THEOSTAT 100 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé sécable

CIS 61451441

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ANSM - Mis à jour le : 10/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

THÉOSTAT 100 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Théophylline...................................................................................................................... 100,0 mg

Sous forme de monohydrate de théophylline ..................................................................... 110,0 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : Lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans :

· Asthme à dyspnée paroxystique.

· Asthme à dyspnée continue.

· Formes spastiques des bronchopneumopathies obstructives chroniques.

La théophylline ne doit pas être utilisée en première intention dans le traitement de l'asthme chez les enfants.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie sera adaptée à la susceptibilité individuelle en fonction de l’efficacité et des effets indésirables.

Population pédiatrique (chez l’enfant < 50 kg) :

· Enfant de moins de 6 ans :

THEOSTAT ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans.

D’autres formes galéniques sont disponibles pour une meilleure adaptation chez les enfants de moins de 6 ans.

· Enfant de plus de 6 ans et < 50 kg :

La posologie moyenne se situe entre 10 et 16 mg/kg.

Ceci correspond, à titre indicatif, pour une posologie moyenne de 13 mg/kg/jour aux quantités suivantes réparties en 2 prises, matin et soir, à 12 heures d’intervalle :

* (quantité par 24 heures).

L’adaptation posologique progressive se fait par palier de 50 à 100 mg, en fonction de la tolérance et du résultat thérapeutique observé (sous contrôle de la théophyllinémie).

Considérant que les concentrations plasmatiques de théophylline atteignent l’état d’équilibre après une durée de traitement d’au moins trois jours consécutifs, cette durée de trois jours est nécessaire pour l’évaluation de l’effet thérapeutique avant d’augmenter la dose quotidienne.

Eventuellement des posologies supérieures peuvent être souhaitables (ne pas dépasser 20 mg/kg/jour) : dans ce cas, un contrôle de la théophyllinémie est nécessaire, le seuil de toxicité étant de 20 µg/ml (voir rubrique 5.2). Pour surveiller la théophyllinémie, il est conseillé de la mesurer 4 heures après la prise matinale, à partir du 3ème jour de prise de la théophylline ou plus tard.

Chez l’adulte ou l’enfant > 50 kg :

La posologie moyenne se situe à 10 mg/kg/jour, répartie en 2 prises, matin et soir. En pratique, la posologie d’attaque sera de 2 comprimés de 300 mg par jour en 2 prises.

Un ajustement progressif de la dose est effectué par étape d’un demi-comprimé (150 mg), selon la tolérance et l’effet thérapeutique observé (avec une surveillance de la théophyllinémie).

Considérant que les concentrations plasmatiques de théophylline atteignent l’état d’équilibre après une durée de traitement d’au moins trois jours consécutifs, cette durée de trois jours est nécessaire pour l’évaluation de l’effet thérapeutique avant d’augmenter la dose quotidienne.

Dans certains cas, la posologie de 3 comprimés de 300 mg par jour peut être dépassée ; il est alors conseillé de procéder au contrôle de la théophyllinémie (4 heures après la prise matinale à partir du 3ème jour de prise de la théophylline ou plus tard).

En cas d’insuffisance hépatique, il est nécessaire de réduire les doses (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients obèses, il pourrait être nécessaire d’ajuster la posologie, l’existence d’une obésité pouvant réduire l’exposition à la théophylline (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale

Avaler les comprimés sans croquer, ni mâcher, avec un demi-verre d’eau.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active (théophylline) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Association avec l’énoxacine et le millepertuis (voir rubrique 4.5)

· Enfants de moins de 6 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

· En raison des grandes variations interindividuelles du métabolisme de la théophylline, il est nécessaire d’adapter les doses en fonction des réactions indésirables et/ou des taux sanguins (voir rubrique 4.2).

· En cas d'effet insuffisant de la dose recommandée et en cas de survenue d'événements indésirables,la concentration plasmatique de la théophylline doit être contrôlée.

· Un surdosage peut résulter de doses inappropriées, de prises répétées à intervalles trop courts, ou d’une potentialisation par des médicaments associés (voir rubrique 4.5).

