SEEBRI BREEZHALER 44 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Seebri Breezhaler 44 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 63 microgrammes de bromure de glycopyrronium équivalant à 50 microgrammes de glycopyrronium. Chaque dose délivrée au travers de l’embout buccal de l’inhalateur est de 55 microgrammes de bromure de glycopyrronium équivalant à 44 microgrammes de glycopyrronium. Excipient(s) à effet notoire : Chaque gélule contient 23,6 mg de lactose (sous forme de monohydrate). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule (poudre pour inhalation) Gélules transparentes de couleur orange contenant une poudre blanche et portant le code produit « GPL 50 » imprimé en noir au-dessus d’une ligne noire et le logo de la société ( ) imprimé en noir sous la ligne.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Seebri Breezhaler est indiqué chez l’adulte en traitement bronchodilatateur continu pour soulager les symptômes de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie La dose recommandée est l’inhalation du contenu d’une gélule une fois par jour à l’aide de l’inhalateur Seebri Breezhaler. Il est recommandé d’administrer Seebri Breezhaler à la même heure chaque jour. En cas d’omission d’une dose, la dose suivante doit être prise le plus tôt possible. Les patients seront avertis qu’ils ne doivent pas prendre plus d’une dose par jour. Populations particulières Sujets âgés Seebri Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les sujets âgés (75 ans et plus) (voir rubrique 4.8). Insuffisance rénale Seebri Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. En cas d’insuffisance rénale sévère ou en phase terminale nécessitant une dialyse, Seebri Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel car l’exposition systémique au glycopyrronium peut augmenter dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

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Insuffisance hépatique Aucune étude n’a été conduite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Le glycopyrronium étant éliminé essentiellement par voie rénale, il n’est pas attendu d’augmentation importante de l’exposition systémique chez ces patients. Aucun ajustement de dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Seebri Breezhaler dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l’indication de la BPCO. Mode d'administration Voie inhalée. Les gélules doivent être exclusivement administrées à l’aide de l’inhalateur Seebri Breezhaler (voir rubrique 6.6). Les gélules ne doivent être retirées de la plaquette qu’immédiatement avant leur utilisation. Les gélules ne doivent pas être avalées. Les patients doivent recevoir les instructions adaptées pour une utilisation correcte du dispositif et l'administration du médicament. En cas de non amélioration des symptômes respiratoires par le traitement, il convient de vérifier que le patient n’avale pas la gélule au lieu de l’utiliser en inhalation à l’aide du dispositif d’inhalation. Pour les instructions concernant l’utilisation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament n’est pas destiné à être utilisé pour le traitement des symptômes aigus Seebri Breezhaler est un traitement continu au long cours qui doit être administré régulièrement une fois par jour et non en traitement de secours pour soulager les symptômes d'un épisode de bronchospasme aigu. Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité immédiate ont été rapportées après administration de Seebri Breezhaler. En cas d’apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, notamment angioedème (difficultés à respirer ou à déglutir, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou réaction cutanée, le traitement doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé. Bronchospasme paradoxal Il n’a pas été observé de bronchospasme paradoxal dans les études cliniques conduites avec Seebri Breezhaler. Cependant, des bronchospasmes paradoxaux pouvant engager le pronostic vital, ont été observés avec d’autres traitements administrés par voie inhalée. En cas de survenue d'un bronchospasme paradoxal, le traitement doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être instauré. Effet anticholinergique Seebri Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou une rétention urinaire. Il convient d’informer les patients des signes et symptômes évocateurs d’un glaucome aigu par fermeture de l’angle et de les avertir qu’ils doivent arrêter d’utiliser Seebri Breezhaler et contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de l’un de ces signes ou symptômes.

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Insuffisance rénale sévère Une augmentation moyenne modérée de l’exposition systémique totale (ASCt) allant jusqu’à un facteur de 1,4 a été observée chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et jusqu’à un facteur de 2,2 chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. En cas d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1,73 m2) ou en phase terminale sous dialyse, Seebri Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel (voir rubrique 5.2). La survenue d’effets indésirables doit être surveillée étroitement chez ces patients. Patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires Les patients ayant un angor instable, une insuffisance ventriculaire gauche, un antécédent d’infarctus du myocarde, une arythmie (autre qu’une fibrillation auriculaire chronique stable), un antécédent de syndrome du QT long ou un allongement de l’intervalle QTc (méthode de Fridericia) (QTc >450 ms pour les hommes ou >470 ms pour les femmes) ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l’expérience clinique est limitée chez ces patients et Seebri Breezhaler devra être utilisé avec prudence. Excipients Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’administration concomitante de Seebri Breezhaler avec d’autres médicaments contenant une substance anticholinergique n’a pas été étudiée. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée. Bien qu’aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse n’ait été réalisée, il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse cliniquement pertinente lors de l'administration concomitante de Seebri Breezhaler avec d’autres médicaments couramment utilisés dans le traitement de la BPCO, incluant les bronchodilatateurs sympathomimétiques, les méthylxanthines, et les corticoïdes oraux ou inhalés. Dans une étude clinique conduite chez des volontaires sains, l’administration concomitante de cimétidine, inhibiteur du transport des cations organiques considéré comme contribuant à l’élimination rénale du glycopyrronium, a augmenté de 22% l’exposition totale (ASC) au glycopyrronium et diminué de 23% la clairance rénale. Au vu de ces résultats, il n’est pas attendu d'interaction cliniquement significative en cas d’administration concomitante du glycopyrronium avec la cimétidine ou avec d’autres inhibiteurs du transport des cations organiques. L’administration concomitante de glycopyrronium et d’indacatérol (un agoniste bêta-2-adrénergique) par voie inhalée n’a pas entrainé d’interaction pharmacocinétique entre les 2 médicaments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Seebri Breezhaler chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le glycopyrronium ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si le bromure de glycopyrronium est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, le bromure de glycopyrronium (et ses métabolites) sont excrétés dans le lait de la rate allaitante (voir rubrique 5.3). L’utilisation du glycopyrronium pendant l’allaitement ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la patiente est supérieur aux risques encourus pour le nourrisson (voir rubrique 5.3).

