ILUVIEN 190 microgrammes, implant intravitréen avec applicateur

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ANSM - Mis à jour le : 21/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ILUVIEN 190 microgrammes, implant intravitréen avec applicateur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque implant intravitréen contient 190 microgrammes d’acétonide de fluocinolone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Implant intravitréen avec applicateur.

Cylindre de couleur brun clair mesurant environ 3,5 mm x 0,37 mm.

Applicateur avec aiguille 25 G.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ILUVIEN est indiqué dans le traitement de la perte d’acuité visuelle associée à l’œdème maculaire diabétique (OMD) chronique lorsque la réponse aux traitements disponibles est jugée insuffisante (voir rubrique 5.1).

ILUVIEN est indiqué dans la prévention de la rechute de l’uvéite non infectieuse recidivante affectant le segment postérieur de l’œil (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée est un implant d’ILUVIEN dans l’œil atteint. L’administration simultanée dans les deux yeux n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Chaque implant ILUVIEN libère de l’acétonide de fluocinolone pendant une durée allant jusqu’à 36 mois.

Œdème Maculaire Diabétique

Un autre implant peut être administré après 12 mois si le patient présente une perte d’acuité visuelle ou une augmentation de l’épaisseur rétinienne secondaire à une récidive ou à une aggravation de l’œdème maculaire diabétique (voir rubrique 5.1).

Un retraitement par ILUVIEN ne doit être envisagé que si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques.

Le traitement par ILUVIEN est réservé aux patients présentant une réponse insuffisante à un traitement antérieur par photocoagulation au laser ou aux autres traitements disponibles pour l’œdème maculaire diabétique.

Uvéite non infectieuse touchant le segment postérieur

Aucune donnée n’est disponible en faveur du retraitement de patients avec un implant supplémentaire dans le cadre de la prévention de rechute de l’uvéite non infectieuse récidivante affectant le segment postérieur de l’œil.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de l’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne dans la population pédiatrique dans l’indication d’œdème maculaire diabétique (OMD).

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies pour l’indication uvéite dans la population pédiatrique.

Populations particulières

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Mode d'administration

VOIE INTRAVITREENNE UNIQUEMENT.

ILUVIEN ne doit être administré que par voie intravitréenne et par un ophtalmologiste expérimenté dans les injections intravitréennes.

La procédure d’injection intravitréenne doit être réalisée en conditions d’asepsie contrôlées, incluant le port de gants stériles, l’utilisation d’un champ stérile et d’un blépharostat (ou équivalent) stérile. Une anesthésie adéquate et une antisepsie antibactérienne à large spectre doivent être administrées avant l’injection.

La procédure d’injection d’ILUVIEN est la suivante :

1. Un collyre antibiotique peut être administré avant l’intervention à l’appréciation de l’ophtalmologiste traitant.

2. Juste avant l’injection, instiller une goutte d’anesthésique local sur le site d’injection (le quadrant temporal inférieur est recommandé), suivie de l’application d’un coton‑tige imbibé d’anesthésique ou d’une injection sous‑conjonctivale d’un anesthésique approprié.

3. Instiller 2 ou 3 gouttes d’un antiseptique local approprié dans le cul‑de‑sac conjonctival. Les paupières peuvent être nettoyées avec des cotons-tiges imbibés d’un antiseptique local approprié. Placer un blépharostat stérile. Demander au patient de regarder vers le haut et appliquer un coton‑tige imbibé d’un antiseptique approprié sur le site d’injection. Laisser l’antiseptique local sécher pendant 30 à 60 secondes avant l’injection d’ILUVIEN.

4. L’extérieur de la plaquette thermoformée ne doit pas être considéré comme stérile. Une assistant(e) (en conditions non stériles) doit sortir la plaquette thermoformée de la boîte puis examiner la plaquette et le film pour vérifier l’absence de dommage. En cas de dommage, ne pas utiliser l’unité.

Si l’unité peut être utilisée, l’assistant(e) doit retirer le film de la plaquette sans toucher la surface intérieure.

5. Vérifier par la fenêtre de visualisation de l’applicateur préchargé que celui‑ci contient bien l’implant.

6. En portant des gants stériles, retirer l’applicateur de la plaquette thermoformée en ne touchant que la surface stérile et l’applicateur.

