L-THYROXINE SERB, solution injectable

CIS 61333521

Informations à jour au 27 mars 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

Consulter le RCP officiel sur le site de l'ANSM →

BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 27/03/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

L-THYROXINE SERB, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lévothyroxine sodique....................................................................................................... 0,200 mg

Pour une ampoule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Toutes les hypothyroïdies d’origine haute ou basse, qu’elles soient complètes ou incomplètes.

· Toutes les circonstances, associées ou non à une hypothyroïdie, où l’on désire freiner la TSH.

· Coma myxœdémateux.

· Hypothyroïdiens ne pouvant déglutir.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

· Avant le traitement, pour adapter la posologie, il est recommandé d’effectuer les dosages radio-immunologiques de T3, T4, TSH ou, à défaut, un dosage d’iodémie hormonale.

· Les doses administrées varient suivant l’intensité de l’hypothyroïdie, l’âge du sujet et la tolérance individuelle.

· L’administration quotidienne de lévothyroxine injectable doit être poursuivie le temps que le patient puisse tolérer une dose orale et soit cliniquement stable.

Chez l’adulte

Coma myxœdémateux :

Il est recommandé d’administrer une dose initiale de charge de 500 µg le premier jour ; en perfusion intraveineuse lente, dans 250 ml de sérum physiologique. En raison d’un risque accru d’accident cardiovasculaire grave ou de décès, cette dose de charge ne devra pas excéder 500 µg.

· Ensuite, un traitement d’entretien doit être mis en place à raison d'une administration quotidienne de 100 µg en moyenne.

Autres indications :

· Une hormonothérapie substitutive complète requiert en moyenne chez l’adulte 100 à 150 μg en une seule administration par jour.

· Cette posologie sera établie progressivement et avec prudence : débuter par 25 μg par jour puis augmenter la dose journalière par paliers hebdomadaires de 25 μg.

· Une fois la posologie établie en plateau depuis suffisamment longtemps, faire un nouveau contrôle biologique des hormones thyroïdiennes. Vérifier par les dosages de T3 et T4 qu’il n’y a pas de surdosage et contrôler la normalisation de la TSH en cas d’hypothyroïdie d’origine périphérique.

Patients âgés

Des schémas posologiques plus progressifs peuvent être proposés en particulier, chez le sujet âgé présentant des facteurs de risque cardiovasculaire connus (voir rubrique 4.4), pour qui il convient alors de commencer le traitement à des doses plus faibles et de respecter des paliers plus progressifs. Une dose de maintien inférieure à la dose nécessaire pour normaliser le taux de TSH peut être envisagée.

Insuffisants rénaux / hépatiques

L’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique est limitée.

Population pédiatrique

L’expérience chez les enfants traités pour un coma myxœdémateux est très limitée.

Dans les autres indications :

· La dose d'entretien est généralement de 100 à 150 microgrammes par m² de surface corporelle.

· Chez les nouveau-nés et les nourrissons atteints d'hypothyroïdie congénitale, où la substitution rapide est importante, la dose initiale recommandée est de 10 à 15 microgrammes par kg de poids corporel par jour pendant les 3 premiers mois. Par la suite, la dose doit être ajustée individuellement en fonction des résultats cliniques et biologiques (hormones thyroïdiennes et TSH).

· Chez les enfants atteints d'hypothyroïdie acquise, la dose initiale recommandée est de 12,5 à 50 microgrammes par jour. La dose doit être augmentée progressivement toutes les 2 à 4 semaines en fonction des résultats cliniques et biologiques (hormones thyroïdiennes et TSH), jusqu'à ce que la dose de substitution complète soit atteinte.

Dans tous les cas, la dose doit être ajustée selon les besoins de chaque individu.

Mode d’administration

Injection intraveineuse.

Injection intramusculaire possible.

Pour le traitement du coma myxœdémateux, une perfusion intraveineuse lente, dans 250 ml de sérum physiologique, est recommandée pour la dose de charge.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Cardiopathies décompensées.

Insuffisance surrénalienne non traitée.

L’association de la lévothyroxine à un antithyroïdien dans le traitement d’une hyperthyroïdie n’est pas indiquée en cas de grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les hormones thyroïdiennes ne doivent pas être administrées pour perdre du poids. Chez les patients euthyroïdiens, le traitement par lévothyroxine ne fait pas maigrir. Des doses substantielles peuvent provoquer des effets indésirables graves, voire potentiellement mortels, particulièrement en association à certaines substances destinées à faire perdre du poids, et notamment les substances sympathomimétiques.

En cas de substitution vers un autre médicament contenant de la lévothyroxine, une surveillance étroite (clinique et biologique) doit être instaurée pendant la période de transition en raison du risque potentiel de déséquilibre thyroïdien. Chez certains patients, une adaptation de la posologie pourrait être nécessaire.

Patients atteints de troubles cardiovasculaires ou ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires

La lévothyroxine par voie intraveineuse/intramusculaire peut être associée à une toxicité cardiaque (notamment arythmie, tachycardie, ischémie myocardique et infarctus du myocarde, ou aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive et décès) chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente (notamment troubles coronariens, troubles du rythme, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque décompensée).

