JARDIANCE 25 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jardiance 10 mg comprimés pelliculés Jardiance 25 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Jardiance 10 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 10 mg d’empagliflozine. Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient du lactose monohydraté équivalant à 154,3 mg de lactose anhydre. Jardiance 25 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 25 mg d’empagliflozine. Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient du lactose monohydraté équivalant à 107,4 mg de lactose anhydre. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Jardiance 10 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé rond, jaune pâle, biconvexe, à bords biseautés, portant la mention « S10 » gravée sur une face et le logo de Boehringer Ingelheim sur l’autre face (diamètre du comprimé : 9,1 mm). Jardiance 25 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé ovale, jaune pâle, biconvexe, portant la mention « S25 » gravée sur une face et le logo de Boehringer Ingelheim sur l’autre face (longueur du comprimé : 11,1 mm, largeur du comprimé : 5,6 mm).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Diabète de type 2 Jardiance est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique - en monothérapie, quand l’utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance - en association avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète Pour les résultats des études concernant les associations de traitements, les effets sur le contrôle glycémique, les événements cardiovasculaires et rénaux, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.

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Insuffisance cardiaque Jardiance est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique. Maladie rénale chronique Jardiance est indiqué chez les adultes pour le traitement de la maladie rénale chronique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Diabète de type 2 La dose initiale recommandée est de 10 mg d’empagliflozine une fois par jour pour la monothérapie et pour l’association avec d’autres médicaments antidiabétiques. Chez les patients qui tolèrent l’empagliflozine à 10 mg une fois par jour, qui présentent un DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) ≥ 60 mL/min/1,73 m² et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose peut être augmentée à 25 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 25 mg (voir ci-dessous et rubrique 4.4). Insuffisance cardiaque La dose recommandée est de 10 mg d’empagliflozine une fois par jour. Maladie rénale chronique La dose recommandée est de 10 mg d’empagliflozine une fois par jour. Toutes les indications Lorsque l’empagliflozine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d’hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8). Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en aperçoit, cependant, il ne doit pas prendre une double dose le même jour. Populations particulières Insuffisants rénaux En raison de l’expérience limitée, l’instauration d’un traitement par empagliflozine n’est pas recommandée chez les patients présentant un DFGe inférieur à 20 mL/min/1,73 m2. Chez les patients présentant un DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m2, la dose quotidienne d’empagliflozine est de 10 mg. Chez les patients souffrant de diabète de type 2, l’efficacité de l’empagliflozine en termes de réduction glycémique est diminuée en cas de DFGe inférieur à 45 mL/min/1,73 m2, et probablement absente si le DFGe est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2. De ce fait, si le DFGe diminue en dessous de 45 mL/min/1,73 m2, l’association d’un autre traitement hypoglycémiant doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Insuffisants hépatiques Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’exposition à l’empagliflozine est plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée ; l’utilisation de ce médicament n’est donc pas recommandée dans cette population (voir rubrique 5.2).

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Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est recommandée en fonction de l’âge. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, le risque accru d’hypovolémie doit être pris en compte (voir les rubriques 4.4 et 4.8). Population pédiatrique La dose initiale recommandée est de 10 mg d’empagliflozine une fois par jour. Chez les patients qui tolèrent l’empagliflozine à 10 mg une fois par jour et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose peut être augmentée à 25 mg une fois par jour (voir rubriques 5.1 et 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les enfants qui présentent un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² et chez les enfants âgés de moins de 10 ans. La sécurité et l’efficacité de l’empagliflozine pour le traitement de l’insuffisance cardiaque ou de la maladie rénale chronique chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments, avalés entiers avec de l’eau.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Généralités L’empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un diabète de type 1 (voir en rubrique 4.4 « Acidocétose »). Acidocétose Des cas d’acidocétose, y compris des cas pouvant engager le pronostic vital et des cas d’issue fatale, ont été décrits chez des patients diabétiques traités par des inhibiteurs du SGLT2, y compris l’empagliflozine. Dans un certain nombre de cas, la symptomatologie était atypique, avec des glycémies seulement modérément augmentées, inférieures à 14 mmol/L (250 mg/dL). On ignore si une acidocétose est plus susceptible de survenir avec des doses plus élevées d’empagliflozine. Bien que les patients non diabétiques soient moins susceptibles de présenter une acidocétose, des cas ont également été signalés dans cette population. Le risque d’acidocétose doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, fatigue ou somnolence inhabituelles. L’acidocétose doit être immédiatement recherchée chez les patients en cas de survenue de ces symptômes, indépendamment de la glycémie. Si une acidocétose est suspectée ou diagnostiquée chez un patient, le traitement par empagliflozine doit être immédiatement arrêté. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie est préféré à la cétonurie. Le traitement par empagliflozine ne peut être repris que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l’état du patient. Avant de débuter un traitement par empagliflozine, les antécédents du patient pouvant prédisposer à l’acidocétose doivent être pris en considération.

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Des cas d’acidocétose prolongée et de glycosurie prolongée ont été observés avec l’empagliflozine. Après l’arrêt de l’empagliflozine, l’acidocétose peut persister au-delà de la durée attendue au regard de la demi-vie plasmatique (voir rubrique 5.2). L’acidocétose prolongée peut être liée à des facteurs indépendants de l’empagliflozine, tels qu’une carence en insuline. Les patients susceptibles de présenter un risque accru d’acidocétose incluent les patients avec un faible capital de cellules bêta fonctionnelles (par exemple, patients présentant un diabète de type 2 avec un faible taux de peptide C, un diabète auto-immun de l’adulte [LADA] ou des antécédents de pancréatite), les patients avec des affections entraînant une diminution de la prise alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline ont été réduites et ceux dont les besoins en insuline sont accrus en raison d’une maladie aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive d’alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence. La reprise d’un traitement par un inhibiteur du SGLT2 chez les patients ayant des antécédents d’acidocétose sous inhibiteur du SGLT2 n’est pas recommandée à moins qu’un autre facteur déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé. Jardiance ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’un diabète de type 1. Les données issues d’un programme d’essais cliniques mené chez des patients atteints d’un diabète de type 1 ont montré que l’acidocétose survient plus souvent chez les patients traités par empagliflozine 10 mg et 25 mg en complément d’un traitement par insuline par rapport au placebo. Insuffisance rénale En raison de l’expérience limitée, l’instauration d’un traitement par empagliflozine n’est pas recommandée chez les patients présentant un DFGe inférieur à 20 mL/min/1,73 m2. Chez les patients présentant un DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m2, la dose quotidienne d’empagliflozine est de 10 mg (voir rubrique 4.2). L’efficacité de l’empagliflozine en termes de réduction glycémique dépend de la fonction rénale ; elle est diminuée en cas de DFGe inférieur à 45 mL/min/1,73 m2, et probablement absente si le DFGe est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2). Surveillance de la fonction rénale Une évaluation de la fonction rénale est recommandée comme suit : - Avant l’instauration du traitement par empagliflozine et à intervalles réguliers pendant le traitement, c.-à-d. au moins une fois par an (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2). - Avant l’instauration de tout traitement médicamenteux concomitant pouvant avoir un impact négatif sur la fonction rénale. Risque d’hypovolémie Du fait du mécanisme d’action des inhibiteurs du SGLT2, la diurèse osmotique qui accompagne la glycosurie peut entraîner une légère diminution de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Par conséquent, une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par l’empagliflozine peut représenter un risque, tels que les patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée, les patients sous traitement antihypertenseur avec des antécédents d’hypotension ou les patients âgés de 75 ans et plus. Dans le cas d’affections pouvant entraîner une perte hydrique (par ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de l’état volémique (par ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, analyses biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant de l’empagliflozine. L’interruption temporaire du traitement par empagliflozine doit être envisagée jusqu’à ce que la perte hydrique soit corrigée.

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Patients âgés L’effet de l’empagliflozine sur l’élimination urinaire du glucose est associé à une diurèse osmotique, qui peut affecter l’état d’hydratation du patient. Les patients âgés de 75 ans et plus peuvent avoir un risque accru d’hypovolémie. Un plus grand nombre de ces patients traités par empagliflozine ont eu des effets indésirables liés à une hypovolémie, comparé au placebo (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il faut particulièrement veiller au volume de leurs apports hydriques dans le cas d’une administration concomitante avec des médicaments qui peuvent entraîner une hypovolémie (par exemple, diurétiques, IEC). Infections urinaires compliquées Des cas d’infection des voies urinaires avec des complications incluant des pyélonéphrites et des urosepsis, ont été signalés chez les patients traités par empagliflozine (voir rubrique 4.8). Une interruption temporaire de l’empagliflozine doit être envisagée chez les patients ayant une infection des voies urinaires avec des complications. Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs du SGLT2, notamment de l’empagliflozine. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence. Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent une association de symptômes tels que douleur, sensibilité, érythème ou tuméfaction au niveau de la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, le traitement par Jardiance doit être interrompu et un traitement rapide (comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré. Amputations des membres inférieurs Une augmentation du nombre de cas d’amputation des membres inférieurs (principalement d’un orteil) a été observée au cours d’études cliniques à long terme menées avec un autre inhibiteur du SGLT2. On ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l’importance des soins préventifs de routine pour les pieds. Atteinte hépatique Des cas d’atteinte hépatique ont été rapportés avec l’empagliflozine au cours des essais cliniques. Il n’a pas été établi de lien de causalité entre l’empagliflozine et l’atteinte hépatique. Augmentation de l’hématocrite Une augmentation de l’hématocrite a été observée au cours du traitement avec l’empagliflozine (voir rubrique 4.8). En cas d’élévation marquée de l’hématocrite, l’état du patient doit être surveillé et la présence d’une hémopathie sous-jacente doit être recherchée. Maladie rénale chronique Les patients présentant une albuminurie pourraient tirer un plus grand bénéfice du traitement par empagliflozine.

