BERINERT 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion

CIS 61846118

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ANSM - Mis à jour le : 19/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BERINERT 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Substance active : Inhibiteur de la C1 estérase humaine (dérivé du plasma humain)

BERINERT contient 500 unités internationales d’inhibiteur de la C1 estérase par flacon à injecter. L’activité en inhibiteur de C1 estérase humaine est exprimée en Unité Internationale (UI), conformément au standard de l’OMS.

Le produit contient 50 UI/ml d’inhibiteur de la C1 estérase humaine après reconstitution avec 10 ml d'eau pour préparations injectables.

La teneur en protéines totales de la solution reconstituée est de 6,5 mg/ml.

Excipient(s) à effet notoire :

Sodium jusqu'à 486 mg (approximativement 21 mmol) pour 100 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable/perfusion.

Poudre blanche.

Solvant clair, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Angiœdème héréditaire de type I et II (AEH).

Traitement et prévention avant une intervention des poussées aiguës.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement du déficit de l’inhibiteur de la C1 estérase.

Posologie

Adultes

Traitement des crises d’angiœdème aiguës :

· 20 UI par kilogramme de poids corporel (20 UI/kg p.c.).

Prévention des crises d’angiœdème avant une intervention :

· 1000 UI moins de 6 heures avant une intervention médicale, dentaire ou chirurgicale

Population pédiatrique

Traitement des crises d’angiœdème aiguës :

· 20 UI par kilogramme de poids corporel (20 UI/kg p.c.).

Prévention des crises d’angiœdème avant une intervention :

15 à 30 UI par kilogramme de poids corporel (15 à 30 UI/kg p.c.) moins de 6 heures avant une intervention médicale, dentaire ou chirurgicale. La dose doit être choisie en tenant compte des circonstances cliniques (par exemple type d’intervention et sévérité de la maladie).

Mode d'administration

BERINERT doit être reconstitué selon la rubrique 6.6. La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse ou en perfusion lente (4 ml/minute) ou peut être administrée en bolus par intraveineuse.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Pour les patients présentant des antécédents allergiques connus, des antihistaminiques et des corticostéroïdes doivent être administrés en prophylaxie.

En cas de survenue d'une réaction allergique ou de type anaphylactique, il convient d'arrêter immédiatement l’administration de BERINERT (par exemple l’injection ou la perfusion) et d'instaurer un traitement approprié. Les mesures thérapeutiques dépendent du genre et de la sévérité des effets indésirables. Les traitements standards du choc doivent être appliqués.

Les patients présentant un œdème laryngé nécessitent une surveillance particulièrement intensive dans un service disposant de traitements d’urgence.

L’utilisation hors indication ou le traitement du syndrome de fuite capillaire n’est pas conseillé avec BERINERT (voir également la rubrique 4.8).

BERINERT 500 UI contient jusqu'à 49 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Traitement à domicile et auto-administration

Les données sur l'utilisation de ce médicament à domicile ou en auto-administration sont limitées. Les risques potentiels associés au traitement à domicile sont liés à l'administration elle-même ainsi qu’au traitement des effets indésirables, particulièrement l'hypersensibilité. La décision de traiter à domicile un patient doit être prise par le médecin traitant, qui doit s’assurer de la formation appropriée du patient et de la révision à l’utilisation à intervalles réguliers.

Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes pour l’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB le VHC, et vis-à-vis des virus non enveloppés tels que VHA et du parvovirus B19.

Une vaccination appropriée (hépatite A et B) des patients recevant des facteurs de coagulation est recommandée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Peu des données relatives à l’augmentation du risque résultant de l'utilisation de BERINERT chez la femme enceinte sont disponibles. BERINERT est un composant physiologique du plasma humain. C’est pourquoi, aucune étude de toxicité sur la reproduction et sur le développement n’a été réalisée chez les animaux et aucun effet indésirable sur la fertilité, le développement pré- et post-natal n'est attendu chez l'homme. En conséquence, BERINERT ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n’y a pas de données sur le passage de BERINERT dans le lait maternel, mais du fait de son haut poids moléculaire, cela semble improbable. Cependant, l’allaitement reste incertain chez les femmes souffrant de l'angiœdème héréditaire. Une décision doit être prise quant à l’arrêt de l’allaitement ou l’arrêt du traitement par BERINERT en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et celui du traitement pour la femme.

