NEGABAN 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion

CIS 62424059

Informations à jour au 5 octobre 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 05/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NEGABAN 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un flacon contient 1,11 g de témocilline disodique, correspondant à 1 g de témocilline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

NEGABAN 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion est indiqué, chez les adultes et chez les enfants, pour le traitement des infections suivantes, où des bacilles à Gram négatif sensibles sont fortement suspectés ou confirmés (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

· infections des voies urinaires compliquées et pyélonéphrites aiguës ;

· infections des voies respiratoires basses (incluant les pneumonies nosocomiales) ;

· infections aiguës de la peau et des tissus mous ;

· bactériémie associée ou suspectée d’être associée à l’une des infections listées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

L’ensemble de l’information relative à la voie I.V. et à la voie I.M. est mentionné dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Il importe donc d’être vigilant pour se référer à l’information pertinente en fonction de la dose et du type de voie parentérale.

Le traitement doit être instauré en milieu hospitalier.

Posologie

Le schéma thérapeutique dépend de la sévérité de l’infection, de la fonction rénale du patient et, chez les enfants du poids corporel.

Après initiation du traitement, un relais par voie orale peut être envisagé selon le contexte clinique et l’avis du médecin. Il sera alors instauré dès que possible.

Le traitement de certaines infections peut nécessiter l'administration concomitante d'autres antibiotiques en fonction de la bactérie concernée.

Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques.

Patients présentant une fonction rénale normale

Adultes (y compris les personnes âgées)

Dose standard : 4 g par jour, à répartir en 2 administrations.

Dose élevée notamment chez les patients gravement malades : 6 g par jour, à répartir en 3 administrations ou sous forme d’une perfusion continue. Une dose de charge de 2 g doit être administrée avant de commencer la perfusion continue (voir Mode d’administration).

Il existe une incertitude sur la posologie recommandée.

Des études sont en cours sur 6 g par jour en cas d’infections sévères et/ou impliquant des souches multi-résistantes (entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu).

Population pédiatrique

25 à 50 mg par kg par jour, à répartir en 2 administrations, avec un maximum de 4 g/jour. En cas d’infections sévères, la plus forte dose est recommandée (50 mg/kg par jour).

Il existe une incertitude sur la posologie recommandée.

Il existe une incertitude sur l’adéquation de la dose la plus faible de 25 mg/kg/jour dans chaque indication. Une évaluation est en cours pour déterminer si la plus faible dose est adéquate, et une évaluation est également en cours avec une augmentation des doses au-delà de 50 mg/kg/jour en cas d’infections sévères et/ou impliquant des souches multi-résistantes (entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu).

* La dose élevée est essentiellement appuyée par les données PK/PD et des données cliniques très limitées. D’autres données cliniques découleront des études en cours.

Remarque : Sur base des données disponibles, l’utilisation de la voie I.M. ne doit être envisagée que lorsque la voie I.V. n’est pas réalisable (la probabilité d’atteinte de la cible PK/PD n’a pas été évaluée par cette voie d’administration).

Patients présentant une insuffisance rénale

La posologie doit être réduite selon le degré d'insuffisance rénale déterminé par les valeurs de la clairance de la créatinine en accord avec le tableau suivant :

Il existe actuellement des incertitudes sur la posologie recommandée pour les patients atteints d’insuffisance rénale et un ajustement approprié à une dose plus élevée au sein de cette population.

· En cas d'hémodialyse intermittente à haut débit

En règle générale, la voie I.M. doit être évitée vu l'héparinisation du patient. Il est conseillé d'injecter NEGABAN par voie intraveineuse, en utilisant comme solvant de l'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium.

1 g (injection I.V.) par 24 heures de session inter-dialyse, de préférence à la fin de l'hémodialyse (1 g q24h, 2 g q48h, 3 g q72h).

· En cas de dialyse péritonéale continue chez le patient ambulatoire

1 g NEGABAN I.M. toutes les 24 heures.

Patients présentant une insuffisance hépatique

L'expérience limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas indiqué la nécessité d'une réduction de la posologie.

Mode d’administration

NEGABAN peut être administré par injection intraveineuse, perfusion intraveineuse intermittente ou continue ou injection intramusculaire.

Solutions intraveineuses : NEGABAN peut être administré par injection lente sur 3 à 4 minutes, par perfusion intraveineuse sur une période de 30-40 minutes. La perfusion intraveineuse continue de témocilline à 6 g par jour peut être envisagée chez les patients gravement malades lorsque les objectifs thérapeutiques sont difficiles à atteindre par administrations intermittentes malgré un dosage élevé. Une dose de charge de 2 g doit être administrée avant de commencer la perfusion continue. La perfusion intraveineuse continue de témocilline est essentiellement appuyée par les données PK/PD et des données cliniques très limitées.

