DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée

CIS 61689364

Informations à jour au 25 février 2022.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 25/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé à libération prolongée contient 4,85 mg de mésilate de doxazosine équivalent à 4 mg de doxazosine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé, blanc, rond et biconvexe, portant la mention "DL" sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée est utilisé dans le traitement des symptômes cliniques de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) et dans le traitement de la réduction du volume urinaire associée à une HBP. DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée peut être utilisé chez des patients atteints d'une HBP qu'ils soient hypertendus ou normotendus.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie recommandée est de 4 mg de doxazosine une fois par jour. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour. Le délai pour obtenir un effet optimal peut aller jusqu'à 4 semaines.

La dose maximale recommandée est de 8 mg de doxazosine une fois par jour.

Sujets âgés:

La même dose que chez l'adulte est recommandée.

Insuffisance rénale:

Puisque la pharmacocinétique de la doxazosine n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale et qu’il n’existe pas de signes indiquant que DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée aggrave une insuffisance rénale existante, la posologie habituelle peut être utilisée chez ces patients.

Insuffisance hépatique:

Voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la doxazosine dans la population pédiatrique n'ont pas été établies.

Mode d’administration

Voie orale.

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée peut être pris avec ou sans nourriture.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Ils ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée est contre-indiqué chez :

· les patients ayant une hypersensibilité à la substance active, aux quinazolines (par exemple, prazosine, térazosine, doxazosine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· les patients ayant des antécédents d'hypotension orthostatique,

· les patients ayant une hyperplasie bénigne de la prostate associée à une rétention au niveau du haut appareil urinaire, une infection urinaire chronique ou une lithiase vésicale,

· les patients ayant des antécédents d'occlusion gastro-intestinale ou œsophagienne, ou de réduction de tout degré du diamètre de la lumière du tube digestif,

· les patients présentant une hypotension.

La doxazosine est contre-indiquée en monothérapie chez les patients présentant une incontinence par regorgement ou une anurie avec ou sans insuffisance rénale évolutive.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Instauration du traitement

Du fait des propriétés alpha-bloquantes de la doxazosine, certains patients peuvent présenter une hypotension orthostatique se manifestant par des étourdissements et une faiblesse, ou, rarement, par une perte de conscience (syncope), en particulier en début de traitement. Il est donc prudent de surveiller médicalement la pression artérielle en début de traitement pour minimiser les potentiels effets orthostatiques. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent éviter les situations susceptibles d'entraîner une blessure en cas de survenue d'étourdissements ou de faiblesse lors de l’initiation du traitement avec DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée.

Association avec les inhibiteurs de la PDE-5

Il convient d’être prudent lors de l'administration concomitante des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (par exemple, sildénafil, tadalafil, vardénafil) avec la doxazosine car ces deux médicaments possèdent des effets vasodilatateurs et peuvent entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients. Pour réduire le risque d‘hypotension orthostatique, le patient devra être stable sous traitement alpha-bloquant avant d’instaurer le traitement par un inhibiteur de la phosphodiestérase 5. En outre, il est recommandé de débuter le traitement par un inhibiteur de la PDE-5 à la dose la plus faible possible et de respecter un intervalle de 6 heures après la prise de la doxazosine. Aucune étude n'a été menée avec les formulations à libération prolongée de doxazosine.

Utilisation chez des patients présentant une insuffisance hépatique

Comme toute substance active métabolisée totalement par voie hépatique, la doxazosine doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). En l’absence d'expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation chez ces patients est déconseillée.

Utilisation chez les patients présentant des cardiopathies aiguës

Comme avec tout agent antihypertenseur ayant un effet vasodilatateur, la pratique médicale prudente consiste à administrer la doxazosine avec précaution chez les patients présentant les pathologies cardiaques aiguës suivantes :

· œdème pulmonaire secondaire à une sténose aortique ou mitrale,

· insuffisance cardiaque à haut débit,

· insuffisance cardiaque droite due à une embolie pulmonaire ou à un épanchement péricardique,

· insuffisance ventriculaire gauche avec faible pression de remplissage.

Utilisation chez les patients subissant une chirurgie de la cataracte

Le « syndrome de l'iris flasque peropératoire » (SIFP, une variante du syndrome de la pupille étroite) a été observé pendant l’intervention chirurgicale de la cataracte chez certains patients traités ou ayant été traités récemment par la tamsulosine. Des cas isolés ont également été rapportés avec d'autres alpha-1 bloquants et la possibilité d'un effet de classe ne peut être exclue. Le SIFP pouvant majorer les complications pendant une chirurgie de la cataracte, le traitement en cours ou antérieur par des alpha-1 bloquants doit être signalée au chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention.

Priapisme

Des cas d'érections prolongées et de priapisme ont été rapportés avec des médicaments alpha1-bloquants, dont la doxazosine, après leur mise sur le marché. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, il peut conduire à des lésions du tissu pénien et à une impuissance définitive. Par conséquent, le patient doit immédiatement consulter un médecin.

