ROPINIROLE SANDOZ LP 2 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

CIS 61420645

Informations à jour au 3 mars 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 03/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ROPINIROLE SANDOZ LP 2 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé à libération prolongée contient 2 mg de ropinirole (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé à libération prolongée contient 156,48 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimés pelliculés ovales, roses, biconvexes (longueur : env. 15,1 mm, largeur: env. 8,1 mm, épaisseur: env. 6,0 mm).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

· traitement de première intention en monothérapie pour différer l’introduction de lévodopa,

· en association à la lévodopa, au cours de l’évolution de la maladie, lorsque l'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type "fin de dose" ou effets "on-off").

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les comprimés à libération prolongée de ropinirole doivent être pris une fois par jour et à la même heure chaque jour. Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Les comprimés à libération prolongée doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés car le pelliculage permet d’assurer la libération prolongée.

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

Initiation du traitement

La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la première semaine. La dose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir de la seconde semaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut être observée dès 4 mg par jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée.

Lors de l’instauration de traitement par une dose de 2 mg/jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée si les patients éprouvent des effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leur traitement pourra être substitué par du ropinirole comprimé à libération immédiate avec une dose quotidienne plus faible divisée en trois prises par jour.

Poursuite du traitement

Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée permettant d’obtenir un contrôle des symptômes.

Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à 4 mg une fois par jour, la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée peut être augmentée par palier de 2 mg par semaine (ou sur une durée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg en une seule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée.

Si le contrôle des symptômes n’est toujours pas suffisant ou maintenu à 8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée, la dose journalière peut être augmentée par palier de 2 mg ou 4 mg toutes les deux semaines ou plus. La dose maximale quotidienne de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée est de 24 mg/j.

Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimés à libération prolongée nécessaires pour atteindre la dose optimale en utilisant les plus forts dosages de ropinirole comprimé pelliculé à libération prolongée.

Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, il devra être envisagé de réinstaurer le traitement selon le schéma d’« initiation du traitement » ci-dessus.

Lorsque ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée est administré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peut être progressivement réduite en fonction de la réponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d’environ 30 % chez les patients recevant simultanément des comprimés à libération prolongée de ropinirole. A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d’initiation de traitement par ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée. Dans les essais cliniques, il a été montré qu’une diminution de la dose de lévodopa pouvait améliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qui s’y rattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaire d’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant la dose quotidienne sur une période d’une semaine (voir rubrique 4.4). Un arrêt brutal du traitement dopaminergique peut mener au développement d’un syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4).

Substitution de ropinirole comprimé à libération immédiate par ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée.

Les comprimés à libération immédiate peuvent être remplacés du jour au lendemain par ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée. La dose de ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée doit être choisie en fonction de la dose quotidienne totale de ropinirole comprimé à libération immédiate que le patient prenait, selon le tableau d’équivalence de doses suivant :

Après substitution par ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voir « Initiation du traitement » et « Poursuite du traitement » ci-dessus).

Populations particulières

Sujets âgés

La clairance du ropinirole diminue d’environ 15 % chez les patients de 65 ans et plus. Bien qu’une adaptation des doses ne soit pas nécessaire, la dose de ropinirole doit être adaptée individuellement, en surveillant attentivement la tolérance, jusqu’à la réponse clinique optimale. Chez les patients de 75 ans et plus, une augmentation plus lente de la dose peut être envisagée durant l'instauration du traitement.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie, aucune modification de la clairance du ropinirole n'ayant été observée dans cette population.

Une étude conduite avec le ropinirole chez des patients ayant une insuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu’un ajustement des doses est nécessaire chez ces patients : la dose initiale recommandée est de 2 mg une fois par jour. Les augmentations de dose ultérieures doivent être basées sur la tolérance et l’efficacité. La dose maximale de ROPINIROLE SANDOZ LP recommandée chez les patients sous hémodialyse régulière est de 18 mg/jour. Des doses supplémentaires après l’hémodialyse ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).

L’utilisation du ropinirole chez des patients avec une insuffisance rénale grave (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min) sans hémodialyse régulière n’a pas été étudiée.

Population pédiatrique

ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.

Mode d’administration

Voie orale

Les comprimés pelliculés à libération prolongée de ROPINIROLE SANDOZ LP doivent être pris 1 fois par jour et à la même heure chaque jour. Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Les comprimés pelliculés à libération prolongée de ROPINIROLE SANDOZ LP doivent être avalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés car leur enrobage est conçu pour assurer une libération prolongée.

