FLUOXETINE LBR 20 mg, gélule

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ANSM - Mis à jour le : 07/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUOXETINE LBR 20 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fluoxétine........................................................................................................................ 20,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de fluoxétine.

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adulte

· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

· Troubles obsessionnels compulsifs.

· Boulimie : en complément d’une psychothérapie, indiqué dans la diminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prises de laxatifs.

Enfant âgé de 8 ans et plus et adolescent

· Episode dépressif majeur (c’est-à-dire caractérisé) modéré à sévère, en cas de non réponse à l’issue de 4 à 6 séances de prise en charge psychothérapeutique. Le traitement antidépresseur ne devrait être proposé pour un enfant ou un adolescent souffrant de dépression modérée à sévère qu’en association à une prise en charge psychothérapeutique concomitante.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Administration orale.

Episodes dépressifs majeurs

Adultes et sujets âgés

La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Elle sera revue et adaptée si nécessaire au cours des 3 à 4 premières semaines du traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié. Bien que le risque d’effets indésirables augmente avec la dose, la posologie peut être augmentée progressivement chez certains patients présentant une réponse insuffisante à la posologie de 20 mg/jour, jusqu’à un maximum de 60 mg par jour (voir rubrique 5.1). Les adaptations posologiques seront faites avec prudence et de façon individuelle, afin de maintenir les patients à la dose minimale efficace.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une durée suffisante d’au moins 6 mois afin d’assurer la disparition de leurs symptômes.

Troubles obsessionnels compulsifs

Adultes et sujets âgés

La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Bien qu’il existe un risque accru d’effets indésirables à des doses supérieures, une augmentation progressive de la posologie peut être envisagée chez certains patients en cas de réponse insuffisante après deux semaines de traitement à la posologie de 20 mg/jour, jusqu’à un maximum de 60 mg/jour. En l’absence d’amélioration dans les 10 semaines, le traitement par fluoxétine devra être reconsidéré. Si la réponse thérapeutique est favorable, le traitement sera poursuivi et la posologie sera ajustée au cas par cas.

Bien qu’aucune étude n’ait pu apporter de réponse concernant la durée du traitement par la fluoxétine, les troubles obsessionnels compulsifs constituent une pathologie chronique, il est donc raisonnable de poursuivre le traitement au-delà de 10 semaines chez les patients qui répondent au traitement.

L’ajustement de la posologie devra se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le traitement à la posologie minimale efficace. La nécessité de poursuivre le traitement devra être évaluée périodiquement. Certains médecins préconisent une psychothérapie comportementale concomitante chez les patients ayant répondu favorablement au traitement médicamenteux.

L’efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n’a pas été démontrée dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

Boulimie

Adultes et sujets âgés

Une posologie de 60 mg/jour est recommandée.

L’efficacité à long terme (plus de 3 mois) n’a pas été démontrée dans le traitement de la boulimie.

Adultes - Toutes les indications

La posologie recommandée peut être augmentée ou diminuée. Des posologies supérieures à 80 mg/jour n’ont pas été évaluées.

La fluoxétine peut être administrée en une seule ou plusieurs prises journalières, pendant ou en dehors des repas.

En cas d’arrêt du traitement, les substances actives persistent dans l’organisme pendant plusieurs semaines. Cela doit être pris en compte lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement.

La gélule et la solution buvable sont des formes bioéquivalentes.

Enfants âgés de 8 ans ou plus et adolescents – (Episode dépressif majeur modéré à sévère)

Le traitement devrait être instauré et surveillé sous le contrôle d’un médecin spécialiste. La dose initiale est de 10 mg/jour.

Les ajustements de posologie devront se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le patient à la posologie minimale efficace.

Après une à deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 20 mg/jour. L’expérience au cours des essais cliniques à des doses supérieures à 20 mg/jour est très limitée. Peu de données sont disponibles pour des durées de traitement supérieures à 9 semaines.

Enfant de faible poids : en raison de concentrations plasmatiques plus élevées chez les enfants de faible poids, l’effet thérapeutique pourrait être obtenu avec des doses plus faibles (voir rubrique 5.2).

Pour les enfants et les adolescents qui répondent au traitement, la nécessité de poursuivre le traitement au-delà de 6 mois devra être réévaluée. En l’absence de bénéfice clinique dans les 9 premières semaines, le traitement doit être reconsidéré.

Sujets âgés

La prudence s’impose en cas d’augmentation de la posologie ; la posologie journalière ne doit généralement pas excéder 40 mg. Toutefois, la posologie maximale recommandée est de 60 mg/jour.

Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (20 mg un jour sur deux par exemple) devra être envisagée chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ou chez les patients ayant un traitement concomitant susceptible de provoquer une interaction avec la fluoxétine (voir rubrique 4.5).

Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par FLUOXETINE LBR

L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt du traitement par FLUOXETINE LBR, la dose doit être progressivement diminuée sur une durée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes insupportables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· La fluoxétine est contre-indiquée en association avec un inhibiteur non sélectif et irréversible de la monoamine oxydase (par exemple : iproniazide et phénetzine) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· La fluoxétine est contre-indiquée en association avec le pimozide (voir rubrique 4.5).

· La fluoxétine est contre-indiquée en association la tétrabénazine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans

Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. FLUOXETINE LBR ne devrait être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans que dans le traitement d’un épisode dépressif majeur (c’est à dire caractérisé) modéré à sévère. FLUOXETINE LBR est déconseillé dans toute autre indication. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, les données de tolérance à long terme chez les enfants et les adolescents, dont les effets sur la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif, émotionnel et comportemental sont limitées (voir rubrique 5.3).

Dans une étude clinique de 19 semaines, une diminution du gain en taille et en poids a été observée chez les enfants et les adolescents traités par la fluoxétine (voir rubrique 5.1). Un effet sur la taille adulte finale n’a pas été établi. La possibilité d’un retard pubertaire ne peut être écartée (voir rubriques 4.8 et 5.3). La croissance et le développement pubertaire (taille, poids et stade de Tanner) doivent donc faire l’objet d’un suivi pendant et après le traitement par fluoxétine. En cas de ralentissement de la croissance et du développement pubertaire, l’avis d’un pédiatre doit être envisagé.

Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des cas d’épisodes maniaques et hypomaniaques ont été fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). En conséquence, une surveillance régulière est recommandée afin de détecter la survenue d’un épisode maniaque ou hypomaniaque. Le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez tout patient présentant les premiers signes de manie et d’hypomanie.

Il est essentiel que le médecin prescripteur discute de façon approfondie des risques et des bénéfices du traitement avec l’enfant ou l’adolescent et/ou ses parents.

Rash et réactions allergiques

Des rashs, des réactions anaphylactoïdes et des manifestations systémiques progressives, parfois graves (impliquant la peau, les reins, le foie ou les poumons) ont été rapportés. Dès l’apparition d’un rash ou de toute autre manifestation allergique pour laquelle aucune autre étiologie n’a pu être identifiée, l’arrêt de la fluoxétine s’impose.

Convulsions

Lors d’un traitement antidépresseur, il existe un risque de convulsion. Par conséquent, comme avec d’autres antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être instauré avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie. Le traitement doit être interrompu chez tout patient présentant une crise d’épilepsie ou une augmentation de la fréquence de celles-ci. La fluoxétine doit être évitée chez les patients présentant une épilepsie instable; une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant une épilepsie contrôlée (voir rubrique 4.5).

Electroconvulsivothérapie (ECT)

Quelques rares cas de prolongation de crises convulsives ont été rapportés chez des patients traités par fluoxétine et ECT, une prudence particulière est donc recommandée.

Manie

Les antidépresseurs doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie/hypomanie. Comme avec tous les antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez les patients présentant un état maniaque.

Fonction hépatique/rénale

La fluoxétine est largement métabolisée par le foie et éliminée par les reins. Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (un jour sur deux par exemple) est recommandée lors d’une insuffisance hépatique.

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (GFR < 10 ml/min) nécessitant une dialyse, et traités par la fluoxétine à la posologie de 20 mg/jour pendant 2 mois, aucune différence des concentrations plasmatiques de fluoxétine ou de norfluoxétine n’a été observée, par rapport aux contrôles réalisés chez les patients avec une fonction rénale normale.

Tamoxifène

La fluoxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une réduction des concentrations d'endoxifène, un des plus importants métabolites actifs du tamoxifène. Par conséquent, la fluoxétine doit être évitée, autant que possible, pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).

Effets cardiovasculaires

Certains cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire, y compris des torsades de pointes, ont été signalés pendant la période de surveillance post-commercialisation (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).

La fluoxétine devrait être utilisée avec précaution chez les patients atteints, par exemple, de syndrome du QT long congénital, présentant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT ou d'autres états cliniques pouvant prédisposer aux arythmies (comme l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie, la bradycardie, l'infarctus aigu du myocarde ou une insuffisance cardiaque décompensée) ou une exposition accrue à la fluoxétine (par exemple en cas d'insuffisance hépatique).

En cas de traitement de patients avec une maladie cardiaque stable, une analyse ECG doit être envisagée avant le début du traitement. Si des signes d'arythmie cardiaque surviennent pendant le traitement par la fluoxétine, celui-ci doit être interrompu et un ECG réalisé.

Perte de poids

Une perte de poids peut survenir chez les patients traités par la fluoxétine, mais cet amaigrissement est généralement proportionnel au poids corporel initial.