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Fertilité Les études de reproduction et les autres données chez l’animal n’indiquent pas d’effet indésirable sur la fertilité chez les mâles ou les femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le glycopyrronium n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité L’effet indésirable anticholinergique le plus fréquent est une sécheresse buccale (2,4%). La majorité des cas de sécheresse buccale rapportés ont été considérés comme possiblement liés au médicament et bénins, aucun cas sévère n’a été rapporté. Les autres effets anticholinergiques rapportés peu fréquemment sont la rétention urinaire. Des effets gastro-intestinaux incluant gastro-entérite et dyspepsie ont également été observés. Les effets indésirables en rapport avec la tolérance locale ont été : irritation de la gorge, rhinopharyngite, rhinite et sinusite. Résumé tabulé des effets indésirables Les effets indésirables rapportés pendant les six premiers mois des deux études pivots de phase III conduites individuellement sur une durée de 6 et 12 mois sont présentés par classe de système d’organes MedDRA (Tableau 1). Dans chaque classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, pour chaque effet indésirable, la fréquence de survenue correspondante est présentée selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 1 Effets indésirables

Effets indésirables Catégorie de fréquence de survenue Infections et infestations Nasopharyngite1) Fréquent Rhinite Peu fréquent Cystite Peu fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité Peu fréquent Angioedème2) Peu fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperglycémie Peu fréquent Affections psychiatriques Insomnie Fréquent Affections du système nerveux Céphalée3) Fréquent Hypoesthésie Peu fréquent

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Affections cardiaques Fibrillation auriculaire Peu fréquent Palpitations Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Congestion au niveau des sinus Peu fréquent Toux productive Peu fréquent Irritation de la gorge Peu fréquent Epistaxis Peu fréquent Dysphonie2) Peu fréquent Bronchospasme paradoxal2) Fréquence inconnue Affections gastro-intestinales Sécheresse buccale Fréquent Gastro-entérite Nausées2)

Fréquent Peu fréquent Vomissements1)2) Peu fréquent Dyspepsie Peu fréquent Caries dentaires Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée Peu fréquent Prurit2) Peu fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiques1)2) Fréquent Douleurs des extrémités Peu fréquent Douleur thoracique musculo-squelettique Peu fréquent Affections du rein et des voies urinaires Infection urinaire3) Fréquent Dysurie Peu fréquent Rétention urinaire Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Sensation de fatigue Peu fréquent Asthénie Peu fréquent 1) Plus fréquent avec le glycopyrronium qu’avec le placebo uniquement dans la base de données de 12 mois 2) Des cas ont été observés depuis la commercialisation de Seebri Breezhaler. Ces cas sont issus de notifications spontanées sans information sur la population totale exposée ce qui rend impossible l'estimation précise de la fréquence de survenue de cet effet indésirable. Par conséquent, la fréquence de survenue présentée a été calculée à partir des données issues des essais cliniques. 3) Observé plus fréquemment avec le glycopyrronium qu’avec le placebo chez le sujet âgé >75 ans uniquement Description spécifique des effets indésirables : Dans la base regroupant les données à 6 mois, la fréquence de la sécheresse buccale a été respectivement de 2,2% avec Seebri Breezhaler versus 1,1% avec le placebo, celle de l’insomnie de 1,0% versus 0,8% et celle de la gastro-entérite de 1,4% versus 0,9%. La sécheresse buccale a été rapportée essentiellement pendant les 4 premières semaines de traitement, avec une durée médiane de 4 semaines chez la majorité des patients. Dans 40% des cas toutefois, les

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symptômes ont persisté pendant la période complète de 6 mois. Aucun nouveau cas de sécheresse buccale n’a été rapporté pendant les mois 7 à 12. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses élevées de glycopyrronium pourraient entrainer des signes et symptômes anticholinergiques pour lesquels un traitement symptomatique serait indiqué. Une intoxication aiguë par ingestion accidentelle de gélules de Seebri Breezhaler est peu probable compte tenu de la faible biodisponibilité orale (environ 5%). Après administration intraveineuse de 150 microgrammes de bromure de glycopyrronium (équivalant à 120 microgrammes de glycopyrronium) chez des volontaires sains, la concentration plasmatique maximale et l’exposition systémique totale ont été environ 50 fois et 6 fois supérieures à la concentration maximale et à l’exposition totale qui ont été atteintes à l’état d’équilibre avec la dose de Seebri Breezhaler recommandée (44 microgrammes une fois par jour) et ont été bien tolérées.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l’obstruction des voies aériennes, anticholinergiques, Code ATC : R03BB06 Mécanisme d’action Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d’action administré par voie inhalée une fois par jour en traitement bronchodilatateur continu dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La bronchoconstriction des voies respiratoires est en majorité liée au système nerveux parasympathique dont l’effet cholinergique est le principal composant de l’obstruction réversible des voies aériennes dans la BPCO. Le glycopyrronium agit en inhibant l’effet bronchoconstricteur de l’acétylcholine dans les cellules des muscles lisses des voies aériennes, ce qui entraîne leur relaxation. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité. Des études de liaison par radioligand ont mis en évidence une sélectivité 4 fois plus élevée pour les récepteurs M3 humains que pour les récepteurs M2. Son délai d’action est rapide, selon les valeurs des constantes d’association et de dissociation aux récepteurs et le délai d’action après une inhalation observé dans les études cliniques. La longue durée d’action peut être attribuée en partie à la persistance des taux de substance active dans le poumon, comme en témoigne la demi-vie d’élimination terminale du glycopyrronium qui apparait prolongée après une inhalation avec l’inhalateur Seebri Breezhaler, par rapport à une administration par voie intraveineuse (voir rubrique 5.2). Effets pharmacodynamiques Deux études de phase III ont été conduites: une étude de 6 mois contrôlée contre placebo et une étude de 12 mois contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (tiotropium 18 microgrammes une fois par jour en ouvert), incluant toutes les deux des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère.