En raison de la prévalence accrue des maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées, la prudence est de mise lors de l'administration de lévothyroxine en solution injectable chez les patients âgés ou présentant des facteurs de risque cardiaque connus. Une utilisation prudente, y compris à des doses situées à la limite inférieure de l’intervalle posologique recommandé, peut s'avérer nécessaire chez ces populations (voir rubrique 4.2).

Une surveillance régulière et attentive des affections cardiaques doit être réalisée à l’instauration et au cours du traitement.

Patients présentant une insuffisance cortico-surrénalienne

En cas de dysfonctionnements corticosurrénaliens, ceux-ci doivent être traités avant de commencer le traitement par lévothyroxine en instaurant un traitement de substitution adéquat pour prévenir une insuffisance surrénale aiguë (voir rubrique 4.3).

Nouveau-nés prématurés de faible poids

Il convient de surveiller les paramètres hémodynamiques lors de l’instauration du traitement par la lévothyroxine chez des nouveau-nés prématurés de très faible poids à la naissance, car un collapsus circulatoire pourrait se produire en raison de l’immaturité de la fonction surrénalienne.

Diabète

L'ajout de la lévothyroxine à un traitement antidiabétique ou à une insulinothérapie peut entraîner une augmentation des besoins d’insuline ou de médicament antidiabétique. Une surveillance attentive du contrôle métabolique est recommandée chez les patients diabétiques.

Patients ayant des antécédents d’épilepsie

En raison du risque convulsif chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie, une surveillance de ces patients est recommandée au cours du traitement par lévothyroxine.

Femmes enceintes

Chez la femme enceinte, la surveillance clinique et biologique doit être renforcée le plus précocement possible, et tout particulièrement pendant la 1^ère moitié de la grossesse, afin d’adapter le traitement si nécessaire (voir rubrique 4.6).

Ce médicament est déconseillé en association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

+ MILLEPERTUIS (HYPERICUM PERFORATUM)

Risque de baisse d’efficacité des hormones thyroïdiennes.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ ANTICONVULSIVANTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES (PHENYTOÏNE, CARBAMAZEPINE, PHENOBARBITAL)

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme des hormones thyroïdiennes.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation, si besoin, de la posologie de l’hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’inducteur enzymatique et après son arrêt.

+ CHLOROQUINE, PROGUANIL

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation, si besoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’antipaludique et après son arrêt.

+ ESTROGÈNES NON CONTRACEPTIFS

Risque d'hypothyroïdie clinique en cas d'estrogénothérapie substitutive.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation éventuelle des doses de l'hormone thyroïdienne chez les femmes ménopausées prenant des estrogènes.

+ INHIBITEURS DE PROTÉASES BOOSTÉS PAR RITONAVIR

Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes par augmentation de leur métabolisme hépatique par le ritonavir.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie des hormones thyroïdiennes.

+ RIFABUTINE, RIFAMPICINE

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par la rifabutine, rifampicine, et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ ORLISTAT

Risque de déséquilibre du traitement thyroïdien substitutif en cas de traitement par orlistat.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données relatives à l’utilisation de la lévothyroxine injectable chez la femme enceinte sont limitées. La lévothyroxine passe très peu à travers le placenta et son administration aux doses adaptées est dépourvue de conséquences fœtales. Les études chez l'animal ne fournissent pas de données suffisantes relatives à la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le traitement par hormones thyroïdiennes doit être impérativement poursuivi pendant toute la grossesse pour assurer l’équilibre maternel nécessaire au bon déroulement de la grossesse (et notamment réduire le risque d’hypothyroïdie fœtale). La surveillance clinique et biologique doit être renforcée le plus précocement possible, et tout particulièrement pendant la 1ère moitié de la grossesse, afin d’adapter le traitement si nécessaire. Dans tous les cas il est recommandé d’effectuer un bilan thyroïdien du nouveau-né.

Pendant la grossesse, la lévothyroxine ne doit pas être associée avec les traitements antithyroïdiens pour l’hyperthyroïdie. En effet, seules de très petites quantités de la lévothyroxine traversent le placenta, alors que de grandes quantités de médicaments antithyroïdiens passent de la mère à l’enfant. Cela peut résulter en une hypothyroïdie fœtale.

Allaitement

Chez les femmes allaitantes équilibrées en hormone T4, la lévothyroxine est excrétée dans le lait maternel à de faibles concentrations. Par conséquent, le traitement par substitution en lévothyroxine est possible pendant l’allaitement.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été menée avec ce médicament. L’hypothyroïdie ou l’hyperthyroïdie sont susceptibles d’affecter la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L-THYROXINE SERB, solution injectable n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont issus des données de la littérature et de l’utilisation depuis la commercialisation : leur fréquence ne peut être estimée, et est par conséquent indéterminée.