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Cardiopathie infiltrative ou cardiomyopathie de Takotsubo Aucune étude n’a été menée spécifiquement chez des patients atteints d’une cardiopathie infiltrative ou d’une cardiomyopathie de Takotsubo. L’efficacité chez ces patients n’a pas été établie. Bilan urinaire En raison de son mécanisme d’action, les patients sous Jardiance auront un test de dépistage du glucose urinaire positif. Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) Il n’est pas recommandé d’utiliser le dosage du 1,5-AG pour la surveillance du contrôle glycémique, car il ne constitue pas une mesure fiable pour l’évaluation du contrôle glycémique chez les patients qui prennent des inhibiteurs du SGLT2. Il est recommandé d’utiliser d’autres méthodes pour surveiller le contrôle glycémique. Lactose Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques Diurétiques L’empagliflozine peut majorer l’effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l’anse, et peut augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension (voir rubrique 4.4). Insuline et sécrétagogues de l’insuline L’insuline et les sécrétagogues de l’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent augmenter le risque d’hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d’insuline ou de sécrétagogue de l’insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec l’empagliflozine (voir rubriques 4.2 et 4.8). Interactions pharmacocinétiques Effets des autres médicaments sur l’empagliflozine Les données in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. L’empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas de l’OAT1 ni de l’OCT2. L’empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein ou BCRP). L’administration concomitante d’empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et de l’OAT3, a entraîné une augmentation de 26 % du pic de concentration plasmatique d’empagliflozine (Cmax) et une augmentation de 53 % de l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC). Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

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L’effet de l’induction des UGT (par ex., l’induction par la rifampicine ou la phénytoïne) sur l’empagliflozine n’a pas été étudié. Le traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes UGT n’est pas recommandé en raison d’un risque potentiel de diminution de l’efficacité. Si l’administration concomitante d’un inducteur de ces enzymes UGT est jugée nécessaire, il convient d’effectuer un suivi du contrôle glycémique afin d’évaluer que la réponse à Jardiance est adéquate. Une étude d’interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et OATP1B1/1B3, a montré que la Cmax de l’empagliflozine augmente de 15 % et l’ASC de 59 % suite à une administration concomitante. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. L’inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l’administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation de 75 % de la Cmax et une augmentation de 35 % de l’ASC de l’empagliflozine. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. L’exposition à l’empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil, un inhibiteur de la P-gp, ce qui indique que l’inhibition de la P-gp n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’empagliflozine. Les études d’interaction suggèrent que la pharmacocinétique de l’empagliflozine n’est pas influencée par l’administration concomitante de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de linagliptine, de warfarine, de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou d’hydrochlorothiazide. Effets de l’empagliflozine sur les autres médicaments L’empagliflozine peut augmenter l’excrétion rénale du lithium et donc entraîner une diminution des concentrations sanguines de lithium. Il convient d’augmenter la fréquence des dosages sériques du lithium après l’instauration de l’empagliflozine et en cas de modification posologique. Le patient doit être orienté vers le médecin à l’origine de la prescription de lithium pour la surveillance des concentrations sériques de lithium. D’après les études in vitro, l’empagliflozine n’inhibe pas, n’inactive pas et n’induit pas les isoformes du CYP450. L’empagliflozine n’inhibe pas l’UGT1A1, l’UGT1A3, l’UGT1A8, l’UGT1A9 ni l’UGT2B7. Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 et d’UGT, entre l’empagliflozine et des substrats de ces enzymes sont considérées comme peu probables en cas d’administration concomitante. L’empagliflozine n’inhibe pas la P-gp aux doses thérapeutiques. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l’empagliflozine entraîne des interactions avec des substances actives qui sont des substrats de la P-gp. L’administration concomitante d’empagliflozine et de digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 6 % de l’ASC et une augmentation de 14 % de la Cmax de la digoxine. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. L’empagliflozine n’inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives et, pour cette raison, les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables. Les études d’interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l’empagliflozine n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la linagliptine, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de la digoxine, des diurétiques et des contraceptifs oraux. Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation de l’empagliflozine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal montrent que l’empagliflozine traverse le placenta dans une très faible proportion à la fin de la gestation, mais n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement précoce de l’embryon. Cependant, les études effectuées chez l’animal ont montré des effets indésirables sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Jardiance pendant la grossesse. Allaitement Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de l’empagliflozine dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré que l’empagliflozine était excrétée dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Jardiance ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Fertilité Aucune étude n’a été menée sur les effets de Jardiance sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Jardiance a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prévenus qu’ils doivent prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines, particulièrement quand Jardiance est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant et/ou l’insuline.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Diabète de type 2 Un total de 15 582 patients avec un diabète de type 2 ont été inclus dans des études cliniques afin d’évaluer la sécurité de l’empagliflozine, parmi lesquels 10 004 patients ont reçu l’empagliflozine soit seule soit en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, la pioglitazone, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l’insuline. Dans 6 études contrôlées versus placebo d’une durée de 18 à 24 semaines, 3 534 patients ont été inclus ; 1 183 d’entre eux ont pris un placebo, et 2 351 ont été traités par empagliflozine. L’incidence globale des événements indésirables chez les patients traités par empagliflozine a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l’hypoglycémie lors de l’utilisation de l’empagliflozine en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (voir « Description de certains effets indésirables »). Insuffisance cardiaque Les études EMPEROR ont inclus des patients atteints d’insuffisance cardiaque associée à une fraction d’éjection réduite (N = 3 726) ou préservée (N = 5 985) et traités par empagliflozine 10 mg ou placebo. Environ la moitié des patients présentaient un diabète de type 2. L’effet indésirable le plus fréquemment observé dans les études EMPEROR-Reduced et EMPEROR-Preserved combinées était l’hypovolémie (empagliflozine 10 mg : 11,4 %, placebo : 9,7 %).

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Maladie rénale chronique L’étude EMPA-KIDNEY a inclus des patients présentant une maladie rénale chronique (N = 6 609) et traités par empagliflozine 10 mg ou placebo. Environ 44 % des patients présentaient un diabète de type 2. Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans l’étude EMPA-KIDNEY étaient la goutte (empagliflozine : 7,0 %, placebo : 8,0 %) et l’atteinte rénale aiguë (empagliflozine : 2,8 %, placebo : 3,5 %), qui ont été plus fréquentes chez les patients du groupe placebo. Le profil de sécurité globale de l’empagliflozine était généralement homogène dans les différentes indications étudiées. Liste des effets indésirables Les effets indésirables, présentés par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel MedDRA, rapportés chez les patients ayant reçu de l’empagliflozine au cours d’études contrôlées versus placebo, sont présentés dans le tableau ci-dessous (tableau 1). Les effets indésirables sont présentés par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 1 : Liste tabulée des effets indésirables (MedDRA) rapportés dans les études contrôlées

versus placebo et issus des données après commercialisation Classe de systèmes d’organes

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a Voir les sous-sections ci-dessous pour des informations complémentaires * Voir rubrique 4.4 Description de certains effets indésirables Hypoglycémie La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond selon les études et a été similaire pour l’empagliflozine et le placebo en monothérapie, en association avec la metformine, en association avec la pioglitazone avec ou sans metformine, en association avec la linagliptine et avec la metformine, et en complément d’un traitement de référence et pour l’association de l’empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs de traitement comparativement à des patients traités avec l’empagliflozine et la metformine prises séparément. Une augmentation de la fréquence a été observée quand l’empagliflozine a été associée à un traitement par metformine et sulfamide hypoglycémiant (empagliflozine 10 mg : 16,1 %, empagliflozine 25 mg : 11,5 %, placebo : 8,4 %), associée à un traitement par insuline basale avec ou sans metformine et avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l’insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 19,5 %, empagliflozine 25 mg : 28,4 %, placebo : 20,6 % ; tout au long des 78 semaines de l’étude : empagliflozine 10 mg et 25 mg : 36,1 %, placebo 35,3 %), et en association à l’insuline en multiples injections journalières (MIJ) avec ou sans metformine (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l’insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 39,8 %, empagliflozine 25 mg : 41,3 %, placebo : 37,2 % ; tout au long des 52 semaines de l’étude : empagliflozine 10 mg : 51,1 %, empagliflozine 25 mg : 57,7 %, placebo 58 %). Dans les études EMPEROR sur l’insuffisance cardiaque, l’hypoglycémie a été observée à une fréquence similaire en cas d’association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (empagliflozine 10 mg : 6,5 %, placebo : 6,7 %). Hypoglycémie sévère (événements nécessitant une assistance) Aucune augmentation des hypoglycémies sévères n’a été observée avec l’empagliflozine par rapport au placebo en monothérapie, en association avec la metformine, en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, en association avec la pioglitazone avec ou sans metformine, en association avec la linagliptine et avec la metformine, en complément d’un traitement de référence et pour l’association de l’empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs de traitement comparativement à des patients traités avec l’empagliflozine et la metformine prises séparément. Une augmentation de la fréquence a été observée quand l’empagliflozine a été associée à un traitement par insuline basale avec ou sans metformine et avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l’insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 0 %, empagliflozine 25 mg : 1,3 %, placebo : 0 % ; tout au long des 78 semaines de l’étude : empagliflozine 10 mg : 0 %, empagliflozine 25 mg : 1,3 %, placebo : 0 %) et en association à l’insuline MIJ avec ou sans metformine (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l’insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 0,5 %, empagliflozine 25 mg : 0,5 %, placebo : 0,5 % ; tout au long des 52 semaines de l’étude : empagliflozine 10 mg : 1,6 %, empagliflozine 25 mg : 0,5 %, placebo : 1,6 %). Dans les études EMPEROR sur l’insuffisance cardiaque, les cas d’hypoglycémie sévère ont été observés à une fréquence similaire chez les patients diabétiques traités par empagliflozine et par placebo en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (empagliflozine 10 mg : 2,2 %, placebo : 1,9 %).

