BREAKYL 200 microgrammes, film orodispersible

CIS 61300005

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ANSM - Mis à jour le : 19/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BREAKYL 200 microgrammes, film orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un film orodispersible contient :

200 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

Excipients à effet notoire :

Propylèneglycol (E1520).................................................................................................................. 0,17 mg

Benzoate de sodium (E211)............................................................................................................. 0,11 mg

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218).......................................................................................... 0,12 mg

Parahydroxybenzoate de propyle (E216)........................................................................................... 0,03 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Film orodispersible.

BREAKYL est un film orodispersible soluble, rectangulaire, plat et souple à deux faces, l’une rose et l’autre blanche, conçu pour permettre un passage direct de fentanyl dans la circulation sanguine. La face rose contient la substance active (fentanyl). La face blanche permet de minimiser la libération du fentanyl dans la salive afin d’éviter la déglutition de la substance active.

Les schémas suivants montrent les tailles des dosages disponibles de BREAKYL :

Chaque film orodispersible est scellé individuellement dans un sachet avec sécurité enfant.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

BREAKYL est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez les patients adultes ayant un cancer et recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse.

Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

Les patients sous traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine orale par jour, au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mg d’hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équi-analgésique d’un autre opioïde pendant une durée d’au moins une semaine.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des traitements opioïdes chez les patients atteints de cancer. Afin de réduire au minimum les risques d’effets indésirables liés aux opioïdes et de déterminer la dose « efficace », il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durant la phase de titration.

La dose efficace de BREAKYL pour le traitement d’accès douloureux paroxystiques d’origine cancéreuse doit être déterminée par titration de dose, car elle ne peut pas être prédite à partir de la dose quotidienne du traitement de fond opioïde ou d’un autre médicament destiné au traitement de ces accès.

Titration de la dose

Les douleurs chroniques des patients doivent être contrôlées par un traitement de fond opioïde avant le début de la phase de titration avec BREAKYL. Chez les patients présentant plus de quatre épisodes d’accès douloureux paroxystiques par jour, l’augmentation de la dose du traitement de fond opioïde doit être envisagée avant de commencer la titration de BREAKYL.

Titration chez des patients passant d’un autre médicament contenant du fentanyl à BREAKYL

Compte tenu du fait que ces produits possèdent des profils d’absorption différents, la substitution ne doit pas se faire selon un rapport de 1 :1. Chez les patients passant d’une autre forme orale de citrate de fentanyl à BREAKYL, la titration de la dose de BREAKYL doit être réalisée indépendamment étant donné que la biodisponibilité entre les produits diffère significativement (voir le graphique à la rubrique 5.2).

Dose initiale :

La dose initiale de BREAKYL doit être de 200 microgrammes, avec augmentation progressive de la posologie si nécessaire conformément à la gamme de dosages disponibles (200, 400, 600, 800 et 1200 microgrammes). Le processus de titration doit être attentivement surveillé jusqu’à l’obtention d’une dose produisant l’effet analgésique adéquat avec des effets indésirables acceptables après la prise d’une seule dose par accès douloureux paroxystique. Cette dose est alors définie comme la dose efficace. Les prises de BREAKYL doivent être espacées d'au moins quatre heures.

Deux présentations de BREAKYL sont disponibles pour la titration de dose :

BREAKYL Start, contenant des films orodispersibles dosés chacun à 200, 400, 600 et 800 microgrammes et BREAKYL 200 microgrammes film orodispersible.

Avec BREAKYL 200 microgrammes, des doses plus élevées peuvent être obtenues en appliquant simultanément plusieurs unités de BREAKYL 200 microgrammes, film orodispersible :

· 1 film orodispersible de BREAKYL 200 est égal à une dose de 200 microgrammes

· 2 films orodispersibles de BREAKYL 200 sont égaux à une dose de 400 microgrammes

· 3 films orodispersibles de BREAKYL 200 sont égaux à une dose de 600 microgrammes

· 4 films orodispersibles de BREAKYL 200 sont égaux à une dose de 800 microgrammes

Si le dosage le plus élevé de BREAKYL Start (800 microgrammes) ou l'application simultanée de 4 films orodispersibles de BREAKYL 200 microgrammes (soit 800 microgrammes) ne soulage pas suffisamment les douleurs, BREAKYL 1200 microgrammes peut être indiqué. Il s’agit du dosage le plus élevé disponible de BREAKYL.