Le capuchon de protection de l’aiguille ne doit être retiré que lorsque l’implant ILUVIEN est prêt à être injecté.

Avant l’injection, l’embout de l’applicateur doit être maintenu incliné pour garantir que l’implant est positionné correctement dans l’applicateur.

7. La procédure d’injection doit être effectuée en deux étapes pour limiter la quantité d’air administrée avec l’implant. Avant d’insérer l’aiguille dans l’œil, appuyer sur le bouton et le faire glisser jusqu’au premier arrêt (au niveau des repères noirs incurvés le long de la glissière du bouton). Au premier arrêt, relâcher le bouton, il passera en position UP (HAUT). Si le bouton ne passe pas en position UP, ne pas continuer à utiliser cette unité.

8. Le positionnement optimal de l’implant est la région située sous la papille optique et à l’arrière de l’équateur de l’œil. A l’aide d’un compas, mesurer une distance de 4 mm à partir du limbe dans le quadrant temporal inférieur.

9. Retirer avec précaution le capuchon de protection de l’aiguille et vérifier que la pointe de l’aiguille n’est pas courbée.

10. Déplacer doucement la conjonctive de façon à ce que, après le retrait de l’aiguille, les sites d’insertion conjonctival et scléral de l’aiguille ne soient pas alignés. Prendre des précautions pour éviter tout contact entre l’aiguille et le bord de la paupière ou les cils. Insérer l’aiguille dans l’œil. Pour libérer l’implant, le bouton étant en position UP, faire glisser le bouton vers l’avant jusqu’à l’extrémité de sa glissière et retirer l’aiguille. Remarque : vérifier que le bouton a atteint l’extrémité de la glissière avant de retirer l’aiguille.

11. Retirer le blépharostat et vérifier par ophtalmoscopie indirecte le positionnement de l’implant, la perfusion correcte de l’artère rétinienne et l’absence de toute autre complication. La visualisation de l’implant peut être facilitée en appuyant sur la sclérotique. L’examen doit inclure un contrôle de la perfusion de la tête du nerf optique immédiatement après l’injection. Une mesure immédiate de la pression intraoculaire (PIO) peut être effectuée à l’appréciation de l’ophtalmologiste.

Après l’intervention, les patients doivent être surveillés pour détecter des complications éventuelles telles qu’endophtalmie, augmentation de la pression intraoculaire, décollement de la rétine hémorragies ou décollements vitréens et hypotonie oculaire (observée jusqu’à 8 jours après la fin du traitement). Une biomicroscopie avec tonométrie doit être réalisée dans les deux à sept jours suivant l’injection de l’implant.

Compte tenu de la durée de libération de l’acétonide de fluocinolone (environ 36 mois), il est recommandé de poursuivre ces contrôles au moins une fois par trimestre afin de détecter l’apparition d’éventuelles complications (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

L’implant intravitréen ILUVIEN est contre-indiqué en cas de glaucome préexistant ou d’infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée, incluant la plupart des maladies virales de la cornée et de la conjonctive, dont la kératite épithéliale active à Herpes simplex (kératite dendritique), la vaccine, la varicelle, les infections mycobactériennes et les mycoses.

ILUVIEN est contre-indiqué chez les patients présentant :

· une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· une uvéite infectieuse

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les injections intravitréennes ont été associées à des endophtalmies, à une augmentation ou diminution de la pression intraoculaire, à undécollement de la rétine et à une hémorragie ou à un décollement vitréen. Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler sans délai tout symptôme évocateur d’une endophtalmie. Un contrôle effectué dans les deux à huit jours suivant l’injection peut permettre la détection et le traitement précoces d’une infection oculaire, d’une diminution ou d’une augmentation de la pression introculaire ou de toute autre complication. Il est recommandé ensuite d’effectuer un contrôle de la pression intraoculaire au moins une fois par trimestre.

L’administration de corticoïdes intravitréens peut provoquer une cataracte, une augmentation de la pression intraoculaire, un glaucome et majorer le risque d’infections secondaires.

La sécurité et l’efficacité d’ILUVIEN administré simultanément dans les deux yeux n’ont pas été étudiées. Il est recommandé de ne pas injecter un implant dans chaque œil lors de la même séance de traitement. Le traitement simultané des deux yeux n’est pas recommandé tant que la réponse oculaire et systémique au premier implant n’est pas connue (voir rubrique 4.2).