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Effets sur la fonction respiratoire : Dans plusieurs études cliniques, Seebri Breezhaler 44 microgrammes une fois par jour a induit une amélioration constamment et statistiquement significative de la fonction respiratoire (volume expiratoire maximum par seconde [VEMS], capacité vitale forcée [CVF] et capacité inspiratoire [CI]). Dans les études de phase III, les effets bronchodilatateurs ont été observés dans les 5 minutes suivant la première dose et se sont maintenus pendant la période de 24 heures entre deux doses. Il n’a pas été observé d’atténuation de l’effet bronchodilatateur au cours du temps dans les études de 6 et 12 mois. L’amplitude de l’effet était dépendante de la réversibilité initiale de l’obstruction bronchique (mesurée par l’administration d’un bronchodilatateur antagoniste des récepteurs muscariniques de courte durée d’action). L’effet bronchodilatateur observé était plus faible chez les patients qui avaient à l’état initial une réversibilité <5% que chez ceux qui avaient une réversibilité ≥5%. Après 12 semaines le VEMS (critère principal), était augmenté de 72 ml chez les patients qui avaient le degré de réversibilité le plus faible à l’état initial (<5%) et de 113 ml chez ceux qui avaient un degré de réversibilité plus élevé à l’état initial (≥5%) dans le groupe de sujets traités par Seebri Breezhaler en comparaison au placebo (p<0,05 dans les 2 cas). Dans l’étude de 6 mois, le VEMS était augmenté après la première dose de Seebri Breezhaler, avec une amélioration moyenne de 93 ml dans les 5 minutes suivant l’administration et de 144 ml dans les 15 minutes par rapport au placebo (p<0,001 dans les 2 cas). Dans l’étude de 12 mois, les améliorations moyennes ont été de 87 ml à 5 minutes et de 143 ml à 15 minutes (p<0,001 dans les 2 cas). Dans l’étude de 12 mois, l’amélioration moyenne du VEMS était statistiquement significative par rapport au tiotropium dans les 4 heures suivant l’administration le jour 1 et à la semaine 26, et les valeurs du VEMS étaient numériquement plus élevées que dans le groupe traité par le tiotropium dans les 4 heures suivant l’administration aux semaines 12 et 52. Les valeurs du VEMS mesuré à la fin de l’intervalle entre deux administrations (24 heures après l’administration) ont été comparables après la première dose et après un an de traitement. A la semaine 12 (critère principal), l’augmentation du VEMS moyen était de 108 ml dans l’étude de 6 mois et de 97 ml dans l’étude de 12 mois par rapport au placebo (p<0,001 dans les 2 cas). Dans l’étude de 12 mois, l’amélioration observée avec le tiotropium par rapport au placebo a été de 83 ml (p<0,001). Effets sur les symptômes Seebri Breezhaler administré à raison de 44 microgrammes une fois par jour a diminué de façon statistiquement significative la dyspnée, évaluée par le questionnaire Transitional Dyspnoea Index (TDI). Dans une analyse regroupant les 2 études pivots de 6 et 12 mois, le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration d’au moins 1 point du score TDI à la semaine 26 a été de façon statistiquement significative supérieur chez les patients recevant Seebri Breezhaler par rapport au placebo (58,4% et 46,4% respectivement, p<0,001). Ces résultats ont été comparables à ceux observés chez les patients recevant le tiotropium, dont 53,4% ont répondu par une amélioration ≥1 point (p=0,009 par rapport au placebo). Seebri Breezhaler une fois par jour a également eu un effet statistiquement significatif sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le questionnaire St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Une analyse regroupant les données des 2 études pivots de 6 mois et 12 mois a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration de 4 points ou plus du score SGRQ à la semaine 26 était de façon statistiquement significative supérieur dans le groupe de patients traités par Seebri Breezhaler par rapport au groupe placebo (respectivement 57,8% et 47,6%, p<0,001). Chez les patients ayant reçu le tiotropium, 61,0% ont présenté une amélioration de 4 points ou plus du score SGRQ (p=0,004 en comparaison au placebo). Réduction des exacerbations de la BPCO Les données relatives à la survenue des exacerbations de la BPCO ont été recueillies au cours des études pivotales de 6 et 12 mois. Dans les 2 études, le pourcentage de patients présentant une exacerbation modérée à sévère (définie comme nécessitant un traitement par des corticoïdes oraux et/ou des antibiotiques ou une hospitalisation) a été réduit. Dans l’étude à 6 mois, le pourcentage de patients présentant une exacerbation modérée à sévère a été de 17,5% pour le groupe Seebri Breezhaler et 24,2% pour le groupe placebo et, dans l’étude à 12 mois ce pourcentage était de 32,8% pour le groupe Seebri