Diabète

Chez les patients diabétiques, la glycémie peut être perturbée lors d’un traitement par ISRS. Des hypoglycémies au cours du traitement et des hyperglycémies à l’arrêt du traitement par fluoxétine ont été rapportées. La posologie de l’insuline et/ou du traitement antidiabétique oral devra éventuellement être ajustée.

Suicides / idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à l’obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques pour lesquels FLUOXETINE LBR est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement, présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Akathisie / agitation psychomotrice

L’utilisation de la fluoxétine peut entraîner l’apparition d’une akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associe souvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L’augmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients qui développent ces symptômes.

Symptômes de sevrage observés à l’arrêt du traitement par ISRS

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents particulièrement lorsque l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, les effets indésirables à l’arrêt du traitement touchaient environ 60% des patients dans chacun des deux groupes traités par fluoxétine ou par placebo. Ces effets indésirables étaient sévères dans 17% des cas du groupe fluoxétine et 12% des cas du groupe placebo.

Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plus fréquentes rapportées étaient les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées. Ces symptômes sont généralement d’intensité légère à modérée, mais peuvent être d’intensité sévère chez certains patients. Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l’arrêt du traitement. Ils sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie de FLUOXETINE LBR progressivement sur une durée d’au moins une à deux semaines, selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2 : « Symptômes de sevrage à l’arrêt de FLUOXETINE LBR »).

Hémorragie

Des cas de saignements cutanés à type d’ecchymoses et de purpura ont été rapportés au cours des traitements par ISRS. Les ecchymoses ont été rapportées comme un effet indésirable peu fréquent lors d’un traitement par la fluoxétine. D’autres manifestations hémorragiques (telles que les hémorragies gynécologiques, les saignements gastro-intestinaux et autres saignements cutanéo-muqueux) ont rarement été signalées. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités par ISRS surtout chez ceux traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire (tels que les antipsychotiques atypiques comme la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l’acide acétylsalicylique et les AINS) ou par d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement, ainsi que chez les patients ayant des antécédents d’anomalies de l’hémostase (voir rubrique 4.5).

Mydriase

Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la fluoxétine. La fluoxétine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant une augmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.

Syndrome sérotoninergique ou évènements de type syndrome malin des neuroleptiques

Un syndrome sérotoninergique ou des évènements de type syndrome malin des neuroleptiques, maladies potentiellement mortelles, peut être engendré au cours d’un traitement par fluoxétine, particulièrement lors de l’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques parmi lesquels le L-tryptophane, la buprénorphine et/ou avec des neuroleptiques, les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques (voir rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique ou des évènements de type syndrome malin des neuroleptiques peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique ou des évènements de type syndrome malin des neuroleptiques, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

Inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la Monoamine Oxydase (par exemple : iproniazide, phénetzine)

Des cas de réactions graves et parfois fatales ont été rapportés chez des patients recevant un ISRS en association avec un inhibiteur non sélectif et irréversible de la monoamine (IMAO).

Ces cas ont présenté des signes évocateurs d'un syndrome sérotoninergique (pouvant être confondu avec, ou diagnostiqué comme, un syndrome malin des neuroleptiques). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être efficaces chez les patients souffrant de telles réactions.

Les symptômes d'une interaction médicamenteuse avec un IMAO comprennent : diarrhée, hyperthermie, sueurs, rigidité, myoclonies, tremblements, instabilité du système nerveux autonome avec possible fluctuation rapide des constantes vitales (tachycardie…), modifications de l'état mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrême évoluant vers un délire et le coma.

Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO non sélectif et irréversible (voir rubrique 4.3). L’effet du traitement par un IMAO dure 2 semaines après son arrêt. Par conséquent, un traitement par la fluoxétine ne doit être commencé que 2 semaines après l'arrêt d'un IMAO non sélectif et irréversible, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique (sauf pour la fluoxétine : cinq semaines) et le début.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ou norépinéphrine) (IRSNA) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS ont été rapportés.

Hémorragie post-partum

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum (voir rubriques 4.6, 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Demi-vie : Les longues demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine doivent être prises en compte (voir rubrique 5.2) lors des interactions médicamenteuses pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (par exemple lors du changement d’un traitement par fluoxétine par un autre traitement antidépresseur).

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la Monoamine Oxydase (iproniazide, phénetzine)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Des cas de réactions graves et parfois fatales ont été rapportés chez des patients recevant un ISRS en association avec un inhibiteur non sélectif et irréversible de la monoamine (IMAO).