Dépistage du cancer de la prostate

Le cancer de la prostate provoque de nombreux symptômes associés à l'HBP, et ces deux troubles peuvent coexister ensemble. Avant de commencer de prendre la doxazosine pour le traitement des symptômes de l'HBP, la présence du cancer de la prostate doit d'abord être exclue.

Informations pour les patients

Les patients doivent être informés que les comprimés de DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée doivent être avalés entiers et ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés.

Les comprimés à libération prolongée de DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée sont entourés d’un enrobage inerte et non absorbable, conçu pour contrôler la libération du médicament sur une période prolongée. Après le transit dans l'appareil digestif, l’enveloppe vide du comprimé est excrétée. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas s'inquiéter s'ils observent occasionnellement dans leurs selles un reliquat ressemblant à un comprimé.

Un temps de transit anormalement court dans l’appareil digestif (par exemple, après une résection chirurgicale) peut entraîner une absorption incomplète. Etant donné la longue demi-vie de la doxazosine, la pertinence clinique de ce phénomène n'est pas connue.

DOXAZOSINE SUBSTIPHARM LP 4 mg, comprimé à libération prolongée contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par comprimé (23 mg), c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'administration concomitante des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (par exemple, sildénafil, tadalafil, vardénafil) et de la doxazosine peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients (voir rubrique 4.4). Aucune étude n'a été réalisée avec des formulations à libération prolongée de doxazosine.

La majeure partie de la doxazosine plasmatique se lie aux protéines (98 %). Les données des études in vitro sur du plasma humain indiquent que la doxazosine n'a pas d’effet sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ou de l'indométacine.

Des études in vitro suggèrent que la doxazosine est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4). La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de la doxazosine avec un inhibiteur fort du cytochrome CYP 3A4 comme la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, ou le voriconazole (voir rubrique 5.2).

En pratique clinique, la doxazosine a été administrée avec des diurétiques thiazidiques, le furosémide, des bêta-bloquants, des anti-inflammatoires non-stéroïdiens, des antibiotiques, des antidiabétiques oraux, des uricosuriques, ou des anticoagulants sans interactions médicamenteuses délétères. Cependant, il n’existe pas de données issues d’études cliniques d’interactions.

La doxazosine potentialise l'action hypotensive des autres alpha-bloquants et des autres agents antihypertenseurs.

Dans une étude randomisée en ouvert contrôlée contre placebo menée chez 22 hommes volontaires sains, une dose unique de 1 mg de doxazosine a été administrée au premier jour d'un schéma d’administration de cimétidine orale (400 mg deux fois par jour) d’une durée de 4 jours. Il a été observé une augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine, sans modifications statistiquement significatives de la Cmax et de la demi-vie moyennes de la doxazosine. L'augmentation de 10% de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu’elle est co-administrée avec la cimétidine est comprise dans la variation interindividuelle (27%) de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu’elle est co-administrée avec le placebo.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Sans objet.

Allaitement

Sans objet.

Fertilité

Les études animales ont montré une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par la doxazosine. Cet effet a été réversible deux semaines après l’arrêt du médicament (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données concernant les effets de la doxazosine sur la fertilité masculine chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La doxazosine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en particulier en début de traitement.

4.8. Effets indésirables  

Les fréquences sont présentées selon la convention suivante :

Très fréquent : ≥ 1/10 ; Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; Peu fréquent : ≥ 1/1000, < 1/100 ; Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1000 ; Très rare : <1/10 000 ; Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Toxicité

Les données concernant l’effet d'un surdosage sont limitées. Une syncope est survenue chez un adulte à jeun ayant pris 16 mg de doxazosine. Un enfant de 13 ans a présenté une intoxication modérée après ingestion d’une dose maximale de 40 mg de doxazosine.

Symptômes :

Céphalées, étourdissements, inconscience, syncope, dyspnée, hypotension, palpitations, tachycardie, arythmies, nausées, vomissements, éventuellement hypoglycémie, hypokaliémie.

Traitement :

Lavage gastrique et charbon activé, si nécessaire. En cas d'hypotension : mettre la tête en position basse, administrer des liquides intraveineux et des vasopresseurs si nécessaire (noradrénaline ou éphédrine par exemple). Administrer un traitement symptomatique selon les besoins. La doxazosine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas indiquée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anti-adrénergiques à action périphérique, alpha-bloquants, code ATC : C02CA04.

L'administration de doxazosine à des patients atteints de symptômes d'hyperplasie bénigne de la prostate entraîne une amélioration significative de la dynamique urinaire et des symptômes associés, probablement grâce au blocage sélectif des récepteurs adrénergiques alpha situés au niveau des muscles de la prostate, de la capsule prostatique et du col vésical.

