GALLIAPHARM 0,74 à 1,85 GBq, générateur radiopharmaceutique

CIS 62091099

Informations à jour au 16 avril 2019.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 16/04/2019

<Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.>

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GalliaPharm, 0,74 à 1,85 GBq, générateur radiopharmaceutique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Le générateur radiopharmaceutique contient du germanium (⁶⁸Ge) comme nucléide père, qui se désintègre gallium (⁶⁸Ga), nucléide fils. Le germanium (⁶⁸Ge) utilisé pour la production du générateur (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) est sans entraineur. La radioactivité totale due au germanium (⁶⁸Ge) et aux impuretés émettrices de rayons gamma ne dépasse pas 0,001 %.

Le générateur radiopharmaceutique GalliaPharm 0,74 à 1,85 GBq est un système permettant l’élution d’une solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) pour le radiomarquage conformément à la monographie Ph. Eur. 2464. Cette solution est obtenue par élution d’une colonne sur laquelle est adsorbé le germanium (⁶⁸Ge), nucléide père du gallium (⁶⁸Ga). Le système est muni d’un blindage. Les caractéristiques physiques des nucléides père et fils sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1 : caractéristiques physiques du germanium (⁶⁸Ge) et du gallium (⁶⁸Ga)

5 ml de l’éluat contiennent un maximum potentiel de 1 850 MBq de ⁶⁸Ga et 18,5 kBq de ⁶⁸Ge (relargage de 0,001 % dans l’éluat). Ceci correspond à 1,2 ng de gallium et 0,07 ng de germanium.

o L’activité de la solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) pour radiomarquage (conformément à la Ph. Eur.) qui peut être éluée du générateur dépend de l’activité du germanium (⁶⁸Ge) présent, du volume d’éluant utilisé (typiquement 5 mL) et du temps écoulé depuis l’élution précédente. Si les nucléides père et fils sont à l’équilibre, plus de 60% du gallium (⁶⁸Ga) présent peut être élué.

Le tableau 2 résume l’activité dans le générateur et l’activité obtenue par élution à la date de calibration et en fin d’utilisation..

Tableau 2 : Activité dans le générateur et activité obtenue par élution

* à l’équilibre

Des explications plus détaillées et des exemples d’activités éluables à différents temps sont donnés à la rubrique 12.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Générateur radiopharmaceutique

Le générateur se présente sous forme d’un conteneur en acier inoxydable avec deux poignées et des canaux d’entrée et de sortie. La solution pour l’élution est reliée au canal d’entrée, alors que l’éluat peut être récupéré au niveau du canal de sortie ou transféré directement dans un module de marquage.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Ce médicament n’est pas destiné à une utilisation directe chez les patients.

L’éluat issu du générateur radiopharmaceutique (solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga)) est indiqué pour le marquage in vitro de molécules vectrices spécifiques, développées et approuvées pour le radiomarquage avec ce type de solution, pour l’imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Ce médicament est destiné à être utilisé dans des centres de médecine nucléaire uniquement, et il doit être manipulé seulement par des spécialistes expérimentés dans le radiomarquage in vitro.

Posologie

L’activité et le volume de solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) requis pour le radiomarquage dépend du médicament qui est radiomarqué et de son utilisation prévue. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit et à la notice du médicament à radiomarquer.

Population pédiatrique

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit et à la notice du médicament à radiomarquer au ⁶⁸Ga pour des informations détaillées sur son utilisation pédiatrique.

Mode d’administration

La solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) n’est pas destinée à une utilisation directe chez les patients mais est utilisée pour le radiomarquage in vitro de diverses molécules vectrices. Le mode d’administration du médicament final doit être respecté.

Pour les instructions sur la préparation extemporanée du médicament avant administration, voir la rubrique 12.

4.3. Contre-indications  

Ne pas administrer la solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) directement au patient.

L’utilisation de médicaments marqués au ⁶⁸Ga est contre-indiquée en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Pour des informations concernant les contre-indications à des médicaments particuliers marqués au ⁶⁸Ga, préparés par radiomarquage avec une solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga), se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit et à la notice du médicament correspondant à radiomarquer.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) ne doit pas être administrée directement au patient mais est utilisée pour le radiomarquage in vitro de diverses molécules vectrices.

Justification du rapport bénéfice/risque individuel

Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements doit pouvoir être justifiée par le bénéfice probable.

Dans chaque cas, l’activité administrée doit être aussi faible que raisonnablement possible pour obtenir les informations requises.

Mises en garde générales

Pour obtenir des informations concernant les mises en garde spéciales et les précautions particulières pour l’utilisation des médicaments marqués au ⁶⁸Ga, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit et à la notice du médicament à radiomarquer.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction de la solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) avec d’autres médicaments n’a été réalisée, car celle-ci est destinée au radiomarquage des médicaments.