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Breezhaler et 40,2% pour le groupe placebo (Hazard ratio : 0,66; p=0,001). Dans une analyse regroupant les données des 6 premiers mois des études de 6 et 12 mois, en comparaison au placebo, le délai moyen de survenue de la première exacerbation modérée ou sévère était de façon statistiquement significative plus long dans le groupe de patients traités par Seebri Breezhaler, et l’incidence des exacerbations modérées ou sévères était diminuée (0,53 exacerbations par an comparativement à 0,77 exacerbations par an, p<0,001). Cette analyse a également montré un nombre de patients présentant une exacerbation nécessitant une hospitalisation plus faible dans le groupe de patients traités par Seebri Breezhaler que dans le groupe de patients recevant le placebo (1,7% contre 4,2%, p=0,003). Autres effets Seebri Breezhaler administré une fois par jour a réduit de façon statistiquement significative le recours à un traitement de secours (salbutamol) par rapport au placebo, de 0,46 bouffée par jour (p=0,005) sur 26 semaines et de 0,37 bouffée par jour (p=0,039) sur 52 semaines dans les études de 6 et 12 mois respectivement. Dans une étude de 3 semaines dans laquelle la tolérance à l’effort a été testée à l’aide d’un cyclo- ergomètre à intensité sous-maximale (80%) (test de tolérance à l’effort sous-maximal), l’administration de Seebri Breezhaler le matin a réduit l’hyperinflation dynamique et amélioré la durée pendant laquelle l’effort pouvait être maintenu, et ce dès la première dose. Le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire pendant l’effort a été améliorée de 230 ml et la durée d’endurance à l’effort a été améliorée de 43 secondes (augmentation de 10%) par rapport au placebo. Après trois semaines de traitement, l’amélioration moyenne de la capacité inspiratoire induite par Seebri Breezhaler a été similaire à celle observée le premier jour (200 ml), mais la durée d’endurance à l’effort a augmenté de 89 secondes (augmentation de 21%) par rapport au placebo. Seebri Breezhaler a diminué la dyspnée et l’inconfort dans les jambes pendant l’effort, mesurés à l’aide des échelles de Borg. Seebri Breezhaler a également diminué la dyspnée au repos, mesurée à l’aide du « Transitional Dyspnoea Index ». Effets pharmacodynamiques secondaires Aucune modification des valeurs moyennes de la fréquence cardiaque ou de l’intervalle QTc n’a été observée après l’administration de Seebri Breezhaler à des doses allant jusqu’à 176 microgrammes chez des patients présentant une BPCO. Dans une étude spécifique de l’intervalle QT menée chez 73 volontaires sains, une dose inhalée unique de 352 microgrammes de glycopyrronium (8 fois la dose thérapeutique) n’a pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTc et a diminué légèrement la fréquence cardiaque (effet maximal : -5,9 bpm ; effet moyen sur 24 heures : -2,8 bpm) par rapport au placebo). L’effet sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc de 150 microgrammes de bromure de glycopyrronium (équivalant à 120 microgrammes de glycopyrronium) administré par voie intraveineuse a été étudié chez des volontaires sains jeunes. Les expositions maximales (Cmax) ont été environ 50 fois plus élevées qu’après l’inhalation de 44 microgrammes de glycopyrronium à l’état d’équilibre et n’ont pas entraîné de tachycardie ni d’allongement de l’intervalle QTc. Une légère réduction de la fréquence cardiaque (différence moyenne sur 24 heures de -2 bpm par rapport au placebo), qui est un effet connu des expositions faibles aux anticholinergiques, a été observée chez les volontaires sains jeunes. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Seebri Breezhaler dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après inhalation à l’aide de l’inhalateur Seebri Breezhaler, le glycopyrronium est absorbé rapidement et la concentration plasmatique maximale est atteinte 5 minutes après l’administration. La biodisponibilité absolue estimée du glycopyrronium administré à l’aide de l’inhalateur Seebri Breezhaler est d’environ 45% de la dose délivrée. Après une inhalation, environ 90% de l’exposition systémique sont dus à l’absorption pulmonaire et 10% à l’absorption gastro-intestinale.

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Chez les patients présentant une BPCO, l’état d’équilibre pharmacocinétique du glycopyrronium est atteint une semaine après le début du traitement. En cas d’administration de 44 microgrammes de glycopyrronium une fois par jour, les concentrations plasmatiques maximale et résiduelle moyennes à l’état d’équilibre sont respectivement de 166 picogrammes/ml et 8 picogrammes/ml. L’exposition au glycopyrronium à l’état d’équilibre (ASC mesurée entre deux doses) est environ 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu’après la première dose. Distribution Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre du glycopyrronium est de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale est de 376 litres. Après une inhalation, le volume apparent de distribution dans la phase terminale est presque 20 fois plus important, témoignant d’une élimination beaucoup plus lente après l’inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 38% à 41% aux concentrations de 1 à 10 nanogrammes/ml. Biotransformation Les études de métabolisme in vitro ont montré des voies métaboliques du bromure de glycopyrronium comparables chez l’animal et l’homme. Une hydroxylation entraînant la formation de différents métabolites mono et bis-hydroxylés et une hydrolyse directe entraînant la formation d’un dérivé acide carboxylique (M9) ont été observées. In vivo, le métabolite M9 est formé à partir de la fraction ingérée de la dose de bromure de glycopyrronium administrée. Des glycuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium, représentant environ 3% de la dose, ont été détectés dans les urines chez l’homme après des inhalations répétées. De nombreuses isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) contribuent au métabolisme oxydatif du glycopyrronium. Il est peu probable que l’inhibition ou l’induction du métabolisme du glycopyrronium entraîne une modification significative de l’exposition systémique à la substance active. Les études d’inhibition in vitro ont montré que le bromure de glycopyrronium n’a pas de capacité significative à inhiber les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, les transporteurs d’efflux MDR1, MRP2 ou MXR et les transporteurs d’influx OCT1 ou OCT2. Les études d’induction enzymatique in vitro n’ont pas montré d’induction cliniquement significative par le bromure de glycopyrronium des isoenzymes du cytochrome P450 ou de l’UGT1A1 et des transporteurs MDR1 et MRP2. Élimination Après administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [3H] chez l’homme, l’élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures a représenté 85% de la dose. Une fraction représentant 5% de la dose a en outre été détectée dans la bile. L’élimination rénale de la molécule mère représente environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que les voies d’élimination non rénale représentent environ 30 à 40%. La clairance biliaire contribue à la clairance non rénale, mais la majorité de l’élimination non rénale semble être due au métabolisme. Après une inhalation, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium est de l’ordre de 17,4 à 24,4 litres/heure. La sécrétion tubulaire active contribue à l’élimination rénale du glycopyrronium. Jusqu’à 23% de la dose délivrée ont été retrouvés sous forme de molécule mère dans les urines. Les concentrations plasmatiques de glycopyrronium diminuent de façon multiphasique. La demi-vie d’élimination terminale moyenne est beaucoup plus longue après une administration par voie inhalée (33 à 57 heures) qu’après une administration intraveineuse (6,2 heures) ou orale (2,8 heures). Le profil d’élimination semble indiquer une absorption pulmonaire soutenue et/ou un transfert du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures suivant l’inhalation.