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Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections génitales Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 4,0 %, empagliflozine 25 mg : 3,9 %) comparativement au placebo (1,0 %). Ces infections ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes traitées par l’empagliflozine comparativement au placebo, et la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes. Les infections des voies génitales étaient d’intensité légère à modérée. Dans les études EMPEROR sur l’insuffisance cardiaque, la fréquence de ces infections était plus importante chez les patients diabétiques (empagliflozine 10 mg : 2,3 %, placebo : 0,8 %) que chez les patients sans diabète (empagliflozine 10 mg : 1,7 %, placebo : 0,7 %) lorsqu’ils étaient traités par empagliflozine comparé au placebo. Des cas de phimosis/phimosis acquis ont été rapportés concomitamment à des infections génitales et ont parfois nécessité une circoncision. Augmentation des mictions Une augmentation des mictions (comprenant les termes prédéfinis de pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 3,5 %, empagliflozine 25 mg : 3,3 %) comparativement au placebo (1,4 %). L’augmentation des mictions était principalement d’intensité légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était similaire pour le placebo et l’empagliflozine (< 1 %). Dans les études EMPEROR sur l’insuffisance cardiaque, l’augmentation des mictions a été observée à une fréquence similaire chez les patients traités par empagliflozine et par placebo (empagliflozine 10 mg : 0,9 %, placebo : 0,5 %). Infection des voies urinaires La fréquence globale des infections des voies urinaires rapportées comme un événement indésirable a été similaire chez les patients traités par empagliflozine 25 mg et les patients sous placebo (7,0 % et 7,2 %), et plus élevée chez les patients traités par empagliflozine 10 mg (8,8 %). Comme avec le placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l’empagliflozine chez les patients avec des antécédents d’infections des voies urinaires chroniques ou récurrentes. L’intensité (légère, modérée, sévère) des infections des voies urinaires était similaire chez les patients sous empagliflozine et sous placebo. Des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes traitées par empagliflozine comparativement au placebo ; aucune différence n’a été observée chez les hommes. Hypovolémie La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes prédéfinis de diminution de la pression artérielle [ambulatoire], diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été similaire chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 0,6 %, empagliflozine 25 mg : 0,4 %) et sous placebo (0,3 %). La fréquence des événements hypovolémiques était plus élevée chez les patients âgés de 75 ans et plus traités par empagliflozine 10 mg (2,3 %) ou empagliflozine 25 mg (4,3 %) comparativement au placebo (2,1 %). Augmentation de la créatinine sanguine/baisse du débit de filtration glomérulaire La fréquence globale des patients présentant une augmentation de la créatinine sanguine et une baisse du débit de filtration glomérulaire a été comparable dans les groupes recevant l’empagliflozine ou le placebo (augmentation de la créatinine sanguine : empagliflozine 10 mg 0,6 %, empagliflozine 25 mg 0,1 %, placebo 0,5 % ; baisse du débit de filtration glomérulaire : empagliflozine 10 mg 0,1 %, empagliflozine 25 mg 0 %, placebo 0,3 %). Les augmentations initiales de la créatinine et les baisses initiales du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) chez les patients traités par empagliflozine ont été en général transitoires en cas de poursuite du traitement ou réversibles après l’arrêt du traitement.

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Régulièrement, dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, les patients traités par empagliflozine ont tout d’abord présenté une chute du DFGe (moyenne : 3 mL/min/1,73 m2). Par la suite, le DFGe s’est maintenu pendant la poursuite du traitement. Le DFGe moyen est revenu aux valeurs initiales après l’arrêt du traitement, ce qui suggère que des modifications hémodynamiques aiguës pourraient jouer un rôle dans ces variations de la fonction rénale. Ce phénomène a également été observé dans les études EMPEROR sur l’insuffisance cardiaque et dans l’étude EMPA-KIDNEY. Augmentation des lipides sériques Les augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l’inclusion étaient respectivement, pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg par rapport au placebo, de 4,9 % et 5,7 % contre 3,5 % pour le cholestérol total ; de 3,3 % et 3,6 % contre 0,4 % pour le HDL-cholestérol ; de 9,5 % et 10,0 % contre 7,5 % pour le LDL-cholestérol ; et de 9,2 % et 9,9 % contre 10,5 % pour les triglycérides. Augmentation de l’hématocrite Les augmentations moyennes de l’hématocrite, par rapport à l’inclusion, étaient de 3,4 % et 3,6 % pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg respectivement, contre 0,1 % pour le placebo. Dans l’étude EMPA-REG Outcome, les valeurs de l’hématocrite sont revenues à peu près aux valeurs initiales après une période de suivi de 30 jours après la fin du traitement. Population pédiatrique L’étude DINAMO a inclus 157 enfants âgés de 10 ans et plus présentant un diabète de type 2. Parmi eux, 52 patients ont reçu l’empagliflozine, 52 la linagliptine et 53 le placebo (voir rubrique 5.1). Durant la phase contrôlée contre placebo, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l’hypoglycémie, dont les taux globaux étaient plus élevés dans les groupes empagliflozine combinés par rapport au groupe placebo (données combinées pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg : 23,1 % ; placebo : 9,4 %). Aucun de ces événements n’était sévère et n’a nécessité d’assistance. Globalement, le profil de sécurité chez l’enfant était similaire à celui observé chez les adultes atteints de diabète de type 2. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes Dans les études cliniques contrôlées, des doses uniques allant jusqu’à 800 mg d’empagliflozine chez des volontaires sains et des doses quotidiennes multiples allant jusqu’à 100 mg d’empagliflozine chez des patients présentant un diabète de type 2 n’ont montré aucune toxicité. L’empagliflozine a augmenté l’excrétion du glucose dans les urines, entraînant ainsi une augmentation du volume d’urine. L’augmentation observée du volume d’urine n’était pas dépendante de la dose et n’est pas cliniquement significative. On ne dispose d’aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg chez l’homme. Traitement En cas de surdosage, un traitement approprié doit être mis en place en fonction de l’état clinique du patient. L’élimination de l’empagliflozine par hémodialyse n’a pas été étudiée.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), Code ATC : A10BK03 Mécanisme d’action L’empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). L’empagliflozine n’inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5 000 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur responsable de l’absorption intestinale du glucose. Le SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée. L’empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du DFG. L’inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l’excrétion du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l’instauration du traitement par empagliflozine augmente l’excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire. Chez les patients avec un diabète de type 2, l’élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d’empagliflozine et s’est maintenue au cours des 24 h entre deux prises. L’augmentation de la glycosurie, d’environ 78 g/jour en moyenne, s’est maintenue à la fin de la période de 4 semaines de traitement. L’augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2. L’empagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale. Le mécanisme d’action de l’empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies de l’insuline, ce qui contribue au faible risque d’hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l’indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l’empagliflozine est accompagnée d’une diurèse qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle. L’empagliflozine réduit également la réabsorption du sodium et augmente l’apport en sodium au niveau du tubule distal. Ce processus peut influencer plusieurs fonctions physiologiques, notamment : l’augmentation du rétrocontrôle tubuloglomérulaire et la réduction de la pression intraglomérulaire, la diminution de la pré et postcharge du cœur, la régulation négative de l’activité sympathique et la réduction de la tension pariétale du ventricule gauche (comme en témoigne la diminution des valeurs de NT-proBNP), qui pourraient avoir des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque, les pressions de remplissage et la fonction diastolique, de même que sur la préservation de la structure et de la fonction rénales. D’autres effets, tels qu’une augmentation de l’hématocrite, une perte de poids et une réduction de la pression sanguine, pourraient contribuer encore davantage aux effets bénéfiques sur le cœur et les reins. Efficacité et sécurité cliniques Diabète de type 2 L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbimortalité cardiovasculaire font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.

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L’efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de 14 663 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 12 études cliniques en double insu, contrôlées versus placebo ou versus comparateurs actifs ; 9 295 de ces patients ont reçu l’empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 4 165 patients ; empagliflozine 25 mg : 5 130 patients). Cinq études avaient des durées de traitement de 24 semaines ; dans les extensions de ces études ainsi que dans d’autres études, la durée d’exposition à l’empagliflozine pouvait aller jusqu’à 102 semaines. Le traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la metformine, la pioglitazone, un sulfamide hypoglycémiant, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l’insuline, a entraîné des améliorations cliniquement significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD). L’administration d’empagliflozine 25 mg a permis qu’une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d’HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin d’un traitement de secours glycémique, comparé à l’empagliflozine 10 mg et au placebo. Une valeur initiale d’HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l’HbA1c. De plus, l’association de l’empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Monothérapie L’efficacité et la sécurité de l’empagliflozine en monothérapie ont été évaluées au cours d’une étude en double insu, contrôlée versus placebo et comparateur actif, d’une durée de 24 semaines, chez des patients naïfs de traitement. Le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative (p < 0,0001) de l’HbA1c par rapport au placebo (tableau 2) et une diminution cliniquement significative de la glycémie à jeun. Dans une analyse prédéfinie des patients (N = 201) avec une valeur initiale d’HbA1c ≥ 8,5 %, le traitement a entraîné une réduction de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale de -1,44 % pour l’empagliflozine 10 mg, -1,43 % pour l’empagliflozine 25 mg, -1,04 % pour la sitagliptine et une augmentation de 0,01 % pour le placebo. Dans l’étude d’extension de cette étude, menée en double insu et contrôlée versus placebo, les réductions de l’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle se sont maintenues jusqu’à la semaine 76.