Pour obtenir des informations concernant les interactions liées à l’utilisation des médicaments marqués au ⁶⁸Ga, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit et à la notice du médicament à radiomarquer.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Lorsqu’il est envisagé d’administrer des médicaments radioactifs à une femme en âge de procréer, il est important de déterminer si elle est enceinte ou non. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas de doute quant à sa grossesse potentielle (si la femme n’a pas eu ses règles, si ses dernières sont très irrégulières, etc.), d’autres techniques n’utilisant pas les rayonnements ionisants (s’il en existe) doivent lui être proposées.

Grossesse

Les examens faisant appel aux radionucléides effectués chez la femme enceinte impliquent aussi une dose de rayonnements pour le fœtus. Seuls les examens indispensables doivent donc être réalisés pendant la grossesse, lorsque le bénéfice probable dépasse de loin le risque encouru par la mère et le fœtus.

Allaitement

Avant d’administrer un produit radiopharmaceutique à une femme en période d’allaitement, il convient d’envisager la possibilité de retarder raisonnablement l’examen jusqu’à la fin de l’allaitement. Si l’administration est indispensable, l’allaitement doit être interrompu et le lait produit doit être éliminé.

Des informations complémentaires concernant l’utilisation d’un médicament marqué au ⁶⁸Ga pendant la grossesse et l’allaitement figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit et la notice du médicament à radiomarquer.

Fertilité

Des informations complémentaires concernant l’utilisation d’un médicament marqué au ⁶⁸Ga-marqué et son incidence sur la fécondité figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit et la notice du médicament à radiomarquer.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines suite à l’administration de médicaments marqués au ⁶⁸Ga sont décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit et la notice du médicament à radiomarquer.

4.8. Effets indésirables  

Les éventuelles réactions indésirables consécutives à l’utilisation d’un médicament marqué au ⁶⁸Ga dépendront du médicament spécifique utilisé. Ces informations seront fournies dans le Résumé des Caractéristiques du Produit et la notice du médicament à radiomarquer.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L’administration accidentelle de l’éluat composé de 0,1 mol/L d’acide chlorhydrique peut provoquer une irritation veineuse locale et, en cas d’injection paraveineuse, une nécrose tissulaire. Le cathéter ou la zone affectée doit être irrigué(e) avec une solution saline isotonique.

Aucun effet toxique n’est attendu du ⁶⁸Ga libre après une administration par inadvertance de l’éluat. Le ⁶⁸Ga libre administré se désintègre presque complètement en ⁶⁸Zn stable dans un court délai (97 % sont désintégrés en 6 heures). Pendant ce temps, le ⁶⁸Ga est principalement concentré dans le sang/plasma (lié à la transferrine) et dans l’urine. Le patient doit être hydraté pour augmenter l’élimination du ⁶⁸Ga et une diurèse forcée ainsi qu’une vidange fréquente de la vessie sont recommandées. La dose de rayonnements reçue par l’homme peut être évaluée grâce aux informations fournies à la rubrique 11.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits radiopharmaceutiques à usage diagnostique, code ATC : V09X.

Les propriétés pharmacodynamiques des médicaments marqués au ⁶⁸Ga, préparés par radiomarquage avec l’éluat du générateur avant l’administration dépendront de la nature du médicament à marquer. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit et à la notice du produit à radiomarquer.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec GalliaPharm dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, du fait d’une absence de bénéfice significatif par rapport aux examens existants (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique). Cette dérogation ne s’étend cependant pas à toute utilisation diagnostique ou thérapeutique du produit lorsqu’il est lié à une molécule vectrice.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) n’est pas destinée à une utilisation directe chez les patients mais est utilisée pour le radiomarquage in vitro de diverses molécules vectrices. Par conséquent, les propriétés pharmacocinétiques des médicaments marqués au ⁶⁸Ga dépendront de la nature du médicament à radiomarquer.

Bien que la solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) ne soit pas destinée à une utilisation directe chez les patients, ses propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chez le rat.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les propriétés toxicologiques des médicaments marqués au ⁶⁸Ga, préparés par radiomarquage avec la solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) avant l’administration, dépendront de la nature du médicament à radiomarquer.

5 mL d’éluat GALLIAPHARM contiennent au maximum 1 850 MBq de ⁶⁸Ga et 18,5 kBq ⁶⁸Ge (relargage maximum de 0,001 % de ⁶⁸Ge par rapport à l’activité totale en ⁶⁸Ga). Cela correspond à 1,2 ng de gallium et 0,07 ng de germanium.

