ZAVICEFTA 2 g/0,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zavicefta 2 g/0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient de la ceftazidime sous forme pentahydratée équivalent à 2 g de ceftazidime et de l’avibactam sous forme sodique équivalent à 0,5 g d’avibactam.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 167,3 mg de ceftazidime et 41,8 mg d’avibactam (voir rubrique 6.6).

Excipient à effet notoire :

Zavicefta contient environ 146 mg de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour perfusion).

Poudre blanche à jaune.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Zavicefta est indiqué chez les patients adultes, et pédiatriques dès la naissance, dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

 Infections intra-abdominales compliquées (IIAc)  Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), dont les pyélonéphrites  Pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)

Traitement des patients adultes présentant une bactériémie associée, ou suspectée d’être associée, à l’une des infections listées ci-dessus.

Zavicefta est également indiqué dans le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes, et pédiatriques dès la naissance, pour qui les options thérapeutiques sont limitées (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Il est recommandé que Zavicefta soit utilisé pour le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes et pédiatriques dès la naissance pour qui les options thérapeutiques sont limitées, uniquement après avis d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies infectieuses (voir rubrique 4.4).

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Posologie

Posologie chez les adultes présentant une clairance de la créatinine (ClCr) > 50 ml/min

Le Tableau 1 indique la posologie recommandée en administration intraveineuse pour des adultes présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée > 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Tableau 1 : Posologie recommandée chez les adultes présentant une ClCr estimée > 50 ml/min1

1 ClCr estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. 2 A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d’être impliquées dans l’infection. 3A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes Gram-positif s’ils sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection. 4 La durée totale mentionnée peut inclure Zavicefta administré par voie intraveineuse suivi d’un traitement oral approprié. 5 L’expérience relative à l’utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée.

Posologie chez les patients pédiatriques présentant une clairance de la créatinine (ClCr) > 50 ml/min/1,73 m2

Le Tableau 2 indique la posologie recommandée en administration intraveineuse pour les patients pédiatriques présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée > 50 ml/min/1,73 m2 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

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Tableau 2 : Posologie recommandée pour les patients pédiatriques à partir de l’âge de 3 mois présentant une CrCL1 estimée > 50 ml/min/1,73 m2

1 ClCr estimée en utilisant la formule de Schwartz. 2 A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d’être impliquées dans l’infection. 3 A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif s’ils sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection. 4 La durée totale de traitement mentionnée peut inclure Zavicefta par voie intraveineuse suivi d’un traitement oral approprié. 5 L’expérience relative à l’utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée. 6 L’expérience relative à l’utilisation de Zavicefta chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 6 mois est limitée (voir rubrique 5.2). 7 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6). 8 Les patients pédiatriques étudiés âgés de 3 à 12 mois étaient nés à terme (gestation ≥37 semaines).

Tableau 3 : Posologie recommandée pour les patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois9

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1 A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d’être impliquées dans l’infection. 2 A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif s’ils sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection. 3 La durée totale de traitement mentionnée peut inclure Zavicefta par voie intraveineuse suivi d’un traitement oral approprié. 4 L’expérience relative à l’utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée. 5 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6). 6 La prématurité est définie par une gestation < 37 semaines. 7 Age post-menstruel. 8 Les recommandations posologiques pour les patients âgés de 26 à < 31 semaines d’APM sont basées sur une modélisation pharmacocinétique uniquement (voir rubrique 5.2). 9 Patients dont la créatininémie est inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale pour l’âge.

Populations particulières

Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale Le Tableau 4 indique les adaptations posologiques recommandées chez les adultes présentant une ClCr estimée ≤50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

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Posologie chez les adultes présentant une ClCr ≤50 ml/min

Tableau 4 : Posologies recommandées chez les adultes présentant une ClCr estimée1 ≤50 ml/min

1 ClCr estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault 2 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). 3 La ceftazidime et l’avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir rubriques 4.9 et 5.2). Les jours de séances d’hémodialyse, Zavicefta doit être administré une fois la séance d’hémodialyse terminée. 4 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6).

Les Tableaux 5 et 6 indiquent les adaptations posologiques recommandées chez les patients pédiatriques présentant une ClCr estimée ≤50 ml/min/1,73 m2 selon les différents groupes d’âges (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Posologie chez les patients pédiatriques ≥ 2 ans présentant une ClCr ≤50 ml/min/1,73 m2

Tableau 5 : Posologie recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans présentant une ClCr estimée1 ≤50 ml/min/1,73 m2

1 ClCr estimée en utilisant la formule de Schwartz 2 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). 3 La ceftazidime et l’avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir rubriques 4.9 et 5.2). Les jours de séances d’hémodialyse, Zavicefta doit être administré une fois la séance d’hémodialyse terminée. 4 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6).

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Posologie chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans présentant une ClCr ≤50 ml/min/1,73 m2

Tableau 6 : Posologie recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans présentant une ClCr estimée1 ≤50 ml/min/1,73 m2

12 heures 1 Calculée en utilisant la formule de Schwartz. 2 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). 3 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6). 4 Les patients pédiatriques étudiés âgés de 3 à 12 mois étaient nés à terme (gestation ≥37 semaines).

Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander un schéma posologique chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans qui ont un CrCl <16 ml/ min/1,73 m2.

Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander un schéma posologique chez les patients pédiatriques, depuis la naissance jusqu’à l’âge de 3 mois, présentant des signes d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Zavicefta est administré par perfusion intraveineuse de 120 minutes dans un volume de perfusion approprié (voir rubrique 6.6).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à tout antibiotique de la classe des céphalosporines.

Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines (par exemple, pénicillines, monobactames ou carbapénèmes).

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales peuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8). En cas de réactions d’hypersensibilité, le traitement par Zavicefta doit être immédiatement arrêté et des mesures d’urgence appropriées doivent être instaurées.

Des réactions d'hypersensibilité évoluant vers le syndrome de Kounis (artériospasme coronarien allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont été rapportées.

Avant l’instauration du traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d’hypersensibilité à la ceftazidime, à d’autres céphalosporines ou à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines. Des précautions doivent être prises si la ceftazidime/avibactam est administrée à des patients présentant des antécédents d'hypersensibilité non sévère aux pénicillines, aux monobactames ou aux carbapénèmes.

Des réactions cutanées indésirables sévères (SCARs), y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), susceptibles de menacer le pronostic vital ou d’entraîner le décès, ont été rapportées avec une fréquence indéterminée au cours du traitement par ceftazidime (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite pour les réactions cutanées.

En présence de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, Zavicefta doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient présente une réaction grave telle qu’un SJS, une NET, un syndrome DRESS ou une PEAG en lien avec l’utilisation de la ceftazidime, le traitement par Zavicefta ne doit à aucun moment être repris chez ce patient.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Une diarrhée associée à Clostridioides difficile a été rapportée avec la ceftazidime/avibactam et sa sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de Zavicefta (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par Zavicefta et l’administration d’un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Insuffisance rénale

La ceftazidime et l’avibactam sont éliminés par les reins. Par conséquent, la posologie doit être réduite en fonction du degré d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Des séquelles neurologiques, incluant des tremblements, myoclonies, état de mal épileptique non convulsif, convulsions, encéphalopathie et coma, ont été occasionnellement rapportées avec la ceftazidime dans des cas où la posologie n’a pas été réduite chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une surveillance étroite de la clairance de la créatinine estimée est conseillée. Chez certains patients, particulièrement au début du traitement de leur infection, la clairance de la créatinine estimée d’après la créatininémie peut changer rapidement.

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Néphrotoxicité

Le traitement concomitant par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par exemple furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale.