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Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine en monothérapie dans une étude de 24 semaines

contrôlée versus placeboa

0,8 (-1,4 à 3,1)3 a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale 2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d’analyse de confirmation séquentielle 3 IC à 95 % 4 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur * Valeur p < 0,0001 Association thérapeutique Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone L’empagliflozine, en association à la metformine, à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant, ou à la pioglitazone avec ou sans metformine, a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (tableau 3). De plus, elle a entraîné une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo. Dans l’étude d’extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle se sont maintenues jusqu’à la semaine 76.

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Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placeboa

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a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale 2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d’analyse de confirmation séquentielle 3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur * Valeur p < 0,0001 En association avec la metformine chez des patients naïfs de traitement Une étude à plan factoriel d’une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’empagliflozine chez des patients naïfs de traitement. Le traitement avec l’empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1 000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1 000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l’HbA1c (tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).

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Tableau 4 : Résultats d’efficacité à 24 semaines comparant l’empagliflozine en association avec la

metformine à ces médicaments pris individuellementa Empagliflozine 10 mgb Empagliflozine 25 mgb Metforminec + met 1 000 mgc + met 2 000 mgc Pas de met

met = metformine ; empa = empagliflozine 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale a Les analyses ont été réalisées sur la population FAS en utilisant une approche de cas observés (CO). b Administrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu’administrée avec la metformine c Administrée en deux doses quotidiennes égales * p ≤ 0,0062 pour l’HbA1c Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun et la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

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Tableau 5 : Résultats d’efficacité d’une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des

patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale 2 Non évalué en termes de signification statistique ; ne faisait pas partie de la procédure de test séquentiel pour les critères d’évaluation secondaires. 3 Le modèle MMRM sur la population FAS (CO) incluait la valeur initiale de l’HbA1c, la valeur initiale du DFGe (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement et l’interaction traitement-visite. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids. 4 Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l’HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que la valeur initiale du DFGe, la région géographique, le traitement, la visite et l’interaction traitement-visite comme effets fixes. 5 Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond. 6 Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond. * p < 0,0001 Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo. Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois Dans une étude comparant l’efficacité et la sécurité de l’empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu’à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entraîné une réduction supérieure de l’HbA1c (tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun, comparativement au glimépiride. L’administration quotidienne d’empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique, et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques

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statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l’empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p < 0,0001). Tableau 6 : Résultats d’efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif,

comparant l’empagliflozine au glimépiride, en association à la metforminea

a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique b Jusqu’à 4 mg de glimépiride 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale 2 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur * Valeur p < 0,0001 pour la non-infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité ** Valeur p < 0,0001 Association à l’insuline Empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour L’efficacité et la sécurité de l’empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu contrôlée versus placebo d’une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d’insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies préprandiales < 100 mg/dL [5,5 mmol/L], et des glycémies postprandiales < 140 mg/dL [7,8 mmol/L]. À la semaine 18, l’empagliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c par rapport au placebo (tableau 7). À la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu’une réduction de la glycémie à jeun et du poids corporel.

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Tableau 7 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs

fois par jour, avec ou sans metformine, à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo Placebo Jardiance 10 mg 25 mg N 188 186 189 HbA1c (%) à la semaine 18

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale 2 Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d’insuline pour atteindre l’objectif de traitement, à savoir des glycémies cibles prédéfinies (préprandiale < 100 mg/dL [5,5 mmol/L], postprandiale < 140 mg/dL [7,8 mmol/L]) * Valeur p < 0,0001 ** Valeur p = 0,0003 *** Valeur p = 0,0005 # Valeur p = 0,0040 Empagliflozine en association à l’insuline basale L’efficacité et la sécurité de l’empagliflozine en association à l’insuline basale avec ou sans co-administration de metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant ont été évaluées au cours d’une étude en double insu contrôlée versus placebo d’une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d’insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun < 110 mg/dL.

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À la semaine 18, l’empagliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c (tableau 8). À la semaine 78, l’empagliflozine a entraîné une diminution statistiquement significative de l’HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus, l’empagliflozine a entraîné une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle. Tableau 8 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine en association à l’insuline basale, avec ou sans

metformine ou sulfamide hypoglycémiant, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placeboa Placebo Empagliflozine

a Full Analysis Set (FAS) - Participants ayant terminé l’étude, utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale * Valeur p < 0,0001 ** Valeur p < 0,025 Patients insuffisants rénaux, données contrôlées versus placebo sur 52 semaines L’efficacité et la sécurité de l’empagliflozine en association à un traitement antidiabétique ont été évaluées chez des patients insuffisants rénaux au cours d’une étude en double insu contrôlée versus placebo d’une durée de 52 semaines. Le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c (tableau 9) et une amélioration cliniquement significative de la glycémie à jeun par rapport au placebo à la semaine 24. L’amélioration de l’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle s’est maintenue jusqu’à 52 semaines.

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Tableau 9 : Résultats de l’empagliflozine chez les patients insuffisants rénaux atteints de diabète de

type 2, à 24 semaines dans une étude contrôlée versus placeboa Placebo Empagliflozine

a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale 2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d’analyse de confirmation séquentielle * p < 0,0001 Résultats cardiovasculaires L’étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d’empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients a été traité (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342, placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l’HbA1c était de 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des

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hommes. À l’inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l’insuline et 43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 mL/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 mL/min/1,73 m2 chez 17,8 % des patients et entre 30 et 45 mL/min/1,73 m2 chez 7,7 % des patients. À la semaine 12, on a observé une amélioration moyenne ajustée (É-T) de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l’effet était atténué à la semaine 94, avec une amélioration moyenne ajustée (É-T) de l’HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, et de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. L’empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d’évaluation principal composite associant le décès de cause cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal. L’effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg (figure 1) et confirmée par une amélioration de la survie globale (tableau 10). L’effet de l’empagliflozine sur le critère d’évaluation principal composite associant le décès de cause cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction rénale (DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu’à un DFGe de 30 mL/min/1,73 m2 dans l’étude EMPA-REG OUTCOME. L’efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n’a pas été établie de manière définitive chez les patients qui prennent de l’empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l’étude EMPA-REG OUTCOME. Tableau 10 : Effet du traitement sur le critère d’évaluation principal composite, ses composants et la

mortalitéa

Hazard ratio vs placebo (IC à 95,02 %)* 0,86 (0,74 à 0,99) Valeur de p pour la supériorité 0,0382 Décès de cause CV, N (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Hazard ratio vs placebo (IC à 95 %) 0,62 (0,49 à 0,77) Valeur de p < 0,0001 IM non fatal, N (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Hazard ratio vs placebo (IC à 95 %) 0,87 (0,70 à 1,09) Valeur de p 0,2189 AVC non fatal, N (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Hazard ratio vs placebo (IC à 95 %) 1,24 (0,92 à 1,67) Valeur de p 0,1638 Mortalité toutes causes, N (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Hazard ratio vs placebo (IC à 95 %) 0,68 (0,57 à 0,82) Valeur de p < 0,0001 Mortalité non CV, N (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Hazard ratio vs placebo (IC à 95 %) 0,84 (0,60 à 1,16) CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde a Ensemble traité, c’est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude. b Regroupement des doses d’empagliflozine 10 mg et 25 mg. * Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intérimaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02 % appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité.

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Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l’étude EMPA-REG OUTCOME

Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, l’empagliflozine a réduit le risque d’insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine : 2,7 % ; placebo : 4,1 % ; HR : 0,65, IC à 95 % : 0,50 à 0,85). Néphropathie Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % : 0,53 à 0,70) pour l’empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %). En outre, l’empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR : 1,82, IC à 95 % : 1,40 à 2,37) de normo- ou microalbuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %). Glycémie à jeun Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine en monothérapie ou en association à la metformine, la pioglitazone, ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant, a entraîné des variations moyennes de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale de -20,5 mg/dL (-1,14 mmol/L) pour l’empagliflozine 10 mg et de -23,2 mg/dL (-1,29 mmol/L) pour l’empagliflozine 25 mg, par rapport au placebo (7,4 mg/dL [0,41 mmol/L]). Cet effet a été observé après 24 semaines et s’est maintenu pendant 76 semaines. Glycémie postprandiale à 2 heures Le traitement par empagliflozine en association à la metformine ou à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant a entraîné une réduction cliniquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (en association à la metformine : placebo : +5,9 mg/dL, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dL, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dL, en traitement associé à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant : placebo : -2,3 mg/dL, empagliflozine 10 mg : -35,7 mg/dL, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dL).

