FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable

CIS 60666074

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ANSM - Mis à jour le : 03/08/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Acide folinique................................................................................................................. 100,00 mg

Sous forme de folinate de calcium.

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution injectable contient 3.2 mg de sodium, équivalant à 0,14 mmol.

Chaque flacon de 5 mL contient 16.2 mg de sodium, équivalant à 0.70 mmol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable (IV).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des cancers colorectaux en association avec le 5-fluorouracile.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Schéma thérapeutique le plus utilisé :

200 mg/m²/jour d’acide folinique en injection intraveineuse lente (10 minutes).

L’administration doit être faite avant celle du 5-fluorouracile.

300 mg/m²/jour de 5- fluorouracile en perfusion courte ou en bolus.

L’acide folinique et le 5- fluorouracile seront administrés 5 jours de suite toutes les 3 à 4 semaines.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Diluer le contenu du flacon de 100 mg dans 5 ml d’eau pour préparations injectables. La solution obtenue est compatible avec des solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active folinate de calcium ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12.

En cas d’administration concomitante ou de co-prescritpion d’un antimitotique ou d’un cytotoxique : se référer à la rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

Général

L’administration de folinate de calcium avec le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d’un clinicien expérimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects, de la synthèse de l’ADN entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pas d’un traitement par acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par phénobaribital, la phénytoïne, et la primidone il existe un risque d’augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l’anti-épileptique.

Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l’anti-épileptique, est recommandé pendant l’administration de folinate de calcium et après l’arrêt du traitement (voir aussi rubrique 4.5).

Folinate de calcium/5-fluorouracile :

· L’acide folinique doit être administré avant le 5- fluorouracile.

· Administration par voie intraveineuse uniquement.

Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.

Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite davantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quel que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer et poursuivre le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l’acide folique (par exemple le méthotrexate), l’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique peut être réduite ou complétement neutralisée.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone :

Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques et adaptation, s’il y a lieu, de la posologie de l’antiépileptique pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ 5 – Fluorouracile, tegafur, capécitabine

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5-fluorouracile.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L'indication concerne une association avec du 5-fluorouracile, traitement qui est généralement contre-indiqué pendant la grossesse ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile (Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du 5-fluorouracile).

Plus largement, en cas de co-prescription avec un antimitotique ou un cytotoxique, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n’a pas été évalué.

L'indication concerne une association avec du 5-fluorouracile, traitement qui est généralement contre-indiqué pendant l’allaitement ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile. (Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du 5-fluorouracile). Plus largement, en cas d'administration concomitante d'un antimitotique ou d'un cytostatique ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Affections du système immunitaire

Très rare (<0,01%): réactions allergiques incluant des réactions d’hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke et choc anaphylactoïde ou anaphylactique).

Affections psychiatriques

Rare (0,01-0,1%) : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.

Affections gastro-intestinales

Rare (0,01-0,1%) : affections gastro-intestinales après de fortes doses.

Affection du système nerveux

Rare (0,01-0,1%) : augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques (voir aussi rubrique 4.5 Interactions).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent (0,1-1%) : de la fièvre a été observée après l’administration d’une solution injectable de folinate de calcium.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : Sécheresse de la peau, érythème.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : Conjonctivite, larmoiement.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : Toxicité hématologique modérée.

Thérapie combinée avec le 5-fluoruracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration de 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquents : insuffisance médullaire (y compris des cas de décès).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquents : mucite, y compris stomatite et chéilite.

Des décès sont survenus à la suite de mucites.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquents : érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Schéma posologique mensuel :

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents (> 10 %) : vomissements et nausées.

Pas d’augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (par exemple, neurotoxicité).

Schéma posologique hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents (> 10 %) : diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voire au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de folinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée.

Lorsqu’un surdosage de l’association 5-fluorouracile/folinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.

Des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l’effet chimiothérapeutique des antagonistes de l’acide folique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicament détoxifiant dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF03.

L’acide folinique, dérivé de l’acide L-glutamique, est un mélange racémique de dérivés dextrogyre et lévogyre. Le lévofolinate de calcium, forme lévogyre (L), est la forme active du racémique DL-acide folinique. Une dose d’isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.

L’efficacité et les effets indésirables de l’isomère L sont identiques à ceux du composé racémique.

Dans l'indication retenue, le lévofolinate de calcium est utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

La forme active de l’acide folinique est la forme I. Dans le composé racémique (d, l), 50 % de la dose administrée est active. Par dosage microbiologique, le pic plasmatique de l’acide folinique est obtenu en 30 minutes après administration intramusculaire avec une biodisponibilité relative de près de 100 %.

Biotransformation

35 à 40 % de la dose administrée d’acide folinique est transformée en son métabolite actif, le 5 méthyl-tétrahydrofolate.

Élimination

Le temps de demi-vie terminal de l’acide folinique sous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes alors que celui de la forme inactive (d) est beaucoup plus long entre 6 et 8 h.

Le temps de demi-vie terminal du 5-méthyl-tétrahydrofolate est d’environ 3 h. L’excrétion de l’acide folinique est majoritairement rénale sous forme de 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité embryofoetale ont été réalisées chez le rat et le lapin aux doses de 500 puis 1250 mg/m²/j de folinate de calcium. A ces deux doses sont observées des anomalies viscérales doses dépendantes dans les deux espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité physico-chimique a été démontrée après une conservation de 72 heures maximum entre 2° C et 8° C et à 25° C dans de l’eau pour préparations injectables et dans des solutions isotoniques de chlorure de sodium ou de glucose.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps de stockage et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2° C et 8°C sauf si la reconstitution a été faite dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon (verre brun) avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule en aluminium ; boîtes de 1, 5, 10 et 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La reconstitution de la solution se fait extemporanément au moyen d’eau pour préparations injectables (Cf 4.2 Posologie et mode d’administration).

La solution obtenue est compatible avec des solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 357 274 8 0 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 1

· 34009 357 590 7 8 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 5

· 34009 357 275 4 1 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 10

· 34009 357 276 0 2 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 25

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation :{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

09 novembre 2017

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.