HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

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ANSM - Mis à jour le : 05/11/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ifosfamide......................................................................................................................... 1 000 mg

Pour un flacon de poudre.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte

· Lymphomes non hodgkiniens

· Cancer de l'ovaire en rechute

· Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules

· Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire,

· Cancer du col utérin métastatique

· Cancer du sein métastatique

· Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique

· Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique chez l’enfant et chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  

HOLOXAN peut uniquement être administré par des médecins ayant l’expérience de l’utilisation de ce médicament.

Posologie

La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles posologiques dépendent de l’indication thérapeutique, du schéma de l’association médicamenteuse, de l’état de santé général et de la fonction organique du patient et des résultats de laboratoire.

L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.

En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.

Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.

Population pédiatrique :

Chez les enfants, la dose et le mode d’administration doivent être déterminés en fonction du type de tumeur, du stade de la tumeur, de l’état général du patient, de tout traitement cytotoxique antérieur et selon qu’une radiothérapie ou une chimiothérapie est administrée en concomitance ou pas. Les données actuellement disponibles et les doses utilisées lors d’essais cliniques sont décrites à la rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».

Patients présentant une atteinte rénale :

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier en cas d’insuffisance rénale sévère, une diminution de l’excrétion rénale peut entraîner une hausse des taux plasmatiques de l’ifosfamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue (p. ex. neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité) et doit être pris en compte lors de la détermination de la dose chez ces patients.

HOLOXAN et ses métabolites sont dialysables. Chez les patients nécessitant une dialyse, un intervalle cohérent entre l’administration d’HOLOXAN et la dialyse doit être respecté.

Patients présentant une atteinte hépatique :

Une atteinte hépatique, en particulier si elle est grave, peut être associée à une diminution de l’activation d’HOLOXAN. Cela pourrait réduire l’efficacité du traitement par HOLOXAN. Des taux sériques faibles d’albumine et une déficience hépatique sont aussi considérés comme des facteurs de risque de toxicité du SNC. La déficience hépatique pourrait accroître la formation d’un métabolite soupçonné de provoquer une toxicité du SNC ou d’y contribuer, ainsi que de contribuer à la néphrotoxicité.

Chez les patients souffrant déjà d’une insuffisance hépatique avant que le traitement ne soit instauré, la dose et l’interprétation de la réponse à la dose choisie seront donc soumises à une évaluation individuelle.

Patients âgés :

De manière générale, le choix de la dose chez un patient âgé doit se faire avec prudence, en raison de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.

Mode d’administration

HOLOXAN doit être administré en combinaison avec le mesna comme traitement uroprotecteur, pour prévenir la cystite hémorragique (voir rubrique 4.8).

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité urothéliale (voir rubrique 4.4).

En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.

Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.

Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante.

D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement de couleur avant l’administration.

Avant l’administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

HOLOXAN est contre-indiqué chez les patients avec :

· Hypersensibilité à la substance active (Ifosfamide) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

· Insuffisance rénale sévère.

· Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique préexistante, atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.

· Allaitement.

· Insuffisance médullaire sévère.

· En association avec un vaccin vivant atténué et au moins jusqu’à six mois après l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5)..

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

HOLOXAN sera administré aux patients faisant l’objet d’une surveillance attentive sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’usage des cytostatiques.

Les précautions d’usage doivent être respectées par les personnes qui manipulent des cytostatiques (voir rubrique 6.6). Le manipulateur doit éviter le contact direct avec le produit au niveau de la peau. Toute suspicion de réactions cutanées sévères nécessite l’arrêt immédiat de l’injection.

Affections hématologiques et du système lymphatique / Investigations

Le traitement par HOLOXAN peut provoquer une myélosuppression et une suppression significative des réponses immunitaires, pouvant entraîner des infections sévères. Des issues fatales ont été rapportées lors de myélosuppression associée à HOLOXAN.

Il faut s’attendre à une myélosuppression et une immunosuppression sévères, en particulier chez les patients ayant déjà reçu et/ou recevant en concomitance des agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques, des immunosuppresseurs et/ou une radiothérapie ou chez les patients ayant une fonction rénale réduite (voir rubrique 4.5).

Si indiquée, l’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter la délivrance de la dose voulue. Pour toute information sur une interaction potentielle avec le G-CSF et le GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages) voir rubrique 4.5.

Le risque de myélosuppression est dose-dépendant et augmente avec l’administration d’une dose unique élevée par rapport à l’administration fractionnée.