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Linéarité/non-linéarité Chez des patients présentant une BPCO, l’exposition systémique et l’élimination urinaire totale de glycopyrronium sont à peu près linéaire à l’état d’équilibre pharmacocinétique sur l’intervalle de doses de 44 à 176 microgrammes. Populations particulières Une analyse pharmacocinétique de population à partir des données obtenues chez des patients atteints de BPCO a montré que le poids et l’âge étaient des facteurs intercurrents sur la variabilité interindividuelle de l’exposition systémique. Seebri Breezhaler 44 microgrammes une fois par jour peut être utilisé en toute sécurité dans tous les groupes d’âges et de poids. Le sexe, le tabagisme et le VEMS initial n’ont pas eu d’effet apparent sur l’exposition systémique. Il n’a pas été observé de différences majeures dans l’exposition systémique totale (ASC) entre des sujets japonais et caucasiens après l’administration de bromure de glycopyrronium par voie inhalée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes concernant les autres groupes ethniques ou races. Insuffisance hépatique Il n’a pas été mené d’études cliniques chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est éliminé essentiellement de la circulation systémique par excrétion rénale. Une diminution du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas entraîner une augmentation cliniquement significative de l’exposition systémique. Insuffisance rénale L’insuffisance rénale a un effet sur l’exposition systémique au bromure de glycopyrronium. Une augmentation moyenne modérée de l’exposition systémique totale (ASCτ) allant jusqu’à un facteur de 1,4 a été observée chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et jusqu’à un facteur de 2,2chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale. Seebri Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe, ≥30 ml/min/1,73 m2). En cas d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire <30 ml/min/1,73 m2) ou terminale sous dialyse, Seebri Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel (voir rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets imputables aux propriétés antagonistes des récepteurs muscariniques du bromure de glycopyrronium ont été des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien, une opacification du cristallin chez le rat et des modifications réversibles associées à la diminution des sécrétions glandulaires chez le rat et le chien. Une irritation légère ou des modifications adaptatives de l’appareil respiratoire ont été observées chez le rat. Tous ces effets sont survenus à des expositions largement supérieures à celles attendues chez l’homme. Après administration par voie inhalée, le glycopyrronium n’a pas été tératogène chez le rat ou le lapin. La fertilité et les développements prénatal et postnatal n’ont pas été affectés chez le rat. Il n’y a pas eu de transfert placentaire significatif du bromure de glycopyrronium ni de ses métabolites chez la souris, la lapine et la chienne gestantes. Le bromure de glycopyrronium (et ses métabolites) ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes, la concentration dans le lait ayant été jusqu’à 10 fois supérieure à la concentration sanguine chez la mère. Les études de génotoxicité n’ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène du bromure de glycopyrronium. Les études de cancérogenèse par voie orale chez des souris transgéniques et par voie inhalée chez des rats n’ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène à des expositions systémiques

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(ASC) correspondant chez la souris à environ 53 fois et chez le rat à environ 75 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 44 microgrammes une fois par jour.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule Lactose monohydraté Stéarate de magnésium Enveloppe de la gélule Hypromellose Carraghénane Chlorure de potassium Jaune orange S (E110) Encre d’impression Shellac (E904) Propylène glycol Hydroxyde d’ammonium Hydroxyde de potassium Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans Chaque inhalateur doit être jeté lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette d'origine à l’abri de l’humidité. Les gélules ne doivent être retirées de la plaquette qu’immédiatement avant leur utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seebri Breezhaler est un inhalateur monodose. Le corps et le bouchon de l’inhalateur sont en acrylonitrile-butadiène-styrène, les boutons pressoir sont en méthacrylate de méthyle-acrylonitrile- butadiène-styrène. Les aiguilles et ressorts sont en acier inoxydable. Chaque plaquette contient soit 6 soit 10 gélules. Plaquettes prédécoupées unitaires (PA/Aluminium/PVC – Aluminium) Boîte contenant 6x1, 10x1, 12x1 ou 30x1 gélules et un inhalateur.

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Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30x1) gélules et 3 inhalateurs. Conditionnement multiple contenant 96 (4 boîtes de 24x1) gélules et 4 inhalateurs. Conditionnement multiple contenant 150 (15 boîtes de 10x1) gélules et 15 inhalateurs. Conditionnement multiple contenant 150 (25 boîtes de 6x1) gélules et 25 inhalateurs. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Utiliser l’inhalateur délivré avec chaque nouveau conditionnement. Chaque inhalateur doit être jeté lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées. Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Lire l’ensemble des instructions de manipulation avant d’utiliser Seebri Breezhaler.

Insérer Percer et relâcher Inhaler profondément

Vérifier que la gélule

est vide

1 2 3 Vérifi

catio

n

Etape 1a: Retirer le capuchon

Etape 2a: Percer la gélule une seule fois Tenir l’inhalateur en position verticale. Percer la gélule en appuyant fermement sur les deux boutons latéraux en même temps.