Ces cas ont présenté des signes évocateurs d'un syndrome sérotoninergique (pouvant être confondu avec (ou diagnostiqué comme) un syndrome malin des neuroleptiques). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être efficaces chez les patients souffrant de telles réactions. Les symptômes d'une intéraction médicamenteuse avec un IMAO comprennent : diarrhée, hyperthermie, sueurs, rigidité, myoclonies, tremblements, instabilité du système nerveux autonome avec possible fluctuation rapide des constantes vitales (tachycardie…), modifications de l'état mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrême évoluant vers un délire et le coma (voir rubrique 4.4).

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Tétrabénazine

Augmentation possiblement très importante de l’exposition des métabolites actifs de la tétrabénazine.

Associations déconseillées

+ Alcool

Au cours de tests spécifiques, la fluoxétine n’a pas entraîné d’élévation de l’alcoolémie ou d’augmentation des effets de l’alcool. Toutefois, l’alcool est déconseillé lors d’un traitement par ISRS.

+ Codéine

Diminution de l’efficacité de l’opiacé par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur.

+ IMAO-A, y compris oxazolidinones et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.4).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

+ Méquitazine

Risque de majoration des effets indésirables de la méquitazine, par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.

+ Tamoxifène

Baisse de l’efficacité du tamoxifène, par inhibition de la formation de son métabolite actif par la fluoxétine.

Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et le tamoxifène a été rapportée dans la littérature, montrant une diminution de 65-75 % des concentrations plasmatiques d'endoxifène, l'un des métabolites les plus actifs du tamoxifène. Dans certaines études, une diminution d'efficacité du tamoxifène a été rapportée lors de l'utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS (voir rubrique 4.4).

+ Tramadol

Diminution de l’efficacité de l’opiacé par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Allongement de l'intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique ni pharmacodynamique, portant sur les interactions entre la fluoxétine et d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT, n'a été réalisée. Un effet additionnel entre la fluoxétine et ces médicaments ne peut être exclu. La prudence est donc recommandée en cas d'administration de fluoxétine avec les médicaments qui allongent l'intervalle QT, comme les antiarythmiques des groupes IA et III, les antipsychotiques (comme les dérivés des phénothiazines, l'halopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains antimicrobiens (comme la sparfloxacine, la moxifloxacine, l'érythromycine IV, la pentamidine), le traitement antipaludéen notamment l'halofantrine, certains antihistaminiques (astemizole, mizolastine) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9)

+ Antidépresseurs imipraminiques

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+ Autres médicaments métabolisés par le CYP2D6

La fluoxétine est un inhibiteur puissant du CYP2D6. Par conséquent, un traitement concomitant avec des médicaments également métabolisés par ce système enzymatique, peut entraîner des interactions médicamenteuses, notamment ceux ayant un index thérapeutique étroit (comme la flécaïnide, la propafénone et le nébivolol), ceux qui sont titrés, mais aussi avec l'atomoxétine, la carbamazépine, les antidépresseurs tricycliques et la rispéridone. Ils devraient être introduits ou ajustés à l'extrémité inférieure de la fourchette de dose. Cette précaution s’impose également si la fluoxétine a été prise au cours des 5 semaines précédentes.

+ Buprénorphine

La fluoxétine doit être utilisée avec prudence lorsqu’elle est administrée de manière concomitante avec des médicaments contenant de la buprénorphine, car le risque de syndrome sérotoninergique, maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4)

+Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par l'antidépresseur sérotoninergique et après son arrêt.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Lithium

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.4). : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

+Métoprolol

Risque de majoration des effets indésirables du métoprolol, avec notamment bradycardie excessive, par inhibition de son métabolisme par la fluoxétine.

Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie du métoprolol pendant la durée du traitement par la fluoxétine et après son arrêt.

+ Millepertuis

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+Nébivolol

Risque de majoration des effets indésirables du nébivolol avec notamment bradycardie excessive, par inhibition de son métabolisme par l’antidépresseur.

Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie du nébivolol pendant la durée du traitement par l’antidépresseur et après son arrêt.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne.

Surveillance clinique et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la fluoxétine et après son arrêt.

+Rispéridone

Augmentation de la fraction active de la rispéridone par diminution de son métabolisme hépatique par la fluoxétine, avec risque de majoration des effets indésirables.

Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique de la rispéridone.

Associations à prendre en compte

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique

+Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Majoration du risque hémorragique

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, les fluoroquinolones, le bupropion, le tramadol.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenue d’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l’oxcarbazépine.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyponatrémie (voir rubrique 4.8).

+ Autres médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

La fluoxétine doit être utilisée avec prudence lorsqu’elle est administrée de manière concomitante avec:

des médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques, par exemple le linézolide, le bleu de méthylène, le millepertuis, la péthidine et le tramadol, clomipramine, amitriptyline, imipramine, trimipramine, venlafaxine, milnacipran, sibutramine, duloxétine, oxitriptan, car le risque de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

+ Cyproheptadine

Risque de diminution de l'efficacité de l'antidépresseur.