Jusqu’à la normalisation, la formule sanguine doit être contrôlée de manière régulière. Le nombre de globules blancs, de plaquettes et la valeur de l’hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et, après administration, à intervalles appropriés, si nécessaire chaque jour. Une diminution du nombre de globules blancs est généralement observée après l’administration d’HOLOXAN, le taux minimal étant habituellement atteint au cours de la deuxième semaine après l’administration. Le nombre de globules blancs remonte ensuite.

La numération des leucocytes, des plaquettes et de l’hémoglobine doit être effectuée avant chaque administration et à des intervalles réguliers adaptés, chaque jour si nécessaire. Une surveillance régulière de l’hémogramme doit être effectuée jusqu’à normalisation.

Si une leucopénie ou une thrombopénie est diagnostiquée avant ou pendant le traitement, l’ifosfamide ne doit pas être administré jusqu’à ce que la valeur des leucocytes soit au-dessus de 2500/µl et/ou celle des plaquettes au-dessus de 100000/µl, à moins que son utilisation ne soit indispensable (voir rubrique 4.3).

En cas de thrombocytopénie, l’administration de plaquettes doit être assurée en fonction des besoins.

En cas de leucopénie fébrile, une prophylaxie par un traitement antibiotique et/ou antimycosique doit être administrée. L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.

Affections du système immunitaire

Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois fatales. Les infections rapportées avec HOLOXAN sont les pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Une septicémie et un choc septique ont également été rapportés.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez des patients traités par HOLOXAN, une réactivation a été rapportée pour différentes infections virales.

Affections rénales et urinaires

HOLOXAN est néphrotoxique et urotoxique.

La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée et vérifiée avant, pendant et après le traitement. Une surveillance clinique étroite des valeurs biochimiques sériques et urinaires, notamment le phosphore, le potassium et d’autres paramètres de laboratoire permettant d’identifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée. Les sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour détecter la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro- et/ou néphrotoxicité.

Effets néphrotoxiques

Des cas de néphrotoxicité avec issue fatale ont été documentés. Les troubles de la fonction rénale (glomérulaires et tubulaires) à la suite de l’administration d’HOLOXAN sont très fréquents (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire en cas d'insuffisance rénale préexistante ou apparaissant sous ifosfamide ou de facteurs de risque (forte dose cumulative, en particulier chez les enfants de moins de 3 ans, néphrectomie ou traitement par des médicaments néphrotoxiques, en particulier le cisplatine). Il est particulièrement important de surveiller attentivement la fonction rénale, la toxicité neurologique et la numération sanguine. En effet, chez ces patients, la fréquence et l'intensité de la toxicité pour le système nerveux central et hématologique est plus élevée (voir rubrique 4.8).

Avant de débuter le traitement, il est indispensable de contrôler la filtration glomérulaire (clairance de la créatinine mesurée ou calculée) et les fonctions tubulaires : phosphorémie, glycosurie, uricémie, ionogramme, calcium, magnésium, protides, recherche d'une acidose tubulaire (voir rubrique 4.8). En cas de troubles hydro-électrolytiques, il est nécessaire de les corriger.

La constitution d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique est possible. Le contrôle des paramètres doit être fait pendant le traitement et à distance de l’arrêt d’ifosfamide (voir rubrique 4.8). Il existe un risque de lésions rénales irréversibles si l’ifosfamide est poursuivi.

Le développement d’un syndrome semblable au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) a été rapporté avec HOLOXAN.

Les lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ou quelques mois, voire quelques années après l’arrêt du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait disparaître avec le temps, rester stable ou évoluer sur une période de quelques mois à quelques années, même après la fin du traitement par HOLOXAN.

Le risque de développement de manifestations cliniques de néphrotoxicité augmente, par exemple en cas de :

· Fortes doses cumulées d’HOLOXAN,

· Atteinte préexistante de la fonction rénale (ou insuffisance rénale),

· Traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellement néphrotoxiques (tels que cisplatine),

· Enfants très jeunes (surtout enfants âgés de moins de 5 ans),

· Réserve néphronique réduite comme chez les patients souffrant de tumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie rénale ou une néphrectomie unilatérale.

Vessie

Effets urothéliaux

Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer l'administration de Mesna et d'assurer une hydratation suffisante (voir rubrique 4.2) pour prévenir la toxicité urologique, tout particulièrement la cystite hémorragique.

Des cas de cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés avec HOLOXAN

Le risque de cystite hémorragique est dose-dépendant et augmente avec l’administration de doses uniques élevées par rapport à l’administration fractionnée.

Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés après l’administration d’une dose unique d’HOLOXAN.

Avant d'initier le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires (voir rubrique 4.3).

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité des voies urinaires.