· Affections endocriniennes : des signes d'hyperthyroïdie, tels que tachycardie, insomnie, excitabilité, céphalées, élévation de la température, sueurs, amaigrissement rapide, diarrhée, doivent faire interrompre quelques jours le traitement qui sera repris à doses plus faibles, après un contrôle biologique.

· Affections cardiaques : Aggravation de toute cardiopathie, infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme (tels que tachycardie).

· Troubles généraux et anomalies au site d’administration : réaction au site d’injection.

· Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés (fréquence indéterminée) : angiœdème, éruption cutanée, urticaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Il se manifeste chez l'adulte par une thyrotoxicose. En cas de crise thyrotoxique, réduire considérablement les doses ou suspendre le traitement pendant quelques jours, pour le reprendre ensuite avec des doses plus faibles après un contrôle biologique.

Le traitement par lévothyroxine, solution injectable, doit être adapté (réduction de la dose ou arrêt temporaire) en cas de surdosage sévère. En outre, des mesures de soutien appropriées comprenant notamment les bêta-bloquants, doivent être mises en place en fonction de l’état clinique du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : hormones thyroïdiennes, code ATC : H03AA01

Mécanisme d’action

Les hormones thyroïdiennes exercent leurs effets physiologiques par le biais du contrôle de la transcription de l’ADN et de la synthèse des protéines. La triiodothyronine (T3) se diffuse dans le noyau de la cellule et se lie aux récepteurs thyroïdiens protéiques liés à l’ADN. Ce complexe récepteur-hormone présent dans le noyau active la transcription génétique et la synthèse de l’ARN messager et des protéines cytoplasmiques. Les effets physiologiques des hormones thyroïdiennes sont principalement dus à la T3, dérivée en majeure partie (environ 80 %) de la T4 par désiodation dans les tissus périphériques.

Effets pharmacodynamiques

La réponse pharmacodynamique primaire à la lévothyroxine, solution injectable, a fait l’objet d'études chez des patients présentant un coma myxœdémateux ou une hypothyroïdie, qui ont démontré la capacité de la lévothyroxine intraveineuse à augmenter les concentrations sanguines de T4 et à diminuer concomitamment les taux de TSH chez ces types de patients.

La réponse pharmacodynamique secondaire a fait l’objet d’études in vitro qui ont mis en évidence des sites de liaison partagés par la lévothyroxine et l’œstradiol 17β-glucuronide (E₂17βG), un stérol conjugué, au niveau des transporteurs de la barrière hémato-encéphalique OATP 1c1, ce qui suggère une compétition entre la lévothyroxine et d’autres composés lors du passage de la barrière hémato-encéphalique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration parentérale, la lévothyroxine synthétique est indifférenciable de l’hormone naturelle sécrétée de façon endogène.

Distribution

Plus de 99 % des hormones thyroïdiennes circulantes sont liées aux protéines plasmatiques, notamment à la globuline fixant la thyroxine (TBG), à la préalbumine fixant la thyroxine (TBPA) et à l’albumine, dont les capacités de fixation et les affinités varient selon les hormones. Les hormones thyroïdiennes liées aux protéines plasmatiques restent en corrélation inverse avec une faible concentration d’hormones libres. Seules ces dernières sont métaboliquement actives.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution est estimé à 11,6 litres chez les sujets sains et à 14,7 litres chez les patients hypothyroïdiens.

Biotransformation

La principale voie métabolique des hormones thyroïdiennes est la désiodation séquentielle. Environ 80 % de la T3 circulante est dérivée de la T4 périphérique par monodésiodation. Le foie constitue le principal site de dégradation de la T4 et la T3, la désiodation de la T4 se produisant également dans un certain nombre d’autres sites, notamment les reins et d’autres tissus. Environ 80 % de la dose journalière de T4 est désiodée pour obtenir des quantités égales de T3 et de rT3 (reverse T3). La T3 et la rT3 sont ensuite désiodées à leur tour en diiodothyronine (T2). Les hormones thyroïdiennes sont également métabolisées par sulfo- ou glucuroconjugaison et excrétées directement dans la bile et l’intestin où elles subissent une recirculation entéro-hépatique.

Élimination

La clairance de la lévothyroxine est estimée à environ 0,050 litres/heure chez des patients euthyroïdiens ; elle est légèrement supérieure (0,053 litres/heure) chez les patients hypothyroïdiens. La demi-vie d’élimination de la lévothyroxine est estimée à 6 à 7 jours chez les sujets sains et 9 à 10 jours chez les patients présentant un coma myxœdémateux.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Lors des études non cliniques, les effets indésirables du traitement par des doses élevées de T4 étaient dus à un effet pharmacologique trop important de l’hormone et leur survenue n’est donc pas attendue aux doses thérapeutiques.

Les données de toxicité après administration répétées chez l’animal provenant de la littérature scientifique n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des études conventionnelles de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité des fonctions de reproduction n’ont pas été conduites avec la lévothyroxine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectable.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après ouverture et/ou dilution et/ou reconstitution : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SERB

40 AVENUE GEORGE V

75008 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 380 475-6 ou 34009 380 475 6 1 : Boîte de 6 ampoules (verre) de 1 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II