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Patients avec une valeur initiale d’HbA1c élevée > 10 % Dans une analyse poolée prédéfinie de trois études de phase III, le traitement par empagliflozine 25 mg en ouvert chez des patients présentant une hyperglycémie sévère (N = 184, valeur initiale moyenne d’HbA1c : 11,15 %) a entraîné une réduction cliniquement significative de l’HbA1c de 3,27 % à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale ; ces études ne comportaient ni bras placebo ni bras empagliflozine 10 mg. Poids corporel Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction du poids corporel (-0,24 kg pour le placebo, -2,04 kg pour l’empagliflozine 10 mg et -2,26 kg pour l’empagliflozine 25 mg) à la semaine 24, qui s’est maintenue jusqu’à la semaine 52 (-0,16 kg pour le placebo, -1,96 kg pour l’empagliflozine 10 mg et -2,25 kg pour l’empagliflozine 25 mg). Pression artérielle L’efficacité et la sécurité de l’empagliflozine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu, contrôlée versus placebo d’une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu’à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (tableau 11). Le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction de la PAS et de la PAD en position assise. Tableau 11 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée versus

placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle non contrôléea Placebo Jardiance 10 mg 25 mg N 271 276 276 HbA1c (%) à la semaine 121

a Full analysis set (FAS) 1 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antidiabétique 2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d’HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs 3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antidiabétique ou changement du traitement de secours antihypertenseur

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4 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d’HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs 5 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d’HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs * Valeur p < 0,0001 ** Valeur p < 0,001 Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu’à la semaine 52. Insuffisance cardiaque Empagliflozine en traitement de l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite Une étude randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo (EMPEROR-Reduced) a inclus 3 730 patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique (New York Heart Association [NYHA] II-IV) avec une fraction d’éjection réduite (FEVG ≤ 40 %), afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’empagliflozine 10 mg une fois par jour en association au traitement de référence de l’insuffisance cardiaque. Le critère d’évaluation principal était le délai de survenue du premier événement confirmé de décès cardiovasculaire (CV) ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC). La survenue d’une HIC confirmée (première survenue et récidive) et la pente de la variation du DFGe (créatininémie selon la formule CKD EPI) depuis le début de l’étude ont été incluses dans les tests de confirmation. À l’inclusion, les traitements de l’insuffisance cardiaque comprenaient des IEC/antagonistes des récepteurs de l’angiotensine/inhibiteur du récepteur de l’angiotensine-néprilysine (88,3 %), des bêtabloquants (94,7 %), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (71,3 %) et des diurétiques (95,0 %). Un total de 1 863 patients a été randomisé pour recevoir l’empagliflozine 10 mg (placebo : 1 867) et suivi pendant une durée médiane de 15,7 mois. La population de l’étude était composée à 76,1 % d’hommes et à 23,9 % de femmes, avec une moyenne d’âge de 66,8 ans (intervalle : 25 à 94 ans), et 26,8 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l’étude, 70,5 % des patients étaient blancs, 18,0 % étaient asiatiques et 6,9 % étaient noirs/afro-américains. À la randomisation, 75,1 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe NYHA II, 24,4 % de classe NYHA III et 0,5 % de classe NYHA IV. La FEVG moyenne était de 27,5 %. À l’inclusion, le DFGe moyen était de 62,0 mL/min/1,73 m2 et le rapport albuminurie/créatininurie (ACR) médian était de 22 mg/g. Le DFGe était ≥ 60 mL/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (51,7 %), compris entre 45 et < 60 mL/min/1,73 m2 chez 24,1 % des patients, compris entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m2 chez 18,6 % des patients et compris entre 20 et < 30 mL/min/1,73 m2 chez 5,3 % des patients. L’empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d’évaluation principal composite de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, comparé au placebo. En outre, l’empagliflozine a significativement réduit le risque d’HIC (première survenue et récidive), et a significativement réduit la vitesse du déclin du DFGe (tableau 12, figure 2).

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Tableau 12 : Effet thérapeutique pour le critère d’évaluation principal composite, ses composantes et

les deux principaux critères d’évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis

Valeur de p < 0,0001 CKD EPI = formule élaborée par la collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology, CV = cardiovasculaire, DGFe = débit de filtration glomérulaire estimé, HIC = hospitalisation pour insuffisance cardiaque * Les événements de décès CV et d’HIC étaient confirmés par un comité indépendant de confirmation des événements cliniques et analysés sur la base de l’ensemble randomisé. ** La pente du DFGe était analysée sur la base de l’ensemble traité. Le point d’intersection est de -0,95 mL/min/1,73 m2 pour le placebo et de -3,02 mL/min/1,73 m2 pour l’empagliflozine. Le point d’intersection représente l’effet aigu sur le DFGe alors que la pente représente l’effet à long terme.

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Figure 2 - Délai de survenue du premier événement confirmé de décès CV ou d’HIC

Les résultats du critère d’évaluation principal composite étaient globalement cohérents avec un hazard ratio (HR) inférieur à 1 dans les sous-groupes prédéfinis, y compris chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, avec ou sans diabète de type 2 et avec ou sans insuffisance rénale (jusqu’à un DFGe de 20 mL/min/1,73 m2). Empagliflozine en traitement de l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée Une étude randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo (EMPEROR-Preserved) a inclus 5 988 patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique (NYHA II-IV) avec une fraction d’éjection préservée (FEVG > 40 %), afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’empagliflozine 10 mg une fois par jour en association au traitement de référence. Le critère d’évaluation principal était le délai de survenue du premier événement confirmé de décès cardiovasculaire (CV) ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC). La survenue d’une HIC confirmée (première survenue et récidive) et la variation de la pente du DFGe (créatininémie selon la formule CKD EPI) depuis le début de l’étude ont été incluses dans les tests de confirmation. À l’inclusion, les traitements comprenaient des IEC/antagonistes des récepteurs de l’angiotensine/inhibiteur du récepteur de l’angiotensine-néprilysine (80,7 %), des bêtabloquants (86,3 %), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (37,5 %) et des diurétiques (86,2 %). Un total de 2 997 patients a été randomisé pour recevoir l’empagliflozine 10 mg (placebo : 2 991) et suivi pendant une durée médiane de 26,2 mois. La population de l’étude était composée à 55,3 % d’hommes et à 44,7 % de femmes, avec une moyenne d’âge de 71,9 ans (intervalle : 22 à 100 ans), et 43,0 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l’étude, 75,9 % des patients étaient blancs, 13,8 % étaient asiatiques et 4,3 % étaient noirs/afro-américains. À la randomisation, 81,5 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe NYHA II, 18,1 % de classe NYHA III et 0,3 % de classe NYHA IV. Dans l’étude EMPEROR-Preserved, la FEVG était inférieure à 50 % chez 33,1 % des patients, comprise entre 50 et moins de 60 % chez 34,4 % des patients, et supérieure ou égale à 60 % chez 32,5 % des patients. À l’inclusion, le DFGe moyen était de 60,6 mL/min/1,73 m2 et le rapport albuminurie/créatininurie (ACR) médian était de 21 mg/g. Le

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DFGe était ≥ 60 mL/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (50,1 %), compris entre 45 et < 60 mL/min/1,73 m2 chez 26,1 % des patients, compris entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m2 chez 18,6 % des patients et compris entre 20 et < 30 mL/min/1,73 m2 chez 4,9 % des patients. L’empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d’évaluation principal composite de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, comparé au placebo. En outre, l’empagliflozine a significativement réduit le risque d’HIC (première survenue et récidive), et a significativement réduit la vitesse du déclin du DFGe (tableau 13, figure 3). Tableau 13 : Effet thérapeutique pour le critère d’évaluation principal composite, ses composantes et

les deux principaux critères d’évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis Placebo Empagliflozine 10 mg N 2 991 2 997 Délai de survenue du premier événement de décès CV ou d’HIC, N (%) 511 (17,1) 415 (13,8)

Valeur de p < 0,0001 CKD EPI = formule élaborée par la collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology, CV = cardiovasculaire, DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé, HIC = hospitalisation pour insuffisance cardiaque * Les événements de décès CV et d’HIC étaient confirmés par un comité indépendant de confirmation des événements cliniques et analysés sur la base de l’ensemble randomisé. ** La pente du DFGe était analysée sur la base de l’ensemble de la population traitée. Le point d’intersection est de -0,18 mL/min/1,73 m2 pour le placebo et de -3,02 mL/min/1,73 m2 pour l’empagliflozine. Le point d’intersection représente l’effet aigu sur le DFGe alors que la pente représente l’effet à long terme.

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Figure 3 - Délai de survenue du premier événement confirmé de décès CV ou d’HIC

Les résultats du critère d’évaluation principal composite étaient cohérents dans chacun des sous- groupes préspécifiés, classés par exemple par FEVG, statut diabétique et fonction rénale (jusqu’à un DFGe de 20 mL/min/1,73 m2). Maladie rénale chronique Une étude randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo (EMPA-KIDNEY) a inclus 6 609 patients présentant une maladie rénale chronique (DFGe ≥ 20 et < 45 mL/min/1,73 m², ou DFGe ≥ 45 et < 90 mL/min/1,73 m² avec un rapport albuminurie/créatininurie [ACR] ≥ 200 mg/g) afin d’évaluer les effets cardio-rénaux de l’empagliflozine 10 mg une fois par jour en complément d’un traitement de référence. Le critère d’évaluation principal était le délai de survenue de la première progression de la maladie rénale (déclin durable du DFGe ≥ 40 % depuis la randomisation, DFGe durablement < 10 mL/min/1,73 m², insuffisance rénale terminale ou décès rénal) ou du décès CV. La survenue de la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou du décès CV, la survenue d’une hospitalisation toutes causes confondues (première survenue et récidive) et la mortalité toutes causes confondues ont été incluses dans les tests de confirmation. À l’inclusion, les traitements comprenaient des inhibiteurs du système rénine-angiotensine (85,2 %, IEC ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine) utilisés de façon appropriée. Au total, 3 304 patients ont été randomisés pour recevoir l’empagliflozine 10 mg (placebo : 3 305) et suivis pendant une durée médiane de 24,3 mois. La population de l’étude était composée à 66,8 % d’hommes et à 33,2 % de femmes, avec une moyenne d’âge de 63,3 ans (intervalle : 18 à 94 ans), et 23,0 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l’étude, 58,4 % des patients étaient blancs, 36,2 % étaient asiatiques et 4,0 % étaient noirs/afro-américains. À l’inclusion, le DFGe moyen était de 37,3 mL/min/1,73 m² : 21,2 % des patients avaient un DFGe ≥ 45 mL/min/1,73 m², 44,3 % avaient un DFGe compris entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m², et 34,5 % avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73 m² ; le DFGe était < 20 mL/min/1,73 m² chez 254 patients.

