WYSTAMM 1 mg/ml, solution buvable

CIS 62125733

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 04/02/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

WYSTAMM 1 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Rupatadine............................................................................................................................. 1 mg

Sous forme de fumarate de rupatadine

Pour 1 ml de solution buvable

Excipients à effet notoire : saccharose 300 mg/ml, parahydroxybenzoate de méthyle (E218) 1,00 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution buvable

Solution jaune transparente

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique de la rhinite allergique incluant la rhinite allergique persistante et de l’urticaire chez les enfants âgés de 2 à 11 ans (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Enfants âgés de 2 à 11 ans

· Enfants dont le poids est supérieur ou égal à 25 kg : 5 ml (5 mg de rupatadine) de solution buvable une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas.

· Enfants dont le poids est supérieur ou égal à 10 kg et inférieur à 25 kg : 2,5 ml (2,5 mg de rupatadine) de solution buvable une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas.

L’utilisation de la rupatadine n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans en raison de l’absence de données dans cette population (voir rubrique 4.4).

La présentation rupatadine en comprimés à 10 mg est mieux adaptée pour les adultes et les adolescents (âgés de plus de 12 ans).

Patients insuffisants rénal ou hépatique

L’utilisation de la rupatadine n’est pas recommandée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques en raison de l’absence de données dans ces populations.

Mode d’administration

· ouvrir le flacon en appuyant sur le capuchon puis en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

· prendre la seringue et la placer dans le bouchon perforé, puis retourner le flacon.

· remplir la seringue avec la quantité prescrite.

· administrer la dose en vidant la seringue directement dans la bouche.

· bien laver la seringue après utilisation.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionné à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La sécurité de la solution buvable de rupatadine n’a pas été établie chez les enfants âgés de moins de 2 ans.

L’association de rupatadine avec de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 doit être évitée, la prudence est recommandée lors d’une association avec des inhibiteurs modérés de l’isoenzyme CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

L’ajustement de posologie des substrats de l’isoenzyme CYP3A4 (ex simvastatine, lovastatine) et des substrats de l’isoenzyme CYP3A4 avec un indice thérapeutique étroit (ex ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisapride) peut être nécessaire car la rupatadine peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances (voir rubrique 4.5)

La rupatadine ne doit pas être administrée simultanément avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

Une étude spécifique évaluant l’impact sur le rapport QT/QTc,de l’administration de 10 mg de rupatadine en comprimé, n’a pas mis en évidence de risque cardiaque. Au cours de cette étude, l’administration de rupatadine à des doses allant jusqu’à 10 fois la dose thérapeutique n’a pas retrouvé de modification du tracé ECG. La prudence est cependant recommandée chez les patients présentant un allongement de l’espace QT, une hypokaliémie non corrigée ou en cas de pathologies proarythmiques telles qu’une bradycardie cliniquement significative ou une ischémie myocardique aiguë.

Les effets indésirables suivants ont été peu fréquemment rapportés chez l’adulte avec la rupatadine 10 mg, comprimé : augmentation des concentrations sanguines de créatine phosphokinase (CPK), d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT), ainsi que des anomalies des tests de la fonction hépatique.

Ce médicament contient du saccharose, qui peut être nocif pour les dents.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase / isomaltase (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’enfant avec la rupatadine solution buvable.

Des études d’interactions n’ont été effectuées que chez les adultes et les adolescents (âgés de plus de 12 ans) avec rupatadine 10 mg, comprimé

Effets d'autres médicaments sur la rupatadine

L'administration concomitante avec de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 (ex : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase VIH, clarithromycine, néfazodone) doit être évitée, la prudence est recommandée lors d’une association avec des inhibiteurs modérés de l’isoenzyme CYP3A4 (érythromycine,fluconazole, diltiazem).

L’administration concomitante de 20 mg de rupatadine et de kétoconazole ou d’érythromycine a multiplié respectivement d’un facteur 10 et de 2 à 3 l’exposition systémique de la rupatadine. Ces modifications n’ont pas été associées à un allongement de l’intervalle QT ou à une augmentation des effets indésirables, par rapport à chacun des principes actifs administrés séparément.

