécurité automatique de l’aiguille qui s’active et vient verrouiller une protection par-dessus l’aiguille une fois le stylo retiré du site d’injection. • Entyvio est disponible dans des emballages contenant 1, 2 ou 6 stylo(s) prérempli(s). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danemark Fabricant Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Autriche Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 medinfoEMEA@takeda.com

България Такеда България ЕООД Тел.: + 359 2 958 27 36 medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: + 420 234 722 722 medinfoEMEA@takeda.com

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030 medinfoEMEA@takeda.com

97

Danmark Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10 medinfoEMEA@takeda.com

Malta Drugsales Ltd Tel: +356 21419070 safety@drugsalesltd.com Deutschland Takeda GmbH Tel: +49 (0)800 825 3325 medinfoEMEA@takeda.com

Nederland Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492 medinfoEMEA@takeda.com Eesti Takeda Pharma OÜ Tel: +372 6177 669 medinfoEMEA@takeda.com

Norge Takeda AS Tlf: +47 800 800 30 medinfoEMEA@takeda.com Ελλάδα TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6387800 medinfoEMEA@takeda.com

Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 medinfoEMEA@takeda.com

España Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 medinfoEMEA@takeda.com

Polska Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 medinfoEMEA@takeda.com

France Takeda France SAS Tél: +33 1 40 67 33 00 medinfoEMEA@takeda.com

Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 medinfoEMEA@takeda.com

Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 medinfoEMEA@takeda.com

România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 medinfoEMEA@takeda.com

Ireland Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenija Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (0) 59 082 480 medinfoEMEA@takeda.com Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 medinfoEMEA@takeda.com

Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601 medinfoEMEA@takeda.com

Suomi/Finland Takeda Oy Puh/Tel: 0800 774 051 medinfoEMEA@takeda.com Κύπρος A.POTAMITIS MEDICARE LTD Τηλ: +357 22583333 a.potamitismedicare@cytanet.com.cy

Sverige Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079 medinfoEMEA@takeda.com

98

Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082 medinfoEMEA@takeda.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Cette notice est disponible dans des formats appropriés pour les aveugles ou les mal-voyants ; demandez-la auprès de votre représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé.

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

99

Mode d’emploi : Veuillez lire et respecter ces instructions avant l’injection du médicament. Votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien doit vous montrer comment utiliser le stylo prérempli d’Entyvio avant que vous l’utilisiez pour la première fois. Votre stylo prérempli unidose d’Entyvio

Avant utilisation

Capuchon violet Fenêtre de visualisation

Après utilisation

Dispositif protecteur d’aiguille jaune

Fenêtre de visualisation (injection terminée)

1) Posez le matériel dont vous avez besoin pour l’injection sur une surface propre et plane

 Sortez la boîte du stylo prérempli du réfrigérateur. • À la première ouverture de la boîte, vérifiez qu’elle était bien scellée. Ne pas utiliser le(s) stylo(s) prérempli(s) si le dispositif anti-effraction de la boîte est rompu ou manquant. • Vérifiez la date de péremption (EXP) sur la boîte. Ne pas utiliser si la date de péremption indiquée sur la boîte est dépassée. • Sortez un stylo prérempli de la boîte. Conservez les stylos préremplis restants dans la boîte, au réfrigérateur.  Attendez 30 minutes pour que le stylo prérempli soit à température ambiante. • Ne pas réchauffer le stylo prérempli d’une autre façon. • Ne pas laisser le stylo prérempli à la lumière directe du soleil. • Ne pas sortir le stylo prérempli de son plateau tant que vous n’êtes pas prêt(e) à réaliser l’injection.  Vous aurez également besoin de : • Tampon d’alcool • Boule de coton ou compresse • Conteneur pour l’élimination des objets tranchants

Attendez 30 minutes

100

2) Ouvrez et inspectez le stylo prérempli

 Lavez-vous les mains  Décollez l’opercule du plateau et sortez-en le stylo prérempli.  Inspectez le stylo prérempli pour déceler d’éventuels dommages.  Ne pas utiliser le stylo prérempli s’il est endommagé.  Vérifiez la date de péremption sur le stylo prérempli.  Ne pas utiliser si la date indiquée sur le stylo prérempli est dépassée.  Vérifiez le médicament ; la solution doit être incolore à jaune.  Ne pas utiliser le stylo prérempli si le médicament est trouble ou que des particules flottent à l’intérieur.  Des bulles d’air peuvent apparaître dans le stylo prérempli. Cela est normal.  Ne pas l’agiter

3) Préparez le site d’injection

• Choisissez un site d’injection sur votre peau, parmi les sites suivants : • Avant des cuisses, ou • Région de l’estomac (abdomen), à l’exception de la zone de 5 cm qui entoure le nombril, ou • Arrière du haut du bras (uniquement si un aidant réalise l’injection). • Utilisez un nouveau site d’injection ou une zone différente du même site d’injection à chaque injection. • Ne pas injecter le médicament sur des grains de beauté, des cicatrices, des hématomes ou des zones où la peau est sensible, indurée, rouge ou lésée. • Passez le tampon d’alcool sur le site d’injection. Laissez sécher votre peau. • Ne pas retoucher cette zone avant de réaliser l’injection.

• Retirez le capuchon violet et jetez-le. • Ne pas poser ni appuyer le pouce, les doigts ou la main sur le dispositif protecteur de l’aiguille jaune. • Ne pas remettre le capuchon sur le stylo prérempli. • Ne pas utiliser le stylo prérempli s’il est tombé.

101

4) Injectez Entyvio

APPUYEZ

 Tenez le stylo prérempli de sorte à pouvoir voir la fenêtre de visualisation.  Placez le stylo prérempli sur le site d’injection en marquant un angle de 90 degrés. • Veillez à ce que l’extrémité jaune soit dirigée vers le site d’injection. • Ne pas appuyer tant que vous n’êtes pas prêt(e) à réaliser l’injection.  Appuyez sur le stylo prérempli jusqu’à la butée pour démarrer l’injection.  Maintenez-le en place et comptez jusqu’à 10 tout en exerçant une pression constante. Cela permettra d’injecter tout le médicament. • Il se peut que vous entendiez 2 clics, un au début de l’injection et un autre quand vous arrivez à la fin de l’injection.  Vérifiez que la fenêtre de visualisation est violette avant d’arrêter d’appuyer. • La fenêtre sera légèrement grisée. Cela est normal.  Retirez le stylo prérempli du site d’injection. • Le dispositif protecteur de l’aiguille jaune se verrouillera sur l’aiguille. • Si la fenêtre de visualisation n’est pas entièrement remplie, consultez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Il est possible que vous n’ayez pas reçu la totalité de votre dose de médicament.  Une petite goutte de sang peut apparaître au niveau du site d’injection. Le cas échéant, appuyez dessus avec une boule de coton ou une compresse.

FAITES UNE PAUSE

(comptez jusqu’à 10)

CONFIRMEZ

5) Jetez le matériel usagé

 Immédiatement après utilisation, mettez le stylo prérempli usagé dans un récipient résistant à la perforation, tel qu’un conteneur à objets tranchants.  Jetez le conteneur à objets tranchants conformément à la réglementation locale.

 Le reste du matériel peut être éliminé avec les ordures ménagères.

102