Si le soulagement des douleurs est adéquat après la prise d'un dosage particulier, les accès douloureux paroxystiques suivants doivent être traités en utilisant la dose de BREAKYL qui a été identifiée.

Si le soulagement des douleurs n’est pas adéquat dans les 30 minutes suivant l’application d'une dose particulière de BREAKYL, et si cette dose a bien tolérée par le patient, il devra prendre la dose supérieure suivante de BREAKYL afin de traiter le prochain accès douloureux paroxystique.

Si le soulagement des douleurs n’est pas adéquat dans les 30 minutes suivant l’application de BREAKYL 1 200 microgrammes film orodispersible (dosage le plus élevé disponible), le patient devra discuter des autres options thérapeutiques avec son médecin. L’utilisation d’une combinaison de plusieurs films orodispersibles à dose faible pour atteindre la dose supérieure suivante est possible au cours de la phase de titration. L’utilisation d’une dose combinée totale excédant 1200 microgrammes n’a pas été évaluée dans des conditions contrôlées.

Au cours d’une période d’accès douloureux paroxystiques, si un soulagement adéquat n’est pas obtenu dans les 30 minutes suivant l’application d’un film orodispersible de BREAKYL, le patient pourra utiliser des médicaments de secours pour les accès douloureux paroxystiques, s’ils ont été prescrits par son médecin. Le patient ne devra cependant pas prendre les médicaments opioïdes de secours lorsque des effets indésirables non acceptables de BREAKYL ou des signes de toxicité des opioïdes ont été notés.

Traitement d’entretien

Quand la dose efficace est déterminée, l’utilisation de BREAKYL doit être limitée à quatre périodes d’accès douloureux paroxystiques ou moins par jour, et les doses doivent être séparées d’au moins quatre heures. BREAKYL ne doit être utilisé qu’une seule fois par épisode.

Ajustement de la dose

L’ajustement de la dose de BREAKYL ou de celle du traitement de fond de l'analgésique opioïde (sur 24 heures) peut être nécessaire chez certains patients afin de continuer à procurer un soulagement adéquat des accès douloureux paroxystiques. Une augmentation de la dose de l’opioïde administré sur 24 heures pour le traitement des douleurs persistantes doit être envisagée chez les patients ayant quotidiennement plus de quatre périodes d’accès douloureux paroxystiques sur une période de plus de quatre jours consécutifs. En cas d’augmentation de la dose d’opioïde d’action prolongée, il peut être nécessaire de réévaluer la dose de BREAKYL utilisée pour traiter les accès douloureux paroxystiques.

Toute nouvelle titration de la dose d’un analgésique doit être impérativement suivie par un médecin.

En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’hyperalgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Arrêt du traitement

Le traitement par BREAKYL doit être immédiatement arrêté si le patient ne présente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur chronique de fond doit être maintenu comme prescrit.

Si l’arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé par le médecin afin de gérer le risque d’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal.

Mode d’administration

Le patient doit :

· ouvrir le sachet de BREAKYL immédiatement avant emploi selon les instructions indiquées sur le sachet ;

· utiliser sa langue pour humidifier l’intérieur de sa joue ou se rincer la bouche à l'eau afin d'humecter la zone d'application de BREAKYL ;

· avec les mains sèches, prendre le film orodispersible de BREAKYL entre l’index et le pouce avec la face rose du côté du pouce ;

· placer le film orodispersible de BREAKYL dans la bouche, de telle façon que la face rose soit en contact uniforme avec la muqueuse interne de sa joue ;

· appuyer et le maintenir en place pendant au moins 5 secondes jusqu’à ce qu’il adhère fermement ; la face blanche doit être ensuite visible.

Le film orodispersible de BREAKYL doit rester en place de lui-même après cette période. Le patient peut boire au bout de 5 minutes.

La dissolution d’un film orodispersible de BREAKYL est habituellement complète dans les 15 à 30 minutes suivant l’application. Dans certains cas, la dissolution complète du produit peut prendre plus de 30 minutes, mais cela n’affecte pas l’absorption du fentanyl. Il faudra demander au patient d’éviter de toucher le film orodispersible avec sa langue ou ses doigts et d’éviter de manger jusqu’à ce que le film orodispersible soit dissout.

