MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion

CIS 62252467

Informations à jour au 28 janvier 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 28/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable / pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon de poudre contient du chlorhydrate de melphalan équivalant à 50 mg de melphalan.

Après reconstitution avec 10 mL de solvant, la solution qui en résulte contient 5 mg/mL de melphalan.

Excipient à effet notoire :

Après reconstitution, chaque flacon contient 0,68 mmol (15,63 mg) de sodium, 0,52 mL (0,4 g) d’éthanol et 6,0 mL de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable / pour perfusion

Poudre : poudre ou poudre agglomérée, blanche à blanc cassé.

Solvant : une solution liquide limpide, incolore.

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

A une posologie intraveineuse conventionnelle, le melphalan est indiqué dans le traitement du myélome multiple et du carcinome ovarien avancé.

A une posologie intraveineuse élevée, le melphalan est indiqué, avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques, pour le traitement du myélome multiple et du neuroblastome chez l’enfant.

Le melphalan, administré par perfusion artérielle régionale, est indiqué pour le traitement du mélanome malin localisé des extrémités et du sarcome des tissus mous des extrémités.

Dans les indications ci-dessus, le melphalan peut être utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments cytotoxiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par melphalan doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des thérapies anticancéreuses.

Informations générales

Le melphalan est destiné à une utilisation soit en intraveineuse, soit en perfusion artérielle régionale. Le melphalan ne peut être administré sans autogreffe de cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à 140 mg/m².

Posologie

Myélome multiple

Dose classique

Le melphalan est administré seul sur une base intermittente ou en association avec d’autres médicaments cytotoxiques. L’administration de prednisone a également été incluse dans de nombreux traitements.

En monothérapie, une posologie typique de melphalan en intraveineuse est de 0,4 mg/kg de poids corporel (16 mg/m² de surface corporelle) répétée à des intervalles appropriés (par ex. une fois toutes les 4 semaines), à condition qu’il y ait eu un rétablissement de la numération globulaire du sang périphérique au cours de cette période.

Forte dose

Les traitements à forte dose utilisent généralement des doses en intraveineuse uniques entre 100 et 200 mg/m² de surface corporelle (approximativement 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel), mais une greffe de cellules souches hématopoïétiques est essentielle en cas d’administration de doses supérieures à 140 mg/m² de surface corporelle.

Adénocarcinome ovarien

En monothérapie et en intraveineuse, une dose de 1 mg/kg de poids corporel (approximativement 40 mg/m² de surface corporelle) administrée à des intervalles de 4 semaines est souvent été utilisée.

En association avec d’autres médicaments cytotoxiques, des doses intraveineuses de 0,3 à 0,4 mg/kg de poids corporel (12 à 16 mg/m² de surface corporelle) sont utilisées à des intervalles de 4 à 6 semaines.

Neuroblastome avancé

Des doses comprises entre 100 et 240 mg/m² de surface corporelle (parfois réparties de façon égale sur 3 jours consécutifs), assorties d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, sont utilisées seules ou en association avec une radiothérapie et/ou d’autres médicaments cytotoxiques.

Mélanome malin

Une perfusion hyperthermique régionale de melphalan est utilisée comme adjuvant en cas de chirurgie pour un mélanome malin au stade précoce et comme traitement palliatif pour une maladie avancée, mais localisée. Pour des informations détaillées sur la technique de perfusion et le dosage appliqué, il convient de consulter la littérature scientifique. L’intervalle posologique usuel pour les perfusions effectuées dans les membres supérieurs est de 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel, et pour les perfusions dans les membres inférieurs de 0,8 à 1,5 mg/kg de poids corporel.

Sarcome des tissus mous

Une perfusion hyperthermique régionale de melphalan est utilisée pour la gestion de tous les stades de sarcome des tissus mous localisé, habituellement en association avec la chirurgie. L’intervalle posologique typique pour les perfusions effectuées dans les membres supérieurs est de 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel, et pour les perfusions dans les membres inférieurs de 1 à 1,4 mg/kg de poids corporel.

Populations particulières

Population pédiatrique

Le melphalan, à des doses classiques, n’est que rarement indiqué chez les enfants et des lignes directrices posologiques ne peuvent être formulées.