Interaction avec le jus de pamplemousse : La prise concomitante de jus de pamplemousse a multiplié par 3,5 l’exposition systémique de la rupatadine 10 mg comprimé. Cette observation est liée à la présence dans le jus de pamplemousse de un ou plusieurs composés inhibant l’isoenzyme CYP3A4, ce qui peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par CYP3A4, comme la rupatadine. En outre, des données suggèrent que le jus de pamplemousse peut interférer sur les molécules de transport tel que la glycoprotéine P au niveau de l’intestin. Le jus de pamplemousse ne doit pas être consommé de manière simultanée avec la prise de rupatadine.

Effets de la rupatadine sur d'autres médicaments :

Il faut être prudent lors de l’administration de la rupatadine avec d'autres médicaments métabolisés et à fenêtre thérapeutique étroite car la connaissance de l'effet de rupatadine sur les autres médicaments est limitée.

Interaction avec l’alcool : Des effets marginaux sur les performances psychomotrices ont été observés lors des tests réalisés après la prise d’une dose de 10 mg de rupatadine associée à de l’alcool, bien que les résultats de l’essai ne retrouvent pas une différence statistiquement significative par rapport à la prise d’alcool seule. La dose de 20 mg de rupatadine a majoré les altérations causées par la consommation d’alcool.

Interaction avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) : Comme avec d’autres antihistaminiques, des interactions avec les dépresseurs du SNC ne peuvent pas être exclues.

Interaction avec les statines : Des augmentations asymptomatiques des CPK ont été rapportées de façon exceptionnelle au cours d’essais cliniques menés avec la rupatadine. Le risque d’interaction avec les statines, dont certaines sont également métabolisées au niveau de l’isoenzyme CYP3A4 n’est pas connu. Par conséquent, la rupatadine doit être utilisée avec précautions en cas d’administration concomitante avec les statines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données issues d’un nombre restreint de grossesses exposées (2 cas) ne montrent pas d’effet indésirable de la rupatadine sur la grossesse ou le développement du fœtus/nouveau-né. Actuellement, aucune autre donnée épidémiologique n’est disponible. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement fœto/embryonnaire, la parturition ou le développement post‑natal des animaux traités (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser la rupatadine au cours de la grossesse.

Allaitement

Chez l’animal, la rupatadine est excrétée dans le lait maternel. Chez la femme, l’excrétion de la rupatadine dans le lait maternel est inconnue. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de suspendre le traitement par la rupatadine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité. Les études chez l'animal ont montré une réduction significative de la fécondité suite à des doses d’exposition supérieures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique maximale (voir rubrique 5.3.).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Au cours d’une étude clinique, rupatadine 10 mg, comprimé n’a pas eu d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, la prudence est recommandée avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine, jusqu’à ce que la réaction individuelle du patient à la rupatadine ait été déterminée.

4.8. Effets indésirables  

Les études cliniques menées avec la rupatadine solution buvable chez les enfants âgés de 2 à 11 ans ont porté sur 626 patients. Parmi ceux-ci, 147 patients ont été traités par la rupatadine à 2,5 mg, 159 patients par la rupatadine à 5 mg, 249 ont reçu un placebo et 71 ont reçu de la desloratadine.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :

· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la rupatadine solution buvable au cours des études cliniques ont été les suivantes :

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez l’adulte et chez l’enfant. Dans une étude clinique menée chez l’adulte, la rupatadine administrée à la dose quotidienne de 100 mg pendant 6 jours a été bien tolérée. L’effet indésirable le plus fréquent a été l’apparition dune somnolence. La conduite à tenir en cas d’ingestion accidentelle de doses très élevées consiste en un traitement symptomatique et une surveillance clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres antihistaminiques pour usage systemique, code ATC : R06AX28

La rupatadine est un antihistaminique de deuxième génération, d’action prolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques. Certains métabolites (desloratadine et ses métabolites hydroxylés) conservent une activité antihistaminique qui peut contribuer en partie à l’efficacité globale du médicament.

Une inhibition de la dégranulation des mastocytes suite à des stimuli immunologiques ou non ainsi qu’une inhibition de la libération de cytokines, notamment du TNFα dans les mastocytes et monocytes humains ont été observés au cours des tests in vitro avec des concentrations très élevées de rupatadine. La signification clinique de ces observations expérimentales in vitro reste à démontrer.