Fertilité

BERINERT est un composant physiologique du plasma humain. Néanmoins, aucune étude sur la reproduction ou sur la toxicité liée au développement n’a été menée sur l’animal et aucun effet indésirable sur la fertilité, ni sur le développement pré- ou post-natal n’est attendu chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

BERINERT n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire les véhicules ou à utiliser les machines.

4.8. Effets indésirables  

Les réactions indésirables suivantes sont basées sur l'expérience après commercialisation ainsi que sur la littérature scientifique. Les catégories standard suivantes de fréquence sont utilisées :

Très fréquent : > 1/10

Fréquent : > 1/100 et <1/10

Peu fréquent : > 1/1 000 et <1/100

Rare : > 1/10 000 et <1/1 000

Très rare : < 1/10 000 (dont cas isolés)

Les réactions indésirables avec BERINERT sont rares.

* Lors de tentatives de traitement avec de fortes doses de BERINERT en prophylaxie ou curatif du syndrome de fuite capillaire avant, pendant ou après une chirurgie cardiaque avec usage de la circulation extracorporelle (utilisation hors indication et doses autorisées), chez des cas létaux isolés.

Pour la sécurité en ce qui concerne les agents transmissibles, voir la rubrique 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmaco thérapeutique : Inhibiteur C1, dérivés du plasma, code ATC : B06AC01

L'inhibiteur de la C1 estérase est une glycoprotéine de plasma avec un poids moléculaire de 105 kD et une partie d'hydrate de carbone de 40 %. Sa concentration dans le plasma humain est d’environ 240 mg/l. Le plasma humain, le placenta, les cellules hépatiques, les monocytes et les plaquettes contiennent aussi de l'inhibiteur de la C1 estérase.

L'inhibiteur de la C1 estérase appartient au système inhibiteur de protéase à sérine (serpine) du plasma humain comme également d'autres protéines : l'antithrombine III, alpha-2 antiplasmine, alpha-1-antitrypsine et d'autres.

Dans les conditions physiologiques, l’inhibiteur de la C1 estérase inhibe la voie classique du système du complément en inactivant les composants enzymatiques actifs C1s et C1r. L’enzyme actif forme avec l’inhibiteur un complexe stœchiométrique 1:1.

Par ailleurs, l’inhibiteur de la C1 estérase représente l’inhibiteur le plus important de l’activation de contact de la coagulation en inhibant le facteur XIIa et ses fragments. De plus, il sert avec la macroglobuline alpha-2 d’inhibiteur principal de la kallicréine plasmatique.

L'effet thérapeutique de BERINERT dans l'angiœdème héréditaire est induit par la substitution de l'activité déficiente de l'inhibiteur de C1-estérase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le produit doit être administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible dans le plasma avec une concentration plasmatique correspondant à la dose administrée.

Les propriétés pharmacocinétiques de BERINERT ont été étudiées dans 2 études.

Une étude de phase I menée chez 15 sujets sains, adultes a fourni des données de PK qui ont été utilisées pour évaluer la biodisponibilité relative de BERINERT 500. Une biodisponibilité comparable des deux présentations de BERINERT a été démontrée. Pour antigène C1-INH concentrations les ratios de la Cmax et l'ASC0-derniers moyennes géométriques (IC à 90%) ont été de 1,02 (0,99, 1,04) et 1,02 (0,99, 1,05) respectivement. La demi-vie a été estimée dans un sous-ensemble de sujets en utilisant des analyses de PK non compartimentable. La demi-vie moyenne de BERINERT 1500 et BERINERT 500 était 87,7 heures et 91,4 heures, respectivement.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chez les patients avec œdème angioneurotique héréditaire (34 patients> 18 ans, 6 patients <18 ans). Ces 15 patients inclus sous traitement prophylactique (avec de fréquentes attaques/ graves), ainsi que 25 patients avec des attaques moins fréquents/ modérées et de traitement "à la demande". Les données ont été générées dans un intervalle libre-attaque.

La récupération médiane in vivo (RIV) était 86.7% (intervalle : 54,0 - 254,1%). La RIV chez les enfants était légèrement plus élevée (98,2 %, intervalle : 69,2 - 106,8%) que pour les adultes (82,5 %, intervalle : 54,0 - 254,1%). Des patients présentant des poussées graves ont eu un niveau plus élevé de RIV (101,4 %) comparé aux patients avec des poussées moyennes (75,8 %, intervalle : 57,2 – 195,9%).