Le melphalan à haute dose, en association avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques, est utilisé pour le neuroblastome chez l’enfant et des lignes directrices posologiques basées sur la surface corporelle peuvent être utilisées.

Personnes âgées

Bien que le melphalan soit fréquemment utilisé à une dose classique chez les personnes âgées, il n’existe aucune information spécifique disponible sur son administration dans ce sous-groupe de patients. L’expérience relative à l’utilisation de fortes doses de melphalan chez les patients âgés est limitée. Il convient donc de garantir un état des performances et un fonctionnement organique adéquats avant d’utiliser de fortes doses de melphalan chez les patients âgés.

Patients insuffisants rénaux

La clairance du melphalan, bien que variable, peut être réduite en cas d’insuffisance rénale.

Les données de pharmacocinétique actuellement disponibles ne justifient pas une recommandation absolue de réduction posologique à l’administration de melphalan chez les insuffisants rénaux. Toutefois, par prudence, une diminution de la posologie initiale peut être envisagée jusqu’à ce que la tolérance au traitement soit établie.

Lorsque le melphalan est utilisé à une posologie intraveineuse classique (8-40 mg/m² de surface corporelle), il est recommandé de réduire la dose initiale de moitié et de déterminer le dosage ultérieur en fonction du degré de suppression hématologique.

Pour de fortes doses de melphalan en intraveineuse (100 à 240 mg/m² de surface corporelle), la nécessité d’une réduction des doses dépend du degré de l’insuffisance rénale, qu’il y ait greffe de cellules souches hématopoïétiques ou non, et des besoins thérapeutiques. Comme référence, pour le traitement par melphalan à fortes doses sans greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 mL/min.), une réduction de moitié de la dose est habituelle.

Une forte dose de melphalan, assortie d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, est appliquée avec succès même chez les patients dialysés présentant une insuffisance rénale en stade terminal. Pour davantage de détails, il convient de consulter la littérature pertinente.

Événement thromboembolique

Une thromboprophylaxie doit être administrée au moins pendant les 5 premiers mois du traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).

La survenue d’un quelconque événement thromboembolique impose l’interruption du traitement et l’initiation d’un traitement par anticoagulant standard. Après stabilisation de l’état du patient sous traitement par anticoagulant et dès que les complications liées à l’événement thromboembolique sont sous contrôle, le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone peut être recommencé à la dose initiale en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque. Le patient doit poursuivre le traitement par anticoagulant tout au long du traitement par melphalan.

Mode d’administration

Pour une administration en intraveineuse, il est recommandé d’administrer le melphalan en l’injectant lentement dans une solution pour perfusion à débit rapide par le biais d’un port d’injection nettoyé. Si l’injection directe dans une perfusion à débit rapide n’est pas appropriée, le melphalan peut être administré dilué dans une poche à perfusion.

Il convient d’être vigilant pour éviter toute extravasation de melphalan et au cas où l’administration intraveineuse directe s'avérerait difficile, on envisagera l’emploi d’un cathéter veineux central.

Si une forte dose de melphalan est administrée avec ou sans greffe autologue de moelle osseuse, une administration par le biais d’un cathéter veineux central est recommandée. Étant donné les dangers éventuels et le niveau de soins de soutien requis (voir rubrique 4.4), l’administration de fortes doses de melphalan doit être limitée à des centres spécialisés, disposant des équipements appropriés, et être uniquement réalisée par des cliniciens expérimentés.

Pour une perfusion artérielle régionale, il convient de consulter la littérature pour une méthodologie détaillée.

Pendant l’administration intraveineuse, protéger le patient d’un contact externe avec le melphalan solution pour injection/perfusion (voir rubrique 4.4).

Injection/perfusion

Pour des instructions relatives à la reconstitution et, si applicable, à la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Après reconstitution, le médicament doit présenter l’aspect d’une solution limpide, voir section 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active (melphalan) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le melphalan est un médicament cytotoxique qui relève du groupe général des substances alkylantes. Il ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans la prise en charge d’une maladie maligne avec de telles substances. Comme pour toute chimiothérapie hautement dosée, des précautions doivent être prises pour prévenir tout syndrome de lyse tumorale.