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs) et risque potentiel d’anémie hémolytique

Une positivation du test direct à l’antiglobuline (TDA ou test de Coombs) s’observe avec l’utilisation de la ceftazidime/avibactam qui peut interférer avec le test de compatibilité sanguine et/ou provoquer une anémie hémolytique auto-immune induite par les médicaments (voir rubrique 4.8). Si la séroconversion du TDA chez des patients recevant Zavicefta a été très fréquente dans les études cliniques (les valeurs moyennes estimées des séroconversions au cours des études de phase 3 variaient de 3.2 à 20.8 % chez les patients qui avaient un test de Coombs négatif à l’inclusion et au moins à un test de suivi), aucun signe d’hémolyse n’a été observé chez les patients ayant eu un résultat positif au TDA sous traitement. Cependant, la possibilité qu’une anémie hémolytique survienne lors d’un traitement par Zavicefta ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zavicefta.

Limites des données cliniques

Les études cliniques d’efficacité et de sécurité de Zavicefta ont été conduites dans les IIAc, les IVUc et les PN (y compris les PAVM).

Infections intra-abdominales compliquées chez les adultes Dans deux études menées chez des patients ayant une IIAc, le diagnostic le plus fréquent (environ 42 %) était une perforation de l’appendice ou un abcès péri-appendiculaire. Environ 87 % des patients avaient un score APACHE II ≤10 et 4 % avaient une bactériémie à l’inclusion. Des décès sont survenus chez 2,1 % (18/857) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole et chez 1,4 % (12/863) des patients ayant reçu du méropénème.

Dans le sous-groupe de patients ayant à l’inclusion une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, des décès sont survenus chez 16,7 % (9/54) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole et chez 6,8 % (4/59) des patients ayant reçu du méropénème. Les patients avec une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min ont reçu une dose plus faible de Zavicefta que celle actuellement recommandée pour les patients de ce sous-groupe.

Infections des voies urinaires compliquées chez les adultes Dans deux études menées chez des patients ayant une IVUc, 381/1091 (34,9 %) des patients ont été inclus avec une IVUc sans pyélonéphrite alors que 710 (65,1%) ont été inclus avec une pyélonéphrite aiguë (population mMITT). Un total de 81 patients avec IVUc (7,4 %) avait une bactériémie à l’inclusion.

Pneumonies nosocomiales (dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique) chez les adultes Dans une seule étude menée chez des patients présentant une pneumonie nosocomiale, 280/808 (34,7 %) avaient une PAVM et 40/808 (5 %) avaient une bactériémie à l’inclusion.

Patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées L’utilisation de la ceftazidime/avibactam pour traiter les patients présentant des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif pour qui les options thérapeutiques sont limitées, est basée sur l’expérience avec la ceftazidime seule et sur les analyses de la relation pharmacocinétique- pharmacodynamique de la ceftazidime/avibactam (voir rubrique 5.1).

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Spectre d’activité de la ceftazidime/avibactam

La ceftazidime a peu ou aucune activité contre la majorité des bactéries à Gram positif et des anaérobies (voir rubriques 4.2 et 5.1). D’autres antibiotiques devront être utilisés si ces pathogènes sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection.

L’avibactam est un inhibiteur de nombreuses enzymes qui inactivent la ceftazidime, dont les β- lactamases de classe Ambler A et C. L’avibactam n’inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β- lactamases) et n’est pas capable d’inhiber beaucoup d’enzymes de classe D (voir rubrique 5.1).

Organismes non sensibles

L’utilisation prolongée peut favoriser la prolifération d’organismes non sensibles (par exemple entérocoques, champignons), ce qui peut nécessiter l’interruption du traitement ou d’autres mesures appropriées.

Interactions avec les tests de laboratoire

La ceftazidime peut interférer avec les réactifs contenant du cuivre (solutions de Benedict, de Fehling, Clinitest) utilisées pour la détection de la glycosurie conduisant à des faux positifs. La ceftazidime n’interfère pas avec les tests enzymatiques de mesure de la glycosurie.

Régime contrôlé en sodium

Ce médicament contient environ 146 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 7,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 22 % de l’apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l’OMS. Zavicefta est considéré comme ayant une teneur élevée en sodium. Ceci doit être pris en compte lors de l’administration de Zavicefta à des patients qui suivent un régime hyposodé.

Zavicefta peut être dilué avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique 6.6), et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

Population pédiatrique

Il existe un risque potentiel de surdosage, en particulier chez les patients pédiatriques de la naissance jusqu’à moins de 12 mois. La prudence est requise lors du calcul du volume d’administration de la dose (voir rubriques 4.9 et 6.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

In vitro, l’avibactam est un substrat des transporteurs OAT1 et OAT3 ce qui peut contribuer à la captation active de l’avibactam dans le compartiment sanguin et, de ce fait, affecter son excrétion. Le probénécide (un puissant inhibiteur des transporteurs OAT) inhibe cette captation de 56 % à 70 % in vitro et de ce fait pourrait modifier l’élimination de l’avibactam. Aucune étude clinique d’interaction de l’avibactam et du probénécide n’ayant été conduite, l’administration concomitante d’avibactam et de probénécide est déconseillée.

L’avibactam n’a pas montré d’inhibition significative des enzymes du cytochrome P450 in vitro. L’avibactam et la ceftazidime n’ont montré aucune induction du cytochrome P450 in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes. L’avibactam et la ceftazidime n’inhibent pas les principaux transporteurs rénaux ou hépatiques aux concentrations cliniquement pertinentes, le potentiel d’interaction via ces mécanismes est de ce fait estimé faible.

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Les données cliniques ont montré qu’il n’y pas d’interaction entre la ceftazidime et l’avibactam, ni entre la ceftazidime/avibactam et le métronidazole.

Autres types d’interaction Le traitement concomitant par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par exemple furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Le chloramphénicol est un antagoniste in vitro de la ceftazidime et d’autres céphalosporines. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue, mais compte tenu de la possibilité d’antagonisme in vivo, cette association médicamenteuse doit être évitée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal avec la ceftazidime n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la mise bas ou le développement postnatal. Les études effectuées chez l’animal avec l’avibactam ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction sans signe d’effets tératogènes (voir rubrique 5.3).

La ceftazidime/avibactam doit être uniquement utilisée pendant la grossesse si le bénéfice attendu est supérieur aux risques.

Allaitement

La ceftazidime est excrétée dans le lait maternel en faibles quantités. On ne sait pas si l’avibactam est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la ceftazidime/avibactam en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les effets de la ceftazidime/avibactam sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Aucune donnée n’est disponible à partir des études effectuées chez l’animal avec la ceftazidime. Les études effectuées chez l’animal avec l’avibactam n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables peuvent survenir (par exemple étourdissements) et influer sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines après administration de Zavicefta (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans sept études cliniques de phase II et de phase III, 2024 adultes ont été traités par Zavicefta. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥ 5 % des patients traités par Zavicefta ont été un test direct de Coombs positif, des nausées et des diarrhées. Les nausées et les diarrhées ont été généralement d’intensité légère ou modérée.

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Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la ceftazidime seule et/ou identifiés au cours des études cliniques de phase II et de phase III menées avec Zavicefta. Les effets indésirables sont classés en fonction de la fréquence et de la Classe de Systèmes d’Organes. Les catégories de fréquence prennent en compte les effets indésirables et/ou les anomalies biologiques potentiellement cliniquement significatives, et sont définies conformément aux conventions suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 7 : Fréquence des effets indésirables par classe de systèmes d’organes

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Fièvre * Effet indésirable identifié après la commercialisation a Un syndrome coronarien aigu associé à une réaction allergique.

Population pédiatrique

De la naissance à moins de 3 mois L’évaluation de la sécurité d’emploi chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois repose sur les données de tolérance issues d’un essai dans lequel 46 patients (de la naissance à moins de 3 mois) ont reçu Zavicefta. Dans l’ensemble, les effets indésirables rapportés chez ces 46 patients

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pédiatriques correspondaient au profil de tolérance connu de Zavicefta chez les populations plus âgées (c.-à-d. patients pédiatriques âgés d’au moins 3 mois et les adultes).