Les études toxicologiques n’ont mis en évidence aucun décès après une injection intraveineuse unique de 20 à 38 mg de Ga/kg chez le rat ou de 15 à 35 mg de Ga/kg chez le lapin, administré sous forme de lactate de gallium. La dose à laquelle aucune toxicité n’est mise en évidence après administration répétée n’a pas été établie, mais la LD₅₀ est de 67,5 mg de Ga/kg chez le rat et de 80 mg de Ga/kg chez la souris avec une administration quotidienne de nitrate de gallium pendant 10 jours. Ce produit n’est pas destiné à une administration régulière ou continue.

Une étude sur les propriétés pharmacocinétiques réalisée chez le rat a montré que, suite à l’administration intraveineuse chez le rat, le chlorure de gallium (⁶⁸Ga) est lentement éliminé du sang avec une demi-vie biologique de 188 h chez le rat et 254 h chez la ratte. Ceci s’explique par le fait que le Ga³⁺ libre se comporte de manière similaire au Fe³⁺. Cependant, étant donné que la demi-vie biologique est bien plus longue que la demi-vie physique du ⁶⁸Ga (67,71 min) à 188 h ou 254 h la quasi-totalité du ⁶⁸Ga s’est déjà désintégrée en ⁶⁸Zn stable. Par exemple, en 6 heures, environ 97 % de ⁶⁸Ga initial se sont désintégrés.

Le ⁶⁸Ga est essentiellement éliminé dans l’urine, avec une rétention dans le foie et les reins. Les organes dans lesquels la radioactivité en ⁶⁸Ga est la plus élevée, autres que le sang, le plasma et l’urine, sont le foie (1,5% de l’activité injectée par gramme chez la ratte et 0,8% de l’activité injectée (AI) par gramme chez le rat après 60 minutes), les poumons, la rate et les os (0,8 à 1,1% de l’AI/g chez la rate et 0,5% de l’AI/g chez le rat après 60 minutes). Chez la ratte, la radioactivité due au ⁶⁸Ga dans les organes génitaux femelles à savoir l’utérus et les ovaires est comparable à celle observée dans les poumons (1,1 à 1,3% de l’AI/g). Chez le rat, la radioactivité due au ⁶⁸Ga dans les testicules est très faible (≤ 2% de l’AI/g à tout moment).

La radioactivité résultant du relargage du ⁶⁸Ge dans l’éluat de chlorure de ⁶⁸Ga est extrêmement faible chez le rat, la radioactivité de ⁶⁸Ge la plus élevée étant observée dans l’urine et le foie (≤ 2 x 10^-4 % de l’activité injectée par gramme, 5 min à 3 h après l’injection).

Si l’on extrapole les données concernant le ⁶⁸Ga chez le rat mâle ou femelle, la dose efficace évaluée pour une femme de 57 kg est de 0,0483 mSv/MBq et, pour un homme de70 kg, de 0,0338 mSv/MBq.

Aucun effet tératogène ni toxicité maternelle majeure n’ont été observés chez des hamsters auxquels on a administré 30 mg de Ga ou 40 mg de Ge par kg de masse corporelle, par voie intraveineuse le 8^ème jour de la gestation.

Le potentiel mutagène ou carcinogène n’a pas été étudié pour ce produit.

Dans l’ensemble, des effets n’ont été observés dans les études non cliniques qu’à des expositions considérées comme dépassant suffisamment l’exposition humaine maximale. Ces résultats montrent l’absence de toxicité pour une utilisation clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

· Matrice de la colonne : dioxyde de titane

· Solution pour élution : acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L

6.2. Incompatibilités  

Le radiomarquage de molécules vectrices avec du chlorure de gallium (⁶⁸Ga) est très sensible à la présence de traces d’impuretés métalliques.

Il est important de bien nettoyer tout le matériel en verre, les aiguilles de seringue, etc. utilisés pour la préparation du médicament radiomarqué, afin de s’assurer qu’il n’y ait pas de traces d’impuretés métalliques. Seules les aiguilles de seringue (par exemple non métalliques) ayant une résistance prouvée à l’acide dilué doivent être utilisées afin de minimiser les traces d’impuretés métalliques.

L’utilisation de bouchons en chlorobutyle sans revêtement pour le flacon d’élution est déconseillée, car ils peuvent contenir des quantités considérables de zinc extrait par l’éluat acide.

6.3. Durée de conservation  

Générateur radiopharmaceutique : 12 mois à partir de la date de calibration.

La date de calibration et la date d’expiration sont indiquées sur l’étiquette.

Eluat de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) : après élution, utiliser immédiatement l’éluat.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Générateur radiopharmaceutique : à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Les radiopharmaceutiques doivent être conservés conformément aux réglementations nationales relatives aux substances radioactives.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

La colonne de verre se compose d'un tube en verre borosilicaté (Ph. Eur. type I) et de bouchons de fermeture en PEEK (polyétheréthercétone) qui sont fixés aux tubulures d'entrée et de sortie via des raccords à serrage manuel de type CLHP. Ces tubulures sont connectées à deux raccords qui passent à travers le conteneur extérieur du générateur GALLIAPHARM.