Si un film orodispersible de BREAKYL est mâché et dégluti, les concentrations maximales et la biodisponibilité pourraient être inférieures à celles obtenues lors d’une utilisation conforme aux instructions (voir rubrique 5.2).

Quand le patient applique plus d’un film orodispersible de BREAKYL en même temps, il doit s’assurer que chacun des films adhère directement à sa muqueuse buccale. Afin d’éviter que les films orodispersibles ne se chevauchent, il est possible de les appliquer à la fois sur les muqueuses droite et gauche des joues.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BREAKYL chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Utilisation chez le sujet âgé

Les patients âgés sont plus sensibles aux effets du fentanyl par voie intraveineuse que des sujets plus jeunes. Chez le sujet âgé, le fentanyl est plus lentement éliminé et sa demi-vie terminale d’élimination est plus longue, ce qui peut entraîner une accumulation de la substance active et accroître le risque d'effets indésirables. La titration de la dose doit donc être effectuée de façon particulièrement prudente. Les études cliniques n’ont cependant pas montré de différence de la dose moyenne de BREAKYL obtenue après titration entre des patients âgés de ≥ 65 ans et des patients de moins de 65 ans.

Populations particulières

La titration doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique.

Les patients présentant une mucite de grade 1 doivent être étroitement surveillés ; une adaptation de la dose peut être envisagée. L’efficacité et la sécurité de BREAKYL n’ont pas été étudiées chez des patients présentant une mucite de sévérité supérieure au grade 1.

Le film orodispersible ne doit pas être utilisé si le sachet a été endommagé avant son ouverture.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au fentanyl ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.

· Administration conjointe d’un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), ou dans les deux semaines suivant l’arrêt d’utilisation d’un IMAO (voir également rubrique 4.5).

· Patients traités par un traitement contenant de l’oxybate de sodium.

· Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voies aériennes.

· Patients non traités par un traitement de fond opioïde (voir rubrique 4.1) en raison d’un risque accru de dépression respiratoire.

· Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureux paroxystiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Il est impératif d’informer les patients et leurs soignants que BREAKYL contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant et qu’ils doivent par conséquent toujours tenir BREAKYL hors de la vue et de la portée des enfants et des personnes non concernées par le traitement.

Afin de réduire au minimum les risques d’effets indésirables liés aux opioïdes et de déterminer la dose efficace, il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par un médecin durant la phase de titration.

Il est important de s’assurer que le traitement de fond opioïde utilisé pour traiter les douleurs chroniques du patient a été stabilisé avant d’amorcer un traitement par BREAKYL.

Dépression respiratoire

L’utilisation du fentanyl est associée à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La prudence est de rigueur lors de la titration de BREAKYL chez des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non sévère ou toute autre pathologie les prédisposant à une dépression respiratoire, car même administré aux doses thérapeutiques normales, BREAKYL peut aggraver les troubles respiratoires jusqu'à entraîner une insuffisance respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes majore le risque d’ACS de façon dose-dépendante. Chez les patients souffrant d’ACS, une réduction de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Augmentation de la pression intracrânienne

BREAKYL ne doit être administré qu’avec une extrême prudence chez les patients qui pourraient être particulièrement sensibles aux effets cérébraux de l'hypercapnie, par exemple chez les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdes pouvant masquer l’évolution clinique en cas de traumatisme crânien, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas de nécessité clinique.

Pathologie cardiaque

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante.

Le traitement par BREAKYL doit être envisagé avec prudence en cas d’hypovolémie ou d’hypotension.

Insuffisance hépatique ou rénale

En outre, BREAKYL doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'influence d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été étudiée. Cependant, lors de l’administration intraveineuse, la clairance du fentanyl est modifiée par l’insuffisance hépatique ou rénale en raison d'une altération de la clairance métabolique et de la liaison aux protéines plasmatiques. Après administration de BREAKYL, l’insuffisance hépatique ou rénale peut d’une part augmenter la biodisponibilité du fentanyl et d’autre part diminuer sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner des effets opioïde accrus et prolongés. Une prudence particulière est donc de rigueur lors de la phase de titration chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.

Syndrome sérotoninergique

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque BREAKYL est administré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l’utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations de l’état mental (par exemple agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité du système nerveux autonome (par exemple tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (par exemple hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (par exemple nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêter le traitement par BREAKYL.