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L’ACR médian était de 329 mg/g : 20,1 % des patients avaient un ACR < 30 mg/g, 28,2 % avaient un ACR compris entre 30 et ≤ 300 mg/g et 51,7 % avaient un ACR > 300 mg/g ; 41,1 % des patients avaient un ACR < 200 mg/g. Les principales causes de maladie rénale chronique étaient une néphropathie diabétique/maladie rénale diabétique (31 %), une maladie glomérulaire (25 %), une maladie hypertensive/rénovasculaire (22 %) et une origine autre/inconnue (22 %). L’empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d’évaluation principal composite de progression de la maladie rénale ou de décès CV, comparé au placebo (voir tableau 14). En outre, l’empagliflozine a significativement réduit le risque d’hospitalisation toutes causes confondues (première survenue et récidive). Tableau 14 : Effet thérapeutique pour le critère d’évaluation principal composite (et ses composantes)

et le principal critère d’évaluation secondaire inclus dans les tests de confirmation prédéfinis

Hazard ratio vs placebo (IC à 99,03 %) 0,86 (0,75 à 0,98) Valeur de p 0,0025 CV = cardiovasculaire, DGFe = débit de filtration glomérulaire estimé * L’IRT se définit comme l’instauration d’une dialyse chronique ou la réalisation d’une transplantation rénale. ** Le nombre de décès rénaux était insuffisant pour pouvoir calculer un hazard ratio fiable. # Constituait l’un des deux critères d’arrêt dans l’analyse préliminaire préprogrammée.

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Figure 4 - Délai de survenue du premier événement de progression de la maladie rénale ou de décès CV confirmé, fonction d’incidence cumulée estimée

Les résultats du critère d’évaluation principal composite étaient globalement cohérents dans chacun des sous-groupes préspécifiés, classés par exemple par DFGe, cause sous-jacente de la maladie rénale, statut diabétique ou traitement de fond par inhibiteur du système rénine-angiotensine. Les bénéfices du traitement étaient davantage manifestes chez les patients présentant une albuminurie élevée. Au cours du traitement, le déclin du DFGe au fil du temps a été plus lent dans le groupe empagliflozine comparé au groupe placebo (voir figure 5). Par rapport au placebo, l’empagliflozine a réduit le déclin annuel du DFGe de 1,37 mL/min/1,73 m²/an (IC à 95 % : 1,16 à 1,59), d’après l’analyse prédéfinie de toutes les mesures de DFGe réalisées entre la visite du mois 2 et la visite de suivi finale. Les patients traités par empagliflozine ont initialement présenté une diminution du DFGe, avec un retour vers la valeur initiale après l’arrêt du traitement (comme cela avait été démontré dans plusieurs études sur l’empagliflozine), soutenant le fait que les variations hémodynamiques jouent un rôle dans les effets aigus de l’empagliflozine sur le DFGe.

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Figure 5 - Variation du DFGe au fil du temps*

* Résultats du modèle MMRM au fil du temps pour le DFGe (CKD EPI) (mL/min/1,73 m2) – ensemble randomisé Population pédiatrique Diabète de type 2 L’efficacité et la sécurité cliniques de l’empagliflozine (10 mg avec possibilité d’une augmentation de la dose à 25 mg) et de la linagliptine (5 mg) une fois par jour ont été étudiées chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2, dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo (DINAMO) sur 26 semaines, avec une période d’extension de sécurité de 52 semaines maximum. Les traitements de fond, en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique, comprenaient la metformine (51 %), l’association de metformine et d’insuline (40,1 %), l’insuline (3,2 %) ou aucun traitement (5,7 %). La variation moyenne ajustée de l’HbA1c à la semaine 26, à savoir -0,84 % entre l’empagliflozine (N = 52) et le placebo (N = 53), était cliniquement et statistiquement significative (IC à 95 % : -1,50 à -0,19 ; p = 0,0116). Par ailleurs, par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entraîné une variation moyenne ajustée de la glycémie à jeun cliniquement significative de -35,2 mg/dL (IC à 95 % : -58,6 à -11,7) (-1,95 mmol/L [-3,25 à -0,65]). Insuffisance cardiaque et maladie rénale chronique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Jardiance dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications d’insuffisance cardiaque et de maladie rénale chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

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5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption La pharmacocinétique de l’empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l’empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heure après l’administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. L’ASC plasmatique moyenne à l’état d’équilibre et la Cmax étaient de 1 870 nmol.h/L et 259 nmol/L pour l’empagliflozine 10 mg et de 4 740 nmol.h/L et 687 nmol/L pour l’empagliflozine 25 mg, une fois par jour. L’exposition systémique à l’empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de l’empagliflozine en dose unique et à l’état d’équilibre étaient similaires, ce qui suggère une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’empagliflozine entre les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2. L’administration d’empagliflozine 25 mg après la prise d’un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une exposition légèrement plus faible ; l’ASC a diminué d’environ 16 % et la Cmax d’environ 37 % par rapport à une prise à jeun. L’effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine n’a pas été jugé cliniquement significatif et l’empagliflozine peut être administrée avec ou sans aliments. Distribution D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre a été estimé à 73,8 L. Suite à l’administration orale d’une solution de [14C]-empagliflozine à des volontaires sains, la répartition sur les globules rouges était d’environ 37 % et la liaison aux protéines plasmatiques de 86 %. Biotransformation Aucun métabolite majeur de l’empagliflozine n’a été détecté dans le plasma humain et les métabolites les plus abondants étaient trois glucuronides conjugués (les 2-, 3- et 6-O glucuronides). L’exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10 % de la totalité de la substance issue du médicament. Les études in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9. Élimination D’après l’analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d’élimination terminale apparente de l’empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 L/heure. Les variabilités interindividuelles et résiduelles pour la clairance orale de l’empagliflozine étaient de 39,1 % et 35,8 %, respectivement. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d’empagliflozine à l’état d’équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu’à 22 % a été observée à l’état d’équilibre pour l’ASC plasmatique. Suite à l’administration orale d’une solution de [14C]-empagliflozine à des volontaires sains, environ 96 % de la radioactivité liée au médicament était éliminée dans les fèces (41 %) ou l’urine (54 %). La majorité de la radioactivité liée au médicament retrouvée dans les fèces était le médicament sous forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l’urine était le médicament sous forme inchangée. Populations particulières Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (DFGe < 30 - < 90 mL/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT),

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l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d’environ 18 %, 20 %, 66 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d’empagliflozine étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et une IRT par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d’empagliflozine étaient environ 20 % plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et sévère, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de l’empagliflozine diminuait avec une baisse du DFGe, entraînant ainsi une augmentation de l’exposition au médicament. Insuffisance hépatique Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d’environ 23 %, 47 % et 75 % et la Cmax d’environ 4 %, 23 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Indice de masse corporelle Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’indice de masse corporelle (IMC) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine. Dans cette analyse, l’ASC était estimée plus basse de 5,82 %, 10,4 % et 17,3 % chez les sujets avec un IMC de 30, 35 et 45 kg/m2 respectivement, par rapport aux sujets avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m2. Sexe Selon l’analyse pharmacocinétique de population, le sexe n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine. Origine ethnique Dans l’analyse pharmacocinétique de population, l’ASC était estimée plus élevée de 13,5 % chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2 que chez les sujets non asiatiques avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m2. Patients âgés Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine. Population pédiatrique Une étude pédiatrique de phase I a évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’empagliflozine (5 mg, 10 mg et 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de ≥ 10 à < 18 ans et présentant un diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient cohérentes avec les résultats observés chez les sujets adultes. Une étude pédiatrique de phase III a évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamie (variation de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale) de l’empagliflozine 10 mg (avec possibilité d’une augmentation de la dose à 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2. La relation exposition-réponse observée était globalement comparable chez les adultes et chez les enfants et adolescents. Après administration orale d’empagliflozine, l’exposition était comparable aux valeurs observées chez les patients adultes. Les valeurs moyennes géométriques observées pour les concentrations résiduelles et les concentrations à 1,5 heure post-administration à l’état d’équilibre étaient de 26,6 nmol/L et 308 nmol/L pour l’empagliflozine 10 mg une fois par jour, et de 67,0 nmol/L et 525 nmol/L pour l’empagliflozine 25 mg une fois par jour.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, de fertilité et de développement embryonnaire précoce, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

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Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 10 fois la dose clinique d’empagliflozine. La majorité de la toxicité était cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l’excrétion urinaire de glucose et aux déséquilibres électrolytiques, notamment la perte de poids et de graisse corporelle, l’augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose sérique et les augmentations d’autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme des protéines et de la gluconéogenèse, des modifications urinaires telles que la polyurie et la glycosurie, et des modifications microscopiques dont une minéralisation des reins et de certains tissus mous et vasculaires. Les signes microscopiques des effets d’une pharmacologie exagérée sur les reins, observés chez certaines espèces, incluaient la dilatation tubulaire et la minéralisation tubulaire et pelvienne à environ 4 fois l’exposition clinique associée à une dose de 25 mg d’empagliflozine sur la base de l’ASC. L’empagliflozine n’est pas génotoxique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans, l’empagliflozine n’a pas augmenté l’incidence des tumeurs chez des rats femelles jusqu’à la dose maximale de 700 mg/kg/jour, qui correspond à environ 72 fois l’exposition clinique maximale à l’empagliflozine sur la base de l’ASC. Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose maximale, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui correspond à environ 26 fois l’exposition clinique maximale à l’empagliflozine. Des tumeurs à cellules interstitielles ont été observées dans les testicules avec une incidence plus élevée chez les rats à la dose de 300 mg/kg/jour et plus, mais pas à la dose de 100 mg/kg/jour, qui correspond à environ 18 fois l’exposition clinique maximale à l’empagliflozine. Ces deux tumeurs sont fréquentes chez les rats et ne sont vraisemblablement pas pertinentes pour l’homme. L’empagliflozine n’a pas augmenté l’incidence des tumeurs chez les souris femelles à des doses jusqu’à 1 000 mg/kg/jour, qui correspond à environ 62 fois l’exposition clinique maximale à l’empagliflozine. L’empagliflozine a induit des tumeurs rénales chez des souris mâles à la dose de 1 000 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui correspond à environ 11 fois l’exposition clinique maximale à l’empagliflozine. Le mécanisme d’action de ces tumeurs est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris mâle aux pathologies rénales et à une voie métabolique non superposable à l’homme. Les tumeurs rénales des souris mâles sont considérées comme non pertinentes pour l’homme. À des expositions suffisamment supérieures à l’exposition chez l’homme après administration de doses thérapeutiques, l’empagliflozine n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce. L’empagliflozine administrée pendant la période d’organogenèse n’a pas été tératogène. À des doses toxiques pour la mère uniquement, l’empagliflozine a également causé une incurvation des os des membres chez le rat et une augmentation des pertes embryofœtales chez le lapin. Dans les études de toxicité pré- et postnatales chez le rat, une diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 4 fois supérieures à l’exposition clinique maximale à l’empagliflozine. Aucun effet de ce type n’a été observé à une exposition systémique égale à l’exposition clinique maximale à l’empagliflozine. La pertinence de ce résultat chez l’homme est incertaine. Lorsque l’empagliflozine a été administrée du 21e au 90e jour postnatal dans une étude de toxicité juvénile chez le rat, il a été observé une dilatation pelvienne et des tubules rénaux, minime à légère, non nocive, chez les rats juvéniles uniquement à la dose de 100 mg/kg/jour, correspondant approximativement à 11 fois la dose clinique maximale de 25 mg. Ces observations avaient disparu après une période de 13 semaines sans médicament.