La colonne est contenue dans une protection plombée qui est fixée dans un conteneur extérieur en acier inoxydable muni de deux poignées.

Accessoires fournis avec le générateur :

1. 1 x poche en PP contenant 250 ml d'acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L (PP = polypropylène)

2. 1 x perforateur avec prise d'air (ABS = acrylonitrile butadiène styrène /PE = polyéthylène)

3. 2 x adaptateur 1/16" LUER mâle (PEEK)

4. 2 x tubulure 60 cm (PEEK)

5. 1 x tubulure 40 cm (PEEK)

6. 1 x tubulure 20 cm (PEEK)

7. 3 x raccord à serrage manuel 1/16" 10-32 (PEEK)

8. 1 x raccord à serrage manuel 1/16" M6 (PEEK)

9. 1 x collecteur à robinet d'arrêt (TPX = polyméthylpentène/HDPE = polyéthylène haute densité)

10. 1 x union LUER mâle (PP).

Taille des kits :

Les générateurs radiopharmaceutique sont fournis avec les activités ⁶⁸Ge suivantes à la date de calibration : 0,74 GBq, 1,11 GBq, 1,48 GBq, 1,85 GBq.

Vue en coupe du générateur radiopharmaceutique GALLIAPHARM

Vue frontale du générateur radiopharmaceutique GALLIAPHARM

Taille : 230 mm x 132 mm x 133 mm (H x l x P)

Poids : environ 14 kg

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Mises en garde générales

Les produits radiopharmaceutiques doivent être réceptionnés, utilisés et administrés uniquement par des personnes autorisées dans des services cliniques agréés. Leur réception, leur conservation, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées délivrées par l’organisme compétent officiel.

Les médicaments radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Il convient de prendre des précautions pour garantir des conditions aseptiques appropriées.

Quelle qu’en soit la raison, le générateur ne doit pas être démonté, car les composants internes peuvent être endommagés et entraîner une fuite de matériel radioactif. De plus, le démontage du conteneur exposerait le blindage en plomb à l’opérateur.

Les procédures d’administration du médicament doivent être appliquées de manière à minimiser le risque de contamination et d’irradiation des opérateurs. Un blindage approprié est obligatoire.

L’administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour d’autres personnes en raison de l’irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, etc. Par conséquent, des mesures de radioprotection doivent être prises conformément aux réglementations nationales.

L’activité résiduelle du générateur doit être évaluée avant sa reprise par le fournisseur.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ECKERT & ZIEGLER RADIOPHARMA GMBH

ROBERT-RÖSSLE-STR. 10

13125 BERLIN

ALLEMAGNE

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 052 4 7 : générateur pour élution de 0,74 ; 1,11 ; 1,48 ; 1,85 GBq en 68Ge

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

La dose de rayonnements absorbée par les différents organes suite à l’administration intraveineuse d’un médicament marqué au ⁶⁸Ga dépend du médicament spécifique radiomarqué. Des informations relatives à la dosimétrie de chaque médicament suite à l’administration de la préparation radiomarquée sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament correspondant.

Les tableaux de dosimétrie 3 et 4 ci-dessous sont présentés afin d’évaluer la contribution du ⁶⁸Ga non conjugué à la dose de rayonnements absorbés suite à l’administration du médicament marqué au ⁶⁸Ga ou résultant d’une injection intraveineuse par inadvertance de solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga).

Les estimations de dosimétrie se basent sur une étude de distribution chez le rat et les calculs ont été effectués à l’aide du logiciel OLINDA - Organ Level INternal Dose Assessment. Les temps auxquels ont été effectuées les mesures étaient 5 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes et 180 minutes.

Tableau 3 : Dose absorbée par unité d’activité administrée – administration par inadvertance chez les femmes

Tableau 4 : Dose absorbée par unité d’activité administrée – administration par inadvertance chez les hommes

La dose efficace résultant d’une injection intraveineuse accidentelle d’une activité de 250 MBq est de 12,1 mSv pour une femme adulte de 57 kg et de 8,45 mSv pour un homme adulte de 70 kg.

Les données relatives à la dose de rayonnements de citrate de gallium (⁶⁸Ga), absorbée par les patients, fournies dans le tableau 5 ci-dessous sont issues de la CIPR 53 et peuvent être utilisées pour estimer la distribution après administration par inadvertance de ⁶⁸Ga non lié, provenant de l’éluat du générateur, même si ces données ont été obtenues en utilisant un sel différent.