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de BREAKYL et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une détresse respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrire BREAKYL en même temps que des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée de traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Troubles liés à l’usage d’opioïdes (abus et dépendance)

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d’apparaître lors de l’administration répétée d’opioïdes tels que le fentanyl. Une toxicomanie iatrogène dans le cadre de l’utilisation thérapeutique des opioïdes peut survenir.

L’utilisation répétée de BREAKYL peut induire un trouble lié à l’usage d’opioïdes (TUO). L’abus ou le mésusage intentionnel de BREAKYL peut entrainer un surdosage et/ou le décès du patient. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles de la santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité). Les patients devront être surveillés pour détecter tout signe d’abus ou d’addiction par exemple une demande de renouvellement prématurée). Cela inclut la revue de la prise concomitante d’opioïdes et de psychotropes (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et des symptômes de TUO, il convient d’envisager une consultation chez un spécialiste en toxicomanie.

Hyperalgésie

Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de la douleur en réponse à une dose plus élevée de fentanyl, la possibilité d’hyperalgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Une réduction de la dose de fentanyl, l’arrêt du traitement par le fentanyl ou une réévaluation du traitement peuvent être indiqués.

Les athlètes doivent être informés que le traitement par le fentanyl peut induire des résultats positifs lors des contrôles antidopage.

BREAKYL contient du benzoate de sodium, du parahydroxybenzoate de méthyle, du parahydroxybenzoate de propyle et du propylèneglycol. Le benzoate de sodium est légèrement irritant pour la peau, les yeux et les muqueuses. Le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions allergiques (pouvant être retardées). Le propylèneglycol peut provoquer une irritation cutanée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par film orodispersible, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les patients présentant une mucite de grade 1 doivent être étroitement surveillés, une adaptation de la dose peut être envisagée. L’efficacité et la sécurité de BREAKYL n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une mucite de sévérité supérieure au grade 1 (voir également rubriques 4.2 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Compte tenu qu’une potentialisation sévère et imprévisible des effets opioïdes a été rapportée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxidase (IMAO) et d’analgésiques opioïdes, BREAKYL ne doit pas être administré aux patients recevant ou ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant la prise de BREAKYL (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de traitements contenant de l’oxybate de sodium et du fentanyl est contre indiqué (voir rubrique 4.3). Le traitement contenant de l’oxybate de sodium doit être interrompu avant le début du traitement par BREAKYL.

Médicaments sérotoninergiques

L’administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergique, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.3), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Le fentanyl est métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 dans le foie et la muqueuse intestinale (voir également rubrique 5.2).

Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 tels que :

· antibiotiques macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine, télithromycine),

· antifongiques azolés (par exemple kétoconazole, itraconazole et fluconazole),

· certaines antiprotéases (par exemple ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir),

· antagonistes calciques (par exemple diltiazem ou vérapamil),

· antiémétiques (par exemple aprepitant ou dronabinol),

· antidépresseurs (par exemple fluoxétine),

· antiacides (par exemple cimétidine),

peuvent augmenter la biodisponibilité du fentanyl dégluti et également diminuer sa clairance systémique, ce qui peut augmenter ou prolonger les effets opioïdes et induire une dépression respiratoire potentiellement fatale. Des effets similaires pourraient être observés après prise concomitante de jus de pamplemousse, inhibiteur connu du CYP3A4. La prudence est donc de rigueur quand le fentanyl est administré de façon concomitante avec les inhibiteurs du CYP 3A4. Les patients recevant BREAKYL et débutant un traitement par un inhibiteur du CYP3A4 ou chez qui la dose d’inhibiteur du CYP3A4 est augmentée doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en vue de suivre l’apparition de signes de toxicité des opioïdes pendant une période prolongée.

L’administration concomitante de BREAKYL et d’inducteurs puissants du CYP3A4 tels que :

· barbituriques et autres sédatifs (par exemple phénobarbital),

· antiépileptiques (par exemple carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine),

· certains antiviraux (par exemple éfavirenz, névirapine),

· anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs (par exemple glucocorticoïdes),

· antidiabétiques (par exemple pioglitazone),

· antibiotiques antituberculeux (par exemple rifabutine, rifampicine),

· psychotropes (par exemple modafinil),

· antidépresseurs (par exemple millepertuis),

peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du fentanyl, ce qui pourrait diminuer l'efficacité de BREAKYL. Les patients recevant BREAKYL chez qui un traitement par un inducteur de la CYP3A4 est arrêté ou poursuivi à plus basse posologie doivent être suivis à la recherche d'une augmentation de l’activité ou d’une toxicité de BREAKYL, dont la dose doit alors être adaptée en conséquence.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de BREAKYL et d’autres dépresseurs du SNC (incluant autres opioïdes sédatifs ou hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants, antihistaminiques sédatifs ou alcool) peut potentialiser les effets dépresseurs de chaque produit.