L’inoculation d’un vaccin vivant présente le potentiel de causer une infection chez les sujets immunodéprimés. C’est pourquoi les vaccins vivants ne sont pas recommandés.

Les yeux, la peau et les muqueuses des patients doivent être protégés d’un contact avec le melphalan solution pour injection/perfusion ou la solution reconstituée.

Puisque le melphalan est myélosuppresseur, une numération globulaire fréquente est essentielle pendant le traitement et la posologie doit être retardée ou ajustée, si nécessaire.

En cas d’extravasation, le melphalan peut causer des lésions aux tissus locaux. Par conséquent, il ne doit pas être administré par injection directe dans une veine périphérique.

Chez les patients recevant une forte dose de melphalan, il convient d’envisager l’administration prophylactique d’agents anti-infectieux et l’administration de produits sanguins si nécessaire. Il convient de garantir un état de performances et un fonctionnement organique adéquats avant d’utiliser de fortes doses de melphalan.

Le melphalan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant suivi une radiothérapie ou une chimiothérapie récente par rapport à une toxicité médullaire accrue.

Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être appliquées lorsque l’un des partenaires reçoit du melphalan, jusqu’à trois mois après la fin du traitement. Dans le cancer ovarien, les méthodes contraceptives non hormonales sont conseillées.

Surveillance

En raison du puissant effet myélosuppresseur du melphalan, il est essentiel d’accorder une attention particulière à la surveillance des numérations globulaires afin d’éviter tout risque de myélosuppression excessive ou d’aplasie médullaire irréversible. Les numérations globulaires peuvent continuer à chuter après l’arrêt du traitement. Dès lors, au premier signe d’une baisse anormalement importante des nombres de leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être interrompu temporairement.

L'incidence de la diarrhée, des vomissements et de la stomatite engendre une toxicité limitant la dose chez les patients ayant reçu des doses intraveineuses élevées de melphalan en association avec une greffe de moelle osseuse autologue. Le traitement préalable à la cyclophosphamide semble réduire la sévérité des dommages gastro-intestinaux induits par le melphalan à forte dose et la littérature devrait être consultée pour plus de détails.

Insuffisance rénale

La clairance du melphalan peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux qui peuvent également présenter une myélosuppression urémique. Une diminution posologique peut dès lors s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.2). Voir rubrique 4.8 pour les effets indésirables de l’augmentation de l’urée sanguine. Il convient de surveiller étroitement tout signe de surdosage chez les patients insuffisants rénaux.

Événements thromboemboliques

Les patients traités par melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone présentent un risque accru d’événements thromboemboliques (voir rubrique 4.8). Des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être considérées, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risques thrombotiques supplémentaires (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Mutagénicité

Le melphalan est mutagène chez les animaux et des anomalies chromosomiques sont observées chez des patients traités par ce médicament.

Carcinogénicité

Le melphalan a été rapporté comme leucémogène. Des cas de leucémies aiguës survenant après un traitement par melphalan pour des maladies telles que l’amyloïdose, le mélanome malin, le myélome multiple, la macroglobulinémie, le syndrome d’agglutination à froid et le carcinome ovarien ont été signalés.

Une étude comparative entre des patientes atteintes d’un carcinome ovarien qui ont reçu des substances alkylantes et des patientes qui n’en ont pas reçu a démontré que l’utilisation de substances alkylantes, dont le melphalan, a sensiblement augmenté l’incidence de leucémies aiguës.

Le risque leucémogène doit être considéré par rapport au bénéfice thérapeutique potentiel de l’utilisation de melphalan.

5 % d’éthanol (alcool)

Ce médicament contient de l’éthanol (alcool) à 5 %, soit l’équivalent de 10 mL de bière ou de 2,4 mL de vin. Nocif pour les patients alcooliques. Doit être pris en considération chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque comme les patients souffrant d’une affection hépatique ou d’épilepsie.

Propylène glycol

Ce médicament contient du propylène glycol. Peut causer des symptômes semblables à ceux de l’alcoolisme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’inoculation de vaccins vivants n’est pas recommandée chez des sujets immunodéprimés (voir section 4.4).