Tableau 5 : Dose absorbée par unité d’activité administrée par inadvertance de citrate de gallium (⁶⁸Ga)

Exposition aux rayonnements externes

Le débit de dose moyen de surface ou de contact pour le générateur radiopharmaceutique (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) est inférieur à 0,14 µSv/h par MBq de ⁶⁸Ge. Par exemple, le débit de dose au contact d’un générateur de 1,85 GBq est au maximum de 260 µSv/h. Il est généralement recommandé de conserver le générateur dans un blindage supplémentaire, afin de minimiser l’exposition de l’opérateur.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

La manipulation générale, le raccordement de la tubulure, le remplacement du récipient d'acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L, l’élution du générateur ainsi que toute autre activité susceptible d’exposer GalliaPharm à l’environnement doivent être réalisés en employant une technique aseptique, dans un environnement propre conformément à la législation nationale en vigueur. De même, toutes ces étapes de manipulation doivent être effectuées dans des locaux conformes aux réglementations nationales en matière de sécurité d’utilisation des produits radioactifs.

Déballage du générateur

1. Vérifier que l’emballage d’expédition n’a pas été endommagé pendant le transport. En cas de dommages, effectuer un contrôle de contamination par frottis de la zone endommagée. Si la contamination radioactive dépasse 40 coups par seconde par 100 cm² informez votre responsable de la radioprotection.

2. Coupez le sceau de sécurité de l’emballage d’expédition. Retirez le support en mousse intérieur de l’emballage d’expédition. Séparez soigneusement les moitiés en mousse.

3. Extrayez soigneusement le générateur. Procédez à un contrôle du débit de dose au contact.

ATTENTION : risque de chute : le générateur GalliaPharm pèse environ 14 kg. Manipulez-le avec soin pour éviter les blessures potentielles. Si le générateur tombe ou si le dommage subi pendant le transport s’étend à l’intérieur de l’emballage d’expédition, vérifiez l’absence de fuites et effectuez un contrôle du générateur par frottis. Vérifiez aussi les dommages internes en inclinant lentement le générateur à 90°. Ecoutez le bruit éventuel provoqué par les pièces cassées / détachées.

4. Effectuez un contrôle par frottis des inserts de l’emballage d’expédition et de la surface ayant contenue le générateur. Si le taux de comptage dépasse 40 coups par seconde par 100 cm², informez votre responsable de la radioprotection.

5. Vérifiez que les canaux d’entrée et de sortie scellés ne présentent pas de dommage. Ne retirez pas les bouchons des canaux avant que les tubulures d’élution ne soient préparées et prêtes à l’installation.

Positionnement optimal

1. Lors de l’installation du générateur radiopharmaceutique GalliaPharm dans sa position finale, c’est-à-dire relié à un dispositif de synthèse ou pour les élutions réalisées manuellement, il est recommandé que la tubulure de sortie soit aussi courte que possible étant donné que la longueur de cette tubulure peut influencer le volume récupéré dans le flacon d’élution/de réaction. Pour cette raison, GalliaPharm est fourni avec trois tubulures de longueur différente afin que vous puissiez choisir celle qui vous convient.

2. Utilisez le blindage supplémentaire lors du positionnement du générateur GalliaPharm.

Préparation

1 Accessoires fournis avec le générateur :

1. 1 x récipient avec 250 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L (PP)

2. 1 x perforateur avec prise d’air (ABS/PE)

3. 2 x adaptateur 1/16“ LUER mâle (PEEK)

4. 2 x tubulure 60 cm (PEEK)

5. 1 x tubulure 40 cm (PEEK)

6. 1 x tubulure 20 cm (PEEK)

7. 3 x raccord à serrage manuel 1/16” 10-32 (PEEK) pour le canal de sortie et les adaptateurs

8. 1 x raccord à serrage manuel 1/16” M6 (PEEK) pour le canal d’entrée

9. 1 x collecteur à robinet d’arrêt (TPX/HDPE)

10. 1 x union LUER mâle (PP)

Portez des gants pour monter les tubulures et pour connecter la solution d’éluant au générateur tout en employant une technique aseptique dans un environnement propre.

2 Canal et tubulure d’entrée : à noter : le canal d’entrée présente un filetage spécialement conçu pour éviter tout branchement incorrect. Seul le raccord spécial à serrage manuel 1/16” M6 s’adapte à ce canal. Pour assembler la tubulure d’entrée, connectez le perforateur avec prise d’air à une extrémité du collecteur à robinet d’arrêt. Sur l’autre extrémité du collecteur à robinet d’arrêt, connectez le 1/16” à l’adaptateur mâle LUER. Fixez l’une des tubulures en PEEK de 60 cm avec le raccord à serrage manuel 1/16” 10-32. Poussez le raccord spécial à serrage manuel 1/16” M6 sur la conduite, mais ne le connectez pas encore.