+ IMAO-B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.

+ Tramadol

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Triptans

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de malformations cardiovasculaires associées à l’utilisation de la fluoxétine pendant le premier trimestre de la grossesse. Le mécanisme n’est pas connu. Globalement, les données suggèrent que le risque de malformation cardiovasculaire chez l’enfant après exposition maternelle à la fluoxétine est d’environ 2/100, alors que le taux attendu pour ce type de malformations est approximativement de 1/100 dans la population générale.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été d’environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d’HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru (moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite à une exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voir rubriques 4.4, 4.8).

La fluoxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement par fluoxétine et justifie le risque potentiel pour le fœtus. Une interruption brutale du traitement doit être évitée au cours de la grossesse (voir rubrique 4.2 « Posologie et mode d’administration »). En cas d’utilisation de la fluoxétine pendant la grossesse, une prudence particulière est conseillée notamment en fin de grossesse ou juste avant l’accouchement, en raison d’autres effets rapportés chez les nouveau-nés tels que : irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou trouble du sommeil. Ces symptômes peuvent être le signe d’effets sérotoninergiques ou d’un syndrome de sevrage.

Le délai d’apparition ou la durée de ces symptômes peuvent être liés à la longue demi-vie de la fluoxétine (4-6 jours) et de son métabolite actif, la norfluoxétine (4-16 jours).

Allaitement

La fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine sont secrétés dans le lait maternel. Des événements indésirables ont été rapportés chez des enfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement par fluoxétine s’avère nécessaire, l’arrêt de l’allaitement doit être envisagé. Cependant, si l’allaitement est poursuivi, la dose minimale efficace de fluoxétine devra être prescrite.

Fertilité

Les données chez l’animal ont montré que la fluoxétine pouvait affecter la qualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Les cas rapportés chez l’homme avec certains ISRS ont montré qu’un effet sur la qualité du sperme est réversible.

Jusqu’à présent, il n’a pas été observé d’impact sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Bien qu’il ait été démontré que la fluoxétine n’affecte pas les performances psychomotrices chez les volontaires sains, tout médicament psycho-actif peut entraîner une diminution de l’attention et des capacités de réaction. Il convient donc de prévenir de ce risque les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables  

a) Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par fluoxétine ont été céphalées, nausées, insomnie, fatigue, diarrhée. Les effets indésirables peuvent diminuer en intensité et en fréquence lors de la poursuite du traitement, et ne nécessitent généralement pas l’arrêt du traitement.

b) Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec un traitement par la fluoxétine chez les populations adulte et pédiatrique.

Les fréquences ont été calculées à partir des essais cliniques (n=9297) et de la notification spontanée. Certains de ces effets indésirables sont communs avec d’autres ISRS.

Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000)

¹ Inclut anorexie.

² Inclut réveil matinal précoce, insomnie d’endormissement et réveils nocturnes.

³ Inclut perte de libido.

⁴ Inclut cauchemars.

⁵ Inclut anorgasmie.

⁶ Inclut suicide, dépression suicidaire, automutilation intentionnelle, idées d’automutilation, comportement suicidaire, idées suicidaires, tentative de suicide, pensées morbides, comportement d’automutilation. Ces symptômes peuvent être dus à la maladie sous-jacente.

⁷ Inclut hypersomnie, sédation.

⁸ Inclut bouffées de chaleur.

⁹ Inclut atélectasie, pneumopathie interstitielle, pneumopathie.

¹⁰ Inclut le plus fréquemment saignements gingivaux, hématémèse, hématochésie, rectorragie, diarrhée hémorragique, méléna et ulcère gastro-hémorragique.

¹¹ Inclut érythème, rash exfoliant, éruption sudorale, rash, éruption érythémateuse, folliculaire, généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse ombilicale.

¹² Inclut pollakiurie.

¹³ Inclut hémorragie du col de l’utérus, dysfonctionnement utérin, saignements utérins, hémorragie génitale, ménométrorragie, ménorragie, métrorragie, polyménorrhée, hémorragie postménopausique, hémorragie utérine, hémorragie vaginale.

¹⁴ Inclut anéjaculation, trouble de l’éjaculation, éjaculation précoce, éjaculation retardée, éjaculation rétrograde.

¹⁵ Inclut asthénie.

¹⁶ Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS et IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

c) Description de certains effets indésirables

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique :

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par la fluoxétine ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Fractures osseuses

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques (TCAs). Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Symptômes de sevrage observés à l’arrêt d’un traitement par fluoxétine

L’arrêt du traitement par fluoxétine induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées.

Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs, bien qu’ils puissent être d’intensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients (voir rubrique 4.4). Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement par FLUOXETINE LBR n’est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

d) Population pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1)

Les effets indésirables qui ont été observés spécifiquement dans cette population ou avec une fréquence différente sont décrits ci-dessous. Les fréquences de ces évènements sont basées sur des expositions au cours d’essais cliniques pédiatriques (n = 610).