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Hydroxypropylcellulose Croscarmellose sodique Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Pelliculage Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Talc Macrogol (400) Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette prédécoupée unitaire en PVC/aluminium. Présentations de 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 et 100 × 1 comprimé pelliculé. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

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8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Jardiance 10 mg comprimés pelliculés EU/1/14/930/010 EU/1/14/930/011 EU/1/14/930/012 EU/1/14/930/013 EU/1/14/930/014 EU/1/14/930/015 EU/1/14/930/016 EU/1/14/930/017 EU/1/14/930/018 Jardiance 25 mg comprimés pelliculés EU/1/14/930/001 EU/1/14/930/002 EU/1/14/930/003 EU/1/14/930/004 EU/1/14/930/005 EU/1/14/930/006 EU/1/14/930/007 EU/1/14/930/008 EU/1/14/930/009

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 22 mai 2014 Date du dernier renouvellement : 14 février 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Grèce Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 – 61 59320 Ennigerloh Allemagne Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris France Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jardiance 10 mg comprimés pelliculés empagliflozine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 10 mg d’empagliflozine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose, voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé 10 × 1 comprimé pelliculé 14 × 1 comprimé pelliculé 28 × 1 comprimé pelliculé 30 × 1 comprimé pelliculé 60 × 1 comprimé pelliculé 70 × 1 comprimé pelliculé 90 × 1 comprimé pelliculé 100 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/930/010 7 × 1 comprimé EU/1/14/930/011 10 × 1 comprimé EU/1/14/930/012 14 × 1 comprimé EU/1/14/930/013 28 × 1 comprimé EU/1/14/930/014 30 × 1 comprimé EU/1/14/930/015 60 × 1 comprimé EU/1/14/930/016 70 × 1 comprimé EU/1/14/930/017 90 × 1 comprimé EU/1/14/930/018 100 × 1 comprimé

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Jardiance 10 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES (PRÉDÉCOUPÉES)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jardiance 10 mg comprimés empagliflozine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jardiance 25 mg comprimés pelliculés empagliflozine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 25 mg d’empagliflozine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose, voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 × 1 comprimé pelliculé 10 × 1 comprimé pelliculé 14 × 1 comprimé pelliculé 28 × 1 comprimé pelliculé 30 × 1 comprimé pelliculé 60 × 1 comprimé pelliculé 70 × 1 comprimé pelliculé 90 × 1 comprimé pelliculé 100 × 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/930/001 7 × 1 comprimé EU/1/14/930/002 10 × 1 comprimé EU/1/14/930/003 14 × 1 comprimé EU/1/14/930/004 28 × 1 comprimé EU/1/14/930/005 30 × 1 comprimé EU/1/14/930/006 60 × 1 comprimé EU/1/14/930/007 70 × 1 comprimé EU/1/14/930/008 90 × 1 comprimé EU/1/14/930/009 100 × 1 comprimé

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Jardiance 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES (PRÉDÉCOUPÉES)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jardiance 25 mg comprimés empagliflozine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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B. NOTICE

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Jardiance 10 mg comprimés pelliculés Jardiance 25 mg comprimés pelliculés

empagliflozine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Jardiance et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Jardiance 3. Comment prendre Jardiance 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Jardiance 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Jardiance et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Jardiance Jardiance contient la substance active empagliflozine. Jardiance appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs du co-transporteur de sodium- glucose de type 2 (SGLT2). Dans quels cas Jardiance est-il utilisé Diabète de type 2 • Jardiance est utilisé pour traiter le diabète de type 2 chez les adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus lorsqu’il ne peut pas être contrôlé par un régime alimentaire et l’exercice physique seuls. • Jardiance peut être utilisé sans autre médicament chez les patients qui ne peuvent pas prendre de metformine (un autre médicament antidiabétique). • Jardiance peut également être utilisé avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète. Il peut s’agir de médicaments à prendre par voie orale ou administrés par voie injectable, comme l’insuline. Jardiance agit en bloquant la protéine SGLT2 située au niveau des reins. Cela entraîne l’élimination du sucre dans le sang (glucose) dans les urines. Jardiance permet ainsi de réduire la quantité de sucre dans le sang. Ce médicament peut également aider à prévenir les maladies cardiaques chez les patients souffrant de diabète de type 2. Il est important pour vous de poursuivre votre régime alimentaire et l’exercice physique conformément aux instructions de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère.

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Insuffisance cardiaque • Jardiance est utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque chez les patients adultes qui présentent des symptômes dus à une altération de la fonction cardiaque. Maladie rénale chronique • Jardiance est utilisé pour traiter la maladie rénale chronique chez les patients adultes. Qu’est-ce que le diabète de type 2 ? Le diabète de type 2 est une maladie qui est liée à la fois aux gènes et au mode de vie. Si vous avez un diabète de type 2, votre pancréas ne fabrique pas assez d’insuline pour contrôler le taux de glucose dans votre sang, et votre organisme n’est pas en mesure d’utiliser sa propre insuline de manière efficace. Ceci engendre des taux élevés de glucose dans votre sang, qui peuvent entraîner des problèmes médicaux tels que des maladies cardiaques, des maladies rénales, la cécité (être aveugle) et une mauvaise circulation dans les membres. Qu’est-ce que l’insuffisance cardiaque ? L’insuffisance cardiaque survient lorsque le cœur est trop faible ou trop rigide et ne peut pas fonctionner correctement. Cela peut entraîner de graves problèmes médicaux et la nécessité de recevoir des soins à l’hôpital. Les symptômes les plus fréquents de l’insuffisance cardiaque sont l’essoufflement, la fatigue ou l’épuisement permanent et le gonflement des chevilles. Jardiance permet de protéger le cœur pour qu’il ne s’affaiblisse pas davantage, et d’améliorer les symptômes. Qu’est-ce que la maladie rénale chronique ? La maladie rénale chronique est une maladie au long cours. Elle peut être causée par d’autres maladies telles que le diabète et l’hypertension artérielle, voire par une attaque des reins par le système immunitaire. Elle se caractérise par une diminution progressive de la capacité des reins à nettoyer et à filtrer le sang, et peut être à l’origine de graves problèmes médicaux comme un gonflement des jambes, une insuffisance cardiaque ou la nécessité de recevoir des soins hospitaliers. Jardiance permet de protéger les reins et de préserver leur fonctionnement.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Jardiance

Ne prenez jamais Jardiance • si vous êtes allergique à l’empagliflozine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche : Acidocétose • si vous avez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des douleurs abdominales, une soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une somnolence ou une fatigue inhabituelle, une haleine à l’odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans la bouche ou une odeur inhabituelle de votre urine ou transpiration, contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche. Ces symptômes pourraient être des signes d’une « acidocétose », un problème grave mettant parfois en jeu le pronostic vital, qui peut apparaître en raison d’une augmentation des taux de « corps cétoniques » dans l’urine et le sang, et mis en évidence par des tests. Le risque de survenue d’une acidocétose peut être augmenté dans les cas suivants : jeûne prolongé, consommation excessive d’alcool, déshydratation, réduction soudaine de la dose d’insuline, ou besoin accru en insuline en raison d’une chirurgie majeure ou d’une maladie grave.