3 Canal et tubulure de sortie : pour assembler la tubulure de sortie, choisissez la longueur de tubulure adéquate (20 cm, 40 cm ou 60 cm) qui convient à votre installation. Veillez à utiliser la ligne la plus courte possible. Fixez la tubulure en PEEK choisie au deuxième raccord à serrage manuel 1/16” à l’adaptateur LUER, en utilisant le raccord à serrage manuel 1/16” 10-32. Poussez le troisième raccord à serrage manuel 1/16” 10-32 sur la conduite de sortie préparée, mais ne le connectez pas encore.

Illustration des accessoires d’élution assemblés, avant leur connexion au générateur GalliaPharm .

4 Accrochez le récipient en PP contenant les 250 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L au niveau du canal d’entrée, mais au-dessus du générateur GalliaPharm.

5 Tourner les robinets du collecteur à robinet d’arrêt dans la direction appropriée, de sorte qu’aucun liquide ne puisse passer à travers le perforateur. Poussez le perforateur dans la connexion du récipient en PP ; puis purgez lentement la totalité de l’air des valves à robinet d’arrêt et de la tubulure d’entrée fixée et remplissez avec de l’acide chlorhydrique stérile, ultra-pur 0,1 mol/L. Lorsque le collecteur et la tubulure sont remplis, fermez les robinets pour arrêter l’écoulement.

6 Retirez le bouchon du canal d’entrée du générateur GalliaPharm et connectez la tubulure d’entrée préparée et remplie avec le raccord spécial à serrage manuel 1/16” M6. Evitez de plier fortement ou de pincer la tubulure.

7 Retirez le bouchon du canal de sortie du générateur GalliaPharm et connectez la tubulure de sortie préparée avec le raccord à serrage manuel 1/16” 10-32. Evitez de plier fortement ou de pincer la tubulure.

8 Le générateur GalliaPharm est maintenant prêt pour la première élution.

9 Le générateur est conçu pour ne pas se vider lorsqu’aucune tubulure n'est connectée aux canaux d'entrée et de sortie, mais il n'est pas recommandé de laisser les canaux ouverts. Lorsque le récipient contenant l'acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L est connecté et que le passage du fluide est ouvert, le générateur GalliaPharm est élué par gravité ; par conséquent, il est nécessaire de vérifier la connexion des tubulures d’entrée et de sortie ainsi que les positions des valves du collecteur à robinet d’arrêt.

Illustration du générateur GalliaPharm assemblé, prêt pour l’élution :

Première élution

1 Lors de l’installation du générateur radiopharmaceutique GalliaPharm dans sa position finale, c’est-à-dire relié à un dispositif de synthèse ou pour les élutions réalisées manuellement, il est recommandé que la tubulure de sortie soit aussi courte que possible étant donné que la longueur de cette tubulure peut influencer le volume récupéré dans le flacon d’élution/réaction.

2 Adoptez des techniques aseptiques de travail pendant le processus de montage, notamment en maniant les connecteurs. Ceci est crucial pour maintenir la stérilité.

3 Préparez le matériel complémentaire nécessaire :

o Equipement de protection individuelle : les élutions doivent être effectuées en portant une protection pour les yeux et les mains, et des vêtements de laboratoire appropriés.

o Seringue stérile 10 mL.

o Flacon ou récipient de réception équipé d’un blindage d’un volume égal ou supérieur à 10 mL. Evitez les bouchons en chlorobutyle sans revêtement, car ils peuvent contenir des quantités importantes de zinc qui est extrait par l’éluat acide.

4 Fixez la seringue au canal latéral supérieur du collecteur à robinet d’arrêt et remplissez la avec 10 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L provenant du récipient en PP, mais évitez la présence d’air dans la seringue.

5 Connectez le flacon ou autre récipient de collecte à la tubulure de sortie en utilisant le connecteur approprié. Le récipient doit avoir une capacité suffisante pour recueillir le volume d’éluat.

6 Tournez le robinet du collecteur à robinet d’arrêt où est connectée la seringue vers le générateur. Poussez les 10 mL d'acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L en respectant un débit inférieur à 2 mL/minute. L’élution à un débit plus rapide peut réduire la durée de vie du générateur. 5 mL d’éluant élueront totalement le générateur, mais pour la première élution, il est recommandé d’utiliser 10 mL. Si vous rencontrez une résistance importante, ne forcez pas la solution dans le générateur. Si une pompe péristaltique est utilisée pour l’élution, elle doit être réglée à un débit inférieur à 2 mL/minute. L’utilisateur doit aussi vérifier que l’éluant coule sans résistance inhabituelle. En cas de résistance importante, arrêtez l’élution.

ATTENTION :

· Assurez-vous d’introduire l’éluant via le canal d’entrée ; n’éluez pas le générateur GalliaPharm dans le sens inverse.