L’HOLOXAN doit être utilisé avec prudence et dans la mesure du possible évité chez les patients souffrant d’infections actives des voies urinaires.

L’irradiation antérieure ou concomitante de la vessie ou le traitement par busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.

Affections psychiatriques / Affections du système nerveux

Une surveillance régulière des patients présentant des métastases cérébrales et/ou des symptômes cérébraux doit être effectuée.

Le risque d’effets toxiques de l’ifosfamide sur le système nerveux central nécessite une surveillance étroite du patient. En cas de développement d’une encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit être arrêté. La possibilité de réintroduire l’Ifosfamide doit être déterminée après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques pour chaque patient.

Affections cardiaques

Des issues fatales ont été rapportées lors de cardiotoxicité liée à HOLOXAN. Le risque de développement d’effets cardiotoxiques est dose-dépendant. Il est augmenté chez les patients ayant reçu ou recevant en concomitance une radiothérapie dans la région cardiaque et/ou un des agents cardiotoxiques tels qu’un traitement adjuvant par anthracyclines, et peut-être chez ceux qui présentent une atteinte de la fonction rénale. Les électrolytes doivent être régulièrement contrôlés. La prudence s’impose lors de l’administration d’HOLOXAN à des patients ayant des facteurs de risque de cardiotoxicité ou souffrant de cardiopathie préexistante.

Les manifestations de cardiotoxicité rapportées avec le traitement par HOLOXAN (voir rubrique 4.8) comprennent :

· Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire/supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls

· Diminution du voltage du QRS et modifications du segment ST ou de l’onde T

· Cardiomyopathie toxique menant à une défaillance cardiaque avec congestion et hypotension

· Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique

Affections respiratoires

Une toxicité pulmonaire ayant entraîné une défaillance respiratoire ou une issue fatale a été rapportée. Des cas de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec le traitement par HOLOXAN.

Affections gastro-intestinales

Afin de prévenir la survenue de stomatites, une hygiène bucco-dentaire attentive doit être observée.

Afin de réduire la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements, un traitement antiémétique adapté doit être administré en prophylaxie.

Maladie veino-occlusive du foie

La maladie veino-occlusive du foie a été rapportée avec la chimiothérapie à base d’HOLOXAN et est aussi une complication connue du cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Malignités secondaires

Comme avec toutes les thérapies cytotoxiques, le traitement par HOLOXAN comporte un risque de formation de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs. Les tumeurs secondaires peuvent apparaître plusieurs années après l’arrêt de la chimiothérapie.

Il existe un risque accru d’altérations myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers une leucémie aiguë.

On a aussi rapporté des tumeurs après une exposition in utero au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Grossesse et contraception

En raison des possibles effets génotoxique, embryotoxique et tératogène de l’ifosfamide (voir rubrique 4.6) :

· Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes.

· Chez les femmes en âge de procréer : Il importe de vérifier par un test de grossesse l’absence de grossesse avant l’administration d’ifosfamide et tout au long du traitement.

Fertilité (voir rubrique 4.6)

L’ifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitives. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) et les moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement.

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, sensibilité croisée

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec HOLOXAN.

Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines a été rapportée.

Altération de la cicatrisation

HOLOXAN peut interférer avec la cicatrisation normale.

Administration paraveineuse

En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’une solution d’HOLOXAN, l’administration doit être stoppée immédiatement, et la solution doit être aspirée à l’aide de la canule. Les autres mesures devront être instaurées selon le protocole standard en cas d’extravasation d’anticancéreux.

Interactions

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’olaparib, la phénytoïne ou la fosphénytoïne, le phénobarbital (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Interactions communes à tous les médicaments cytotoxiques

Associations contre-indiquées

· Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. L’association d’un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant et jusqu’à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

· Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment l'INR.

Associations à prendre en compte

Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques

· Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

Interactions spécifiques à l'ifosfamide

Associations déconseillées

Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)

Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Associations à prendre en compte

Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations de l'ifosfamide, avec augmentation de son métabolite actif et toxicité majorée.

Aprepitant

Risque d’augmentation de la neurotoxicité de l’ifosfamide.

· Cisplatine

L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer :

· Les patients des deux sexes en période d’activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes (voir rubrique 4.4)

· Il importe chez les femmes en âge de procréer traitées de vérifier par un test de grossesse l’absence de grossesse avant l’administration d’ifosfamide et tout au long du traitement (Voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les études menées chez l’animal ont montré que l’ifosfamide possède des effets embryotoxique et tératogène (anomalies du système nerveux central, des reins, de la face, du crâne, des membres et du squelette) sur plusieurs espèces (souris, et lapin).

