METFORMINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

CIS 61073372

Informations à jour au 13 août 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 13/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METFORMINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de metformine.................................................................................................. 500 mg

correspondant à metformine base......................................................................................... 390 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond à double rayon et portant l’inscription en relief « M 500 » sur une face et lisse sur l’autre.

Dimension : 11 mm x 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

· Chez l'adulte, METFORMINE SANDOZ peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

· Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE SANDOZ peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥90 mL/min)

En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux

· La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas.

Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g par jour, en trois prises distinctes.

· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter le traitement hypoglycémiant précédent, et de le substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l'insuline

La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine, 2 ou 3 fois par jour, et la dose d'insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.

Sujet âgé

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de la metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

Population pédiatrique

En monothérapie et en association avec l'insuline

METFORMINE SANDOZ peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et chez l'adolescent.

La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine une fois par jour, administrée au cours ou à la fin des repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.,

· tout type d’acidose métabolique aiguë (tel que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique),

· précoma diabétique,

· insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) (voir rubrique 4.4),

· affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection sévère, choc,

· maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée) pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque en décompensation ou insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc,

· insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/L) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Fonction cardiaque

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risque d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôle régulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).

Administration de produits de contraste iodés

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5.

Intervention chirurgicale

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Population pédiatrique

Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initier le traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De ce fait, chez les enfants traités, et particulièrement chez les enfants pré-pubères une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres est recommandée.

Enfants âgés de 10 à 12 ans

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne différaient pas de l'efficacité et de la tolérance chez les enfants plus âgés et chez les adolescents, une attention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfant de 10 à 12 ans.

Autres précautions

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l’apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentaire hypocalorique.

Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

La metformine administrée seule ne provoque pas d’hypoglycémie, mais des précautions doivent être observées lorsqu’elle est utilisée en association avec l’insuline ou avec d’autres antidiabétiques oraux (comme les sulfamides hypoglycémiants ou les méglitinides).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.

Produits de contraste iodés.

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, ce qui pourrait augmenter le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

Médicaments avec une activité hyperglycémiante intrinsèque (par exemple les glucocorticoïdes (en utilisation locale ou par voie systémique) et les sympathomimétiques).

Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie, spécialement au début du traitement. Ajustez si nécessaire la dose de metformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lors de l'arrêt de celui-ci.

Les transporteurs de cations organiques (TCO).

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

La co-administration de metformine avec :

· les inhibiteurs de TCO1 (comme le vérapamil) peuvent réduire l'efficacité de la metformine,

· les inducteurs de TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenter l'absorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine,

· les inhibiteurs de TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandetanib, l'isavuconazole) peuvent diminuer l'élimination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration plasmatique de metformine,

· les inhibiteurs de TCO1 et de TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib) peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la metformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Si nécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être considéré car les inhibiteurs / inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de la metformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru d’anomalies congénitales et de mortalité périnatale.

Le nombre limité de données sur l’utilisation de la metformine chez la femme enceinte n’indique pas une augmentation du risque d’anomalies congénitales. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais d’utiliser l'insuline pour maintenir une glycémie aussi proche de la normale que possible, afin de réduire les risques de malformations fœtales.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité. Cependant, les données disponibles étant limitées, l'allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par la metformine.

La décision de poursuivre ou non l’allaitement doit être prise en tenant compte des bénéfices de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirables pour l’enfant.

Fertilité

La fertilité des rats mâles ou femelles n’a pas été affectée par l’administration de metformine à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ trois fois la dose maximale journalière recommandée chez l’Homme rapportée à la surface corporelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Par contre, il convient d'attirer l'attention des patients sur les risques de survenue d'hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en association avec d'autres antidiabétiques (comme les sulfamides hypoglycémiants, insuline ou glinides).

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont les suivants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose de metformine en 2 ou 3 prises quotidiennes et d’augmenter progressivement les doses.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par la metformine.

La fréquence est définie de la manière suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare :

· Acidose lactique (voir rubrique 4.4).

· Diminution de l'absorption de la vitamine B₁₂ avec réduction des taux sériques lors d'un traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente une anémie mégaloblastique.