L’utilisation concomitante d’antalgiques morphiniques agonistes/antagonistes partiels (exemples : buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible et donc antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de fentanyl chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n'est pas connu. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus. En cas d’administration de BREAKYL, un antidote pour l’enfant doit être immédiatement disponible.

Allaitement

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et celui-ci ne doit pas reprendre moins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl.

Fértilité

Aucune donnée concernant la fertilité chez l’être humain n’est disponible. Dans les études chez l’animal, la fertilité des mâles et des femelles était altérée aux doses sédatives (voir rubrique 5.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables attendus avec BREAKYL sont les effets indésirables typiques des opioïdes. Le plus souvent, ces effets cesseront ou diminueront d’intensité avec la poursuite du traitement une fois la titration effectuée de façon à définir la dose appropriée. Cependant, les effets indésirables les plus graves associés à tous les opioïdes, dont BREAKYL, sont la dépression respiratoire (pouvant entraîner un arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l’hypotension et l’état de choc; l’apparition éventuelle de ces effets indésirables doit être étroitement surveillée chez tous les patients.

Les études cliniques menées avec BREAKYL ayant pour but d’évaluer l’efficacité et la sécurité de ce médicament dans le traitement des accès douloureux paroxystiques d’origine cancéreuse, les patients inclus recevaient en même temps d’autres opioïdes (morphine à libération prolongée, oxycodone à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n’est pas possible d’isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par BREAKYL.

Les données sur les effets indésirables présentées ici ont été observées d’une part lors de l'expérience acquise avec BREAKYL dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, avec administration conjointe d’un opioïde pour le traitement des douleurs chroniques. D’autre part, les événements indésirables mentionnés comme très rares ont été précédemment associés au fentanyl, mais n’ont pas été observés à ce jour lors des études cliniques avec BREAKYL. Aucune tentative de correction en fonction de l'administration conjointe d’un autre opioïde, de la durée du traitement par BREAKYL ou des troubles liés au cancer n’a été effectuée.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les nausées, la somnolence et des vertiges.

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est évaluée de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les événements indésirables considérés comme liés de façon au moins possible au traitement ont été les suivants :

^# fréquence indéterminée : uniquement pour le syndrome de sevrage*

* des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements, et sudation ont été observés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les symptômes attendus en cas de surdosage en BREAKYL ou les signes de toxicité sont de même nature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autres opioïdes, et résultent de son action pharmacologique. L'effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire. D’autres symptômes d’un surdosage peuvent être une sédation profonde, un coma, une bradycardie, une hypotonie, une hypothermie, une diminution du tonus musculaire, une ataxie, des convulsions et un myosis.

Des cas de respiration de Cheynes-Stokes ont été constatés en cas de surdosage en fentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.

Traitement

Pour le traitement de la dépression respiratoire, des mesures doivent être prises immédiatement. Ces mesures consistent à retirer tout film orodispersible de BREAKYL de la bouche du patient s’il s'y trouve encore, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire. Si la situation clinique l’exige, les voies respiratoires doivent être dégagées (éventuellement par intubation oropharyngée ou endotrachéale), de l’oxygène doit être administré et la respiration doit être assistée ou contrôlée, selon les besoins.

Mettre en place une voie d'abord veineuse. Selon l'état clinique, il est possible d’administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des opioïdes. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste opioïde (par exemple, la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration ou d’administrer une perfusion continue de naloxone ou d’un autre antagoniste opioïde si nécessaire. L’inversion de l’effet narcotique peut entraîner une manifestation aiguë de la douleur et la libération de catécholamines. Chez des patients recevant un traitement opioïde de fond, l’utilisation de naloxone ou d’un autre antagoniste opioïde est associée avec le risque de survenue d’un syndrome de sevrage aigu.