Etape 3a: Expirer à fond Ne pas souffler dans l’embout buccal.

Vérifier que la gélule est vide Ouvrir l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans la gélule.

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Un bruit doit être entendu lorsque la gélule est percée. Percer la gélule une seule fois.

S’il reste de la poudre dans la gélule : • Fermer l’inhalateur. • Répéter les étapes 3a à 3c.

Etape 1b: Ouvrir l’inhalateur

Etape 3b: Inhaler le médicament profondément Tenir l’inhalateur comme le montre l’illustration. Placer l’embout buccal dans la bouche et serrer fermement les lèvres sur l’embout. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux.

Poudre restante Vide

Etape 2b: Relâcher les boutons latéraux

Inspirez rapidement et aussi profondément que possible. Pendant l’inhalation, vous entendrez un bourdonnement. Vous sentirez un goût lors de l’inhalation.

Etape 1c: Extraire une gélule Détacher une alvéole de la plaquette. Retirer la pellicule de l’alvéole et sortir la gélule. Ne pas pousser la gélule à travers la feuille d’aluminium. Ne pas avaler la gélule.

Retirer la gélule vide Jeter la gélule vide avec vos ordures ménagères. Fermer l’inhalateur et replacer le capuchon.

Etape 3c: Retenir sa respiration Retenir sa respiration pendant au moins 5 secondes.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/788/001-008

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9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION Date de première autorisation : 28 septembre 2012 Date de dernier renouvellement : 19 juillet 2017

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis: • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE EXTÉRIEURE DE L’EMBALLAGE UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Seebri Breezhaler 44 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules glycopyrronium (sous forme de bromure de glycopyrronium)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 50 microgrammes de glycopyrronium. La quantité de glycopyrronium délivrée à l’embout buccal est de 44 microgrammes.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : lactose et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation en gélule 6 x 1 gélules + 1 inhalateur 10 x 1 gélules + 1 inhalateur 12 x 1 gélules + 1 inhalateur 30 x 1 gélules + 1 inhalateur

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

N’utiliser qu’avec l’inhalateur fourni dans la boîte. Ne pas avaler les gélules. Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP L’inhalateur inclus dans chaque boîte doit être jeté lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver les gélules dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité. Ne retirer les gélules de la plaquette qu’immédiatement avant leur utilisation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/788/001 6 gélules + 1 inhalateur EU/1/12/788/007 10 gélules + 1 inhalateur EU/1/12/788/002 12 gélules + 1 inhalateur EU/1/12/788/003 30 gélules + 1 inhalateur

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Seebri Breezhaler

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17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE EXTÉRIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (AVEC BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Seebri Breezhaler 44 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules glycopyrronium (sous forme de bromure de glycopyrronium)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 50 microgrammes de glycopyrronium. La quantité de glycopyrronium délivrée à l'embout buccal est de 44 microgrammes.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : lactose et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation en gélule Conditionnement multiple : 90 (3 boîtes de 30 x 1) gélules + 3 inhalateurs. Conditionnement multiple : 96 (4 boîtes de 24 x 1) gélules + 4 inhalateurs. Conditionnement multiple : 150 (15 boîtes de 10 x 1) gélules + 15 inhalateurs. Conditionnement multiple : 150 (25 boîtes de 6 x 1) gélules + 25 inhalateurs.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

N’utiliser qu’avec l’inhalateur fourni dans la boîte. Ne pas avaler les gélules. Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP L’inhalateur inclus dans chaque boîte doit être jeté lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver les gélules dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité. Ne retirer les gélules de la plaquette qu’immédiatement avant leur utilisation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/788/004 Conditionnement multiple contenant 3 boîtes (30 gélules + 1 inhalateur). EU/1/12/788/005 Conditionnement multiple contenant 4 boîtes (24 gélules + 1 inhalateur). EU/1/12/788/008 Conditionnement multiple contenant 15 boîtes (10 gélules + 1 inhalateur). EU/1/12/788/006 Conditionnement multiple contenant 25 boîtes (6 gélules + 1 inhalateur).

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

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16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Seebri Breezhaler

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE INTERMÉDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Seebri Breezhaler 44 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules glycopyrronium (sous forme de bromure de glycopyrronium)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 50 microgrammes de glycopyrronium. La quantité de glycopyrronium délivrée à l'embout buccal est de 44 microgrammes.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : lactose et stéarate de magnésium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour inhalation en gélule 30 x 1 gélules + 1 inhalateur. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément. 24 x 1 gélules + 1 inhalateur. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément. 10 x 1 gélules + 1 inhalateur. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément. 6 x 1 gélules + 1 inhalateur. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

N’utiliser qu’avec l’inhalateur fourni dans la boîte. Ne pas avaler les gélules. Lire la notice avant utilisation. Voie inhalée

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP L’inhalateur inclus dans chaque boîte doit être jeté lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver les gélules dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité. Ne retirer les gélules de la plaquette qu’immédiatement avant leur utilisation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/788/004 Conditionnement multiple contenant 3 boîtes (30 gélules + 1 inhalateur). EU/1/12/788/005 Conditionnement multiple contenant 4 boîtes (24 gélules + 1 inhalateur). EU/1/12/788/008 Conditionnement multiple contenant 15 boîtes (10 gélules + 1 inhalateur). EU/1/12/788/006 Conditionnement multiple contenant 25 boîtes (6 gélules + 1 inhalateur).

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

29

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Seebri Breezhaler

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR COUVERCLE INTÉRIEUR DE LA BOITE EXTÉRIEURE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE ET DE LA BOITE INTERMEDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE

1. AUTRES

1 Insérer 2 Percer et relâcher 3 Inhaler profondément Vérification Vérifier que la gélule est vide Lire la notice avant utilisation.