Affections du système nerveux

Fréquent : perturbation du goût.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très rare : cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par la metformine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Population pédiatrique

Dans les données publiées et post-commercialisation ainsi que dans les études cliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de chlorhydrate de metformine atteignant 85 g, bien que dans de telles conditions, une acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments hypoglycémiants, insuline exclue, biguanides, code ATC : A10BA02.

Mécanisme d’action

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie à la fois basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :

· en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse,

· au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose,

· enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine était associée à une stabilité pondérale ou une perte de poids modeste.

Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides.

Efficacité clinique

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

· une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe de la metformine (29,8 événements pour 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 patients-années), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 patients-années), p=0,0034,

· une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements pour 1000 patients-années, régime alimentaire seul 12,7 événements pour 1000 patients-années, p=0,017,

· une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements pour 1000 patients-années, par rapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour 1000 patients-années (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 patients-années (p=0,021),

· une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine 11 événements pour 1000 patients-années, régime alimentaire seul 18 événements pour 1000 patients-années (p=0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré.

Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline a été utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.

Population pédiatrique

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l’adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration par voie orale de metformine, la concentration maximale plasmatique (C_max) est atteinte en 2,5 heures (T_max) environ. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après administration orale, l'absorption de metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/mL. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (C_max) n'ont pas excédé 5 µg/mL, même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de metformine. Après administration d'un comprimé de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40%, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique de la modification de ces paramètres reste inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'Homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 mL/minute, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire de la metformine. Après administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit donc à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Caractéristiques des groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets souffrant d’une insuffisance rénale modérée étant rares, aucune estimation fiable de l’exposition systémique à la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, l’adaptation posologique devra être effectuée en fonction de l'efficacité clinique et de la tolérance (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Etude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celui observé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatique maximale (C_max) et l'exposition systémique (AUC _0-t) ont été réduites d'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et de toxicité sur la reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé : povidone K 90, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé : hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

Conserver le bouchon avec dessiccant dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 250, 270 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/aluminium).

30, 60, 100, 250, 330, 400, 500 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) ou avec bouchon (PP) contenant un dessiccant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 397 024 2 1 : flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 30 comprimés.

· 34009 397 025 9 9 : flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 60 comprimés.

· 34009 302 357 4 4 : flacon (PEHD) avec bouchon (PP) de 30 comprimés.

· 34009 302 357 5 1 : flacon (PEHD) avec bouchon (PP) de 60 comprimés.

· 34009 397 026 5 0 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 397 027 1 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 397 028 8 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 397 030 2 2 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 397 031 9 0 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 397 032 5 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 397 033 1 2 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 397 034 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 397 035 4 1 : 20 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 397 036 0 2 : 28 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 397 037 7 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 397 041 4 2 : 50 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 397 042 0 3 : 56 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 397 043 7 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 397 044 3 2 : 84 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 397 046 6 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 575 861 2 6 : flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 100 comprimés.

· 34009 550 835 4 2 : flacon (PEHD) avec bouchon (PP) de 100 comprimés.

· 34009 575 862 9 4 : flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 400 comprimés.

· 34009 550 835 5 9 : flacon (PEHD) avec bouchon (PP) de 400 comprimés.

· 34009 575 863 5 5 : flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 250 comprimés.

· 34009 550 835 6 6: flacon (PEHD) avec bouchon (PP) de 250 comprimés.

· 34009 550 214 8 3 : flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 330 comprimés.

· 34009 550 835 7 3: flacon (PEHD) avec bouchon (PP) de 330 comprimés.

· 34009 575 864 1 6 : flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 500 comprimés.

· 34009 550 835 9 7: flacon (PEHD) avec bouchon (PP) de 500 comprimés.

· 34009 575 865 8 4 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 575 866 4 5 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 575 867 0 6 : 180 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 575 868 7 4 : 250 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 575 869 3 5 : 270 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 575 870 1 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 575 871 8 5 : 120 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 575 872 4 6 : 180 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 575 873 0 7 : 250 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

· 34009 575 874 7 5 : 270 comprimés sous plaquettes (PP/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I