· L’efficacité de l’élution (rendement d’élution) peut être réduite si de l’air est introduit dans la colonne du générateur.

7 Recueillez l’éluat dans le flacon de réception blindé et mesurez la solution avec un activimètre étalonné pour la mesure du ⁶⁸Ga. Cette mesure d’activité permet de déterminer le rendement d’élution du générateur. Si moins de 5 mL d’éluat ont été recueillis, le rendement d’élution calculé peut être inférieur au rendement d’élution théorique. L’activité mesurée doit être corrigée de la décroissance par rapport au moment du début de l’élution. Pour un rendement optimal du générateur dans sa position finale d’utilisation, il est recommandé de déterminer le pic d’élution en recueillant de petites fractions de 0,5 mL.

8 Il est recommandé de jeter le premier éluat en raison du relargage potentiel de ⁶⁸Ge dans cet éluat.

9 Il est recommandé de mesurer le ⁶⁸Ge dans l’éluat après les premières élutions, et de déterminer la teneur en ⁶⁸Ge. Pour de plus amples détails, veuillez-vous référer à la monographie Ph. Eur. 2464.

Elution de routine en continu

1 Répétez les étapes de la première élution, mais utilisez seulement 5 mL pour l’élution de routine. Le générateur GalliaPharm est conçu pour éluer toute l’activité disponible de ⁶⁸Ga dans un volume de 5 mL.

2 Eluez le générateur radiopharmaceutique GalliaPharm chaque jour ouvrable avec 5 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L.

3 La solution éluée est une solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) limpide, stérile et incolore, dont le pH est compris entre 0,5 et 2,0 et ayant une pureté radiochimique supérieure à 95 %. Vérifiez la limpidité de l’éluat avant utilisation et jetez-le si ce n’est pas le cas.

4 Si le générateur n’a pas été utilisé pendant une durée de 3 jours ou plus, des ions ⁶⁸Ge libres s’accumulent dans la colonne au fil du temps. Par conséquent, il est recommandé d’éluer la colonne au moins une fois 7 à 24 heures avant l’élution prévue pour le marquage. Cette élution doit être réalisée en utilisant 10 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L pour rincer complètement les impuretés de la colonne.

5 Il est recommandé de mesurer le ⁶⁸Ge dans les éluats pour déterminer la teneur en ⁶⁸Ge. Pour de plus amples détails, veuillez-vous référer à la monographie Ph. Eur. 2464.

ATTENTION :Si des fuites sont observées à un moment donné, arrêtez immédiatement l’élution, et essayez de contenir la fuite.

250 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L sont fournis avec le générateur ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga. Cette quantité suffit habituellement pour réaliser au moins 40 élutions. Le générateur ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga doit être élué uniquement avec l’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L fourni par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Des récipients supplémentaires peuvent être achetés sous forme de consommables auprès du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

Remplacement du récipient d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L

ATTENTION :

Une technique aseptique est cruciale pour le maintien de la stérilité, et doit être respectée lors de la procédure de remplacement de la poche.

1 Lorsque l’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L est pratiquement totalement consommé, il peut être remplacé par un nouveau récipient d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L. ATTENTION : l’air ne doit pas pénétrer dans le générateur ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga. Avant de déconnecter le récipient vide, fermez tous les robinets du collecteur à robinet d’arrêt, de sorte que de l’air ne puisse pas pénétrer dans le collecteur et dans le perforateur. Déconnectez le récipient du perforateur. Il est recommandé d’utiliser un nouveau perforateur pour chaque récipient d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L.

2 Accrochez le nouveau récipient en PP contenant les 250 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L au niveau du canal d’entrée, toujours au-dessus du générateur GalliaPharm.

3 Poussez le perforateur dans le bouchon du récipient en PP ; vérifiez soigneusement qu’il n’y ait pas de bulles d’air et retirez lentement la totalité de l’air du collecteur à robinet d’arrêt à l’aide des valves. Il n’est pas nécessaire de déconnecter la conduite d’entrée fixée du générateur GalliaPharm ou du collecteur à robinet d’arrêt. Il faut éviter que de l’air pénètre dans le générateur ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga.

4 Lorsque le collecteur et la tubulure sont remplis, fermez les robinets pour arrêter l’écoulement. Le générateur est maintenant de nouveau prêt à l’emploi.

Rendement d’élution de GalliaPharm

L’activité indiquée sur l’étiquette du générateur GalliaPharm est exprimée en ⁶⁸Ge disponible à la date de calibration (12h00 HEC). L’activité de ⁶⁸Ga disponible dépend de l’activité de ⁶⁸Ge au moment de l’élution et du temps écoulé depuis l’élution précédente.

Un générateur GalliaPharm à l’équilibre complet a un rendement d’élution de plus de 60 % de ⁶⁸Ga en utilisant un volume d’élution de 5 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L.