Études de phase III de l’Odème Maculaire Diabétique (études FAME)

Dans les études FAME, une chirurgie de la cataracte a été réalisée chez 80 % des patients phaques traités par l’acétonide de fluocinolone (voir rubrique 4.8). Les patients phaques doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes de cataracte après le traitement.

Parmis les patients traités par l’acétonide de fluocinolone, 38 % ont eu besoin d’un traitement hypotonisant (voir rubrique 4.8). L’acétonide de fluocinolone doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une PIO initiale élevée et la PIO doit être surveillée étroitement. En cas d’augmentations de la PIO ne répondant pas aux traitements ou interventions hypotonisants, l’implant ILUVIEN peut être retiré par vitrectomie.

Les données concernant l’effet de l’acétonide de fluocinolone dans l’œil après une vitrectomie sont limitées. La clairance du médicament serait probablement accélérée après une vitrectomie, mais les concentrations à l’état d’équilibre ne devraient pas être modifiées. Cela peut diminuer la durée d’action de l’implant.

Dans le groupe de traitement simulé, 24 % des patients ont reçu à un moment donné des médicaments anticoagulants ou antiplaquettaires versus 27 % des patients traités par ILUVIEN. L’incidence d’hémorragies conjonctivales a été légèrement supérieure chez les patients traités par ILUVIEN de façon concomitante ou dans les 30 jours suivant l’arrêt des médicaments anticoagulants ou antiplaquettaires par rapport aux patients recevant le traitement simulé (0,5 % et 2,7 % respectivement dans les groupes traitement simulé et ILUVIEN). Le seul autre événement rapporté à une incidence plus élevée chez les patients traités par ILUVIEN a été une complication de la chirurgie oculaire (0 % et 0,3 % respectivement dans les groupes traitement simulé et ILUVIEN).

Études de phase III de l’uvéite

Dans les études uvéite, des patients traités par implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone ont subi une chirurgie de la cataracte. Les patients phaques doivent être surveillés étroitement afin de détecter des signes de cataracte après le traitement.

De plus, certains patients ont développé une pression intraoculaire élevée qui a nécessité un traitement par des médicaments diminuantt la PIO.

Dans les études, des patients traités par l’acétonide de fluocinolone ont développé une hypotonie quelques jours après le traitement, le plus souvent au jour 1,mais réversible dans la plupart des cas une semaine après l’apparition. Une surveillance des patients présentant une augmentation ou une diminution de la PIO immédiatement ou dans les deux à huit jours suivant les injections est recommandée.

Dans le cadre du traitement de patients atteints d’uvéite, il est très important d’exclure la possibilité de causes infectieuses de l’uvéite avant de commencer le traitement par ILUVIEN.

Il existe un risque de migration de l’implant dans la chambre antérieure, en particulier chez les patients n’ayant pas de capsule postérieure du cristallin ou présentant une anomalie ou une rupture de la capsule postérieure après une chirurgie intraoculaire. En l’absence de traitement, la migration de l’implant peut entraîner un œdème de la cornée et dans les cas sévères, elle pourrait provoquer une lésion cornéenne nécessitant une greffe de cornée. Chez les patients se plaignant de troubles visuels, un examen doit être réalisé pour permettre un diagnostic et une prise en charge précoces de la migration de l’implant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données sur l'utilisation de l’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction de l’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne (voir rubrique 5.3). Bien que l’acétonide de fluocinolone soit indétectable dans la circulation générale après un traitement intraoculaire local, la fluocinolone est néanmoins un corticoïde puissant et même de très faibles niveaux d’exposition systémique peuvent présenter un certain risque pour le fœtus en développement. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’ILUVIEN pendant la grossesse.

Allaitement

L’acétonide de fluocinolone administré par voie systémique est excrété dans le lait maternel. Même si l’exposition systémique de la femme qui allaite à l’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne devrait être très faible, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit de s’abstenir du traitement avec ILUVIEN en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet d’ILUVIEN sur la fertilité. Cependant, des effets sur la fertilité masculine ou féminine sont peu probables dans la mesure où l’exposition systémique à l’acétonide de fluocinolone est très faible après administration par voie intravitréenne.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ILUVIEN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent présenter une diminution d’acuité visuelle temporaire après l’administration d’ILUVIEN et ne doivent pas conduire ou utiliser des machines jusqu’à ce que leur vision soit rétablie.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Œdème Maculaire Diabétique

L’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne a été évalué chez 768 patients (375 dans le groupe 0,2 µg/jour/ILUVIEN ; 393 dans le groupe 0,5 µg/jour) présentant un œdème maculaire diabétique dans les études cliniques FAME. Les effets indésirables les plus fréquents ont été : une chirurgie de la cataracte, une cataracte et une augmentation de la pression intraoculaire.