Il conviendra également de maintenir une température corporelle et un apport de liquides adéquats. En cas d’hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et prise en charge par un traitement approprié par administration de liquides par voie parentérale. Si une rigidité musculaire apparaît, il faudra aussi administrer, en dernier recours, un curarisant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : analgésiques opioïdes, dérivé de la phénylpipéridine, code ATC : N02AB03

Le fentanyl, agoniste morphinomimétique pur, agit essentiellement sur les récepteurs opioïdes μ du cerveau, de la moelle épinière et des muscles lisses. L’effet thérapeutique s’exerce essentiellement au niveau du système nerveux central (SNC). L’analgésie représente l’effet pharmacologique clinique le plus utile résultant de l’interaction du fentanyl avec les récepteurs μ.

Chez des patients atteints de cancer dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables d’opioïdes, BREAKYL a significativement diminué l’intensité des douleurs (évaluée par la somme des différences de l’intensité des douleurs) comparativement à un placebo pendant 15, 30, 45 et 60 minutes après l’administration du traitement.

Les effets analgésiques du fentanyl sont corrélés à sa concentration sanguine, en tenant compte du délai de la pénétration dans le SNC et de la sortie de celui-ci (phénomène dont la demi-vie est de 3 à 5 minutes). Chez les sujets n’ayant jamais reçu un traitement opioïde, l’analgésie apparaît à une concentration sanguine de 1 à 2 ng/ml, alors que l’anesthésie chirurgicale et une profonde dépression respiratoire se produiraient à des concentrations de 10 à 20 ng/ml.

Les actions secondaires des opioïdes sont le myosis et l’augmentation du tonus des muscles lisses gastro-intestinaux et une diminution de leurs contractions, ce qui prolonge la durée du transit intestinal et peut être responsable de la constipation liée aux opioïdes.

Les opioïdes augmentent généralement le tonus des muscles lisses des voies urinaires, mais l’effet global est variable, induisant dans certains cas une miction impérieuse et dans d’autres une dysurie.

Tous les agonistes des récepteurs opioïdes μ, y compris le fentanyl, induisent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients qui reçoivent un traitement opioïde de fond, car ces patients développent une tolérance à la dépression respiratoire et aux autres effets opioïdes.

Les opioïdes peuvent agir sur les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadotrope. Certaines modifications qui peuvent être observées sont notamment une augmentation de la prolactinémie et des diminutions des taux plasmatiques de cortisol et de testostérone. Des signes et symptômes cliniques dus à ces modifications hormonales peuvent être manifestes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Introduction générale

Le fentanyl est une substance très lipophile et peut être absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro-intestinale conventionnelle. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.

Absorption

Une étude pharmacocinétique a montré que le fentanyl était rapidement absorbé après une application buccale de BREAKYL et que sa biodisponibilité absolue était de 71%. Cette étude de biodisponibilité absolue a également montré des paramètres pharmacocinétiques similaires entre des sous-groupes de six hommes et six femmes volontaires adultes en bonne santé.

La pharmacocinétique de l‘absorption du fentanyl à partir de BREAKYL associe une absorption initiale rapide par la muqueuse buccale et une absorption plus prolongée du fentanyl dégluti par le tractus gastro-intestinal. Les résultats de l'étude de biodisponibilité absolue ont montré qu‘environ 51% de la dose totale de BREAKYL étaient rapidement absorbés par la muqueuse buccale et devenaient disponibles sur le plan systémique. Les 49% restants de la dose totale ont été déglutis avec la salive puis lentement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette quantité (20% de la dose totale) a échappé à l‘élimination lors du premier passage hépatique et intestinale, et devient disponible sur le plan systémique. De ce fait, la biodisponibilité absolue observée de 71% de BREAKYL est répartie entre une absorption transmuqueuse rapide et une absorption digestive plus lente. Si un film orodispersible de BREAKYL est mâché et dégluti, les concentrations maximales et la biodisponibilité seront probablement inférieures à celles obtenues lors d‘une utilisation conforme aux instructions.