A 3 mois et plus L’évaluation de la sécurité d’emploi chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois et plus repose sur les données de tolérance issues de deux essais dans lesquels 61 patients (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) ayant une IIAc et 67 patients ayant une IVUc (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu Zavicefta. Dans l’ensemble, le profil de tolérance chez ces 128 patients pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes ayant une IIAc et une IVUc.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V..

4.9 Surdosage

Le surdosage en ceftazidime/avibactam peut entraîner des séquelles neurologiques incluant encéphalopathie, convulsions et coma, liées à la composante ceftazidime.

Les taux sériques de ceftazidime peuvent être réduits par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures, 55 % de la dose d’avibactam ont été éliminés.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres bêta-lactamines : céphalosporines de troisième génération, Code ATC : J01DD52

Mécanisme d’action

La ceftazidime inhibe la synthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie suite à sa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP), ce qui provoque la lyse et la mort de la bactérie. L’avibactam est un inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine qui agit en formant un complexe covalent avec l’enzyme, qui est stable à l’hydrolyse. Il inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C et certaines enzymes de classe D, dont les β-lactamases à spectre étendu (BLSE), les carbapénémases KPC et OXA-48 et les enzymes AmpC. L’avibactam n’inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n’est pas capable d’inhiber de nombreuses enzymes de classe D.

Résistance

Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles d’affecter la ceftazidime/avibactam sont notamment les PLP mutées ou acquises, la diminution de la perméabilité de la membrane externe à l’une ou l’autre des molécules, un efflux actif de l’une ou l’autre des molécules et des enzymes β- lactamases réfractaires à l’inhibition par l’avibactam et capables d’hydrolyser la ceftazidime.

Activité antibactérienne en association avec d’autres antibiotiques

Aucune synergie ou antagonisme n’a été démontré dans les études d’interaction in vitro avec la ceftazidime/avibactam et le métronidazole, la tobramycine, la lévofloxacine, la vancomycine, le linézolide, la colistine et la tigécycline.

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Concentrations critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ceftazidime/avibactam établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) peuvent être consultées sur le site Internet suivant :

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique

Pour la ceftazidime, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de la ceftazidime/avibactam vis-à-vis d’une bactérie pathogène spécifique entre deux administrations (% fT > CMI de la ceftazidime/avibactam) est le paramètre le plus prédictif de l’activité antimicrobienne de la ceftazidime. Pour l’avibactam, le paramètre PK-PD est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre de l’avibactam se situe au-dessus d’une valeur seuil entre deux administrations (% fT > CT).

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftazidime/avibactam.

Infections intra-abdominales compliquées Bactéries à Gram négatif  Citrobacter freundii  Enterobacter cloacae  Escherichia coli  Klebsiella oxytoca  Klebsiella pneumoniae  Pseudomonas aeruginosa

Infections des voies urinaires compliquées Bactéries à Gram négatif  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Proteus mirabilis  Enterobacter cloacae  Pseudomonas aeruginosa

Pneumonies nosocomiales dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique Bactéries à Gram négatif  Enterobacter cloacae  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Proteus mirabilis  Serratia marcescens  Pseudomonas aeruginosa

L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles à la ceftazidime/avibactam en l’absence de mécanisme de résistance acquis.

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Bactéries à Gram négatif  Citrobacter koseri  Enterobacter aerogenes  Morganella morganii  Proteus vulgaris  Providencia rettgeri

Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à la ceftazidime/avibactam.  Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline)  Bactéries anaérobies  Enterococcus spp.  Stenotrophomonas maltophilia  Acinetobacter spp.

Population pédiatrique

De la naissance à moins de 3 mois Zavicefta a été évalué chez des patients pédiatriques, de la naissance à moins de 3 mois, lors d’une étude clinique de phase IIa, établie en deux parties (parties A et B), menée en ouvert et non randomisée chez des patients présentant des infections à Gram négatif suspectées ou confirmées. La partie A utilisait une dose unique afin d’évaluer le profil pharmacocinétique (PK) (objectif principal) et d’évaluer la sécurité et la tolérance (objectif secondaire) de ceftazidime/avibactam. La partie B utilisait des doses répétées afin d’évaluer la sécurité et la tolérance (objectif principal), le profil PK et l’efficacité étant des objectifs secondaires. L’efficacité était uniquement un critère d’évaluation descriptif. Dans la partie B, le taux de guérison ou d’amélioration clinique était de 81,0 % (17/21) lors du contrôle de guérison (Test of cure (TOC) » ; population ITT) et de 75,0 % (12/16) lors du « TOC » (population ITT modifiée). Le taux d’éradication microbiologique ou taux d’éradication présumé lors du « TOC » (population micro-ITT) était de 80 % (8/10).

A 3 mois et plus Zavicefta a été évalué chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 18 ans dans deux études cliniques comparatives randomisées de phase 2 menées en simple aveugle, l’une chez des patients ayant une IIAc et l’autre chez des patients ayant une IVUc. L’objectif principal de chaque étude était d’évaluer la sécurité et la tolérance de l’association ceftazidime/avibactam (+/- métronidazole). Les objectifs secondaires incluaient l’évaluation de la pharmacocinétique et de l’efficacité. L’efficacité était un critère d’évaluation descriptif dans les deux études. Le taux de guérison clinique lors du contrôle de guérison (« Test of cure (TOC) » ; population ITT) était de 91,8 % (56/61) pour Zavicefta contre 95,5 % (21/22) pour le méropénème chez les patients pédiatriques ayant une IIAc. Le taux d’éradication microbiologique lors du « TOC » (population microITT) était de 79,6 % (43/54) pour Zavicefta contre 60,9 % (14/23) pour la céfépime chez les patients pédiatriques ayant une IVUc.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

La liaison de la ceftazidime et de l’avibactam aux protéines humaines est respectivement de 10 % et 8 % environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l’avibactam à l’état d’équilibre ont été respectivement de 17 l et 22 l environ, chez des adultes sains après l’administration de doses répétées de 2 g/0,5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 heures toutes les 8 heures. La ceftazidime et l’avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30 % environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.

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La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte par la ceftazidime est faible. Des concentrations de ceftazidime de 4 à 20 mg/l, voire supérieures sont atteintes dans le LCR en cas d’inflammation des méninges. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique par l’avibactam n’a pas été étudiée en clinique ; toutefois, chez des lapins avec des méninges inflammées, les expositions du LCR à la ceftazidime et à l’avibactam ont représenté respectivement 43 % et 38 % des ASC plasmatiques. La ceftazidime franchit facilement le placenta et est excrétée dans le lait maternel.

Biotransformation

La ceftazidime n’est pas métabolisée. Aucun métabolisme de l’avibactam n’a été observé dans des préparations hépatiques humaines (microsomes et hépatocytes). L’avibactam inchangé a été le principal composant lié au médicament retrouvé dans le plasma humain et dans les urines après l’administration de [14C]-avibactam.

Elimination

La demi-vie terminale (t½) de la ceftazidime et de l’avibactam est d’environ 2 h après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtration glomérulaire ; environ 80 à 90 % de la dose sont retrouvées dans les urines dans les 24 h. L’avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d’environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97 % de la dose d’avibactam sont retrouvés dans les urines, 95 % dans les 12 h. Moins de 1 % de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0,25 % de l’avibactam est excrété dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de la ceftazidime et de l’avibactam sont approximativement linéaires sur l’intervalle de doses étudié (0,5 g à 2 g pour la ceftazidime et 0,05 g à 2 g pour l’avibactam) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime ou d’avibactam n’a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2 g/0,5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 heures pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.