Dans les études de phase III, 38,4 % des patients traités par ILUVIEN ont eu besoin d’un traitement hypotonisant et 4,8 % d’une intervention chirurgicale pour réduire la PIO. L’utilisation d’un traitement hypotonisant a été similaire chez les patients qui avaient reçu deux traitements ou plus par ILUVIEN.

Deux cas d’endophtalmie ont été rapportés chez des patients traités par ILUVIEN dans les études de phase III, soit un taux d’incidence de 0,2 % (2 cas/1 022 injections).

Bien que la majorité des patients des études cliniques FAME n’ait reçu qu’un seul implant (voir rubrique 5.1), les implications pour la tolérance à long terme de la rétention dans l’œil de l’implant non bioérodable ne sont pas connues. Dans les études cliniques FAME, les données à 3 ans montrent que les événements tels que cataracte, augmentation de la pression intraoculaire et corps flottants ont été un peu plus fréquents chez les patients ayant reçu 2 implants ou plus. Cela est considéré comme étant dû à l’augmentation de l’exposition au médicament plutôt qu’à un effet de l’implant lui‑même. Dans les études précliniques, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation des problèmes de tolérance autres que des modifications du cristallin chez des lapins ayant reçu 2 à 4 implants en 24 mois. L’implant est composé de polyimide et il est très similaire à une haptique de lentille intraoculaire ; il est donc attendu qu’il reste inerte dans l’œil.

Uvéite non infectieuse affectant le segment postérieur

Le profil de tolérance de l’uvéite non infectieuse affectant le segment postérieur de l’œil est basé sur deux études pivots de 36 mois de l’uvéite (PSV-FAI-001 et PSV-FAI-005). Actuellement, les données sont disponibles sur 36 mois pour l’étude PSV-FAI-001 et sur 12 mois pour l’étude PSV-FAI-005. Les effets indésirables les plus fréquents ont été : une augmentation de la pression intraoculaire, une cataracte et une hémorragie conjonctivale. Les effets indésirables moins fréquents, mais plus graves ont été : une hémorragie papillaire et un décollement de la rétine.

Liste des événements indésirables

Les effets indésirables ci‑dessous ont été jugés comme étant liés au traitement au cours des essais cliniques de phase III (OMD et uvéite) et dans le cadre des déclarations spontanées, sont présentés selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

*Observées uniquement chez les patients atteints d’uvéite

¹ Inclut les termes MedDRA pour cataracte (NOS - sans autre précision), cataracte sous‑capsulaire, cataracte nucléaire et cataracte diabétique.

² Inclut les termes MedDRA pour augmentation de la pression intraoculaire et hypertension oculaire.

³ Inclut les termes MedDRA pour glaucome, glaucome à angle ouvert, glaucome limite, excavation du nerf optique et augmentation du rapport cup/disc (rapport largeur de l’excavation/largeur de la papille).

⁴ Inclut les termes MedDRA pour hémorragie conjonctive, hyperémie conjonctivale

⁵ Inclut les termes MedDRA pour vision trouble et diminution de l’acuité visuelle.

⁶ Inclut les termes MedDRA pour pression intraoculaire diminuée

⁷ Inclut les termes MedDRA pour myodesopsie

⁸ Inclut les termes MedDRA pour douleur oculaire, irritation oculaire et gêne oculaire.

⁹ Inclut les termes MedDRA pour occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l’artère rétinienne et occlusion vasculaire rétinienne.

¹⁰ Inclut les termes MedDRA pour œdème de l’œil, œdème conjonctival, œdème de la cornée

Description d’effets indésirables sélectionnés

L’utilisation de corticoïdes au long cours peut provoquer des cataractes et une augmentation de la pression intraoculaire. Les fréquences mentionnées ci‑dessous reflètent les données observées chez l’ensemble des patients inclus dans les études FAME. Les fréquences observées chez les patients présentant un OMD chronique n’ont pas été significativement différentes de celles rapportées dans la population globale.