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Si vous pensez présenter une acidocétose, contactez immédiatement un médecin ou le service des urgences le plus proche, et arrêtez de prendre ce médicament en attendant de recevoir des instructions de votre médecin. Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament et au cours du traitement : • si vous avez un « diabète de type 1 ». Ce type de diabète se déclare généralement à un jeune âge, lorsque le corps ne fabrique pas d’insuline. Vous ne devez pas prendre Jardiance si vous avez un diabète de type 1. • si vous avez de graves problèmes rénaux, votre médecin pourra limiter la dose à 10 mg une fois par jour ou vous demander de prendre un médicament différent (voir également rubrique 3, « Comment prendre Jardiance »). • si vous avez des problèmes hépatiques graves, votre médecin pourra vous demander de prendre un médicament différent. • si vous présentez des risques de déshydratation, par exemple : o en cas de vomissements, de diarrhée ou de fièvre, ou si vous n’êtes pas en mesure de boire ou de manger. o si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques) ou diminuent la tension artérielle. o si vous avez 75 ans ou plus. Les signes possibles sont énumérés dans la rubrique 4 sous le titre « Déshydratation ». Votre médecin pourra vous demander d’arrêter de prendre Jardiance jusqu’à ce que vous soyez rétabli(e) afin d’éviter de perdre trop de liquides corporels. Demandez-lui ce que vous pouvez faire pour éviter la déshydratation. • si vous avez une infection grave des reins ou des voies urinaires avec de la fièvre. Votre médecin pourra vous demander d’arrêter de prendre Jardiance jusqu’à ce que vous soyez rétabli(e). Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous développez une association de symptômes tels que douleur, sensibilité, rougeur ou tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la zone qui s’étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d’une sensation générale de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d’une infection rare mais grave ou mettant même en jeu le pronostic vital des patients, appelée « fasciite nécrosante du périnée » ou « gangrène de Fournier », qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l’objet d’un traitement immédiat. Soins des pieds Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de prendre soin régulièrement de vos pieds et de suivre tout autre conseil concernant les soins des pieds donné par votre professionnel de santé. Fonction rénale Vos reins doivent être contrôlés avant et pendant le traitement par ce médicament. Glucose urinaire/glycosurie En raison du mécanisme d’action de ce médicament, la recherche de sucre dans vos urines donnera un résultat positif pendant le traitement. Enfants et adolescents Jardiance peut être utilisé chez les enfants âgés de 10 ans et plus pour le traitement du diabète de type 2. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants âgés de moins de 10 ans. Jardiance n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans pour le traitement de l’insuffisance cardiaque ou de la maladie rénale chronique, car il n’a pas été étudié chez ces patients.

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Autres médicaments et Jardiance Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est important d’informer votre médecin : • si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques). Votre médecin pourra vous demander d’arrêter de prendre Jardiance. Les signes possibles de perte trop importante de liquides corporels sont énumérés dans la rubrique 4. • si vous prenez d’autres médicaments pour faire baisser votre glycémie tels que de l’insuline ou un « sulfamide hypoglycémiant ». Votre médecin pourra décider de baisser la dose de ces autres médicaments pour éviter que le taux de sucre dans votre sang ne descende trop bas (hypoglycémie). • si vous prenez du lithium, car Jardiance peut diminuer la quantité de lithium dans votre sang. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. N’utilisez pas Jardiance si vous êtes enceinte. On ne sait pas si Jardiance est nocif pour l’enfant à naître. N’utilisez pas Jardiance si vous allaitez. On ne sait pas si Jardiance est excrété dans le lait maternel. Conduite de véhicules et utilisation de machines Jardiance a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants ou avec l’insuline peut entraîner une diminution trop importante du taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), qui peut causer des symptômes tels que tremblements, transpiration et troubles de la vision, et peut affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou de machines si vous avez des étourdissements pendant le traitement par Jardiance. Jardiance contient du lactose Jardiance contient du lactose (un sucre présent dans le lait). Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Jardiance contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Jardiance

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Quelle dose prendre • La dose recommandée de Jardiance est d’un comprimé à 10 mg une fois par jour. Si vous souffrez de diabète de type 2, votre médecin décidera s’il est nécessaire d’augmenter la dose à 25 mg une fois par jour pour mieux contrôler le taux de sucre dans votre sang. • Votre médecin pourrait limiter la dose à 10 mg une fois par jour si vous avez des problèmes rénaux. • Votre médecin prescrira le dosage approprié pour vous. Ne changez pas votre dose à moins que votre médecin ne vous ait indiqué de le faire. Prise du médicament • Avalez le comprimé entier avec de l’eau • Vous pouvez prendre le comprimé pendant ou en dehors des repas • Vous pouvez prendre le comprimé à n’importe quel moment de la journée. Cependant, essayez de le prendre à la même heure tous les jours. Ceci vous aidera à vous souvenir de le prendre.

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Si vous souffrez de diabète de type 2, votre médecin pourrait vous prescrire Jardiance avec un autre médicament antidiabétique. Souvenez-vous de prendre tous les médicaments selon les instructions de votre médecin afin d’obtenir les meilleurs résultats pour votre santé. Un régime alimentaire adapté et l’exercice physique aident le corps à mieux utiliser le sucre présent dans le sang. Il est important de poursuivre votre régime alimentaire et l’exercice physique recommandés par votre médecin pendant que vous prenez Jardiance. Si vous avez pris plus de Jardiance que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de Jardiance que vous n’auriez dû, informez-en votre médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital immédiatement. Prenez la boîte de médicament avec vous. Si vous oubliez de prendre Jardiance Ce que vous devez faire si vous oubliez de prendre un comprimé dépend de l’intervalle de temps avant la prise de la dose suivante. • Si l’intervalle est de 12 heures ou plus avant la dose suivante, prenez Jardiance dès que vous vous en souvenez. Puis prenez la dose suivante à l’heure habituelle. • Si l’intervalle est de moins de 12 heures avant la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Puis prenez la dose suivante à l’heure habituelle. • Ne prenez pas de dose double de Jardiance pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Jardiance N’arrêtez pas de prendre Jardiance sans avoir tout d’abord consulté votre médecin, sauf en cas de suspicion d’acidocétose (voir « Acidocétose » au paragraphe « Avertissements et précautions »). Si vous souffrez de diabète de type 2, le taux de sucre dans votre sang pourrait augmenter si vous arrêtez de prendre Jardiance. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants : Réaction allergique sévère, peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) Les signes possibles de réaction allergique sévère comprennent : - un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge susceptible d’entraîner des difficultés respiratoires ou de déglutition Acidocétose, peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) Les signes de l’acidocétose sont (voir également rubrique 2, « Avertissements et précautions ») : - taux augmentés de « corps cétoniques » dans l’urine ou le sang - perte de poids rapide - nausées ou vomissements - douleurs abdominales - soif excessive - respiration rapide et profonde - confusion - somnolence ou fatigue inhabituelle

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- haleine à l’odeur sucrée, goût sucré ou métallique dans la bouche ou odeur inhabituelle de l’urine ou de la transpiration. Ces symptômes peuvent apparaître indépendamment du taux de glucose dans le sang. Votre médecin pourra décider d’interrompre momentanément ou d’arrêter définitivement votre traitement par Jardiance. Contactez votre médecin dès que possible si vous remarquez les effets indésirables suivants : Faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) Si vous prenez Jardiance avec un autre médicament qui peut provoquer une baisse de la glycémie, tel qu’un sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline, vous avez un risque accru d’avoir un taux de sucre dans le sang trop bas (hypoglycémie). Les signes d’hypoglycémie peuvent inclure : • tremblements, transpiration, sensation d’anxiété ou de confusion importante, accélération des battements du cœur • faim excessive, mal de tête Votre médecin vous indiquera comment traiter une hypoglycémie et ce qu’il faut faire si vous présentez les signes ci-dessus. Si vous avez des symptômes d’hypoglycémie, prenez des comprimés de glucose, un en-cas à haute teneur en sucre ou un jus de fruits. Mesurez votre glycémie si possible et reposez-vous. Infection des voies urinaires, fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) Les signes d’infection des voies urinaires sont : • sensation de brûlure quand vous urinez • urine trouble • douleurs dans la région pelvienne ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés) Une envie pressante d’uriner ou un besoin plus fréquent d’uriner peuvent être dus au mécanisme d’action de Jardiance, mais ils peuvent également être des signes d’infection urinaire. Si vous remarquez une augmentation de ces symptômes, vous devez aussi contacter votre médecin. Déshydratation, très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) Les signes de déshydratation ne sont pas spécifiques mais peuvent inclure : • soif inhabituelle • étourdissement ou sensation vertigineuse en se levant • évanouissement ou perte de conscience Autres effets indésirables au cours du traitement par Jardiance : Fréquent • infection génitale par des champignons (candidose) • augmentation du volume des urines ou besoin d’uriner plus souvent • démangeaisons • éruption cutanée ou rougeur de la peau, qui peut entraîner des démangeaisons, des papules, un liquide suintant ou encore des cloques • soif • augmentation du taux de cholestérol sanguin (graisse dans le sang) mise en évidence par des analyses sanguines • constipation Peu fréquent • urticaire • effort ou douleur en urinant • réduction de la fonction rénale mise en évidence par des analyses sanguines (créatinine ou urée)

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• augmentation du nombre de globules rouges dans le sang mise en évidence par des analyses sanguines (hématocrite). Rare • fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous des parties génitales ou de la zone qui s’étend des parties génitales à l’anus Très rare • inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Jardiance

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou semble avoir été manipulé. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Jardiance • La substance active est l’empagliflozine - Chaque comprimé contient 10 mg ou 25 mg d’empagliflozine. • Les autres composants sont : - noyau du comprimé : lactose monohydraté (voir le paragraphe « Jardiance contient du lactose » à la fin de la rubrique 2), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique (voir le paragraphe « Jardiance contient du sodium » à la fin de la rubrique 2), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium - pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol (400), oxyde de fer jaune (E172) Comment se présente Jardiance et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de Jardiance 10 mg sont ronds, jaune pâle, biconvexes et à bords biseautés. Ils portent la mention « S10 » gravée sur une face et le logo de Boehringer Ingelheim sur l’autre face. Les comprimés font 9,1 mm de diamètre. Les comprimés pelliculés de Jardiance 25 mg sont ovales, jaune pâle et biconvexes. Ils portent la mention « S25 » gravée sur une face et le logo de Boehringer Ingelheim sur l’autre face. Les comprimés font 11,1 mm de long et 5,6 mm de large.

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Les comprimés de Jardiance sont disponibles en plaquettes prédécoupées unitaires en PVC/aluminium. Les conditionnements contiennent 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 et 100 × 1 comprimé pelliculé. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Fabricant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Grèce Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 – 61 59320 Ennigerloh Allemagne Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tél: +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ - клон България Тел.: +359 2 958 79 98

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Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél.: +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

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România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tél: +40 21 302 28 00 Irlande Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tél: +386 1 586 40 00 Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tél: +421 2 5810 1211

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Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tél: +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tél.: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tél: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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