Populations particulières

Insuffisance rénale L’élimination de la ceftazidime et de l’avibactam est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Les augmentations moyennes de l’ASC de l’avibactam sont respectivement de 3,8 fois et 7 fois chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients ayant reçu 2 g de ce médicament par voie intraveineuse toutes les 8 heures pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n’ait pas été altérée. La pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’a pas été établie. La pharmacocinétique de l’avibactam n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Dans la mesure où la ceftazidime et l’avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l’une ou l’autre des substances actives ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.

Patients âgés (≥65 ans) Une clairance réduite de la ceftazidime a été observée chez les patients âgés, laquelle était principalement due à la diminution de la clairance rénale de la ceftazidime liée à l'âge. La demi-vie

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d'élimination moyenne de la ceftazidime allait de 3,5 et 4 heures après administration d’un bolus intraveineux d’une dose de 2 g toutes les 12 heures chez des patients âgés de 80 ans ou plus.

Après l’administration d’une dose unique de 500 mg d’avibactam sous forme de perfusion IV de 30 minutes, les patients âgés ont présenté une demi-vie d’élimination terminale de l’avibactam plus lente, qui pourrait être attribuée à la diminution de la clairance rénale liée à l’âge.

Population pédiatrique La pharmacocinétique de la ceftazidime et de l’avibactam a été évaluée chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 18 ans avec des infections suspectées ou confirmées après une dose unique de ceftazidime 50 mg/kg et d’avibactam 12,5 mg/kg chez les patients pesant < 40 kg ou de Zavicefta 2 g/0,5 g (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 gramme) chez les patients pesant ≥40 kg. Les concentrations plasmatiques de ceftazidime et d’avibactam étaient similaires dans les quatre cohortes d’âges de l’étude (3 mois à < 2 ans, 2 à < 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à < 18 ans). Les valeurs d’ASC0-t et de Cmax de la ceftazidime et de l’avibactam dans les deux cohortes les plus âgées (patients pédiatriques de 6 à < 18 ans), pour lesquelles le profil pharmacocinétique plasmatique a été établi à partir de prélèvements sanguins plus nombreux, étaient similaires à celles observées chez les sujets adultes sains présentant une fonction rénale normale qui avaient reçu Zavicefta 2 g/0,5 g. Les données de cette étude et des deux études de phase 2 menées chez des patients pédiatriques ayant des IIAc et des UVIc ont été regroupées avec les données de pharmacocinétique des adultes (phase 1 à phase 3) pour mettre à jour le modèle de pharmacocinétique de population, qui a été utilisé pour réaliser des simulations visant à évaluer l’atteinte des objectifs PK/PD. Les résultats de ces simulations ont montré que les schémas posologiques recommandés chez les patients pédiatriques ayant des IIAc, des IVUc et des PN/PAVM, y compris les adaptations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale, permettaient d’obtenir des valeurs d’exposition systémique et d’atteinte des objectifs pharmacocinétiques-pharmacodynamiques (PK/PD) similaires à celles observées chez les adultes avec la dose validée de Zavicefta de 2 g/0,5 g administrée sur 2 heures toutes les 8 heures.

L’expérience relative à l’utilisation de ceftazidime et d’avibactam dans les groupes pédiatriques de 3 à < 6 mois est limitée. Les schémas posologiques recommandés sont basés sur des simulations réalisées à l’aide de modèles de pharmacocinétique de population. Les simulations ont montré que les schémas posologiques recommandés permettaient d’obtenir des expositions comparables à celles observées dans les autres groupes d’âges, avec une atteinte des objectifs PK/PD > 90 %. Sur la base des données issues d’essais cliniques pédiatriques terminés, aucun signe de sous-exposition ou de surexposition n’a été observé chez les sujets âgés de 3 à < 6 mois aux schémas posologiques recommandés.

En outre, les données sont très limitées chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans présentant une fonction rénale altérée (ClCr ≤50 ml/min/1,73 m2) et il n’existe pas de données en cas d’insuffisance rénale sévère issues des essais cliniques pédiatriques terminés. Les modèles de pharmacocinétique de population pour la ceftazidime et l’avibactam ont été utilisés pour réaliser des simulations chez les patients ayant une fonction rénale altérée.

La pharmacocinétique de la ceftazidime et de l’avibactam a été évaluée chez 45 patients pédiatriques, de la naissance à moins de 3 mois, présentant des infections suspectées ou confirmées après des doses uniques ou répétées de ceftazidime à 20 mg/kg et d’avibactam à 5 mg/kg, pour les patients de la naissance à 28 jours (y compris les nouveau-nés prématurés) ou de ceftazidime à 30 mg/kg et d’avibactam à 7,5 mg/kg pour les patients âgés d’un mois à moins de 3 mois. Les concentrations plasmatiques en ceftazidime et en avibactam étaient comparables dans toutes les cohortes d’âges. Des données issues de cette étude ont été utilisées afin de mettre à jour le précédent modèle de pharmacocinétique de population, qui a été utilisé pour réaliser des simulations visant à évaluer l’atteinte des objectifs PK/PD. Les résultats de ces simulations ont montré que les schémas posologiques recommandés chez les nouveau-nés nés à terme (âge gestationnel [AG] ≥37 semaines), les nouveau-nés prématurés (AG 26 à < 31 semaines et AG 31 à < 37 semaines)) et les nourrissons âgés de 28 jours à < 3 mois, permettaient d’obtenir des expositions systémiques et des valeurs d’atteinte des objectifs PK/PD cibles comparables à celles observées chez les adultes à la dose validée de Zavicefta de 2 g/0,5 g administrée sur 2 heures, toutes les 8 heures. Aucune donnée n’est disponible

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chez les nourrissons prématurés de moins de 31 semaines d’AG dans les essais cliniques pédiatriques terminés, et les recommandations posologiques dans ce groupe d’âges sont exclusivement basées sur une modélisation pharmacocinétique.

Sexe et groupe ethnique La pharmacocinétique de la ceftazidime/avibactam n’est pas significativement modifiée par le sexe ni le groupe ethnique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Ceftazidime

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, des fonctions de reproduction ou de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de cancérogenèse n’a été menée avec la ceftazidime.

Avibactam

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée ou de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de cancérogenèse n’a été menée avec l’avibactam.

Toxicité sur la reproduction

Chez des lapines en gestation ayant reçu l’avibactam à des doses de 300 et 1000 mg/kg/jour, il y a eu une diminution proportionnelle à la dose du poids moyen des fœtus et un retard d’ossification, potentiellement liés à une toxicité maternelle. Les niveaux d’exposition plasmatique à la NOAEL maternelle et fœtale (100 mg/kg/jour) indiquent des marges de sécurité modérées à faibles. Chez le rat, aucun effet indésirable n’a été observé sur le développement embryo-fœtal ou la fertilité. Après l’administration d’avibactam pendant toute la gestation et la lactation chez des rates, il n’y a eu aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement des petits ; il y a toutefois eu une augmentation de l’incidence de dilatation du bassinet du rein et des uretères chez moins de 10 % des rats nouveau-nés à des expositions maternelles supérieures ou égales à environ 1,5 fois l’exposition thérapeutique chez l’Homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Carbonate de sodium (anhydre)

6.2 Incompatibilités

La compatibilité de Zavicefta avec d’autres médicaments n’a pas été établie. Zavicefta ne doit pas être mélangé ni physiquement ajouté à des solutions contenant d’autres médicaments.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Poudre sèche :

3 ans.

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Après reconstitution :

Le flacon reconstitué doit être utilisé immédiatement.

Après dilution :

Poches pour perfusion Si la solution intraveineuse est préparée avec les diluants mentionnés dans la rubrique 6.6 (concentration de ceftazidime de 8 mg/mL), la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée (à partir de la perforation initiale du flacon) pendant une période maximale de 12 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, suivie d’une période maximale de 4 heures à température ne dépassant pas 25°C.