Études de phase III de l’Oedème Maculaire Diabétique

Dans les études cliniques de phase III, l’incidence de cataracte chez les patients phaques a été d’environ 82 % dans le groupe traité par ILUVIEN et de 50 % dans le groupe recevant le traitement simulé. Une chirurgie de la cataracte a été nécessaire après 3 ans chez 80 % des patients phaques traités par ILUVIEN versus 27 % des patients recevant le traitement simulé ; chez la plupart des patients, la chirurgie a été nécessaire au bout de 21 mois. La cataracte sous‑capsulaire postérieure est le type le plus fréquent de cataracte cortisonique. Pour ce type de cataracte, l’intervention est plus difficile et peut être associée à un risque plus élevé de complications chirurgicales.

Dans les étudesde l’OMD, les patients ayant une PIO initiale > 21 mmHg étaient exclus. L’incidence d’augmentation de la pression intraoculaire a été de 37 % et un traitement hypotonisant a été nécessaire chez 38 % des patients, la moitié d’entre eux ayant besoin d’au moins deux médicaments pour équilibrer la PIO. L’utilisation d’un traitement hypotonisant a été comparable chez les patients ayant été traités à nouveau par un autre implant pendant l’étude. De plus, une intervention chirurgicale ou un traitement au laser pour contrôler la PIO a été nécessaire chez 5,6 % (21/375) des patients qui avaient reçu un implant (trabéculoplastie, 5 patients [1,3 %], trabéculectomie, 10 patients [2,7 %], cycloablation endoscopique, 2 patients [0,5 %], et autres interventions chirurgicales, 6 patients [1,6 %]).

Dans le sous groupe de patients ayant une PIO supérieure à la médiane au début de l’étude (≥ 15 mmHg), un traitement hypotonisant a été nécessaire chez 47 % d’entre eux et le pourcentage d’interventions chirurgicales ou de traitements au laser a augmenté à 7,1 %. Dans ce sous groupe, 5 patients (2,2 %) ont été traités par trabéculoplastie, 7 patients (3,1 %) par trabéculectomie, 2 patients (0,9 %) par cycloablation endoscopique et 4 patients (1,8 %) par d’autres types de chirurgie du glaucome.

Études de phase III de l’uvéite

Tableau 1 : événements indésirables de types PIO, cataracte et hypotonie dans les populations en intention de traiter (ITT) de PSV-FAI-001 et PSV-FAI-005.

ET = écart type ; IAF = implant d’acétonide de fluocinolone

Aucun cas d’endophtalmie n’a été rapporté dans le groupe de l’acétonide de fluocinolone dans les études de phase III de l’uvéite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anti‑inflammatoires, corticoïdes, non associés, code ATC : S01BA15

Les corticoïdes inhibent la réponse inflammatoire à différents agents déclenchants. Ils inhibent la formation d’œdème, le dépôt de fibrine, la dilation capillaire, la migration leucocytaire, la prolifération capillaire, la prolifération des fibroblastes, le dépôt de collagène et la formation de cicatrices fibreuses associés à l’inflammation.

Les corticoïdes agiraient par induction des protéines inhibitrices de la phospholipase A, appelées lipocortines. On suppose que ces protéines contrôlent la biosynthèse des médiateurs puissants de l’inflammation tels que les prostaglandines et les leucotriènes en inhibant la libération de leur précurseur commun, l’acide arachidonique. L’acide arachidonique est libéré des phospholipides membranaires par la phospholipase A₂. Il a également été démontré que les corticoïdes diminuent les taux de facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), une protéine qui augmente la perméabilité vasculaire et provoque l’œdème.

Œdème Maculaire Diabétique

L’efficacité d’ILUVIEN a été évaluée dans deux études multicentriques randomisées en double aveugle, en groupes parallèles, menées chez des patients présentant un œdème maculaire diabétique et ayant antérieurement reçu au moins un traitement par photocoagulation au laser. La durée de suivi était de trois ans pour chaque patient. Au total, 74,4 % des patients ont reçu 1 implant, 21,6 % ont reçu 2 implants, 3,5 % ont reçu 3 implants, 0,5 % ont reçu 4 implants et aucun patient n’a reçu plus de 4 implants. Dans les deux études, le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le pourcentage de patients ayant obtenu un gain d’acuité visuelle d’au moins 15 lettres après 24 mois. Dans chacune de ces études, le critère principal a été atteint pour ILUVIEN (voir Figure 1 pour les résultats combinés du critère d’efficacité principal).