Les données d’exposition au cours de la grossesse avec l’ifosfamide sont trop peu nombreuses pour évaluer son risque malformatif mais il ne peut pas être exclu. Ces données rapportent des cas d’oligoamnios ou d’anamnios, de retards de croissance et d’atteintes des lignées sanguines. De plus, par analogie avec le cyclophosphamide, un effet tératogène et un effet foetotoxique de l’ifosfamide sont attendus.

Durant la grossesse, l’ifosfamide doit être utilisé lorsque le bénéfice potentiel pour la mère a été pesé au regard des risques possibles d’effets délétères sur l’embryon. Si l'ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement/après le traitement (voir rubrique 4.4), il convient d’informer la patiente des effets que peut engendrer le traitement sur le fœtus.

En cas d’exposition au premier trimestre, le suivi échographique doit être orienté sur les organes cibles (système nerveux central, reins, face, crâne, membres et squelette). En cas d’exposition au 2ème et/ou 3ème trimestre, la croissance fœtale et le volume de liquide amniotique doivent être surveillés et une numération-formule du nouveau-né doit être réalisée.

Allaitement

Il n’y a pas de données relatives au passage de l'ifosfamide dans le lait maternel. Du fait de la possibilité d'effets indésirables graves pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement (voir rubrique 4.3). Une reprise de l’allaitement pourra être envisagée 1 semaine après l’arrêt du traitement.

Fertilité

Les données animales mettent en évidence une atteinte des gamètes (voir rubrique 5.3) L’ifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie, ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitifs. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des gamètes et les moyens de les préserver doivent être envisagés (voir rubrique 4.4)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables  

Chez les patients recevant HOLOXAN comme seul médicament, les toxicités dose-limite sont la myélosuppression et l’urotoxicité. Un uroprotecteur comme le mesna, une hydratation vigoureuse et un fractionnement de la dose peut significativement réduire l’incidence des hématuries, spécialement de la macro-hématurie, associée avec une cystite hémorragique. La leucopénie, lorsqu’elle se produit, est habituellement légère à modérée. D’autres effets indésirables significatifs incluent l’alopécie, la nausée, les vomissements et la toxicité du système nerveux central.

Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur des publications décrivant l’expérience clinique accumulée avec l’administration fractionnée d’HOLOXAN en monothérapie à une dose totale de 4 à 12 g/m² par cycle.

La fréquence des effets indésirables est basée sur l’échelle suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1,000 - < 1/100), rare (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (réactions indésirables rapportées dans le cadre de la pharmacovigilance).

^a comprenant à la fois réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale, Pneumocystis jiroveci, zona, Strongyloides, leuco-encéphalopathie multifocale progressive et autres infections virales et fongiques.

^b comprenant des issues fatales

^c comprenant leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë promyélocytaire, leucémie lymphocytaire aiguë* ;

^d Myélosuppression sous forme de défaillance de la moelle osseuse,

^e comprenant gonflements, inflammation, douleur, érythème, sensibilité au toucher, prurit.

¹ Les termes de réactions indésirables suivantes ont été rapportés pour la leucopénie : neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous.

² La thrombocytopénie peut aussi se compliquer de saignements. Des saignements avec issue fatale ont été rapportés.

³ Comprend des cas rapportés comme anémie et diminution de l’hémoglobine/hématocrite.

⁴ Des cas d’encéphalopathie avec coma et décès ont été rapportés.

⁵ La toxicité du système nerveux central a été rapportée comme se manifestant par les signes

et symptômes suivants : comportement anormal, labilité affective, agression, agitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie, syndrome cérébelleux, déficit cérébral, trouble cognitif, coma, état confusionnel, troubles des nerfs crâniens, dépression de l’état de conscience, dépression, désorientation, sensation vertigineuse, électro-encéphalogramme anormal, encéphalopathie, affect aplati, hallucinations, céphalée, idéation, léthargie, atteinte de la mémoire, changements d’humeur, dysfonction motrice, contractures musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes du tronc cérébral, réaction psychotique, impatiences, somnolence, tremblement, incontinence urinaire.

⁶ La cardiotoxicité a été rapportée comme insuffisance cardiaque congestive, tachycardie, œdème pulmonaire. Des cas d’issue fatale ont été rapportés.

⁷ Des cas d’hypotension entraînant un choc et une issue fatale ont été rapportés.

⁸ L’hépatotoxicité a été rapportée comme des augmentations des enzymes hépatiques, c.-à-d. alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma­glutamyltransférase et lactate déshydrogénase, bilirubine augmentée, ictère, syndrome hépato-rénal.

⁹ La fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de la fréquence de l’hématurie. Les symptômes rapportés de la cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie.