De l’acide nalidixique associé à du melphalan hautement dosé en intraveineuse cause des entérocolites hémorragiques fatales chez l’enfant. Tout traitement combiné de melphalan associé à de l’acide nalidixique doit être évité.

Dans la population pédiatrique, il a été rapporté pour le traitement busulfan-melphalan que l’administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration orale de busulfan peut influencer le développement de toxicités.

Une insuffisance rénale a été décrite chez les patients qui ont subi une greffe médullaire ayant reçu une forte dose de melphalan en intraveineuse et ayant ultérieurement reçu de la ciclosporine pour prévenir toute réaction du greffon contre l’hôte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception des hommes et des femmes en âge de procréer

Comme pour tout traitement cytotoxique, les patients masculins et féminins qui prennent MELPHALAN SUN doivent utiliser des moyens contraceptifs efficaces et fiables jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement. L’utilisation de contraceptifs hormonaux doit être évitée dans le cancer ovarien.

Grossesse

Les données sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte sont limitées voire inexistantes. Des études menées chez les animaux ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque chez l’être humain est inconnu, mais en raison des propriétés mutagènes et de la similarité structurelle du melphalan avec des composés tératogènes connus, il est possible que le melphalan puisse induire des malformations congénitales chez les enfants des patients traités. Le melphalan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la patiente requiert un traitement par melphalan.

Allaitement

On ignore si le melphalan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison de ses propriétés mutagènes, MELPHALAN SUN est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femme préménopausée, induisant ainsi une aménorrhée chez un grand nombre de patientes.

Diverses études menées chez les animaux ont démontré que le melphalan peut présenter des effets indésirables sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3). Il se peut dès lors que le melphalan puisse avoir des effets indésirables temporaires ou permanents sur la fertilité masculine. Il est recommandé que les hommes qui suivent un traitement par melphalan ne conçoivent pas d’enfant pendant leur traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. La cryopréservation de sperme avant le traitement est recommandée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n’existe aucune donnée relative à l’effet d’un traitement par melphalan sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Sur la base du profil pharmacologique, un tel effet n’est pas anticipé. À l’orientation de patients traités pour une maladie maligne, il est recommandé de considérer leur état de santé général.

4.8. Effets indésirables  

Il n’existe aucune documentation clinique récente pouvant servir de base pour établir la fréquence des effets indésirables de ce produit. Les effets indésirables peuvent varier en incidence en fonction de l’indication et de la dose administrée, ainsi qu’en cas d’administration en association avec d’autres traitements.

La convention suivante est appliquée pour la classification de la fréquence : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1000 et < 1/100, rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000, très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹Des réactions allergiques au melphalan, comme de l’urticaire, des œdèmes, des éruptions cutanées et des chocs anaphylactiques, ont été peu rapportées à la suite d’un dosage initial ou subséquent, en particulier après une administration en intraveineuse. Un arrêt cardiaque a également été rarement rapporté en association avec de tels événements.

²Uniquement avec une perfusion de melphalan après l’administration d’une perfusion régionale dans le membre

³Une augmentation temporairement significative de l’urée dans le sang a été observée dans les premières phases du traitement par melphalan chez les patients atteints de myélome, présentant des troubles rénaux.

⁴Parmi les effets indésirables cliniquement significatifs associés à l’utilisation du melphalan en association avec le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone et, dans une moindre mesure, le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone : thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

Des effets gastro-intestinaux, notamment les nausées, les vomissements et la diarrhée, sont les signes de surdosage oral aigus les plus probables. Les effets immédiats d’un surdosage intraveineux aigus sont des nausées et des vomissements. Des lésions à la muqueuse gastro-intestinale peuvent également s’ensuivre et une diarrhée, quelquefois hémorragique, a été rapportée avec un surdosage. Le principal effet toxique est une myélodépression, induisant une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Traitement

Des mesures générales de soutien, assorties de transfusions appropriées de sang et de plaquettes, doivent être prises si nécessaire et il convient d’envisager une hospitalisation, une prophylaxie par antibiotique, l’utilisation de facteurs de croissance hématologiques.

Il n’existe aucun antidote spécifique. L’hémogramme doit être étroitement surveillé pendant au moins quatre semaines après tout surdosage, jusqu’aux premiers signes de récupération.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et agents immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, agents alkylants, analogues moutarde à l’azote, Code ATC : L01AA03.