Dans les essais cliniques pédiatriques, des comportements de type suicidaire (tentative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (les évènements rapportés étaient : la colère, l'irritabilité, l’agressivité, l’agitation, le syndrome d'activation), des réactions maniaques, incluant manie et hypomanie (pas d'épisodes antérieurs rapportés chez ces patients) et des épistaxis ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.

Des cas isolés de retard de croissance ont été rapportés au cours de l’utilisation clinique (voir également rubrique 5.1).

Dans les essais cliniques en pédiatrie, le traitement par la fluoxétine a été associé à une diminution des concentrations de phosphatases alcalines.

Des cas isolés d’effets indésirables suggérant des retards de maturation sexuelle ou une dysfonction sexuelle ont été rapportés lors de l’utilisation clinique en pédiatrie (voir rubrique 5.3).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les cas de surdosage à la fluoxétine seule sont habituellement d’évolution peu sévère. Les symptômes retrouvés sont : nausées, vomissements, convulsions, troubles cardiovasculaires allant des arythmies asymptomatiques (incluant des troubles du rythme nodal et des arythmies ventriculaires) ou des modifications de l’ECG montrant un allongement du QTc à un arrêt cardiaque (y compris de très rares cas de torsades de pointes), atteinte pulmonaire et troubles du système nerveux central pouvant aller de l’agitation jusqu’au coma. Les cas de décès attribués au surdosage par la fluoxétine seule ont été extrêmement rares.

Une surveillance cardiaque et des fonctions vitales est recommandée en complément d’un traitement symptomatique. Il n’existe pas d’antidote spécifique de la fluoxétine.

Prise en charge

Les techniques de diurèse forcée, de dialyse, d’hémoperfusion et d’exsanguino-transfusion sont probablement sans bénéfice pour le patient. Le charbon activé, qui peut être utilisé avec le sorbitol, peut s’avérer aussi, voire plus efficace qu’un traitement émétique ou qu’un lavage gastrique. La prise en charge du surdosage doit tenir compte de la possibilité d’une poly-intoxication médicamenteuse. Une surveillance médicale prolongée peut s’avérer nécessaire chez les patients ayant pris des quantités excessives d’antidépresseurs tricycliques et traités ou ayant été récemment traités par fluoxétine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDEPRESSEURS / INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE, Code ATC : N06AB03.

La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, et c’est probablement ce qui explique son mécanisme d’action.

La fluoxétine n’a pratiquement pas d’affinité pour les autres récepteurs tels que les récepteurs α1-, α2- et β-adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques 1 (H1), muscariniques et les récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Episode dépressif majeur

Des études cliniques contrôlées versus placebo et comparateur actif, ont été réalisées chez des patients présentant un diagnostic d’épisode dépressif majeur. Selon l’échelle de dépression Hamilton (HAM-D), la fluoxétine s’est montrée significativement plus efficace que le placebo. Dans ces études, la fluoxétine a montré un taux de réponse (défini par une diminution de 50% du score de l’HAM-D) et de rémission significativement supérieurs, comparativement au placebo.

Relation effet-dose

Dans les études à dose fixe chez les patients souffrant d’épisode dépressif majeur, on observe une courbe dose-réponse aplatie qui n’évoque aucun avantage en termes d’efficacité à utiliser des doses supérieures aux doses recommandées. Toutefois, l’expérience clinique montre que l’augmentation posologique peut être bénéfique pour certains patients.

Trouble Obsessionnel Compulsif

Dans les études cliniques réalisées à court terme (moins de 24 semaines), la fluoxétine s’est montrée significativement plus efficace que le placebo. Un effet thérapeutique à la posologie de 20 mg/jour a été démontré ; cependant il a été observé que des posologies supérieures (40 à 60 mg/jour) donnaient un taux de réponse supérieur. Les études cliniques réalisées à long terme (trois études à court terme en phase d’extension et une étude de prévention de la rechute) n’ont pas confirmé une efficacité à long terme.

Boulimie

Au cours des études cliniques à court terme (moins de 16 semaines) réalisées chez des patients traités en ambulatoire et répondant aux critères diagnostiques du DSM-III-R de boulimie, la fluoxétine à la posologie de 60 mg/jour s’est montrée significativement plus efficace que le placebo dans la réduction des hyperphagies boulimiques et des vomissements ou prise de laxatifs. Cependant, aucune conclusion ne peut être établie sur le maintien de l’efficacité à long terme.