Figure 1. Pourcentage de patients ayant obtenu un gain ≥ 15 lettres par rapport au début de l'étude, études FAME combinées

Lorsque l’efficacité a été évaluée en fonction de la durée de la maladie, une réponse bénéfique significative a été observée chez les patients dont l’ancienneté de l’OMD était supérieure à la médiane (≥ 3 ans), tandis que les patients chez lesquels la durée de l’OMD était plus courte n’ont pas présenté de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement comparateur en termes d’amélioration de l’acuité visuelle (Figures 2 et 3). Ces données en sous‑groupes étayent l’indication dans le traitement d’OMD chronique (c’est‑à‑dire d’une durée d’au moins 3 ans) qui figure à la rubrique 4.1.

Figure 2 : Comparaison des pourcentages de patients ayant obtenu un gain ≥ 15 lettres de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l’entrée dans l'étude et variation moyenne de l’épaisseur centrale de la rétine excessive, par sous‑groupe en fonction de la durée de l’OMD ≥ 3 ans

Figure 3 : Comparaison de la variation moyenne de l’épaisseur centrale de la rétine excessive et pourcentage de patients ayant obtenu un gain ≥ 15 lettres de la MAVC par rapport à l’entrée dans l'étude et variation moyenne de l’épaisseur centrale de la rétine excessive, par sous‑groupe en fonction de la durée de l’OMD < 3 ans

Le registre de l’étude IRISS, étude de sécurité post‑autorisation d’une durée de 6 ans (M‑01-12-001), et comprenant les données de 556 patients (695 yeux), a été menée et n’a pas montré d’autres risques que ceux identifiés dans les études FAME.

Uvéite non infectieuse du segment postérieur

Le programme de développement d’ILUVIEN dans l’uvéite non infectieuse affectant le segment postérieur de l’œil comprend deux études de phase III visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de 0,2 µg/jour d’acétonide de fluocinolone par rapport à une injection simulée sur une période de 36 mois. Les deux études sont des études prospectives, randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlée par injection simulée, réalisée sur 282 patients au total qui ont reçu un traitement unique par acétonide de fluocinolone (188 patients) ou une injection simulée (94 patients). Les critères d’éligibilité ont été conçus pour recruter des patients atteints de maladies récidivantes ou persistantes. Au début de l’étude, les caractéristiques oculaires des patients participant aux études sont présentées dans le tableau 2 :

Tableau 2 : Caractéristiques oculaires de l’œil étudié au début de l’étude(population en intention de traiter [ITT]) : PSV-FAI-001 et PSV-FAI-005

CST = central subfield thickness (épaisseur rétinienne dans la zone centrale) ; ET = écart type ; IAF = implant d’acétonide de fluocinolone ; MAVC = meilleure acuité visuelle corrigée

Les données sont des nombres (%) sauf indication contraire.

Le critère de jugement principal de l’efficacité était basé sur la proportion de patients ne présentant pas de récidive d’uvéite entre la randomisation et le 6ème mois, la récidive étant définie comme :

(a) une augmentation ≥2 grades du nombre de cellules par champs au fort grossissement par rapport au début de l’étude ou à toute visite avant 6 mois ;

(b) une augmentation du haze vitréen ≥ 2 grades par rapport au début de l’étude ou à toute visite avant 6 mois ;

(c) une perte de la meilleure acuité visuelle corrigée supérieure ou égale à 15 lettres par rapport au début de l’étude à toute visite avant le mois 6.

Tout critère utilisé pour définir la récidive devait être attribuable uniquement à une uvéite non infectieuse. Un patient n’ayant pas présenté précédemment de récidive telle qu’elle est définie en (a), (b), (c), et ayant pris un stéroïde systémique ou un immunosuppresseur, un stéroïde par injection intra/périoculaire ou un stéroïde topique dans l’œil étudié, à tout moment durantt l’étude et avant le 6 ème mois, a été considéré comme ayant présenté une récidive. La récidive pouvait être traitée à l’aide du traitement standard conformément aux critères définis dans le protocole.