· L’association avec l’érythromycine et l’halothane est déconseillée (voir rubrique 4.5).

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d’emploi

Utiliser avec précaution chez les personnes âgées et les personnes atteintes des maladies suivantes, car celles-ci pourraient être aggravées :

· antécédents comitiaux,

· ulcère gastro-duodénal (voir rubrique 5.3),

· hyperthyroïdie (de plus, l’élimination de la théophylline pourrait être également plus rapide, entraînant une diminution de la théophyllinémie) (voir rubrique 5.2).

Une surveillance attentive est recommandée dans les situations suivantes, car, dans toutes ces circonstances, l’élimination de la théophylline peut être réduite, résultant en une augmentation de la concentration sérique et de la demi-vie de la théophylline (voir rubrique 5.2) :

· d'insuffisance cardiaque (au besoin réduire les doses),

· d’insuffisance coronaire,

· insuffisance hépatique et alcoolisme chronique (réduire les doses),

· épisode fébrile aigu: la fièvre diminue la clairance de la théophylline. Il peut être nécessaire de diminuer la dose pour éviter une intoxication,

· hypothyroïdie,

Réciproquement, la présence d’une mucoviscidose ou d’un tabagisme augmente la clairance de la théophylline, et une dose plus élevée peut être nécessaire (voir rubrique 5.2).

Obésité (adapter la posologie) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Grossesse : en cas d'administration en fin de grossesse, possibilité de tachycardie, d'hyperexcitation chez le nouveau-né (voir rubrique 4.6).

Changement de traitement : Des variations peuvent exister entre les différents traitements à base de théophylline en libération prolongée. Un examen clinique et une surveillance de la concentration sanguine en théophylline sont donc recommandés lors de la commutation entre les traitements provenant de divers fabricants.

Population pédiatrique

Utiliser avec grande prudence chez le jeune enfant qui est extrêmement sensible à l'action des xanthines.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La théophylline est un médicament à index thérapeutique étroit qui doit être utilisé avec prudence quand un facteur quelconque peut augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines circulantes. L’administration concomitante de médicaments qui inhibent les voies du métabolisme de la théophylline (principalement CYP1A2, mais également CYP2E1, CYP3A4 et la xanthine déshydrogénase) expose à un risque d’augmentation de la théophyllinémie. Il pourrait être nécessaire de réduire la dose de théophylline.

D’autre part, les médicaments et produits concomitants qui sont des inducteurs des isoenzymes du CYP, comme précédemment mentionné, ainsi que le tabagisme, exposent à un risque de diminution de la théophyllinémie, diminuant ainsi le profil d’activité du traitement.

On sait que la co-administration des médicaments suivants avec la théophylline expose à un risque d’interaction médicamenteuse. D’autres médicaments dont les propriétés sont similaires quant à leur potentiel d’interaction médicamenteuse avec la théophylline doivent être envisagés avec la même prudence :

Associations contre-indiqués

· Enoxacine :

Surdosage en théophylline par diminution importante de son métabolisme.

· Millepertuis :

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) du médicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.

Associations déconseillées

· Erythromycine

Surdosage en théophylline par diminution de son élimination hépatique, plus particulièrement dangereux chez l'enfant.

Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence ; une surveillance clinique, avec contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline, est alors souhaitable en milieu spécialisé.

· Halothane

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité cardiaque.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (phénobarbital, carbamazépine, fosphénytoïne, phénytoïne, primidone, …), rifampicine.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

· Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l’inhibiteur de protéase et après son arrêt.

· Cimétidine

Avec la cimétidine utilisés à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

· Fluvoxamine, mexiletine, stiripentol

Augmentation de la théophyllinémie avec risque / signe de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

· Propafénone, ciprofloxacine, norfloxacine, pefloxacine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

· Tacrine

Accroissement de la concentration plasmatique en théophylline avec risque de surdosage (diminution de la clairance métabolique). Une surveillance clinique ainsi qu’une surveillance de la théophyllinémie est nécessaire.

Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

· Tiabendazole

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement (et après son arrêt, dans le cas où l’anthelminthique est prescrit pour une durée excédant 48 heures).

· Pentoxifylline

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (compétition au niveau du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

· Inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)

En cas de posologies élevées de l’inhibiteur, augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline par inhibition de son métabolisme.

Surveillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux à trois semaines après la mise en route du traitement par l'inhibiteur ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie pendant le traitement par l'association.

· Fluconazole, ticlopidine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associé et après son arrêt.

· Dipyridamole (par voie injectable)

Avec le dipyridamole par voie injectable : réduction de l’effet vasodilatateur du dipyridamole par la théophylline.

Interrompre un traitement par théophylline au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyridamole.

· Lithium

Diminution de la lithémie avec risque de baisse de l’efficacité thérapeutique.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.

· Béta Bloquant

La théophylline peut diminuer l’efficacité des bêta bloquants.

· Corticoides

Les corticoïdes peuvent aggraver une hypokaliémie lorsque administrés en concomitance avec un traitement à la théophylline.

· Vemurafenib

Augmentation importante des concentrations de théophylline, avec risques de majoration de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par vémurafénib et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

· Clarithromycine, josamycine et roxithromycine

Risque d’augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l’enfant.

· Traitements de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par un traitement substitutif.

· Boissons contenant de la caféine et de la théophylline tels que le café et le thé noir.

Eventuelle potentialisation des effets de la théophylline.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les données cliniques provenant de femmes traitées durant le premier trimestre de leur grossesse sont cependant nombreuses et rassurantes. En cas d'administration en fin de grossesse, une tachycardie,une hyperexcitabilité sont possibles chez le nouveau-né (voir rubrique 4.4). L’administration de théophylline durant la grossesse ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité clinique.

Allaitement

La théophylline est excrétée dans le lait humain, et des effets, dont une irritabilité, ont été observés chez des nouveau-nés allaités au sein. Si l’administration de théophylline ne peut être interrompue, l’allaitement doit être arrêté.

Fertilité

La fertilité peut être affectée, comme des études chez des rongeurs l’ont montré (voir rubrique 5.3). Ces effets ont été cependant notés à des doses jugées comme excédant suffisamment la dose maximale humaine pour être peu pertinents pour l’utilisation clinique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude spécifique n’a été réalisée.

4.8. Effets indésirables  

Variables d'un sujet à l'autre, essentiellement :

· SOC Troubles gastrointestinaux : nausées, vomissements, douleurs épigastriques, diarrhées,

· SOC Troubles du système nerveux : céphalées, excitation, insomnie,

· SOC Affection cardiaques : tachycardie.

Ces effets indésirables peuvent être les premiers signes d'un surdosage. L'apparition de convulsion (SOC Troubles du système nerveux) est le signe d'intoxication confirmée, mais peut en être le premier signe, en particulier chez l'enfant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes :

Agitation, logorrhée, confusion mentale, convulsions, hyperthermie et arrêt cardiaque. Tachycardie, arythmie supraventriculaire, fibrillation ventriculaire, hypotension, troubles respiratoires, hyperventilation puis dépression respiratoire, vomissements répétés, rarement ulcérations digestives avec hémorragies.

Traitement:

Lavage gastrique, réanimation en milieu spécialisé, traitement approprié des symptômes individuels.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Système respiratoire – Médicaments pour bronchopathies obstructives – Autres médicaments systémiques pour bronchopathies obstructives – Xanthines, code ATC : R03DA04

Antiasthmatique, bronchodilatateur.

Mécanisme d’action

· Bronchodilatateur par relaxation des muscles lisses.

· In vitro: inhibition de la dégranulation des mastocytes.

Effets pharmacodynamiques

· Stimulant central: analeptique respiratoire, psychostimulant, agent convulsivant à hautes doses.

· Stimulant cardiaque: vasodilatateur coronarienne, augmentation des besoins en oxygène du coeur (coronarodilatateur "malin").

· Effet relayant sur les muscles lisses.

· Action diurétique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Théostat se caractérise par une forme galénique originale et brevetée : matrice polymérique hydrophile qui assure une libération constante du principe actif pendant 12 heures (cinétique, d’ordre zéro).

La libération de la théophylline à partir de la matrice hydrophile de Théostat est totalement indépendante des variations du pH gastro-intestinal et ne semble pas influencée par le moment de la prise par rapport au repas ni par l’administration de la même dose de Théostat sous forme de comprimés entiers ou de demi-comprimés.

La théophylline est rapidement et totalement absorbée dans les voies intestinales après une administration orale.

D’importantes différences interindividuelles de l’exposition sont principalement dues à des variations du métabolisme hépatique.

Les taux thérapeutiques à l’équilibre sont atteints très rapidement, en général dès la fin du deuxième jour.

Les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline paraissent linéaires avec la dose dans l’intervalle de doses thérapeutiques proposée.

Distribution

La théophylline est modérément liée aux protéines plasmatiques (40 %), presque exclusivement à l’albumine.

Biotransformation

90 % de la dose administrée de théophylline sont métabolisés dans le foie, principalement par CYP1A2, mais également par CYP2E1, CYP3A4 et la xanthine oxydase.

Le métabolite principal est l’acide 1,3-diméthyl urique. D’autres métabolites sont la 1-méthylxanthine, la 3-méthylxanthine et la caféine.

Élimination

Demi-vie plasmatique de 6 à 8 heures chez l’adulte, réduite chez l’enfant et le tabagique, accrue dans différentes circonstances pathologiques (voir paragraphe ci-dessous : populations particulières).

La théophylline est principalement excrétée par voie urinaire sous forme de métabolites. Environ 10 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La théophyllinémie efficace a été identifiée entre 5 et 12 µg/ml (ne pas excéder 20 µg/ml).

Populations particulières (voir rubrique 4.4)

La présence d’une insuffisance cardiaque congestive a réduit en moyenne de 36 à 57 % la clairance de la théophylline, ce qui a prolongé la demi-vie d’élimination et a augmenté l’exposition à la théophylline.

La présence d’une insuffisance hépatique a réduit en moyenne de 32 à 82 % la clairance de la théophylline, ce qui a prolongé la demi-vie d’élimination et a augmenté l’exposition à la théophylline (voir rubrique 4.2).

Une infection respiratoire aiguë fébrile telle qu’une pneumonie, une grippe ou une infection à adénovirus réduit probablement la clairance de la théophylline, ce qui prolonge la demi-vie d’élimination et augmente l’exposition à la théophylline.

Dysfonctionnement thyroïdien : Des données indiquent que la clairance de la théophylline augmente dans l’hyperthyroïdie et diminue dans l’hypothyroïdie.

Mucoviscidose : Une augmentation de la clairance de la théophylline réduisant l’exposition à celle-ci a été observée chez des patients atteints de mucoviscidose comparativement à des sujets sains.

Obésité : Des données indiquent que la présence d’une obésité accroît la clairance de la théophylline et réduit l’exposition à celle-ci (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique : La clairance de la théophylline est habituellement plus élevée chez l’enfant de plus de 6 ans que chez l’adulte, ce qui se traduit par une demi-vie terminale plus courte et par une théophyllinémie plus basse que chez l’adulte recevant une dose similaire sur la base du poids corporel.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des données issues d’études chez l’animal ont montré que la théophylline stimulait la sécrétion gastrique (voir rubrique 4.4).

Des études chez l’animal ont montré que la théophylline pouvait induire des effets embryotoxiques et tératogènes chez des rongeurs. Des études de la toxicité chronique chez le rat et le chien ont révélé une dégénérescence testiculaire et une réduction de la spermatogenèse (voir rubrique 4.6).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administrations répétées, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de pharmacologie de sécurité n’a été menée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30 ou 60 comprimés en tube (polypropylène blanc opaque).

30, 60, 100 ou 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 326 913 9 5: 30 comprimés en tube (polypropylène blanc opaque).

· 34009 326 914 5 6: 60 comprimés en tube (polypropylène blanc opaque).

· 34009 326 915 1 7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 34009 327 138 9 9: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 34009 554 701 6 8: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 34009 556 814 2 7: 150 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation: 26 mars 1984

Date de dernier renouvellement : 28 octobre 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II