Si la solution intraveineuse est préparée avec les diluants mentionnés dans la rubrique 6.6 (concentration de ceftazidime de > 8 mg/mL à 40 mg/mL), la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée (à partir de la perforation initiale du flacon) pendant une période maximale de 4 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture, de reconstitution et de dilution prévient tout risque de contamination microbienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation et après reconstitution et dilution relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser celles indiquées ci-dessus.

Seringues pour pompes à perfusion Si la solution intraveineuse est préparée avec les diluants mentionnés dans la rubrique 6.6 (concentration de ceftazidime de ≥8 mg/mL à 40 mg/mL), la stabilité physico chimique en cours d’utilisation a été démontrée (à partir de la perforation initiale du flacon) pendant une période maximale de 6 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d'ouverture, de reconstitution, de dilution prévient tout risque de contamination microbienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation et après reconstitution et dilution, relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 20 ml en verre (Type 1) fermé par un bouchon en caoutchouc (halobutylique) et serti avec une capsule en aluminium.

Le médicament se présente en boîte de 10 flacons.

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6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

La poudre doit être reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit alors être immédiatement diluée avant utilisation. La solution reconstituée est une solution jaune pâle exempte de particule.

Zavicefta (ceftazidime/avibactam) est une association médicamenteuse ; chaque flacon contient 2 g de ceftazidime et 0,5 g d’avibactam selon un ratio fixe de 4:1. Les recommandations posologiques sont basées sur la ceftazidime uniquement.

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l’administration de la solution. Les doses peuvent être préparées dans une poche à perfusion de taille adéquate ou dans une seringue pour pompe à perfusion.

Avant d'être administrés, les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle afin de déceler toute particule en suspension.

Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le délai total entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 minutes.

Instructions pour la préparation des doses adultes et pédiatriques dans une POCHE À PERFUSION ou une SERINGUE POUR POMPE A PERFUSION

REMARQUE : la procédure qui suit décrit les étapes de préparation d’une solution pour perfusion avec une concentration finale de 8-40 mg/mL de ceftazidime. Tous les calculs doivent être effectués avant d’entamer ces étapes.

 Pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois, les étapes détaillées de la préparation pour une concentration de 20 mg/mL (suffisante dans la plupart des scénarios) sont décrites ci- dessous.  Pour les patients pédiatriques de la naissance (y compris prématurés) à < 3 mois, les étapes détaillées de la préparation pour une concentration de 10 mg/mL (suffisante dans la plupart des scénarios) sont décrites ci-dessous.

1. Préparer la solution reconstituée (167,3 mg/mL de ceftazidime) : a) Introduire l’aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables. b) Retirer l’aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide. c) Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon après la dissolution du

produit pour évacuer la pression interne (ceci est important pour préserver la stérilité du produit). 2. Préparer la solution finale pour perfusion (la concentration finale doit être de 8-40 mg/mL de ceftazidime) :

a) Poche à perfusion : diluer à nouveau la solution reconstituée en transférant un volume calculé approprié de la solution reconstituée dans une poche à perfusion contenant l’une des solutions suivantes : solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), solution injectable de dextrose à 50 mg/mL (5 %) ou solution Ringer Lactate. b) Seringue pour pompe à perfusion : diluer à nouveau la solution reconstituée en transférant un volume calculé approprié de la solution reconstituée combinée à un volume de diluant suffisant (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou solution injectable de dextrose à 50 mg/mL (5 %) dans une seringue pour pompe à perfusion.

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Voir le Tableau 8 ci-dessous.

Tableau 8 : Préparation de Zavicefta pour les doses adultes et pédiatriques dans une POCHE À PERFUSION ou une SERINGUE POUR POMPE À PERFUSION

1 Sur la base de la ceftazidime uniquement. 2 Diluer jusqu’à une concentration finale de ceftazidime de 8 mg/mL pour une stabilité en cours d’utilisation pendant une période maximale de 12 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant une période maximale de 4 heures à température ne dépassant pas 25°C (c.-à-d. diluer une dose de 2 g de ceftazidime dans 250 mL, une dose de 1 g de ceftazidime dans 125 mL, une dose de 0,75 g de ceftazidime dans 93 mL, etc.). Toutes les autres concentrations de ceftazidime (> 8 mg/mL à 40 mg/mL) ont une stabilité en cours d’utilisation pendant une période maximale de 4 heures à température ne dépassant pas 25°C. 3 Diluer jusqu’à une concentration finale de ceftazidime ≥8 mg/mL à 40 mg/mL pour une stabilité en cours d’utilisation pendant une période maximale de 6 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois

REMARQUE : la procédure qui suit décrit les étapes de préparation d’une solution pour perfusion avec une concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime (suffisante dans la plupart des scénarios). Des concentrations alternatives peuvent être préparées mais elles doivent être comprises dans un intervalle de concentrations finales entre 8 et 40 mg/mL de ceftazidime.

1. Préparer la solution reconstituée (167,3 mg/mL de ceftazidime) : a) Introduire l’aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables. b) Retirer l’aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide. c) Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon après la dissolution du

produit pour évacuer la pression interne (ceci est important pour préserver la stérilité du produit). 2. Préparer la solution finale pour perfusion à une concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime : a) Diluer à nouveau la solution reconstituée en transférant un volume calculé approprié de la solution reconstituée combinée à un volume de diluant suffisant (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou solution injectable de dextrose à 50 mg/mL (5 %) dans une seringue pour pompe à pour perfusion. b) Voir le Tableau 9, 10 ou 11 ci-dessous pour vérifier les calculs. Les valeurs présentées sont

approximatives car il peut être nécessaire d’arrondir à la graduation la plus proche d’une

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seringue graduée. NB : les tableaux n’incluent PAS toutes les doses calculées possibles mais peuvent être utilisées pour estimer le volume approximatif pour vérifier le calcul.

Tableau 9 : Préparation de Zavicefta (concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime) pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois présentant une clairance de la créatinine (ClCr) > 50 mL/min/1,73 m2

4 160 1 7,4 5 200 1,2 8,8 6 240 1,4 10 7 280 1,7 13 8 320 1,9 14 9 360 2,2 16 10 400 2,4 18 1 Sur la base de la ceftazidime uniquement.

Tableau 10 : Préparation de Zavicefta (concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime) pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois présentant une ClCr de 31 à 50 mL/min/1,73 m2

4 80 0,48 3,5 5 100 0,6 4,4 6 120 0,72 5,3 7 140 0,84 6,2 8 160 1 7,4 9 180 1,1 8,1 10 200 1,2 8,8 1 Sur la base de la ceftazidime uniquement.

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Tableau 11 : Préparation de Zavicefta (concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime) pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois présentant une ClCr de 16 à 30 mL/min/1,73 m2

4 60 0,36 2,7 5 75 0,45 3,3 6 90 0,54 4 7 105 0,63 4,6 8 120 0,72 5,3 9 135 0,81 6 10 150 0,9 6,6 1 Sur la base de la ceftazidime uniquement.