Dans chaque essai clinique de phase III, le critère d’évaluation principal a été atteint. Les tableaux 3 et 4 présentent les résultats du critère de jugement principal d’efficacité comparant la proportion de récidives de l’uvéite dans l’œil de l’étude par rapport au témoin simulé. La figure 4 présente une comparaison du délai jusqu’à la récidive d’uvéite dans ces groupes de traitement.

Tableau 3 : Proportion de patients présentant une récidive d’uvéite dans l’œil étudié dans les 6 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001 et PSV-FAI-005

¹ L’Odds ratio et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur la méthode de Mantel-Haenszel. La valeur p est issue d’un test du chi-2 avec correction de continuité comparant entre les groupes de traitement le nombre de patients présentant ou ne présentant pas de récidive d’uvéite à 6 mois.

² La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel pour mesurer l’association générale comparant entre les groupes de traitement le nombre de patients présentant ou ne présentant pas de récidive d’uvéite à 6 mois.

Tableau 4 : Proportion de patients présentant une récidive d’uvéite dans l’œil étudié dans les 6 mois (population en ITT) : regroupement des données des études Uvéite

¹ L’Odds ratio et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur la méthode de Mantel-Haenszel. La valeur p est issue d’un test du chi-2 avec correction de continuité comparant entre les groupes de traitement le nombre de patients présentant ou ne présentant pas de récidive d’uvéite à 6 mois.

² La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel pour mesurer l’association générale comparant entre les groupes de traitement le nombre de patients présentant ou ne présentant pas de récidive d’uvéite à 6 mois.

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’aux premières récidives d’uvéite dans l’œil étudié dans les 6 mois (population en ITT) : regroupement des données des études Uvéite

La valeur p (p < 0,001) comparant les deux distributions du délai de récidive d’uvéite est basée sur un test de type log-rank.

Dans la population en ITT, la récidive d’uvéite dans l’œil étudié rapportée à 6 mois était sensiblement (p < 0,001) inférieure dans le groupe ILUVIEN (37,9 %) par rapport au groupe injection simulée (97,6 %) ; l’Odds ratio pour la différence par rapport à l’injection simulée était 67,09 (IC à 95 % : 8,81- 511,06).

La persistance de l’efficacité a été démontrée par les résultats à 36 mois de l’étude de phase III initiée en premier (PSV-FAI-001) (voir le tableau présentant les résultats du critère d’évaluation principal de l’étude PSV-FAI-001 comparant la proportion de récidives d’uvéite dans l’œil étudié par rapport au témoin simulé et la figure relative à la comparaison du délai de la récidive d’uvéite dans ces groupes de traitement).

Tableau 5 : Proportion de patients présentant une récidive d’uvéite dans l’œil étudié dans les 36 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001

¹ L’Odds ratio et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur la méthode de Mantel-Haenszel. La valeur p est issue d’un test du chi-2 avec correction de continuité comparant entre les groupes de traitement le nombre de patients présentant ou ne présentant pas de récidive d’uvéite à 36 mois.

² La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel pour mesurer l’association générale comparant entre les groupes de traitement le nombre de patients présentant ou ne présentant pas de récidive d’uvéite à 36 mois.

Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’aux premièresrécidives d’uvéite dans l’œil étudié dans les 36 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001

Dans la population en ITT, la récidive d’uvéite dans l’œil étudié dans les 36 mois était significativement inférieure (p < 0,001) dans le groupe ILUVIEN par rapport au groupe de injection simulée.

Tableau 6 : Nombre de récidives d’uvéite dans l’œil étudié dans les 6 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001 et PSV-FAI-005

¹ La valeur p est issue d’une analyse de variance à un facteur avec le groupe de traitement comme effet fixe comparant le nombre moyen de récidives d’uvéite dans les 36 mois.

Tableau 7 : Nombre de récidives d’uvéite dans l’œil étudié dans les 36 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001

¹ La valeur p est issue d’une analyse de variance à un facteur avec le groupe de traitement comme effet fixe comparant le nombre moyen de récidives d’uvéite dans les 36 mois.

Les patients traités par ILUVIEN ont présenté significativement moins de récidives dans les 36 mois que les patients ayant reçu l’injection simulée (1,7 récidives par rapport à 5,3 récidives, respectivement, p < 0,001).