Le profil pharmacocinétique de la rupatadine en solution buvable chez les enfants âgés de 6 à 11 ans apparaît similaire à celui observé chez l’adulte (> 12 ans) : L’effet pharmacodynamique a également été observé (inhibition de la papule, activé antihistaminique) après 4 semaines de traitement. Une étude randomisée,contrôlée en double aveugle contre placebo, conduite chez des enfants âgés de 6 à 11 ans et présentant une rhinite allergique persistante a montré une meilleure amélioration des symptômes nasaux (rhinorrhée et démangeaisons au niveau du nez/ bouche/gorge/oreilles) par rapport au placebo après 4 et 6 semaines de traitement. En outre, une amélioration significative de la qualité de vie a également été observée au cours de l’étude comparativement au placebo.

L’urticaire spontanée chronique a été étudiée comme modèle clinique afin d’évaluer l'efficacité des composés antiH1 pour toutes les conditions urticariennes, étant donné que la pysiopathologie sous-jacente est semblable, indépendamment de l'étiologie et, ces patients chroniques peuvent être plus facilement inclus dans un essai clinique.

L’urticaire est une maladie médiée par les mastocytes et l’histamine. D’autres médiateurs (PAF et cytokines) sont les principaux responsables du développement des lésions de l’urticaire. Comme la rupatadine bloque la libération de l’histamine et celles d’autres médiateurs inflammatoires, il est attendu qu’elle soulage les symptômes de tous les états urticariens en plus de l’urticaire chronique spontanée, comme mentionné dans les recommandations cliniques.

L'efficacité de la solution orale de rupatadine dans l'urticaire chronique spontanée chez les enfants de 2-11 ans a été étudiée au cours d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée versus un comparateur actif et un placebo. Au total, 206 enfants ont été inclus, dont 113 étaient âgés de 2 à 5 ans et 93 de 6 à 11 ans. Les enfants ont été traités avec de la rupatadine (n = 66), du placebo (n = 69) ou de la desloratadine (n = 71). La dose de rupatadine administrée était de 2,5 mg chez les enfants pesant jusqu'à 25 kg et 5 mg chez les enfants pesant plus de 25 kg.

La dose de desloratadine administrée était de 1,25 mg chez les enfants pesant jusqu'à 25 kg et
2,5 mg chez les enfants pesant plus de 25 kg. Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée dans la variation moyenne du score d’activité de l’urticaire hebdomadaire (UAS7 ; comprenant le nombre de papules et prurit), le critère principal, évalué après 6 semaines de traitement (rupatadine -11,77 vs placebo -5,55, p <0,001).

Le taux moyen de réduction du nombre hebdomadaire de papules après 6 semaines de traitement par rapport à l’état initial était de 56,7% avec rupatadine, 49,4% avec la desloratadine et 22,7% avec le placebo. Le taux moyen de réduction du nombre de prurit après 6 semaines de traitement par rapport à l’état initial était de 56,8% avec rupatadine, 46,7% avec la desloratadine et 33,4% avec le placebo. La réduction des papules et du prurit était statistiquement significative pour les deux traitements actifs (rupatadine et desloratadine) versus placebo, tandis qu'il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les traitements actifs sur ces critères. Un taux de réponse supérieur à 50% du score de l´urticaire hebdomadaire (score UAS7 ; papules et prurit) a été observé chez 61% des enfants traités par rupatadine contre 36% des enfants traités avec le placebo, et 54% des enfants traités par desloratadine.

Des essais cliniques menés chez des volontaires sains (n = 375) et des patients (n = 2 650) présentant une rhinite allergique ou une urticaire chronique idiopathique n’ont pas montré d’effets significatifs sur l’électrocardiogramme avec des doses de rupatadine comprimés comprises entre 2 mg et 100 mg.

L’Agence européenne du médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats d’ans l’ensemble des sous groupes pédiatriques des études conduites dans la rhinite allergique et l’urticaire chronique avec Wystamm solution buvable (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Population pédiatrique

Dans un sous-groupe d’enfants âgés de 2 à 5 ans et de 6 à 11, la rupatadine a été rapidement absorbée et la Cmax moyenne était respectivement de 1,9 et de 2,5 ng/ml après administration répétée d’une dose orale. En termes d’exposition, l’aire sous la courbe totale moyenne des concentrations plasmatiques (AUC) a été de 10,4 ng.h/ml chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et de 10,7 ng.h/ml chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Ces valeurs sont similaires à celles observées chez l’adulte et chez l’adolescent.

La demi-vie d’élimination moyenne de la rupatadine était de 15,9 h chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et de 12,3 h chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Elle est plus longue que celle rapportée avec les comprimés chez l’adulte et chez l’adolescent.