Patients pédiatriques, de la naissance (y compris prématurés) à < 3 mois :

REMARQUE : la procédure qui suit décrit les étapes de préparation d’une solution mère pour perfusion avec une concentration finale de 10 mg/mL de ceftazidime adéquate pour l’administration de doses inférieures à 250 mg à des patients pédiatriques, de la naissance (y compris prématurés) à < 3 mois. D’autres concentrations peuvent être préparées mais elles doivent se situer dans un intervalle de concentrations finales compris entre 8 et 40 mg/mL de ceftazidime. 1. Préparer la solution reconstituée (167,3 mg/mL de ceftazidime) : a) Introduire l’aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables. b) Retirer l’aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide. c) Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon après la dissolution du produit pour évacuer la pression interne (cela est important pour préserver la stérilité du produit). 2. Préparer la solution mère finale pour perfusion à une concentration finale de 10 mg/mL de ceftazidime : a) Diluer à nouveau la solution reconstituée en transférant 3 mL de la solution reconstituée dans une poche à perfusion ou une seringue contenant 47 mL de diluant (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou solution injectable de dextrose à 50 mg/mL (5 %)) pour obtenir un volume final de 50 mL. b) Mélanger soigneusement (par exemple, en retournant délicatement la poche à perfusion ou, en

utilisant un raccord de seringue, effectuer délicatement au moins 5 allers-retours de la solution entre 2 seringues). c) Transférer un volume adéquat de 10 mg/mL de solution mère de ceftazidime dans une seringue à perfusion. Voir le tableau 12 ci-dessous pour connaître le volume de solution mère à transférer dans la seringue à perfusion à administrer. Les valeurs présentées sont approximatives car il peut être nécessaire d’arrondir à la graduation la plus proche d’une seringue graduée. A noter que les tableaux n’incluent PAS toutes les doses calculées possibles mais peuvent être utilisés pour estimer le volume approximatif pour vérifier le calcul.

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Tableau 12 : Administration des doses de Zavicefta chez les patients pédiatriques, de la naissance (y compris prématurés) à < 3 mois, au moyen d’une solution mère de 50 mL de Zavicefta (concentration finale de 10 mg/mL de ceftazidime) préparée en ajoutant 3 mL de solution reconstituée prélevée du flacon à 47 mL de diluant.

0,8 16 1,6 1 20 2 1,2 24 2,4 1,4 28 2,8 1,6 32 3,2 1,8 36 3,6 2 40 4 2,2 44 4,4 2,4 48 4,8 2,6 52 5,2 2,8 56 5,6 3 60 6 3,5 70 7 4 80 8 4,5 90 9 5 100 10 5,5 110 11 6 120 12 1 Sur la base de la ceftazidime uniquement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Irlande

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8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1109/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 24 juin 2016

Date du dernier renouvellement : 11 février 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

ACS Dobfar S.p.A VIA A. FLEMING, 2 VERONA 37135 ITALIE

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :  à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;  dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ZAVICEFTA 2 g/0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion ceftazidime/avibactam

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient de la ceftazidime sous forme pentahydratée équivalent à 2 g de ceftazidime et de l’avibactam sous forme sodique équivalent à 0,5 g d’avibactam.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Ce produit a une teneur élevée en sodium (voir la notice pour des informations complémentaires).

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution à diluer pour perfusion 10 flacons

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse A diluer avant utilisation

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1109/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

ZAVICEFTA 2 g/0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion ceftazidime/avibactam IV

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

ceftazidime 2 g/avibactam 0,5 g

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Zavicefta 2 g/0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion

ceftazidime/avibactam

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Zavicefta et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Zavicefta 3. Comment utiliser Zavicefta 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Zavicefta 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Zavicefta et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Zavicefta Zavicefta est un antibiotique qui contient deux substances actives, la ceftazidime et l’avibactam.  La ceftazidime appartient au groupe d’antibiotiques appelés “céphalosporines”. Elle peut tuer de nombreux types de bactéries.  L’avibactam est un “inhibiteur de bêta-lactamases” qui aide la ceftazidime à tuer certaines bactéries qu’il ne peut pas tuer lui-même.

Dans quels cas Zavicefta est-il utilisé Zavicefta est utilisé chez les patients adultes, et pédiatriques dès la naissance, pour traiter :  les infections de l’estomac et de l’intestin (abdomen)  les infections de la vessie ou des reins appelées “infections des voies urinaires”  une infection des poumons appelée “pneumonie”  les infections causées par des bactéries que d’autres antibiotiques pourraient ne pas parvenir à tuer

Zavicefta est utilisé chez les adultes pour traiter une infection au niveau du sang associée à des infections de l’abdomen, des voies urinaires ou des pneumonies.

Comment agit Zavicefta Zavicefta agit en tuant certains types de bactéries susceptibles de causer des infections graves.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Zavicefta

N’utilisez jamais Zavicefta  si vous êtes allergique à la ceftazidime, à l’avibactam ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)  si vous êtes allergique à d’autres antibiotiques de la classe des céphalosporines  si vous avez déjà eu des réactions allergiques sévères à d’autres antibiotiques appartenant aux groupes des pénicillines ou des carbapénèmes

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N’utilisez pas Zavicefta si l’une des situations ci-dessus vous concerne. Si vous avez un doute, demandez à votre médecin ou votre infirmier/ère avant d’utiliser Zavicefta.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d’utiliser Zavicefta :  si vous avez déjà eu des réactions allergiques (y compris juste une éruption cutanée) à d’autres antibiotiques appartenant aux groupes des pénicillines ou des carbapénèmes.  des réactions cutanées graves, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées au cours du traitement par ceftazidime. Consultez un médecin immédiatement si vous remarquez l’un des symptômes liés aux réactions cutanées graves décrits à la rubrique 4.  si vous avez des problèmes rénaux - votre médecin peut être amené à vous prescrire une dose plus faible afin de s’assurer que vous ne receviez pas une dose trop forte de médicaments. Ceci peut provoquer des symptômes tels que des convulsions (voir la rubrique Si vous avez utilisé plus de Zavicefta que vous n’auriez dû). Si l’un des cas décrits ci-dessus vous concerne (ou si vous avez des doutes), consultez votre médecin ou votre infirmier/ère avant d’utiliser Zavicefta.

Adressez-vous à votre médecin ou à votre infirmier/ère si vous avez une diarrhée pendant votre traitement.

Autres infections Il existe une faible probabilité que survienne une autre infection causée par une autre bactérie au cours ou à la suite du traitement par Zavicefta. Ceci inclut le muguet (infections fongiques au niveau de la bouche ou de la zone génitale).

Tests de laboratoire Informez votre médecin que vous utilisez Zavicefta si vous devez faire des tests de laboratoire. Vous pourriez en effet obtenir un résultat anormal à un test appelé “TDA” ou “test de Coombs”. Ce test vise à détecter certains anticorps pouvant agir contre vos globules rouges.

Zavicefta peut également fausser les résultats de certains tests pour le contrôle du sucre dans les urines. Informez la personne qui effectue le prélèvement que vous avez reçu Zavicefta.

Autres médicaments et Zavicefta Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Avant d’utiliser Zavicefta, indiquez à votre médecin si vous utilisez l’un des médicaments suivants :  un antibiotique appelé chloramphénicol  un type d’antibiotique appelé aminoside – comme la gentamicine, la tobramycine  un diurétique appelé furosémide  un médicament contre la goutte appelé probénécide

Si l’un des cas décrits ci-dessus vous concerne, consultez votre médecin avant d’utiliser Zavicefta.

Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Zavicefta peut causer des étourdissements, ce qui peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des outils ou des machines.

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Zavicefta contient du sodium Ce médicament contient environ 146 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon. Cela équivaut à 7,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé chez pour un adulte.

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de 3 ou de plus de flacons quotidiennement pendant une période prolongée, surtout s’il vous a été recommandé de suivre un régime pauvre en sel (sodium).

3. Comment utiliser Zavicefta

Zavicefta vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère.

Quelles quantités utiliser La dose recommandée chez les adultes est d’un flacon (2 g de ceftazidime et 0,5 g d’avibactam), toutes les 8 heures. La dose chez les patients pédiatriques dès la naissance sera calculée par le médecin en fonction du poids et de l’âge de l’enfant.

La dose vous sera administrée par perfusion dans une veine – cela durera normalement environ 2 heures.