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Seebri Breezhaler 44 microgrammes, poudre pour inhalation glycopyrronium

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Voie inhalée exclusivement.

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B. NOTICE

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Seebri Breezhaler 44 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules

glycopyrronium (sous forme de bromure de glycopyrronium) Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que Seebri Breezhaler et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Seebri Breezhaler 3. Comment utiliser Seebri Breezhaler 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Seebri Breezhaler 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Seebri Breezhaler et dans quel cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Seebri Breezhaler Ce médicament contient une substance active appelée bromure de glycopyrronium, qui appartient à un groupe de médicaments appelés bronchodilatateurs. Dans quel cas Seebri Breezhaler est-il utilisé Ce médicament est utilisé pour faciliter la respiration chez les patients adultes qui souffrent de difficultés respiratoires dues à une maladie pulmonaire appelée broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). En cas de BPCO, le calibre des voies respiratoires (bronches) est resserré par les muscles qui les entourent, ce qui rend la respiration difficile. Ce médicament empêche le resserrement de ces muscles afin de faciliter la circulation de l'air dans vos bronches. Si vous utilisez ce médicament une fois par jour, il aidera à diminuer les effets de la BPCO sur votre vie quotidienne.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Seebri Breezhaler

N’utilisez jamais Seebri Breezhaler - si vous êtes allergique au bromure de glycopyrronium ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Seebri Breezhaler si l’un des cas ci-dessous vous concerne : - si vous avez des problèmes de reins. - si vous avez une affection oculaire appelée glaucome à angle fermé. - si vous avez des difficultés pour uriner. Pendant le traitement par Seebri Breezhaler, arrêtez d’utiliser ce médicament et prévenez immédiatement votre médecin dans les cas suivants : - si vous présentez une sensation d’oppression dans la poitrine, une toux, une respiration sifflante ou un essoufflement immédiatement après avoir utilisé Seebri Breezhaler (signes de bronchospasme). - si vous présentez des difficultés à respirer ou à avaler, un gonflement de la langue, des lèvres ou du visage, une réaction cutanée, des démangeaisons ou une urticaire (signes de réaction allergique). - en cas de douleur ou de gêne oculaire, de vision floue passagère, si vous voyez des halos ou des images colorés et qu’ils sont associés à une rougeur oculaire. Ils peuvent être les signes d’une crise aiguë de glaucome par fermeture de l’angle (glaucome à angle fermé). Seebri Breezhaler est utilisé en traitement d’entretien de la BPCO. N’utilisez pas ce médicament pour traiter une crise subite d’essoufflement ou de sifflement respiratoire. Enfants et adolescents Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et Seebri Breezhaler Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments comparables à Seebri Breezhaler utilisés pour votre broncho-pneumopathie tels que l’ipratropium, l’oxitropium ou le tiotropium (appelés anticholinergiques). Aucun effet indésirable spécifique n’a été signalé lorsque Seebri Breezhaler a été utilisé avec d’autres médicaments utilisés pour traiter la BPCO tels que les traitements inhalés utilisés pour soulager les symptômes respiratoires aigus (ex. salbutamol), les médicaments à base de méthylxanthines (ex. théophylline) et/ou les corticoïdes par voie orale ou inhalée (ex. prednisolone). Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte, et on ne sait pas si la substance active de ce médicament passe dans le lait maternel. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que ce médicament ait un effet sur votre aptitude à conduire et à utiliser des machines. Seebri Breezhaler contient du lactose Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

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3. Comment utiliser Seebri Breezhaler

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Quelle dose de Seebri Breezhaler devez-vous utiliser La dose habituelle est l’inhalation du contenu d’une gélule chaque jour. Vous ne devez inhaler ce médicament qu’une fois par jour parce que l’effet du médicament dure 24 heures. Ne dépassez pas la dose indiquée par votre médecin. Patients âgés Si vous êtes âgé(e) de 75 ans ou plus, vous pouvez utiliser ce médicament à la même dose que les autres adultes. Quand devez-vous inhaler Seebri Breezhaler Vous devez utiliser ce médicament à la même heure chaque jour. Cela vous aidera également à vous rappeler quand vous devez prendre votre médicament. Ce médicament peut être inhalé à tout moment, avant ou après un repas. Comment utiliser Seebri Breezhaler - Cette boîte contient un inhalateur et des gélules (présentées en plaquettes) qui contiennent le médicament sous forme de poudre pour inhalation. Vous ne devez utiliser les gélules qu’avec l’inhalateur fourni dans cette boîte (inhalateur Seebri Breezhaler). Les gélules ne doivent être sorties de la plaquette qu’au moment de leur utilisation. - Ne poussez pas la gélule à travers la feuille d’aluminium. - Lorsque vous entamez une nouvelle boîte, utilisez le nouvel inhalateur Seebri Breezhaler contenu dans la boîte. - Jetez l’inhalateur inclus dans chaque boîte lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées. - N’avalez pas les gélules. - Veuillez lire les instructions situées à la fin de cette notice pour plus d’informations sur la façon d’utiliser l’inhalateur. Si vous avez utilisé plus de Seebri Breezhaler que vous n’auriez dû Si vous avez inhalé une quantité excessive de ce médicament ou si une autre personne a utilisé accidentellement vos gélules, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service d’urgences le plus proche. Montrez la boîte de Seebri Breezhaler. Des soins médicaux pourraient être nécessaires. Si vous oubliez d’utiliser Seebri Breezhaler Si vous avez oublié d’inhaler une dose, prenez-la dès que possible. Mais n’inhalez pas deux doses le même jour. Prenez ensuite la dose suivante au moment habituel. Durée du traitement par Seebri Breezhaler - Vous devez continuer à utiliser ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. - La BPCO est une maladie chronique et vous devez utiliser ce médicament tous les jours et pas seulement lorsque vous avez des difficultés respiratoires ou d’autres symptômes de la BPCO. Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets indésirables peuvent être graves mais sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) • Battements de cœur irréguliers • Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie : les symptômes typiques se manifestent par une soif ou une faim excessive et une envie d’uriner fréquente) • Eruption cutanée, démangeaisons, urticaire, difficultés à respirer ou à avaler, vertiges (signes possibles évocateurs d’une réaction allergique) • Gonflement de la langue, des lèvres, du visage ou de la gorge principalement (signes possibles d’un angioedème) Si vous avez l’un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin immédiatement. Certains effets indésirables peuvent être graves, mais la fréquence de ces effets indésirables n’est pas connue (la fréquence de survenue ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) • Difficultés à respirer accompagnées de sifflements ou de toux (signes de bronchospasme paradoxal) Certains effets indésirables sont fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) • Bouche sèche • Difficultés pour dormir • Nez qui coule ou nez bouché, éternuements, mal de gorge • Diarrhées ou douleurs à l’estomac • Douleurs musculo-squelettique Certains effets indésirables sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) • Difficulté pour uriner et douleur en urinant • Mictions (action d’uriner) fréquentes et douloureuses • Palpitations • Eruption cutanée • Engourdissement • Toux grasse • Caries dentaires • Sensation de pression ou douleur dans les joues et le front • Saignements de nez • Douleurs dans les bras ou les jambes • Douleurs dans les muscles, les os ou les articulations du thorax • Inconfort au niveau de l’estomac après les repas • Irritation de la gorge • Sensation de fatigue • Sensation de faiblesse • Démangeaisons • Modification de la voix (enrouement) • Nausées • Vomissements Certains patients âgés de plus de 75 ans ont présenté des maux de tête (de façon fréquente) et des infections urinaires (de façon fréquente).