Mécanisme d’action

Le melphalan est un agent alkylant bifonctionnel. La formation d’ions carbonium intermédiaires de chacun des deux groupes bis-2-chloroéthyl permet l’alkylation par une liaison covalente avec le 7-N de la guanine dans l’ADN, avec formation de pont entre les deux bris d’ADN. Par ce mécanisme, le melphalan empêche la réplication cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’absorption du melphalan oral est très variable en termes de délai d’apparition du produit dans le plasma et de pic plasmatique.

Diverses études menées sur la biodisponibilité absolue du melphalan indiquent une biodisponibilité absolue moyenne variant de 56 à 85 %.

La voie intraveineuse peut être utilisée pour éviter les variations d’absorption associées à un traitement myéloablatif.

Distribution

Le melphalan est modérément lié aux protéines plasmatiques. Le taux de fixation aux protéinesplasmatiques est entre 69 % et 78 %. Il a été prouvé que la fixation aux protéines est linéaire dans la fourchette des concentrations plasmatiques habituellement atteintes lors d’un traitement à doses standard, mais qu’elle peut dépendre des concentrations plasmatiques en cas de traitement à doses élevées. L’albumine sérique est la principale protéine de fixation, représentant environ 55 à 60 % de la fixation. 20 % sont liés à l’α-1-glycoprotéine acide. Par ailleurs, des études sur la fixation du melphalan ont révélé l’existence d’un composant irréversible dû à la réaction d’alkylation avec des protéines plasmatiques.

Après perfusion pendant deux minutes de doses allant de 5 à 23 mg/m² de surface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) chez 10 patients souffrant d’un carcinome ovarien ou d’un myélome multiple, le volume de distribution moyen en steady-state et le volume compartimental central moyen étaient respectivement de 29,1 ± 13,6 litres et de 12,2 ± 6,5 litres.

Chez 28 patients atteints de différentes affections malignes et recevant des doses entre 70 et 200 mg/m² de surface corporelle en perfusion pendant 2 à 20 min., le volume de distribution moyen en steady-state et le volume compartimental central moyen étaient respectivement de 40,2 ± 18,3 litres et de 18,2 ± 11,7 litres.

Le melphalan franchit de façon limitée la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs investigateurs n’ont pas trouvé de quantité mesurable du médicament dans des prélèvements de liquide cérébrorachidien. Une seule étude à doses élevées chez l’enfant a identifié de faibles concentrations (+/- 10 % des concentrations plasmatiques).

Biotransformation

Des données in vivo et in vitro laissent entendre qu’une dégradation spontanée plutôt qu’une métabolisation enzymatique détermine essentiellement la demi-vie du médicament chez l’homme.

Élimination

Chez 13 patients ayant reçu du melphalan par voie orale à 0,6 mg/kg de poids corporel, la durée de demi-vie d’élimination terminale moyenne plasmatique était de 90 ± 57 min., 11 % du médicament étant excrété dans les urines après 24 heures.

Chez 8 patients, après l’injection d’une dose bolus unique de 0,5 à 0,6 mg/kg de poids corporel, les durées de demi-vies initiale et terminale composées étaient respectivement de 7,7 ± 3,3 min. et de 108 ± 20,8 min. Après injection, du monohydroxymelphalan et du dihydroxymelphalan ont été détectés dans le plasma des patients, avec des pics plasmatiques atteints après respectivement 60 et 105 minutes environ. Une durée de demi-vie similaire de 126 ± 6 min. a été observée après ajout in vitro (37 °C) de melphalan dans le sérum des patients.

Ceci laisse entendre que le facteur principal de la demi-vie du produit chez l’homme serait une dégradation spontanée plutôt qu’une métabolisation enzymatique.

Après perfusion pendant deux minutes de doses allant de 5 à 23 mg/m² de surface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) chez 10 patients souffrant d’un carcinome ovarien ou d’un myélome multiple, les durées de demi-vie initiales et terminales poolées étaient respectivement de 8,1 ± 6,6 min. et de 76,9 ± 40,7 min. La clairance moyenne était de 342,7 ± 96,8 mL/min.