La durée du traitement est généralement de 5 jusqu’à 14 jours, en fonction du type d’infection que vous avez et de la façon dont vous répondez au traitement.

Patients ayant des problèmes rénaux Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin pourrait diminuer votre dose car Zavicefta est éliminé de votre corps par les reins.

Si vous avez utilisé plus de Zavicefta que vous n’auriez dû Ce médicament vous étant administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère, il est très peu probable que vous receviez trop de Zavicefta. Toutefois, si vous présentez des effets indésirables ou si vous pensez que vous avez reçu trop de Zavicefta, informez-en immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère. Si vous recevez trop de Zavicefta, ceci peut avoir un effet sur le cerveau et causer des convulsions ou un coma.

Si vous oubliez d’utiliser Zavicefta Si vous pensez avoir oublié une dose, informez-en immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de la prise de ce médicament :

Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets indésirables graves suivants car vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical en urgence :  plaques rougeâtres sur le tronc, les plaques prennent la forme de macules circulaires ou semblables à une cible, souvent accompagnées de cloques au centre, d’une desquamation de la peau et d’ulcères dans la bouche, la gorge, le nez, au niveau des parties génitales et des yeux.

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Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées de fièvre et de symptômes de type grippal (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).  éruption cutanée étendue, température corporelle élevée et gonflement des ganglions lymphatiques (syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse).  éruption cutanée étendue rouge et squameuse avec des bosses sous la peau et des cloques, accompagnée de fièvre. Les symptômes apparaissent généralement au moment de l’instauration du traitement (pustulose exanthématique aiguë généralisée).  réactions allergiques sévères – signes incluant un gonflement soudain de vos lèvres, de votre visage, de votre gorge ou de votre langue ; une éruption cutanée sévère ou d’autres réactions cutanées sévères ; des difficultés pour déglutir ou pour respirer, ou une douleur thoracique soudaine (qui peut être un signe du syndrome de Kounis). Ces réactions peuvent mettre votre vie en danger.  une diarrhée qui s’aggrave ou persiste, ou des selles contenant du sang ou du mucus pouvant survenir pendant ou après l’arrêt du traitement par Zavicefta. Dans ce cas, ne prenez aucun médicament destiné à bloquer ou ralentir le transit intestinal. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessus.

Autres effets indésirables Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Très fréquent : (peut affecter plus d’1 personne sur 10)  Résultat anormal d’un test appelé “TDA” ou “test de Coombs”. Ce test vise à détecter certains anticorps pouvant agir contre vos globules rouges. Il est possible que ceci puisse causer une anémie (pouvant vous faire sentir fatigué) et un ictère (coloration jaune de la peau et des yeux).

Fréquent : (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  Infections fongiques, y compris infections de la bouche et du vagin  Modification du nombre de certains types de cellules sanguines (appelées “éosinophiles” et “plaquettes”) – montrée par des tests sanguins  Maux de tête  Sensations d’étourdissements  Nausées ou vomissements  Douleurs au niveau de l’estomac  Diarrhée  Augmentation de la quantité de certaines enzymes produites par votre foie – montrée par des tests sanguins  Eruption cutanée avec démangeaisons (“urticaire”)  Démangeaisons  Rougeur, douleur ou gonflement au niveau du site d'injection de Zavicefta dans la veine  Fièvre

Peu fréquent : (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  Augmentation du nombre d’un type de cellules sanguines (appelées “lymphocytes”) – montrée par des tests sanguins  Diminution du nombre de certains types de cellules sanguines (appelées “leucocytes”) – montrée par des tests sanguins  Picotements ou engourdissement  Mauvais goût dans la bouche  Augmentation du taux de certains types de substances dans votre sang (appelées “créatinine” et “urée”). Elles indiquent le degré de fonctionnement de vos reins.

Très rare : (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)  Gonflement d’une partie du rein, entraînant une réduction de son fonctionnement normal

Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

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 Diminution significative du type de globules blancs utilisés pour combattre les infections – montrée par des tests sanguins  Diminution du nombre de globules rouges (anémie hémolytique) – montrée par des tests sanguins  Réaction allergique sévère (voir ci-dessus Effets indésirables graves)  Coloration jaune du blanc de l’œil ou de la peau  Survenue soudaine d’une éruption cutanée sévère, de vésicules ou d’une desquamation de la peau pouvant s’accompagner d’une fièvre élevée ou de douleurs articulaires (ils peuvent être les signes d’affections médicales plus graves, telles que la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythème polymorphe, le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse connu sous le nom de syndrome DRESS, ou la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG))  Gonflement sous la peau, en particulier au niveau des lèvres et autour des yeux

Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessus.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Zavicefta

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Zavicefta  Les substances actives sont la ceftazidime et l’avibactam. Chaque flacon contient de la ceftazidime sous forme pentahydratée équivalent à 2 g de ceftazidime et de l’avibactam sous forme sodique équivalent à 0,5 g d’avibactam.  L’autre composant est le carbonate de sodium (anhydre) (voir rubrique 2 « Zavicefta contient du sodium »).

Comment se présente Zavicefta et contenu de l’emballage extérieur Zavicefta est une poudre blanche à jaune pour solution à diluer pour perfusion dans un flacon. Il est disponible en boîte de 10 flacons.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Operations Support Group

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Ringaskiddy, County Cork Irlande

Fabricant ACS Dobfar S.p.A. Via Alessandro Fleming 2 Vérone 37135 Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636

Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Pfizer Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 6785800

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400

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Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Important : avant de prescrire ce médicament, reportez-vous au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

La compatibilité de Zavicefta avec d’autres médicaments n’a pas été établie. Zavicefta ne doit pas être mélangé ni physiquement ajouté à des solutions contenant d’autres médicaments.

La poudre doit être reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit alors être immédiatement diluée avant utilisation. La solution reconstituée est une solution jaune pâle exempte de particule.

Mélangez délicatement pour reconstituer et vérifiez que les composants sont complètement dissous. Avant d'être administrés, les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle afin de déceler toute particule en suspension.

Poches pour perfusion Si la solution intraveineuse est préparée avec les diluants mentionnés dans la rubrique 6.6 du RCP (concentration de ceftazidime de 8 mg/mL), la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée (à partir de la perforation initiale du flacon) pendant une période maximale de 12 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, suivie d’une période maximale de 4 heures à température ne dépassant pas 25 °C.

Si la solution intraveineuse est préparée avec les diluants mentionnés dans la rubrique 6.6 du RCP (concentration de ceftazidime de > 8 mg/mL à 40 mg/mL), la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée (à partir de la perforation initiale du flacon) pendant une période maximale de 4 heures à température ne dépassant pas 25 °C.

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Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture, de reconstitution et de dilution prévient tout risque de contamination microbienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation et après reconstitution et dilution, relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser celles indiquées ci-dessus.

Seringues pour pompe à perfusion Si la solution intraveineuse est préparée avec les diluants mentionnés dans la rubrique 6.6 du RCP (concentration de ceftazidime de ≥8 mg/mL à 40 mg/mL), la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée (à partir de la perforation initiale du flacon) pendant une période maximale de 6 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution et de dilution prévient tour risque de contamination microbienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation et après reconstitution et dilution, relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Zavicefta (ceftazidime/avibactam) est une association médicamenteuse ; chaque flacon contient 2 g de ceftazidime et 0,5 g d’avibactam selon un ratio fixe de 4:1. Les recommandations posologiques sont basées sur la ceftazidime uniquement.

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l’administration de la solution. Les doses peuvent être préparées dans une poche à perfusion de taille adéquate ou dans une seringue pour pompe à perfusion.

La solution obtenue doit être administrée par perfusion intraveineuse de 120 minutes. Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le délai total entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 minutes.