4.3. Contre-indications  

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sans hémodialyse régulière,

· insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiques ou psychotiques caractérisés ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus (voir rubrique 4.5).

Une somnolence et des épisodes d’endormissement soudains ont été rapportés lors du traitement par ropinirole particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l’utilisation des machines pendant le traitement avec du ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence ou des endormissements soudains ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche de l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être informés du risque de survenue des troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, dont le ropinirole. Une réduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement doit être envisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Syndrome de dérégulation de la dopamine

Le ropinirole peut induire des syndromes de dysrégulation dopaminergique résultant d’une utilisation excessive du produit.

Un faible nombre de patients souffre de troubles cognitifs et comportementaux qui peuvent être directement attribués à la prise de quantités croissantes de médicament, contre l'avis de leur médecin et à des doses bien supérieures aux doses nécessaires pour traiter leurs troubles moteurs.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors d’un arrêt brutal de traitement dopaminergique. En conséquence, il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voir rubrique 4.2).

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (SSAD)

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, y compris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit être diminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrent que les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceux qui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulatives élevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque de développer un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie, l'anxiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et ne répondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêter le ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevrage potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la diminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevrage sévères et/ou persistants, une ré-administration temporaire de ropinirole à la dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Hallucinations

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patients doivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Les comprimés pelliculés à libération prolongée de ropinirole sont conçus pour libérer le médicament sur une période de 24 heures. En cas de transit intestinal accéléré, il peut y avoir un risque de libération incomplète du médicament et de passage de résidus de médicament dans les selles.

En raison du risque d’hypotension, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier à l’initiation du traitement, chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne).

ROPINIROLE SANDOZ LP comprimé pelliculé à libération prolongée contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité du ropinirole. Par conséquent, l’association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.

Il n’y a aucune interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de ces médicaments.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothérapie substitutive.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens (avec du ropinirole comprimé à libération immédiate à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine a augmenté la C_max et l’AUC du ropinirole, de 60 et 84 % respectivement, avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens, entre le ropinirole comprimé à libération immédiate (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Par conséquent, lorsqu’un patient arrête ou commence à fumer au cours du traitement par le ropinirole, une adaptation de la posologie pourrait être nécessaire.

Chez les sujets recevant l'association : antagonistes de vitamine K et ropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Une augmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l’utilisation du ropinirole chez la femme enceinte.

Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivement pendant la grossesse (voir rubrique 5.2).

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l’espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l’emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.

Fertilité

Il n’y a pas de donnée disponible sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ROPINIROLE SANDOZ LP peut avoir une influence majeure sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ou des épisodes d’endormissement soudains, doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemple l’utilisation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessous par système organe et par fréquence. Il est, de plus, indiqué si ces effets indésirables ont été rapportés au cours des essais cliniques en monothérapie ou en association à la lévodopa.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1 000, < 1/100), rares (> 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminé (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Utilisation du ropinirole dans la maladie de Parkinson

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit lors des essais cliniques dans la maladie de Parkinson avec des doses allant jusqu’à 24 mg par jour, soit après commercialisation.

Lors des essais cliniques, il a été montré que les effets indésirables les plus fréquents du ropinirole, comprimé à libération prolongée sont la somnolence et la nausée en monothérapie et la dyskinésie lors de l’association avec la lévodopa.

*L’agressivité a été associée aussi bien à des réactions psychotiques qu’à des symptômes compulsifs.

**Chez les patients ayant une maladie de Parkinson à un stade avancé, les dyskinésies peuvent survenir pendant la période d’initiation du traitement par ropinirole. Dans les essais cliniques, il a été montré qu’une diminution de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voir rubrique 4.2).

***Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques.

Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de la diminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistes dopaminergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.8).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les symptômes d’un surdosage en ropinirole sont liés à son activité dopaminergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitement approprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques ou le métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AGONISTE DOPAMINERGIQUE, code ATC : N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique, non ergoté des récepteurs D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.

Efficacité clinique

Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle en monothérapie, d’une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens au stade initial de leur maladie, une non-infériorité du ropinirole comprimé à libération prolongée par rapport au ropinirole comprimé à libération immédiate a été démontrée en monothérapie sur le critère d’évaluation principal : différence entre traitements de la modification par rapport à l’état initial du score moteur de l’échelle UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale).