Chez 15 enfants et 11 adultes ayant reçu de fortes doses en intraveineuse de melphalan (140 mg/m² de surface corporelle) avec une diurèse augmentée, les durées de demi-vies initiale et terminale moyennes étaientrespectivement de 6,5 ± 3,6 min. et de 41,4 ± 16,5 min. Chez 28 patients atteints de différentes affections malignes et recevant des doses de 70 à 200mg/m² de surface corporelle en perfusion pendant 2 à 20 minutes, les durées de demi-vies initiale et terminale moyennes étaient respectivement de 8,8 ± 6,6 min. et de 73,1 ± 45,9 min. La clairance moyenne était de 564,6 ± 159,1 mL/min.

Chez 11 patients atteints d’un mélanome malin avancé, les durées de demi-vies initiale etterminale moyennes après une perfusion hyperthermique (39 °C) d’un membre inférieur à un dosage de 1,75 mg/kg de poids corporel étaient respectivement de 3,6 ± 1,5 min. et de 46,5 ± 17,2 min. La clairance moyenne était de 55,0 ± 9,4 mL/min.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La clairance du melphalan peut être réduite en cas d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2. et 4.4).

Personnes âgées

Aucune corrélation entre l’âge et la clairance du melphalan ou la demi-vie d’éliminationterminale du melphalan n’a été mise en évidence (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Mutagénicité

Le melphalan est un agent cytostatique et sa mutagénicité n’a donc pas été étudiée en profondeur dans des études précliniques. Le melphalan était mutagène in vivo en raison d’anomalies chromosomiques. Des informations cliniques sur la toxicité potentielle du melphalan sont fournies aux rubriques 4.4 et 4.6.

Toxicité pour la reproduction et la fertilité

Le melphalan était tératogène chez le rat après une exposition à une dose unique dans le cadre d’études sur la reprotoxicité. Dans des études menées sur la reprotoxicité avec des doses répétées, le melphalan était toxique pour la mère et induisait des malformations congénitales, une mort intra-utérine, un retard de croissance et un développement perturbé.

Une dose unique de melphalan chez les souris mâles a induit une cytotoxicité et des anomalies chromosomiques dans les spermatozoïdes. Chez les souris femelles, une réduction du nombre de souriceaux par portée a été observée. Après rétablissement, le nombre de souriceaux par portée a également diminué avec le temps, ce qui était lié à un nombre réduit de follicules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre

Acide chlorhydrique

Povidone

Solvant

Eau pour préparations injectables

Citrate de sodium

Propylène glycol

Éthanol

6.2. Incompatibilités  

MELPHALAN SUN n’est pas compatible avec des solutions pour perfusion contenant du dextrose et il est recommandé d’utiliser EXCLUSIVEMENT une solution pour perfusion i.v. à base de chlorure de sodium de 0,9 %.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

La stabilité physique et chimique du produit après ouverture a été démontrée pendant 1 heure à température ambiante.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après ouverture et avant administration relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Tout flacon non utilisé doit être éliminé.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre

Flacon en verre transparent équipé d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d’une bride en aluminium avec un opercule en plastique.

Conditionnement : un flacon contenant 50 mg de melphalan.

Solvant

Flacon en verre transparent de équipé d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d’une bride en aluminium avec un opercule en plastique.

Conditionnement : un flacon contenant 10 mL de solvant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Manipulation en toute sécurité de MELPHALAN SUN :

MELPHALAN SUN doit être préparé pour l’administration par un professionnel formé, familiarisé avec ses propriétés et les conditions de manipulation en toute sécurité. Se référer aux lignes directrices cytotoxiques locales avant de procéder. Pour des instructions sur l’administration, voir rubrique 4.2.

MELPHALAN SUN doit être préparée dans l’unité aseptique d’une pharmacie équipée d’une hotte à flux laminaire vertical. En l’absence d’un tel équipement, la solution doit être préparée dans un local aménagé à cette fin au sein d’une clinique ou d’un service.