Il est établi que la doxazosine bloque efficacement les récepteurs adrénergiques alpha 1 de sous-type 1A qui représentent plus de 70 % des sous-types de récepteurs adrénergiques dans la prostate. Ceci explique l'effet de la doxazosine chez les patients atteins d'hyperplasie bénigne de la prostate.

La doxazosine à libération prolongée a démontré une efficacité et innocuité persistantes dans le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate à long terme.

Lorsque la doxazosine à libération prolongée est utilisée aux doses recommandées, des effets mineurs ou aucun effet sur la pression artérielle sont observés chez les patients normotendus.

Dans une étude clinique contrôlée, le traitement par la doxazosine chez des patients avec une dysfonction érectile était associé à une fonction sexuelle améliorée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale de doses thérapeutiques, la doxazosine contenue dans les comprimés à libération prolongée est bien absorbée, la concentration sanguine maximale étant atteinte progressivement 8 à 9 heures après l’administration. La concentration plasmatique maximale représente environ un tiers de celle obtenue avec la même dose d’une formulation de doxazosine à libération immédiate. Cependant, les concentrations résiduelles à 24 heures sont comparables pour les deux formulations.

Les propriétés pharmacocinétiques de la doxazosine en comprimés à libération prolongée entraînent de plus faibles variations des taux plasmatiques. Le rapport pic/vallée de comprimés à libération prolongée de doxazosine correspond à moins de la moitié de celui de la doxazosine à libération immédiate.

A l'état d'équilibre, la biodisponibilité relative de la doxazosine en comprimés à libération prolongée par rapport à la forme à libération immédiate était de 54 % à la dose de 4 mg et de 59 % à la dose de 8 mg.

Les études pharmacocinétiques de doxazosine en comprimés à libération prolongée chez des sujets âgés n'ont pas montré de modifications significatives par rapport aux patients plus jeunes.

Biotransformation/ Elimination

L'élimination plasmatique est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale de 22 heures, ce qui permet une administration quotidienne unique. La doxazosine est fortement métabolisée, moins de 5 % étant excrétés sous forme inchangée.

Les études pharmacocinétiques des comprimés de doxazosine à libération immédiate chez des patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas montré de modifications significatives par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Il n’existe que des données limitées de l’utilisation de doxazosine chez les patients présentant une insuffisance hépatique et sur les effets des médicaments connus pour influer sur le métabolisme hépatique (cimétidine par exemple). Dans une étude clinique menée chez 12 patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une augmentation de 43% de l'ASC et une diminution de 40% de la clairance orale ont été observées après l’administration d’une dose unique de doxazosine. Comme toute substance active métabolisée par voie hépatique, la doxazosine doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4.).

La liaison de la doxazosine aux protéines plasmatiques est d'environ 98%.

La doxazosine est métabolisée essentiellement par O-déméthylation et hydroxylation. La doxazosine est largement métabolisée par le foie. Des études in vitro suggèrent que le CYP 3A4 est la principale voie d’élimination ; cependant, les voies métaboliques des CYP 2D6 et CYP 2C9 sont aussi impliquées dans l’élimination, mais dans une moindre mesure.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Carcinogénicité :

L'administration chronique dans l’alimentation (pendant 24 mois) de doxazosine à des doses allant jusqu'à la dose maximale tolérée n'a pas entraîné d’augmentation de l’incidence de tumeurs chez le rat. La dose la plus élevée évaluée dans cette étude a été associée à une valeur de l'ASC (une mesure de l'exposition systémique) représentant environ 8 fois l'ASC chez l'Homme. Le médicament n’a pas eu non plus d’effet cancérogène chez la souris.

Mutagénicité :

Les études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont pas révélé de potentiel génotoxique.

Toxicité sur la reproduction :

Les études chez le rat ont montré une réduction de la fertilité des mâles traités par la doxazosine à la dose orale de 20 mg/kg/jour (mais pas aux doses de 5 ou 10 mg/kg/jour), avec une valeur de l’ASC représentant environ 4 fois l’ASC chez des sujets recevant des doses de 12 mg/jour. Cet effet a été réversible deux semaines après l’arrêt du médicament.

Il n’existe pas de données concernant les effets de la doxazosine sur la fertilité masculine chez l’Homme.

La doxazosine n’a pas montré d'effet tératogène potentiel chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé : oxyde de polyéthylène, cellulose microcristalline, povidone, butylhydroxytoluène, α-tocophérol, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage : copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle silice colloïdale anhydre, macrogol, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

14, 15, 28, 30, 50 x 1, 60, 90, 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SUBSTIPHARM

24 rue Erlanger

75016 paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 216 533 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

· 34009 216 534 3 4 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

· 34009 216 536 6 3 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

· 34009 216 537 2 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

· 34009 216 538 9 2 : 50 x 1 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

· 34009 216 540 3 5 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

· 34009 580 627 4 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

· 34009 580 628 0 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I