Deux études versus placebo ont été menées chez des patients souffrant de Trouble Dysphorique prémenstruel défini selon les critères diagnostiques DSM-IV. Les patientes incluses présentaient des symptômes d’intensité suffisamment sévère pour entraîner une détérioration de leurs activités socio-professionnelles ainsi que leur relation avec autrui. Les patientes sous traitement contraceptif oral étaient exclues de l’étude. Dans la première étude, une posologie continue de 20 mg/jour a été utilisée pendant une période de 6 cycles et une amélioration des critères principaux d’efficacité (irritabilité, anxiété et dysphorie) a été observée. Dans la seconde étude, une posologie intermittente (20 mg/jour pendant 14 jours) pendant la phase lutéale a été utilisée pendant une période de 3 cycles et une amélioration des critères principaux d’efficacité (score du « Daily Record of Severity of Problems ») a été observée. Toutefois, ces études ne permettent pas de conclure sur l’efficacité et sur la durée appropriée du traitement.

Episodes dépressifs majeurs (enfants et adolescents)

Des études cliniques versus placebo ont été conduites chez les enfants et adolescents âgés de 8 ans et plus. Lors de deux études pivots court terme, la fluoxétine à la dose de 20 mg a été significativement plus efficace versus placebo, tel que mesuré par la réduction des scores CDRS-R totaux (Childhood Depression Rating Scale-Revised) et des scores CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement). Dans les deux études, lors de trois différentes évaluations effectuées par des pédopsychiatres, les patients répondaient aux critères d’un état dépressif majeur modéré à sévère (critère DSM-III ou DSM–IV). L’efficacité observée dans les études cliniques réalisées avec la fluoxétine pourrait être liée à l’inclusion d’une population sélective de patients (patients qui n’ont pas présenté de guérison spontanée sur une période de 3 à 5 semaines et dont la dépression a perduré malgré une surveillance étroite). Les données d’efficacité et de tolérance au-delà de 9 semaines sont limitées. Généralement, l’efficacité de la fluoxétine a été modérée.

Les taux de réponse (le critère principal défini par une diminution de 30% du score CDRS-R) ont démontré une différence statistiquement significative dans une des deux études pivots (58% pour la fluoxétine versus 32% pour le placebo, p=0,013 et 65% pour la fluoxétine versus 54% pour le placebo, p=0,093). Dans ces deux études la variation moyenne des scores CDRS-R au cours de l’essai a été de 20 pour la fluoxétine versus 11 pour le placebo, p=0,002 et 22 pour la fluoxétine versus 15 pour le placebo, p<0,001.

Effets sur la croissance (enfants et adolescents), voir rubriques 4.4 et 4.8

Dans une étude clinique de 19 semaines, les patients pédiatriques traités par la fluoxétine ont moins grandi (en moyenne, -1,1 cm en taille ; p = 0,004) et ont pris moins de poids (en moyenne -1,1 kg en poids ; p=0,008) versus le groupe placebo.

Dans une étude observationnelle rétrospective avec groupe témoin apparié, d’une durée moyenne d’exposition à la fluoxétine de 1,8 années, les patients pédiatriques traités par la fluoxétine n’ont présenté aucune différence en termes de croissance ajustée par rapport à la croissance attendue en taille du groupe témoin apparié non traité (0,0 cm, p=0,9673).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La fluoxétine est bien absorbée après administration orale. La biodisponibilité n’est pas modifiée par la prise alimentaire.

Distribution

La liaison de la fluoxétine aux protéines plasmatiques est élevée (environ 95%). La fluoxétine est largement distribuée (volume de distribution : 20-40 l/kg). Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont obtenues après plusieurs semaines d’administration. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre après une administration prolongée sont similaires aux concentrations observées après 4 ou 5 semaines.

Métabolisme

La fluoxétine a un profil pharmacocinétique non linéaire avec un effet de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte 6 à 8 heures après l’administration. La fluoxétine est largement métabolisée par le CYD2D6. La fluoxétine est principalement métabolisée au niveau hépatique et donne lieu par déméthylation au métabolite actif la norfluoxétine (déméthylfluoxétine).

Élimination

La demi-vie d'élimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et celle de la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues demi-vies entraînent une persistance du produit dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines après l'arrêt du traitement. L'élimination se fait principalement (environ 60%) par voie rénale. La fluoxétine est secrétée dans le lait maternel.

Population à risque

Sujet âgé

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez le sujet âgé en bonne santé comparativement au sujet jeune.

Enfants et adolescents

La concentration moyenne en fluoxétine est approximativement deux fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents, celle du norfluoxétine est 1,5 fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre varient avec le poids corporel de l’enfant et sont plus élevées chez les enfants de faible poids (voir rubrique 4.2). Comme chez les adultes, la fluoxétine et la norfluoxétine s’accumulent largement après prise orale répétée ; les concentrations à l’équilibre ont été atteintes en 3 à 4 semaines de traitement quotidien.