Le personnel chargé de la préparation ou de la manipulation de MELPHALAN SUN doit porter les vêtements de protection suivants :

Gants jetables, en latex chirurgical ou en chlorure de polyvinyle d’une qualité appropriée (les gants en caoutchouc ne sont pas appropriés) ;

Masque chirurgical de qualité adéquate ;

Gants ou lunettes de protection qui doivent être soigneusement lavés à l’eau après usage ;

Tablier jetable.

Dans une installation aseptique, d’autres vêtements adéquats seront requis.

Tout déversement doit immédiatement être épongé (par du personnel portant des vêtements de protection appropriés) à l’aide de serviettes en papier jetables humides, placées après utilisation dans un sac pour déchets à haut risque pour être éliminées conformément à la législation locale en vigueur. Toute surface contaminée doit être lavée abondamment à l’eau.

Si une solution de MELPHALAN SUN entre en contact avec la peau, bien laver immédiatement la peau contaminée avec du savon et de l’eau froide en abondance. Il peut en l’occurrence s’avérer prudent de consulter un médecin.

En cas de contact avec les yeux, irriguer ceux-ci IMMÉDIATEMENT avec un collyre à base de chlorure de sodium. Il convient également de consulter un médecin sans délai. Si un tel collyre n’est pas disponible, on peut utiliser de l’eau en grande quantité.

Les femmes enceintes ou qui tentent d’avoir un enfant, parmi les membres du personnel, doivent éviter de manipuler MELPHALAN SUN.

Préparation d’une solution de melphalan

MELPHALAN SUN doit être préparé à une température de 25 °C, pour la reconstitution de la poudre lyophilisée/agglomérée avec le solvant-diluant fourni.

Reconstruction

Il est important que tant la poudre lyophilisée/agglomérée que le solvant fourni soient à température ambiante avant de procéder à la reconstitution. Pour faciliter la reconstitution, réchauffez le solvant dans la main. 10 mL de ce solvant doivent être ajoutés rapidement en une seule quantité dans la fiole contenant la poudre lyophilisée. Secouez ensuite vigoureusement (pendant environ 1 minute) jusqu’à l’obtention d’une solution limpide, sans particules visibles. Chaque flacon doit être reconstitué individuellement de cette façon. La solution obtenue contient l’équivalent de 5 mg/mL de melphalan anhydre et a un pH d’environ 6,5.

La solution de melphalan présente une stabilité limitée et doit être préparée juste avant utilisation.

La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée. Cela en provoquerait la précipitation.

Mélange

Retirez immédiatement la solution reconstituée d’une concentration de 5 mg/mL de melphalan anhydre du flacon reconstitué et à l’aide d’une nouvelle seringue de 10 mL, ajoutez-la dans la poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion intraveineuse. Mélangez bien cette solution diluée par des rotations manuelles pour veiller à une concentration nominale de 0,45 mg/mL de melphalan anhydre.

En cas de dilution supplémentaire dans une solution pour perfusion, le melphalan présente une stabilité réduite et sa vitesse de dégradation augmente rapidement avec la hausse de température. Si le melphalan est perfusé à une température d’environ 25 °C, la durée totale entre la préparation de la solution d’injection et la fin de la perfusion ne doit pas excéder 1,5 heure.

Le melphalan n’est pas compatible avec des solutions pour perfusion contenant du dextrose et il est recommandé d’utiliser exclusivement une solution pour perfusion i.v. à base de chlorure de sodium de 0,9 %.

En cas de cristallisation ou de turbidité visible dans les solutions reconstituées ou diluées, la préparation doit être éliminée.

Élimination

Toute solution non utilisée après une heure doit être éliminée conformément aux lignes directrices standard de manipulation et d’élimination de médicaments cytotoxiques.

Les objets pointus, comme les aiguilles, les seringues, les kits d’administration et les ampoules, doivent être placés dans des récipients durs pourvus d’une étiquette de mise en garde appropriée. Le personnel chargé de l’élimination doit être informé sur les précautions à prendre et le matériel doit être incinéré si nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARIS AVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 595 5 2 : 1 flacon de poudre de 15 mL (verre) + 1 flacon de solvant de 10 mL (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

21 septembre 2018

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

18 novembre 2020

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Prescription hospitalière.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription réservée aux spécialistes en CANCEROLOGIE ou HEMATOLOGIE ou ONCOLOGIE MEDICALE.