L'augmentation moyenne de l'activité était 2,3%/UI/kg p.c. (intervalle : 1,4 – 6,9%/UI/Kg p.c. Aucune différence significative n'a été observée entre les adultes et les enfants. Les patients présentant des attaques graves ont montré une augmentation légèrement plus élevée d'activité que des patients présentant des attaques moyennes (2,9, intervalle : 1,4 – 6,9 contre 2,1, intervalle : 1,5 – 5,1% /UI/kg p.c.).

La concentration maximale de l'activité de l'inhibiteur de la C1 estérase humaine dans le plasma a été atteinte dans un délai de 0,8 heure après l’administration de BERINERT sans différence significative entre les groupes des patients.

La demi-vie moyenne était de 36,1 heures. Elle était légèrement plus courte chez les enfants que chez les adultes (32,9 heures contre 36,1 heures) et également plus courte chez les patients présentant des attaques graves que chez les patients présentant les attaques moyennes (30,9 heures contre 37 heures).

5.3. Données de sécurité préclinique  

BERINERT contient comme substance active de l’inhibiteur de la C1 estérase humaine. Il est dérivé du plasma humain et agit comme un constituant endogène du plasma. Les études de toxicité à dose unique de BERINERT chez les rats et les souris et à doses répétées chez les rats n’ont montré aucun effet de toxicité.

Des études précliniques à doses répétées pour étudier la cancérogénicité et la toxicité reproductrice n'ont pas été entreprises parce qu'elles ne peuvent pas être raisonnablement effectuées chez les modèles animaux conventionnels en raison du développement des anticorps suivant à l'application des protéines humaines hétérologues.

L'essai in vitro du test d'Ouchterlony et le modèle in vivo du modèle APC chez les cochons d’inde n'ont montré aucune preuve de critères antigéniques récemment survenus avec BERINERT après pasteurisation.

Des tests in vivo de thrombogénicité chez le lapin ont été réalisées avec des doses supérieures à 800 UI / kg de BERINERT. Il n'y avait pas de risque pro-thrombotique associée à l’administration intraveineuse de BERINERT jusqu'à 800 UI/ kg.

Des études de tolérance locale chez le lapin ont montré que BERINERT était cliniquement, localement et histologiquement bien toléré après administration intraveineuse, sous-cutanée, intra-artérielle et intramusculaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre : glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments et diluants dans le set de la seringue/perfusion.

6.3. Durée de conservation  

36 mois.

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à température ambiante (max. + 30 °C). D’un point de vue microbiologique et comme BERINERT ne contient aucun conservateur, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Cependant, si le produit n’est pas administré immédiatement, la durée de conservation ne doit pas dépasser 8 heures à température ambiante.

Le produit reconstitué doit être conservé uniquement dans le flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Conditionnements primaires :

Poudre (500 UI) dans un flacon (verre de type II) avec un bouchon (caoutchouc de bromobutyle de type I), une capsule vieil or (aluminium) et un disque vert clair (plastique) de type flip-off.

10 ml de solvant dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle), une capsule bleue (aluminium) et un disque bleu (plastique) de type flip-off.

Présentation :

Boîte contenant :

1 flacon de poudre

1 flacon de solvant (10 ml)

1 dispositif de transfert avec filtre 20/20

Set d’administration (boîte intérieure) :

1 seringue à usage unique de 10 ml

1 nécessaire de ponction veineuse

2 tampons alcoolisés

1 pansement

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Mode d'administration

Instructions générales

· La solution doit être incolore et limpide. Après filtration/prélèvement (voir ci-dessous) le produit reconstitué doit être inspecté visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration avant administration.

· Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des dépôts.

· La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués en conditions aseptiques. Utiliser la seringue fournie avec le produit.

Reconstitution

Amener le solvant à température ambiante. Retirer les capuchons protecteurs des flacons de produit et de solvant et nettoyer les bouchons avec une solution antiseptique puis laisser sécher avant l’ouverture de l’emballage du Mix2vial.

Prélèvement et administration

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

35041 Marburg

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 574 596-3 ou 34009 574 596 3 5 : 500 UI de poudre en flacon (verre de type II), muni d’un bouchon (bromobutyle) + 3ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (chlorobutyle ou bromobutyle) + un set d’administration. Boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.