Effets sur la prise d’aliments

Il n’a pas été conduit d’étude spécifique avec la rupatadine en solution buvable mais l’influence de l’alimentation a été étudiée chez l’adulte et chez l’adolescent avec rupatadine 10 mg comprimés. La prise d’aliments a augmenté d’environ 23% l’exposition systémique (AUC) à la rupatadine. La concentration plasmatique maximale (Cmax) n’a pas été modifiée par la prise d’aliments. La signification clinique de ces résultats n’est pas établie.

Métabolisme et élimination

Au cours d’une étude d’excrétion menée chez l’adulte, 34,6% de la dose de rupatadine administrée a été retrouvé dans les urines et 60,9% dans les selles recueillies pendant 7 jours. La rupatadine administrée par voie orale subit un effet de premier passage hépatique important. La substance active sous forme inchangée est retrouvée en quantité négligeable dans l’urine et les selles, reflétant une métabolisation quasiment complète de la rupatadine. Le métabolite actif desloratadine et les autres dérivés hydroxylés représentent respectivement environ 27% et 48% de l'exposition systémique totale des substances actives. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent une métabolisation essentiellement par le cytochrome P450 (CYP 3A4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques, issues des études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de carcinogenèse, ne révèlent pas de risques particuliers pour l’homme.

Des doses supérieures à 100 fois la dose clinique recommandée de rupatadine chez l’adulte (10 mg) n’ont pas prolongé l’intervalle QTc ou QRS, ni provoqué d’arythmies chez différentes espèces animales telles que le rat, le cochon d’Inde ou le chien. La rupatadine et l’un de ses principaux métabolites actifs chez l’homme, la 3-hydroxydesloratadine, n’ont pas modifié le potentiel d’activité cardiaque dans des fibres de Purkinje isolées de chien à des concentrations au moins 2 000 fois supérieures à la Cmax atteinte après l’administration d’une dose de 10 mg. Dans une étude visant à évaluer ses effets sur le canal HERG humain clonés, la rupatadine a exercé un effet inhibiteur à une concentration 1 685 fois supérieure à la Cmax obtenue après l’administration d’une dose de 10 mg. Les études de distribution tissulaire chez le rat avec la rupatadine radiomarquée n’ont pas mis en évidence d’accumulation au niveau du tissu cardiaque.

Chez le rat, une réduction significative de la fertilité des mâles et des femelles est apparue à la dose de 120 mg/kg/jour, correspondant à une Cmax de la rupatadine 268 fois supérieure à celle mesurée chez l’homme à dose thérapeutique (10 mg/j). Une toxicité fœtale (retard de croissance, ossification incomplète, anomalies squelettiques mineures) a été rapportée chez le rat uniquement à des doses maternotoxiques (25 et 120 mg/kg/j). Chez le lapin, il n’a pas été mis en évidence de toxicité sur la croissance avec des doses allant jusqu’à 100 mg/kg. Les doses sans effet indésirable observé sur le développement ont été de 5 mg/kg/j chez le rat et de 100 mg/kg/jour chez le lapin, produisant une Cmax respectivement 45 et 116 fois supérieure à celles mesurées chez l’homme à la dose thérapeutique (10 mg/jour).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Propylène glycol, acide citrique anhydre, phosphate disodique anhydre, saccharine sodique, saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), jaune de quinoléine (E104), arôme banane (mélange de substances aromatiques, de préparations aromatiques et d’arômes naturels et de propylène glycol), eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois

La date de péremption après ouverture est la même que celle indiquée sur l’étui et sur le flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de polyéthylène téréphtalate (PET) de 120 ml de couleur ambrée, muni d’un bouchon de polyéthylène basse densité (PEBD) perforé, disposant d’une fermeture de sécurité enfant jaune en polyéthylène haute densité (PEHD), conditionné dans une boîte de carton contenant également une seringue pour administration orale de 5 ml (polypropylène, polyéthylène), présentant des graduations de 0,25 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

J. URACH Y COMPAÑÍA, S.A.

AV CAMÍ REIAL, 51-57

08184 PALAU-SOLITÀ I PLEGAMANS

ESPAGNE

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· CIP : 34009 222 560 2 3 : 120 ml de solution buvable en flacon (PET) avec seringue pour administration orale 5 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II