Tableau 8 : Nombre de traitements complémentaires de l’uvéite dans l’œil étudié dans les 6 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001 et PSV-FAI-005

¹ La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel pour mesurer l’association générale comparant entre les groupes de traitement le nombre de patients ayant reçu ou pas de traitement complémentaire.

Tableau 9 : Nombre de traitements complémentaires de l’uvéite dans l’œil étudié dans les 36 mois (population en ITT) : PSV-FAI-001

¹ La valeur p est issue d’un test du chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel pour mesurer l’association générale comparant entre les groupes de traitement le nombre de patients ayant reçu ou pas de traitement complémentaire.

Significativement moins de patients traités par ILUVIEN que de patients ayant reçu l’injection simulée ont eu besoin de stéroïdes complémentaires par injection intra/périoculaire (19,5 % par rapport à 69,0 % respectivement, p<0.001) ou de stéroïdes topiques complémentaires (27,6 % par rapport à 57,1 % respectivement, p = 0,001). Moins de patients ont eu besoin de stéroïdes systémiques complémentaires ou d’un traitement immunosuppresseur complémentaire (34,5 % par rapport à 50,0 % respectivement, p = 0,092).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne dans tous les sous‑groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’œdème maculaire diabétique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme (C‑01‑06‑002, étude FAMOUS), les concentrations plasmatiques d’acétonide de fluocinolone ont été inférieures à la limite de quantification du dosage (100 pg/ml) à tous les temps d’évaluation du jour 1 au mois 36. Les concentrations maximales d’acétonide de fluocinolone dans l’humeur aqueuse ont été observées au jour 7 chez la majorité des sujets. Les concentrations d’acétonide de fluocinolone dans l’humeur aqueuse ont diminué pendant les 3 à 6 premiers mois et sont restées généralement identiques jusqu’au mois 36 chez les sujets n’ayant pas reçu un second traitement. Chez les sujets ayant reçu un second traitement, le second pic de concentration d’acétonide de fluocinolone a été similaire à celui observé après la dose initiale. Après le second traitement, les concentrations d’acétonide de fluocinolone dans l’humeur aqueuse sont revenues à des valeurs à peu près similaires à celles observées lors du premier traitement.

Figure 6 : Concentrations de la FA dans l’humeur aqueuse humaine chez des sujets ayant reçu 1 implant ILUVIEN (Etude FAMOUS)

5.3. Données de sécurité préclinique  

L’acétonide de fluocinolone est tératogène chez la souris et le lapin après une administration systémique. Il n’existe pas de données concernant le potentiel mutagène, cancérogène ou la toxicité sur le développement de l’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne. Cependant, l’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne n’était pas détectable dans la circulation et aucun effet systémique n’est donc prévisible.

Des effets locaux (lésions dégénératives focales des fibres dans les régions polaire postérieure et corticale postérieure du cristallin) ont été observés chez le lapin à des doses d’acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne supérieures à la dose utilisée en clinique. Des effets locaux (fibrose rétinienne focale) ont également été observés chez des lapins traités avec le dispositif contenant l’acétonide de fluocinolone ou le placebo. Cette formation de tissu fibreux n’a pas été observée en clinique chez l’homme et il est présumé qu’elle est due à des différences anatomiques entre l’œil de lapin et l’œil humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Alcool polyvinylique, tube en polyimide, adhésif siliconé.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après première ouverture de l’opercule, utiliser immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas mettre au réfrigérateur ou congeler.

La plaquette thermoformée scellée ne doit être ouverte qu’immédiatement avant utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

L’implant est fourni dans un applicateur à usage unique avec aiguille 25 G. Chaque applicateur contient un implant cylindrique de couleur brun clair d’une longueur de 3,5 mm. L’applicateur est conditionné sous plaquette thermoformée (plastique avec opercule) ; boite de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Eliminer l’applicateur en toute sécurité dans un collecteur à aiguilles DASRI.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ALIMERA SCIENCES EUROPE LIMITED

77 SIR JOHN ROGERSON’s QUAY

DUBLIN 2

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 222 858-1 ou 34009 222 858 1 8 : implant intravitréen avec applicateur sous plaquette thermoformée ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologie.

Liste I.