L’activité éluée diminue avec la désintégration du ⁶⁸Ge au fil du temps. Par exemple, 9 mois (39 semaines) après la date de calibration, le ⁶⁸Ge sera réduit de 50 % (voir Tableau 6).

Tableau 6 : Tableau de désintégration du ⁶⁸Ge

Après une élution du générateur GalliaPharm, le ⁶⁸Ga s’accumule par désintégration du ⁶⁸Ge. Il faut au moins 7 heures pour que l’activité éluée soit maximale, mais en pratique, l’élution est possible après 4 heures.

Le tableau 7 donne le facteur d’accumulation qui permet de déterminer l’activité de ⁶⁸Ga qui peut être éluée après des temps compris entre 0 et 410 minutes depuis l’élution précédente.

Tableau 7 : Facteurs d’accumulation de ⁶⁸Ga

Exemples

Un générateur de 1,85 GBq a 12 semaines. Selon le tableau 6, l’activité de ⁶⁸Ge sur la colonne peut être calculée comme suit :

1,85 GBq x 0,81 = 1,499 GBq

A l’équilibre complet, l’activité de ⁶⁸Ga sur la colonne est donc de 1,499 GBq.

Le générateur est élué et l’activité de ⁶⁸Ga recueillie est de 1,049 GBq ce qui correspond à un rendement théorique d’élution de 70%.

Le même générateur est élué 4 heures plus tard. Les 7 heures requises pour atteindre l’équilibre ⁶⁸Ge / ⁶⁸Ga ne se sont pas écoulées, et l’activité de ⁶⁸Ga accumulée sur la colonne peut être calculée selon le tableau 7 comme suit :

1,499 GBq x 0,91 = 1,364 GBq

Avec un rendement théorique d’élution de 70 %, l’activité de ⁶⁸Ga récupérée serait :

1,364 GBq x 0,70 = 955 MBq

Remarque

L’activité de ⁶⁸Ga dans l’éluat peut être mesurée pour vérifier la qualité en termes d’identité et de contenu. L’activité doit être mesurée immédiatement après l’élution, mais elle peut aussi être mesurée jusqu’à 5 demi-vies après l’élution.

En raison de la courte demi-vie du ⁶⁸Ga qui est de 67,71 minutes, l’activité du ⁶⁸Ga doit être corrigée de la décroissance afin de déterminer l’activité collectée au moment de l’élution en utilisant le tableau de désintégration du ⁶⁸Ga (tableau 8).

Exemple

Un nouveau générateur de 1,85 GBq est élué. L’activité de ⁶⁸Ga mesurée 10 minutes après l’élution était de 1,169 GBq.

L’activité au moment de l’élution peut être obtenue en divisant l’activité mesurée par le facteur correspondant au temps écoulé indiqué au tableau 8 :

1,169 GBq / 0,903 = 1,295 GBq

Ceci correspond à un rendement de ⁶⁸Ga de 70 % au moment de l’élution :

1,295 GBq / 1,85 GBq x 100 % = 70 %

Tableau 8: Tableau de désintégration de ⁶⁸Ga

Contrôle qualité

Les caractères organoleptiques (limpide et incolore) de la solution, le pH et l’activité doivent être vérifiés avant le radiomarquage.

Relargage du ⁶⁸Ge

Une petite quantité de ⁶⁸Ge est décrochée de la colonne à chaque élution. La teneur en ⁶⁸Ge est exprimée en pourcentage de l’activité totale en ⁶⁸Ga éluée de la colonne. Elle est corrigée si besoin de la décroissance entre le temps d’élution et le temps de la mesure par rapport à l’activité totale en ⁶⁸Ga. Le relargage en ⁶⁸Ge n’est pas supérieur à 0,001 % de l’activité en ⁶⁸Ga éluée. Le relargage pour ce générateur à la date de calibration est de l’ordre de 0,0001 % et peut augmenter légèrement avec le nombre d’élutions. Pour maintenir le relargage à un niveau faible, le générateur doit être élué au moins une fois par jour ouvrable. Lorsqu’il est utilisé conformément à ces instructions, le taux en ⁶⁸Ge devrait rester inférieur à 0,001 % pendant 12 mois. Pour évaluer le taux de relargage en ⁶⁸Ge par la colonne, les activités en ⁶⁸Ga et en ⁶⁸Ge dans l’éluat doivent être comparées. Pour de plus amples détails, veuillez-vous référer à la monographie Ph. Eur. 2464.

Avertissement : la teneur en ⁶⁸Ge peut augmenter et être supérieure à 0,001 % si le générateur n’est pas élué pendant plus de deux jours. Si le générateur n’est pas utilisé pendant 3 jours ou plus, il doit être pré-élué avec 10 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L, et ce 7 à 24 heures avant l’utilisation prévue.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.