Insuffisant hépatique

En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique), les demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine sont augmentées : elles peuvent atteindre respectivement 7 et 12 jours. Une posologie plus faible ou moins fréquente doit être envisagée.

Insuffisant rénal

Après administration unique de fluoxétine chez les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou totale (anurie), les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés comparativement au sujet sain. Toutefois, après administrations répétées, une augmentation du plateau des concentrations plasmatiques à l'équilibre peut être observée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Au cours des tests in vitro ou chez l’animal, aucun effet cancérogène ou mutagène n’a été mis en évidence.

Etude chez l’animal adulte

Dans une étude de reproduction chez le rat sur 2 générations, la fluoxétine n’a pas entrainé d’effets indésirables sur l’accouplement ou la fécondité des rats, n’a pas été tératogène, et n’a pas affecté la croissance, le développement ou les paramètres de reproduction de la descendance.

Les doses administrées étaient approximativement équivalentes à 1,5 ; 3,9 ; et 9,7 mg de fluoxétine/kg de poids corporel.

Il a été observé une diminution du poids des testicules et une hypospermatogénèse chez des souris mâles recevant quotidiennement pendant 3 mois de la fluoxétine à une dose approximativement équivalente à 31 mg/kg. Cependant, cette dose dépassait la dose maximale tolérée (DMT) dans la mesure où des signes significatifs de toxicité ont été observés.

Etudes chez l’animal juvénile

Dans une étude de toxicologie chez l’animal juvénile, l’administration d’une dose de 30 mg/kg/jour de chlorhydrate de fluoxétine chez de jeunes rats « CD » âgés de 21 à 90 jours a conduit à une dégénérescence et une nécrose testiculaire irréversible, une vacuolisation de l’épithélium épididymaire, une immaturité et une inactivité de l’appareil femelle reproducteur ainsi qu’à une diminution de la fertilité. Des retards de maturation sexuelle sont apparus chez les mâles (10 et 30 mg/kg/jour) et les femelles (30 mg/kg/jour). La portée de ces données pour l’homme est inconnue. Des rats recevant une dose de 30 mg/kg ont de plus présenté des longueurs de fémur inférieures à celles observées dans le groupe contrôle, une dégénérescence, une nécrose et une régénération des muscles squelettiques.

A la dose de 10 mg/kg/jour chez l’animal, les taux plasmatiques obtenus ont été approximativement, pour la fluoxétine, de 0,8 à 8,8 fois supérieurs et, pour la norfluoxétine de 3,6 à 23,2 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.

A la dose de 3 mg/kg/jour, les taux plasmatiques obtenus ont été approximativement, pour la fluoxétine, de 0,04 à 0,5 fois supérieurs et, pour la norfluoxétine, de 0,3 à 2,1 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.

Une étude conduite chez les souriceaux a montré que l’inhibition du transporteur de la sérotonine gêne la croissance osseuse. Il n’y a pas de données sur la réversibilité ou non de l’effet. Ces résultats sembleraient être étayés par des données cliniques.

Une autre étude chez les souriceaux traités de l’âge de 4 à 21 jours a montré que l’inhibition du transporteur de la sérotonine avait des effets prolongés sur le comportement. Il n’y a pas de donnée sur la réversibilité de cet effet. La pertinence clinique de cette donnée n’a pas été établie.

Etudes chez l’animal adulte

Dans une étude de reproduction chez le rat sur 2 générations, la fluoxétine n’a pas entraîné d’effets indésirables sur l’accouplement ou la fécondité des rats, n’a pas été tératogène, et n’a pas affecté la croissance, le développement ou les paramètres de reproduction de la descendance.

Les doses administrées étaient approximativement équivalentes à 1,5 ; 3,9 et 9,7 mg de fluoxétine/kg de poids corporel.

Il a été observé une diminution du poids des testicules et une hypospermatogénèse chez les souris mâles recevant quotidiennement pendant 3 mois de la fluoxétine à une dose approximativement équivalente à 31 mg/kg. Cependant cette dose dépassait la dose tolérée(DMT) dans la mesure où des signes significatifs de toxicité ont été observés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Amidon de maïs prégélatinisé.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), bleu brillant (E133).

Encre pour impression : gomme, alcool déshydraté, alcool isopropylique, alcool butyrique, propylène glycol, solution d’ammoniaque concentrée, oxyde de fer noir, hydroxyde de potassium, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 14, 20, 30, 50, 70 ou 100 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BOUCHARA-RECORDATI

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

IMMEUBLE LE WILSON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 383 271 2 0 : 10 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 383 272 9 8 : 14 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 383 273 5 9 : 20 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 383 274 1 0 : 30 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 383 275 8 8 : 50 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 571 911 5 3 : 70 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 571 912 1 4 : 100 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.