La différence moyenne ajustée entre le ropinirole comprimé à libération prolongée et le ropinirole comprimé à libération immédiate, entre l’état initial et la fin de l’étude, a été de -0,7 points (IC_95% [‑1,51 ; 0,10], p=0,0842) (une marge de non-infériorité de 3 points au niveau du score moteur de l’échelle UPDRS ayant été définie).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de la deuxième formulation, il n’y a eu aucune différence du profil de tolérance et moins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie (toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d’un palier. Aucun patient n’a nécessité une diminution de la posologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d’une durée de 24 semaines, chez des patients présentant une maladie de Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa et prenant du ropinirole comprimé à libération prolongée, une supériorité statistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a été démontrée sur le critère d’évaluation principal : modification par rapport à l’état initial de la période « off » à l’éveil (différence moyenne ajustée entre traitements : -1,7 heures (IC_95% [-2,34 ; -1,09], p < 0,0001)). Ce résultat a été étayé par les critères secondaires d’efficacité : modification par rapport à l’état initial de la période « on » totale à l’éveil (+1,7 heures (IC_95% [1,06 ; 2,33], p < 0,0001)) et de la période « on » totale à l’éveil sans dyskinésies gênantes (+1,5 heures (IC_95% [0,85 ; 2,13], p < 0,0001)).

Il est à noter qu’il n’y a pas eu d’augmentation par rapport à l’état initial de la période « on » totale à l’éveil avec dyskinésies gênantes ni au niveau des données du carnet patient, ni au niveau des items de l’échelle UPDRS.

Etude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque

Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquement évalué.

Les données cliniques disponibles issues de l'étude sur l'intervalle QT ne permettent pas d'indiquer un risque de prolongation de l'intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation de l'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu'aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % - 57 %). Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement, avec une C_max généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane).

Dans une étude à l’état d’équilibre, chez 25 patients parkinsoniens, recevant une administration quotidienne de 12 mg de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, un repas riche en lipides augmente l'exposition systémique au ropinirole, comme mis en évidence par une augmentation moyenne de 20 % de l’ASC et une augmentation moyenne de 44 % de la C_max. Le T_max a été retardé de 3,0 heures. Cependant, ces modifications ne devraient pas être cliniquement significatives.

Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est identique à celle du ropinirole sous forme de comprimé pelliculé à libération immédiate.

Distribution

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 - 40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (environ 7 l/kg).

Métabolisme

Le ropinirole est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP1A2 et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux de la fonction dopaminergique.

Elimination

La demi-vie d'élimination moyenne de la circulation systémique est d'environ 6 heures.

L’exposition systémique au ropinirole (C_max et Aire Sous la Courbe) augmente proportionnellement avec la dose dans la fourchette thérapeutique. Aucun changement dans la clairance du ropinirole n’est observé après une administration orale unique ou répétée. Une large variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.

Après administration de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, la variabilité inter-individuelle de la C_max était entre 30 % et 55 % et de l’AUC entre 40 % et 70 %, à l'état d’équilibre.

Insuffisance rénale

Aucune modification de la pharmacocinétique du ropinirole n’a été observée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ayant une insuffisance rénale légère à modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale et sous hémodialyse régulière, la clairance orale du ropinirole est réduite d’environ 30 %. La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF‑89124 est également réduite d’environ 80 % et 60 %, respectivement. En conséquence, la dose maximale recommandée est limitée à 18 mg/jour chez ces patients parkinsoniens (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité sur la reproduction

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/jour (soit approximativement l'AUC de la dose maximale chez l’homme), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/jour (approximativement 2 fois l’AUC à la dose maximale chez l'homme) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/jour (approximativement 3 fois l’AUC à la dose maximale chez l'homme).

Il n’a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/jour (approximativement 2,5 fois l’AUC à la dose maximale chez l'homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chez le lapin.

Toxicologie

Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinite dégénérative a été observée dans une étude au long cours et à la plus forte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à la lumière.

Génotoxicité

Les tests habituels in vitro et in vivo pratiqués n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Pouvoir carcinogène

Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considérées comme un phénomène propre à l'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Sécurité pharmacologique

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. L’IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximum attendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (24 mg/jour) (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Hypromellose type 2208, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, carbomères, huile de ricin hydrogénée, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose type 2910, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

21, 28, 42 et 84 comprimés pelliculés à libération prolongée sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 416 377 9 7 : 21 comprimés pelliculés à libération prolongée sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 416 378 5 8 : 28 comprimés pelliculés à libération prolongée sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 416 379 1 9 : 42 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 416 381 6 9 : 84 comprimés pelliculés à libération prolongée sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I