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Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Seebri Breezhaler

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver les gélules dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité. Ne retirer les gélules de la plaquette qu’immédiatement avant leur utilisation. L’inhalateur inclus dans chaque boîte doit être jeté lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées. N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou a été ouvert. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Seebri Breezhaler - La substance active est le bromure de glycopyrronium. Chaque gélule contient 63 microgrammes de bromure de glycopyrronium (équivalant à 50 microgrammes de glycopyrronium). La dose délivrée au travers de l’embout buccal de l’inhalateur est de 44 microgrammes de glycopyrronium. - Les autres composants de la poudre pour inhalation sont : lactose monohydraté et stéarate de magnésium. - Les composants de l’enveloppe de la gélule sont l’hypromellose, la carraghénane, le chlorure de potassium, le jaune orange S (E110) et l’encre d’impression. o Les composants de l’encre d’impression sont le shellac (E904), le propylène glycol, l’hydroxyde d’ammonium, l’hydroxyde de potassium et l’oxyde de fer noir (E172). Comment se présente Seebri Breezhaler et contenu de l’emballage extérieur Les gélules de Seebri Breezhaler 44 microgrammes, poudre pour inhalation, sont transparentes, de couleur orange et contiennent une poudre blanche. Elles portent le code produit « GPL50 » imprimé en noir au-dessus d’une ligne noire et le logo du laboratoire ( ) imprimé en noir sous la ligne. Chaque boîte contient un dispositif appelé inhalateur et des gélules présentées en plaquettes. Chaque plaquette contient soit 6 soit 10 gélules. Les présentations ci-dessous sont disponibles: Boîte contenant 6 x 1, 10 x 1, 12 x 1 ou 30 x 1 gélules et un inhalateur. Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30 x 1) gélules et 3 inhalateurs. Conditionnement multiple contenant 96 (4 boîtes de 24 x 1) gélules et 4 inhalateurs.

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Conditionnement multiple contenant 150 (15 boîtes de 10 x 1) gélules et 15 inhalateurs. Conditionnement multiple contenant 150 (25 boîtes de 6 x 1) gélules et 25 inhalateurs. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande Fabricant Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

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España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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Mode d’emploi de l’inhalateur Seebri Breezhaler

Lire l’ensemble des instructions de manipulation avant d’utiliser Seebri Breezhaler.

Insérer Percer et relâcher Inhaler profondément

Vérifier que la gélule

est vide

1 2 3 Vérif icatio

n

Etape 1a: Retirer le capuchon

Etape 2a: Percer la gélule une seule fois Tenir l’inhalateur en position verticale. Percer la gélule en appuyant fermement sur les deux boutons latéraux en même temps.

Etape 3a: Expirer à fond Ne pas souffler dans l’embout buccal.

Vérifier que la gélule est vide Ouvrir l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans la gélule.

Un bruit doit être entendu lorsque la gélule est percée. Percer la gélule une seule fois.

S’il reste de la poudre dans la gélule : • Fermer l’inhalateur. • Répéter les étapes 3a à 3c.

Etape 1b: Ouvrir l’inhalateur

Etape 3b: Inhaler le médicament profondément Tenir l’inhalateur comme le montre l’illustration. Placer l’embout buccal dans la bouche et serrer fermement les lèvres sur l’embout. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux.

Poudre restante Vide

Etape 2b: Relâcher les boutons latéraux

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Inspirez rapidement et aussi profondément que possible. Pendant l’inhalation, vous entendrez un bourdonnement. Vous sentirez un goût lors de l’inhalation.

Etape 1c: Extraire une gélule Détacher une alvéole de la plaquette. Retirer la pellicule de l’alvéole et sortir la gélule. Ne pas pousser la gélule à travers la feuille d’aluminium. Ne pas avaler la gélule.

Retirer la gélule vide Jeter la gélule vide avec vos ordures ménagères. Fermer l’inhalateur et replacer le capuchon.

Etape 3c: Retenir sa respiration Retenir sa respiration pendant au moins 5 secondes.

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