Une proportionnalité à la dose a été démontrée sur la totalité de l‘étendue des dosages disponibles de BREAKYL (200 à 1200 microgrammes). Après l’administration d'un seul film orodispersible de BREAKYL (200 à 1200 microgrammes), la C_max moyenne était de 0,38 à 2,19 ng/ml (en fonction de la dose) et la T_max de 45 à 240 minutes (médiane : 60 min). L‘application de BREAKYL sur un site actif de mucite (grade 1) dans un groupe de patients atteints de cancer a été associée à des diminutions de la C_max et l‘ASC_inf^.. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une mucite de grade 1 ; une adaptation de la dose peut être envisagée. L‘efficacité et la sécurité de BREAKYL n‘ont pas été étudiées chez des patients présentant une mucite de sévérité supérieure au grade 1.

Concentrations plasmatiques moyennes en fentanyl en fonction du temps (24 heures et première heure uniquement [graphe en haut et à droite]) après des doses uniques de 800 microgrammes de BREAKYL ou de 800 microgrammes d’un produit de comparaison (fentanyl comprimé avec applicateur buccal) chez des volontaires sains.

Distribution

Le fentanyl est très lipophile. Des études menées chez l‘animal ont montré qu‘après avoir été absorbé, le fentanyl est distribué rapidement au niveau du cerveau, du cœur, des poumons, des reins et de la rate, puis est redistribué plus lentement vers les muscles et les tissus adipeux. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85%. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide, mais l‘albumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans une certaine mesure. La fraction libre du fentanyl augmente en cas d‘acidose. Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (VEE) est de 4 l/kg.

Biotransformation

Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n‘a pas montré d‘effet pharmacologique. Le fentanyl est principalement éliminé (plus de 90% de la dose) par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs

Élimination

Moins de 7% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et environ 1% est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl est de 0,5 l/h/kg (valeurs: 0,3 à 0,7 l/h/kg). La demi-vie cliniquement pertinente du fentanyl après administration de BREAKYL est d‘environ sept heures et la demi-vie terminale d'élimination d'environ 14 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénicité n‘ont pas mis en évidence de risque particulier pour l‘homme.

Les études de toxicité sur le développement embryo-fœtal conduites chez le rat et le lapin n‘ont révélé aucune malformation ou modification du développement lorsque le fentanyl était administré pendant la période d‘organogenèse. Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, un effet médié par les mâles a été observé à forte dose (300 mcg/kg/jour, voie sous-cutanée), concordant avec les effets sédatifs du fentanyl dans les études animales.

Dans les études de développement pré et post-natal chez le rat, le taux de survie de la descendance était significativement réduit à des doses entraînant une toxicité maternelle sévère. Les autres effets sur les petits de première génération observés à des doses toxiques maternelles sont : un retard du développement physique, des fonctions sensorielles, des réflexes et du comportement. Ces effets peuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ou de diminution de l‘allaitement, ou un effet direct du fentanyl sur les petits.

Les études de cancérogénicité (test alternatif par voie cutanée chez la souris transgénique Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogénèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) ne montrent pas de résultats suggérant un potentiel oncogène. L’analyse des coupes de cerveau provenant de l’étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Couche active :

Propylèneglycol (E1520), benzoate de sodium (E211), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), oxyde de fer rouge (E172),acide citrique anhydre, acétate de tout-rac-alpha-tocophérol,phosphate monosodique anhydre, hydroxyde de sodium, phosphate trisodique anhydre, polycarbophile, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carmellose sodique.

Revêtement :

Benzoate de sodium (E211), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), acide citrique anhydre, acétate de tout-rac-alpha-tocophérol, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose, dioxyde de titane (E171), saccharine sodique, huile essentielle de menthe poivrée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Chaque film orodispersible est individuellement emballé dans un sachet avec sécurité enfant constitué d‘un laminé polyacrylonitrile/aluminium/polytéréphtalate d’éthylène/papier.

Boîtes de 4, 10 ou 28 sachets contenant chacun un film orodispersible.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MEDA PHARMA

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 218 564 7 7 : film orodispersible en sachet (Polyacrylonitrile/Aluminium/ Polytéréphtalate d’éthylène/Papier) ; boîte de 4.

· 34009 498 121 3 4 : film orodispersible en sachet (Polyacrylonitrile/Aluminium/ Polytéréphtalate d’éthylène/Papier) ; boîte de 10.

· 34009 218 565 3 8 : film orodispersible en sachet (Polyacrylonitrile/Aluminium/ Polytéréphtalate d’éthylène/Papier) ; boîte de 28.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Stupéfiant

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours.