VEREGEN 10 %, pommade

CIS 61607011

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 24/10/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VEREGEN 10 %, pommade

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 g de pommade contient 100 mg d’extrait sec, raffiné, de feuille de thé vert (Camellia sinensis (L.) O. Kuntze) quantifié à : 55-72 mg de gallate d’(-)-épigallocatéchine.

Rapport drogue/extrait natif : 24-56:1.

Premier solvant d’extraction : eau.

Excipient(s) à effet notoire :

1 g de pommade contient : 50 mg de monopalmitostéarate de propylèneglycol, 350 mg de myristate d'isopropyle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Pommade.

Pommade brune d’aspect lisse, exempte de particules granuleuses.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

VEREGEN est indiqué dans le traitement cutané des verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) chez les patients immunocompétents à partir de l’âge de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie chez l’adulte

Jusqu’à 250 mg de VEREGEN pommade par dose unique totale, correspondant à une longueur d’environ 0,5 cm de pommade doit être appliqué trois fois par jour sur toutes les verrues génitales et périanales externes (soit 750 mg par jour au total).

Durée du traitement

Le traitement par VEREGEN doit être poursuivi jusqu’à la disparition complète de toutes les verrues, cependant la durée totale ne doit pas excéder 16 semaines (durée maximale), même si de nouvelles verrues apparaissent durant la période de traitement.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de VEREGEN chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées. Aucune donnée n’est disponible.

Population âgée

Le nombre de personnes âgées traitées par VEREGEN pommade est insuffisant pour pouvoir déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes.

Patients avec insuffisance hépatique

Les patients ayant un dysfonctionnement sévère de la fonction hépatique (par exemple une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine, augmentation de l'INR) ne doivent pas utiliser VEREGEN en raison de données de tolérance insuffisantes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mode d’administration

Une petite quantité de VEREGEN doit être appliquée au moyen de son doigt sur chaque verrue, en tapotant afin d’assurer une couverture complète et en laissant une fine couche de pommade sur les verrues (au maximum un total de 250 mg pour toutes les verrues par application).

Appliquer uniquement sur les zones atteintes ; éviter toute application dans le vagin, l’urètre ou l’anus.

Ne pas appliquer sur les muqueuses.

Pour usage cutané uniquement.

En cas d’omission d’une dose, le patient doit poursuivre le traitement à la posologie normale.

Le lavage des mains est recommandé avant et après l'application de VEREGEN. Il n’est pas nécessaire d’éliminer la pommade de la zone traitée par rinçage avant l’application suivante.

VEREGEN doit être éliminé de la zone traitée par rinçage avant une activité sexuelle.

Les femmes utilisant un tampon périodique doivent l’insérer avant l’application de VEREGEN.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Eviter tout contact avec les yeux, les narines, les lèvres et la bouche.

VEREGEN ne doit pas être appliqué sur une plaie ouverte ou sur une peau lésée ou inflammatoire.

Le traitement par VEREGEN n’est pas recommandé tant que la peau n’a pas totalement cicatrisé suite à tout traitement chirurgical ou médicamenteux antérieur.

VEREGEN n’a pas été évalué dans le traitement des verrues urétrales, intra-vaginales, cervicales, rectales ou intra-anales et ne doit pas être utilisé dans ces situations.

Les femmes présentant des verrues génitales dans la région vulvaire doivent utiliser la pommade avec prudence, car un traitement dans cette zone est plus souvent associé à des réactions indésirables locales sévères (voir rubrique 4.8). Une application accidentelle dans le vagin doit être évitée. En cas d’application accidentelle dans le vagin, rincer immédiatement la pommade à l’eau chaude et au savon doux.

Les hommes non circoncis traités pour des verrues situées sous le prépuce doivent rétracter celui-ci et nettoyer la zone quotidiennement afin de prévenir un phimosis. Le traitement doit être arrêté en cas de signes précoces de constriction (par exemple une ulcération, une induration ou une difficulté croissante à rétracter le prépuce).

De nouvelles verrues peuvent apparaître durant le traitement.

Des préservatifs doivent être utilisés lors de rapports sexuels jusqu'à la disparition complète de la totalité des verrues, car VEREGEN n’élimine pas le virus HPV et n’empêche pas la transmission de la maladie.

VEREGEN peut fragiliser les préservatifs et les diaphragmes vaginaux. La pommade doit donc être éliminée de la zone traitée par rinçage avant l’utilisation d’un préservatif et avant un rapport sexuel. Des méthodes de contraception complémentaires doivent être envisagées.

Si le partenaire sexuel du patient est infecté, le traitement du partenaire est conseillé afin de prévenir une réinfection du patient.

Ne pas exposer la zone traitée à la lumière du soleil ou aux rayons UV, car VEREGEN n’a pas été testé dans ces conditions.

L’utilisation d’un pansement occlusif doit être évitée (voir rubrique 4.8).

VEREGEN colore les vêtements et la literie.

De légères réactions cutanées locales, telles qu’un érythème, un prurit, une irritation (notamment une sensation de brûlure), une douleur et un œdème au site d’application sont très fréquentes et ne devraient pas entraîner l’arrêt du traitement. Elles devraient diminuer après les premières semaines du traitement (voir rubrique 4.8).

Une interruption du traitement peut être envisagée en cas de réaction cutanée locale plus intense provoquant une gêne insupportable ou de sévérité croissante ou si associée à des adénopathies. Le traitement par VEREGEN peut être repris quand l'intensité de la réaction cutanée a diminué.

En cas de réaction locale vésiculeuse, il est recommandé au patient de consulter un médecin afin d’exclure un herpès génital.

L’efficacité et la tolérance chez les patients sous traitement immunomodulateur n’ont pas été étudiées. Ces patients ne doivent pas utiliser VEREGEN.

La tolérance et l’efficacité d’un traitement de plus de 16 semaines ou de multiples cures de traitement n’ont pas été étudiées.

Les patients ayant un dysfonctionnement sévère de la fonction hépatique (par exemple une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine, augmentation de l'INR) ne doivent pas utiliser VEREGEN en raison de données de tolérance insuffisantes (voir rubrique 4.8).

VEREGEN contient du monopalmitostéarate de propylèneglycol, qui peut induire des irritations cutanées, et du myristate d’isopropyle, qui peut induire une irritation et une sensibilisation cutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’utilisation concomitante d’autres traitements locaux dans la zone verruqueuse doit être évitée (même des bains de siège, une application locale de zinc ou de vitamine E, entre autres).

La prise concomitante de préparations orales à teneur élevée en extrait de thé vert (compléments alimentaires) doit être évitée (voir rubrique 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de VEREGEN chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de VEREGEN pendant la grossesse, bien qu'une exposition systémique faible au gallate d’épigallocatéchine soit attendue après application cutanée de VEREGEN.

Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de VEREGEN et ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

Aucun effet sur les nouveau-nés / nourrissons allaités n’est attendu dans la mesure où il est attendu que l’exposition systémique au gallate d’épigallocatéchine de la femme allaitante soit faible après application cutanée de VEREGEN.

Fertilité

Il n’existe aucune preuve d’un effet sur la fertilité chez le rat après une application cutanée chez le mâle et vaginale chez la femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, il est peu probable que VEREGEN puisse exercer un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Lors des études cliniques pivots, 400 sujets ont reçu VEREGEN 10 %, pommade en applications cutanées. (De plus, 397 sujets ont été exposés à VEREGEN 15 %, pommade). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des réactions cutanées locales et des réactions au site d’application. Au total, 83,5 % des patients ont présenté des effets indésirables de ce type. Un érythème, un prurit, une irritation (notamment une sensation de brûlure), une douleur, un œdème, une ulcération, des indurations et des vésicules sont les effets indésirables le plus souvent observés. Les réactions locales ont été d’intensité légère chez 24,8 % des patients et d’intensité modérée chez 32,0 % des patients (hommes : 36,3 % / femmes : 27,1 %) ; des réactions sévères ont été rapportées chez 26,8 % des patients au moins une fois durant le traitement (hommes : 20,8 % / femmes : 33,5 %). Le pourcentage des sujets ayant présenté au moins une réaction locale sévère liée au traitement a été de 26,3 % (87/331) chez les sujets atteints de verrues uniquement génitales, de 23,1 % (6/26) chez les sujets atteints de verrues anales et de 32,6 % (14/43) chez les sujets atteints de verrues anales et génitales.

Les légères réactions cutanées locales sont liées au mode d’action et ne devraient pas entraîner l’arrêt du traitement.

Les femmes atteintes de verrues vulvaires ont montré une incidence plus élevée de réactions cutanées locales et au site d’application.

Quatre patientes (1 %) ont interrompu leur traitement une fois en raison d’une douleur au site d’application, d’une anesthésie et d’une dermatite. Une patiente (0,3 %) a arrêté son traitement par VEREGEN 10 % en raison d’une sensation de brûlure périnéale, d’une douleur et d’un prurit.

Une vulvovaginite grave a été rapportée chez une patiente sous traitement par VEREGEN 10 %.

Un phimosis est survenu chez 1,9 % (4/212) des patients non circoncis.

Une hypersensibilité a été observée chez 5 sujets sur 209 (2,4 %) lors d’une étude de sensibilisation cutanée. En cas d’hypersensibilité à VEREGEN 10 %, le traitement doit être arrêté.

Tableau 1 : Les effets indésirables (rapportés avant et après la mise sur le marché) liés au moins possiblement au traitement par VEREGEN 10 % sont listés par classe de système d'organe. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100).

Les effets indésirables observés uniquement avec une formulation plus fortement dosée (VEREGEN 15%, pommade).

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) :

Pyodermite, vulvite, sténose du méat urétral et écoulement vaginal.

Les effets indésirables ont une incidence plus élevée dans des conditions occlusives (voir rubrique 4.4).

Chronologie des réactions locales

La sévérité maximale moyenne des réactions locales a été observée durant les premières semaines du traitement.

Effets de classe

Les données de la littérature décrivent des cas d'hépatotoxicité observés après la prise orale de fortes doses d'extraits de thé vert. Les études cliniques, les données de pharmacovigilance et les études précliniques avec VEREGEN n'ont révélé aucun effet indésirable sur la fonction hépatique. Toutefois, afin d’améliorer la base de données de sécurité produit de VEREGEN, tout signe de trouble hépatique observé pendant le traitement par VEREGEN doit être signalé au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. En cas de prise orale accidentelle, un traitement symptomatique est indiqué. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour VEREGEN. Aucune donnée sur une prise orale du produit n’est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Chimiothérapie à usage topique, antiviraux

Code ATC : D06BB12

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamique

Le mécanisme d’action de l’extrait de feuille de thé vert n’est pas connu. Les études non cliniques ont montré que l’extrait de feuille de thé vert agit en inhibant la croissance des kératinocytes activés et par des effets antioxydants au site d’application. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Efficacité et sécurité cliniques

Les résultats de deux études pivots indépendantes de phase III évaluant l’efficacité et la tolérance chez des patients immunocompétents âgés d’au moins 18 ans ont montré qu’un traitement par VEREGEN 10 % trois fois par jour pendant une durée allant jusqu’à 16 semaines, était significativement plus efficace qu’un placebo. L’évaluation visuelle portait sur le taux de disparition complète de la totalité des verrues génitales et périanales externes (c’est-à-dire les verrues préexistantes avant le traitement et celles apparues durant celui-ci).

Dans ces deux études, la surface verruqueuse initiale médiane était de 48,5 mm² (de 12 à 585 mm²), et la médiane initiale du nombre de verrues était de 6 (de 2 à 30).

La posologie utilisée a été de 456,1 mg/jour (de 23,8 à 1 283 mg/jour).

Chez 401 patients traités par VEREGEN 10 % pommade, le taux de disparition complète de la totalité des verrues a été de 52,4 % chez les patients des deux sexes comparativement à 35,3 % chez les 207 patients recevant un placebo (odds ratio : 2,0 [95 % ; 1,4 ; 2,9] ; p<0,001) (Analyse en ITT ; dernière observation rapportée, les patients avec des valeurs manquantes ont été mis dans la catégorie « pas de disparition complète »).

Chez les femmes, le taux de disparition complète de la totalité des verrues a été de 60,8 % comparativement à 43,8 % chez celles recevant un placebo (p=0,001).

Chez les hommes, le taux de disparition complète de la totalité des verrues a été de 44,8 % comparativement à 28,8 % chez ceux recevant un placebo (p = 0,005).

Chez les patients traités par VEREGEN ayant terminé les études, le taux de disparition de la totalité des verrues a été de 60,7% [210/346] (chez les patients des deux sexes) comparativement à 44,2% [73/165] chez les patients recevant un placebo.

Le délai médian de disparition complète de la totalité des verrues a été de 16 semaines chez les patients traités par VEREGEN 10 %. L’incidence des récidives cliniques des verrues pendant les 3 mois de suivi post-traitement chez les patients ayant bénéficié d’une disparition complète des verrues a été de 6,5 % (13/201) sous VEREGEN 10 % et de 5,8 % (4/69) sous placebo.

Pour le profil de sécurité, voir les rubriques 4.8 et 5.3.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Selon les données issues des études d'exposition (application locale de VEREGEN 15% et consommation de boissons à base de thé vert), il est attendu une exposition systémique aux catéchines après application cutanée ne dépassant pas celle après consommation orale de thé vert. Après application cutanée de 750 mg de VEREGEN 15% (contenant 72 mg d'EGCg (principale catéchine de VEREGEN), la concentration plasmatique maximale Cmax d'EGCg se situe autour de 7 ng/ml, avec une valeur maximale mesurée de 7,34 ng/ml. Ce résultat a été observé seulement chez quelques patients. Par conséquent, il n'y a pas de preuve d'exposition systémique systématique aux catéchines après application cutanée de VEREGEN qui dépasserait celle observée après consommation orale de thé vert utilisé comme boisson dans le monde entier. Les concentrations plasmatiques maximales Cmax d'EGCg décrites dans la littérature après consommation orale de boissons à base de thé vert sont toujours largement supérieures aux rares concentrations mesurées chez les patients au cours des études d'exposition (sur la base d'une consommation d'EGCg > 50 mg: 1 tasse de thé ~50 ‑ 200 mg d'EGCg).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données de sécurité préclinique ont été obtenues avec l’extrait de feuille de thé vert ou la formulation plus fortement concentrée VEREGEN 15 %, pommade. Aucun danger spécifique pour l’homme n’a été détecté au niveau de la pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de cancérogénèse (préparation végétale). Lors d’études conventionnelles de toxicité par administration répétée, aucun effet, hormis les effets locaux n’a été observé avec VEREGEN 15 %, pommade. Les résultats sont totalement applicables à la formulation plus faiblement concentrée VEREGEN 10 %, pommade.

Les effets indésirables observés après application cutanée ont été limités au site d’application : une irritation cutanée, dont érythème, œdème et réactions inflammatoires. La sévérité de ces manifestations locales a diminué au cours du temps avec la poursuite du traitement. L’application directe de VEREGEN 15 % dans le vagin, testée dans un contexte de mésusage chez la femme, a entraîné des réactions inflammatoires locales transitoires sévères. Des études pertinentes chez l’animal avec VEREGEN 15% Pommade ont montré un potentiel de sensibilisation cutanée.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez le rat mâle après application cutanée et chez le rat femelle après application vaginale. Le développement embryo-fœtal n’a pas été affecté après une application vaginale chez le rat. Après une administration sous-cutanée chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée, caractérisée par une irritation locale importante, suivie par une perte de poids corporelle et une diminution de la consommation alimentaire, menant à un effet comparable sur le développement fœtal (poids fœtal diminué et ossification retardée). Aucune preuve de tératogénicité n’a été observée.

Après une administration orale (aucune donnée cinétique disponible), des anomalies céphaliques spécifiques (hydrocéphalie, ventricule gauche élargi et / ou dilatation du plexus choroïde) ont été observées chez certains fœtus de l’ensemble des groupes traités de ces deux espèces, mais pas chez les groupes témoins. La pertinence clinique reste inconnue. Lors d’une étude de développement pré et post-natal chez le rat après administration vaginale de VEREGEN 15 %, des effets toxiques (toxicité maternelle, comprenant mort-nés) ont été observés.

Sur base des données toxicocinétiques disponibles pour les études d'administration par voie vaginale ou sous-cutanée, les effets sur la toxicité de reproduction se produisent à des concentrations systémiques nettement plus élevées par rapport aux effets attendus chez des patients.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Paraffine blanche molle (contient du tout-rac-α-tocophérol), cire d’abeille blanche, myristate d’isopropyle, alcool oléique, monopalmitostéarate de propylèneglycol.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après la première ouverture, à utiliser dans les six semaines.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Tube en aluminium blanc avec bouchon en PEHD blanc et orifice scellé.

Un tube contient 15 g ou 30 g de pommade.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARESUS PHARMA GMBH

KASTANIENALLEE 46

15344 STRAUSBERG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 222 531 2 1 : tube de 15 g en aluminium et bouchon en PEHD

· 34009 222 532 9 9 : tube de 30 g en aluminium et bouchon en PEHD

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.