Instructions pour la préparation des doses adultes et pédiatriques dans une POCHE À PERFUSION ou une SERINGUE POUR POMPE À PERFUSION :

REMARQUE : la procédure qui suit décrit les étapes de préparation d’une solution pour perfusion avec une concentration finale de 8-40 mg/mL de ceftazidime. Tous les calculs doivent être effectués avant d’entamer ces étapes.

 Pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois, les étapes détaillées de la préparation pour une concentration de 20 mg/mL (suffisante dans la plupart des scénarios) sont décrites ci- dessous.  Pour les patients pédiatriques de la naissance (y compris prématurés) à < 3 mois, les étapes détaillées de la préparation pour une concentration de 10 mg/mL (suffisante dans la plupart des scénarios) sont décrites ci-dessous.

1. Préparer la solution reconstituée (167,3 mg/mL de ceftazidime) :

a) Introduire l’aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 ml d’eau stérile pour préparations injectables. b) Retirer l’aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide. c) Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon après la dissolution du produit pour évacuer la pression interne (ceci est important pour préserver la stérilité du produit). 2. Préparer la solution finale pour perfusion (la concentration finale doit être de 8 à 40 mg/mL de ceftazidime) :

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a) Poche pour perfusion : diluer à nouveau la solution reconstituée en transférant un volume calculé approprié de la solution reconstituée dans une poche à perfusion contenant l’une des solutions suivantes : solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), solution injectable de dextrose à 50 mg/mL (5 %) ou solution Ringer Lactate. b) Seringue pour pompe à perfusion : diluer à nouveau la solution reconstituée en transférant un

volume calculé approprié de la solution reconstituée combinée à un volume de diluant suffisant (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou solution injectable de dextrose à 50 mg/mL (5 %) dans une seringue pour pompe à perfusion.

Voir le Tableau ci-dessous.

Préparation de Zavicefta pour les doses adultes et pédiatriques dans une POCHE À PERFUSION ou une SERINGUE POUR POMPE À PERFUSION

1 Sur la base de la ceftazidime uniquement. 2 Diluer jusqu’à une concentration finale de ceftazidime de 8 mg/mL pour une stabilité en cours d’utilisation pendant une période maximale de 12 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant une période maximale de 4 heures à température ne dépassant pas 25 °C (c.-à-d. diluer une dose de 2 g de ceftazidime dans 250 mL, une dose de 1 g de ceftazidime dans 125 mL, une dose de 0,75 g de ceftazidime dans 93 mL, etc.). Toutes les autres concentrations de ceftazidime (> 8 mg/mL à 40 mg/mL) ont une stabilité en cours d’utilisation pendant une période maximale de 4 heures à température ne dépassant pas 25 °C. 3 Diluer jusqu’à une concentration finale de ceftazidime ≥8 mg/mL à 40 mg/mL pour une stabilité en cours d’utilisation pendant une période maximale de 6 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois

REMARQUE : la procédure qui suit décrit les étapes de préparation d’une solution pour perfusion avec une concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime (suffisante dans la plupart des scénarios). Des concentrations alternatives peuvent être préparées mais elles doivent être comprises dans un intervalle de concentrations finales entre 8 et 40 mg/mL de ceftazidime.

1. Préparer la solution reconstituée (167,3 mg/mL de ceftazidime) : a) Introduire l’aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables. b) Retirer l’aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide. c) Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon après la dissolution du produit pour évacuer la pression interne (ceci est important pour préserver la stérilité du produit). 2. Préparer la solution finale pour perfusion à une concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime :

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a) Diluer à nouveau la solution reconstituée en transférant un volume calculé approprié de la solution reconstituée combinée à un volume de diluant suffisant (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou solution injectable de dextrose à 50 mg/mL (5 %) dans une seringue pour pompe à perfusion. b) Voir les Tableaux ci-dessous pour vérifier les calculs. Les valeurs présentées sont

approximatives car il peut être nécessaire d’arrondir à la graduation la plus proche d’une seringue graduée. NB : les tableaux n’incluent PAS toutes les doses calculées possibles mais peuvent être utilisées pour estimer le volume approximatif pour vérifier le calcul.

Préparation de Zavicefta (concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime) pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois présentant une clairance de la créatinine (ClCr) > 50 mL/min/1,73 m2

4 160 1 7,4 5 200 1,2 8,8 6 240 1,4 10 7 280 1,7 13 8 320 1,9 14 9 360 2,2 16 10 400 2,4 18 1 Sur la base de la ceftazidime uniquement.

Préparation de Zavicefta (concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime) pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois présentant une ClCr de 31 à 50 mL/min/1,73 m2

4 80 0,48 3,5 5 100 0,6 4,4 6 120 0,72 5,3 7 140 0,84 6,2 8 160 1 7,4 9 180 1,1 8,1 10 200 1,2 8,8 1 Sur la base de la ceftazidime uniquement.

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Préparation de Zavicefta (concentration finale de 20 mg/mL de ceftazidime) pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois présentant une ClCr de 16 à 30 mL/min/1,73 m2

4 60 0,36 2,7 5 75 0,45 3,3 6 90 0,54 4 7 105 0,63 4,6 8 120 0,72 5,3 9 135 0,81 6 10 150 0,9 6,6 1 Sur la base de la ceftazidime uniquement.

Patients pédiatriques, de la naissance (y compris prématurés) à < 3 mois :

REMARQUE : la procédure qui suit décrit les étapes de préparation d’une solution mère pour perfusion avec une concentration finale de 10 mg/ml de ceftazidime adéquate pour l’administration de doses inférieures à 250 mg à des patients pédiatriques, de la naissance (y compris prématurés) à < 3 mois. D’autres concentrations peuvent être préparées mais elles doivent se situer dans un intervalle de concentrations finales compris entre 8 et 40 mg/ml de ceftazidime.

1. Préparer la solution reconstituée (167,3 mg/mL de ceftazidime) : a) Introduire l’aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables. b) Retirer l’aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide. c) Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon après la dissolution du produit pour évacuer la pression interne (cela est important pour préserver la stérilité du produit). 2. Préparer la solution mère finale pour perfusion à une concentration finale de 10 mg/mL de ceftazidime : a) Diluer à nouveau la solution reconstituée en transférant 3 mL de la solution reconstituée dans une poche à perfusion ou une seringue contenant 47 mL de diluant (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou solution injectable de dextrose à 50 mg/mL (5 %)) pour obtenir un volume final de 50 mL. b) Mélanger soigneusement (par exemple, en retournant délicatement la poche à perfusion ou, en

utilisant un raccord de seringue, effectuer délicatement au moins 5 allers-retours de la solution entre 2 seringues).

Transférer un volume adéquat de 10 mg/mL de solution mère de ceftazidime dans une seringue à perfusion. Voir le tableau ci-dessous pour connaître le volume de solution mère à transférer dans la seringue à perfusion à administrer. Les valeurs présentées sont approximatives car il peut être nécessaire d’arrondir à la graduation la plus proche d’une seringue graduée.

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A noter que les tableaux n’incluent PAS toutes les doses calculées possibles mais peuvent être utilisés pour estimer le volume approximatif pour vérifier le calcul. Administration des doses de Zavicefta chez les patients pédiatriques, de la naissance (y compris prématurés) à < 3 mois, au moyen d’une solution mère de 50 mL de Zavicefta (concentration finale de 10 mg/mL de ceftazidime) préparée en ajoutant 3 mL de solution reconstituée prélevée du flacon à 47 mL de diluant.

0,8 16 1,6 1 20 2 1,2 24 2,4 1,4 28 2,8 1,6 32 3,2 1,8 36 3,6 2 40 4 2,2 44 4,4 2,4 48 4,8 2,6 52 5,2 2,8 56 5,6 3 60 6 3,5 70 7 4 80 8 4,5 90 9 5 100 10 5,5 110 11 6 120 12 1 Sur la base de la ceftazidime uniquement.

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