¹⁰La dysfonction rénale a été rapportée comme se manifestant par : insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale irréversible ; des issues fatales ont été rapportées), créatinine sérique augmentée, BUN élevé, clairance de créatinine diminuée, acidose métabolique, anurie, oligurie, glycosurie, hyponatrémie, urémie, clairance de créatinine augmentée. Les lésions rénales structurelles ont été rapportées comme se manifestant par : nécrose tubulaire aiguë, lésions du parenchyme rénal, enzymurie, cylindrurie, protéinurie.

¹¹ Comprend les cas rapportés comme phlébite et irritation des parois veineuses.

¹² Fréquence de la fièvre neutropénique : comprend les cas rapportés tels que fièvre granulocytopénique.

Population pédiatrique

Voir rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote connu pour l’ifosfamide.

Les conséquences graves d’un surdosage comprennent les manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que toxicité sur le SNC, néphrotoxicité, myélosuppression et mucite. Voir rubrique 4.4.

Les patients victimes de surdosage doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler l’apparition de toxicités.

Le principal effet toxique est l’aplasie médullaire pendant au moins quatre semaines après le surdosage. L’hémogramme devra être surveillé étroitement. Le traitement sera symptomatique : traitement antibiotique et/ou antimycosique, facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) et transfusion de concentré plaquettaire si nécessaire.

Une protection par mesna est indispensable afin d’éviter une toxicité urinaire.

Le surdosage doit être pris en charge par des mesures d’encadrement telles qu’un traitement de pointe approprié pour toute infection, myélosuppression ou autre toxicité simultanée qui pourrait se produire.

L’ifosfamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse doit être envisagée en cas de surdosage sévère de survenue précoce, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

L’administration de Bleu de Methylène devra être envisagée en cas de survenue d’encéphalopathie induite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agent alkylant / Moutarde à l'azote, code ATC : L01AA06 (L. Antinéoplasique et immunomodulateur).

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.

L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatique de l'ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.

Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en Go.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La molécule initiale est inactive, elle nécessite une métabolisation hépatique pour agir. Elle est hydroxylée dans le foie et suit deux voies métaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir, entre autres, à l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à la moutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à une déchloréthylation avec formation de carboxy ifosfamide (métabolite neurotoxique). La courbe d'évolution plasmatique de l'ifosfamide est biphasique, avec une demi-vie d'élimination qui varie entre 4 et 8 heures en fonction du mode d'administration.

Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.

L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité chronique

Les études de toxicité chronique ont montré des lésions au niveau du système lympho-hématopoïétique, du tractus gastro-intestinal, de la vessie, des reins, du foie et des gonades.

Pouvoir mutagène et carcinogène

L'ifosfamide de par sa nature (agent alkylant) est une substance génotoxique et présente un pouvoir mutagène. Des études à long terme chez des souris et des rats ont montré un effet carcinogène de l'ifosfamide.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité : aménorrhée, insuffisance ovarienne précoce, azoospermie et parfois même stérilité irréversible.

Grossesse : l’ifosfamide a des effets embryotoxiques et tératogènes. Les effets tératogènes ont été observés dans 3 espèces animales (souris, rat, lapin) après administration de doses comprises entre 3 et 7.5 mg/kg.

Allaitement : l'ifosfamide peut passer dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sans objet.

6.2. Incompatibilités  

Les solutions contenant de l’alcool benzylique peuvent réduire la stabilité d’HOLOXAN.

6.3. Durée de conservation  

Avant reconstitution: 5 ans.

Les solutions reconstituées ou diluées doivent être conservées 24 h entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre incolore de type III de 30 ml fermé par un bouchon en bromobutyle.

Les flacons sont emballés avec ou sans suremballage en plastique de protection. Le suremballage en plastique de protection n’entre pas en contact avec le médicament et offre une protection supplémentaire de transport, ce qui augmente la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Pendant le transport et le stockage de l'Holoxan, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison d'une température trop élevée.

Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération : l'ifosfamide apparaît sous forme d'agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d'une phase continue).

Avant l’administration, les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement de couleur. Avant l’administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute.

Ne pas utiliser de flacons présentant une telle altération.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 369 177 2 9 : poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 1.

· 34009 369 178 9 7 : poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 5.

· 34009 369 179 5 8 : poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 10.

· 34009 369 180 3 0 : poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 50.

· 34009 550 286 9 7 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 1.

· 34009 550 287 1 0 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 5.

· 34009 550 287 2 7 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 10.

· 34009 550 287 3 4 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Spécialité inscrite sur la liste prévue à l'article L.5126-4 du CSP.