Injection intramusculaire : NEGABAN doit être administré par voie intramusculaire après reconstitution. En cas de douleur au site d'injection I.M., une solution de lidocaïne peut être utilisée.

Pour les instructions concernant la reconstitution et/ou la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, aux pénicillines, ou à toute autre bêta-lactamine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Avant d'initier un traitement par témocilline, l’activité anti-microbienne, la prévalence des résistances aux autres antibiotiques et les recommandations thérapeutiques doivent être prises en considération.

Hypersensibilité

Une allergie aux bêta-lactamines doit être recherchée systématiquement par un interrogatoire préalable attentif.

Une recherche minutieuse doit être effectuée sur l’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines et aux autres bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Une allergie croisée avec les céphalosporines est fréquente (10 à 15%).

Il convient d’être prudent en cas d'antécédents d'asthme ou d'atopie.

Des réactions anaphylactiques graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par pénicillines. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez des personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité aux pénicillines et chez des personnes atopiques. Si une réaction allergique survient pendant un traitement par NEGABAN, le médicament doit être arrêté et un traitement approprié instauré.

Insuffisance rénale

La témocilline est principalement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. L'excrétion est réduite en cas d'insuffisance rénale et la demi-vie augmente en fonction de la gravité de l'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale, il convient de se référer aux schémas posologiques adaptés au degré de l'insuffisance rénale tels que mentionnés dans la rubrique 4.2.

Infection à Clostridioides difficile

Comme pour tout antibiotique, la témocilline peut être associée à une colite pseudomembraneuse bien qu’il n’ait pas été observé d'infection à Clostridioides difficile dans les études menées. En cas de diarrhée sévère persistante, la prudence est recommandée, NEGABAN doit alors être interrompu et un traitement approprié instauré. L’administration d’inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée.

Suivi

Aux doses standard, c'est à dire jusqu'à 4 g par jour, l’impact du traitement sur les plaquettes et la kaliémie, de même que sur la survenue de phlébites et de troubles neurologiques peut être considéré comme très rare. Cependant, dans des situations où des doses plus élevées s'avèrent nécessaires, l'attention doit être attirée sur la possibilité de survenue de telles réactions.

Comme avec toutes les autres pénicillines, les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions en cas d’administration par voie intraveineuse de doses supérieures à la dose recommandée ou en cas d’insuffisance rénale.

Des déterminations périodiques des électrolytes doivent être réalisées chez des patients avec de faibles réserves de potassium et la possibilité d’une hypokaliémie doit être envisagée chez les patients pouvant avoir de faibles réserves de potassium et recevant un traitement cytotoxique ou des diurétiques.

Résistance

Comme lors de toute utilisation prolongée d'antibiotique, il convient d'être attentif à l'apparition éventuelle de surinfections dues à espèces non sensibles.

Sodium

Teneur en sodium : 4,8 mEq. par gramme. Ce médicament contient 4,8 mmol (ou 111 mg) de sodium par gramme. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il n'y a pas d'antagonisme avec les aminosides, le métronidazole, les pénicillines et les céphalosporines.

Sur base d’un principe général de ne pas associer d’antibiotiques bactéricides avec des antibiotiques bactériostatiques, il est conseillé de ne pas associer NEGABAN – comme toute autre pénicilline – à des antibiotiques bactériostatiques en raison d'un possible effet antagoniste.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données sur l'utilisation de NEGABAN chez la femme enceinte sont insuffisantes pour évaluer un risque potentiel pour le fœtus. Les études menées chez les animaux n'ont pas mis en évidence de toxicité.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de NEGABAN pendant la grossesse.

Allaitement

La prudence s'impose également durant l'allaitement. La possibilité de réactions d'hypersensibilité doit être envisagée chez les nourrissons sensibilisés.

Des traces de pénicillines peuvent être détectées dans le lait des mères qui allaitent.

Fertilité

Les études sur animaux n’ont révélé aucun signe de nocivité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Risque de réactions allergiques, comme pour toutes les bêta-lactamines :

· urticaire

· purpura

· fièvre

· éosinophilie

· éruption maculo-papuleuse

· parfois oedème de Quincke

· beaucoup plus rarement choc anaphylactique.

Certaines réactions telles que fièvre, arthralgies, myalgies surviennent parfois plus de 48 heures après le début du traitement.

Pour le traitement du choc anaphylactique, se référer à la rubrique 4.4.

Dans tous ces cas, l'arrêt du traitement et le recours à des mesures appropriées s'imposent.

Affections vasculaires

Comme pour d’autres bêta-lactamines injectables bien que dans une mesure beaucoup moindre, après administration intraveineuse, il existe un risque de :

· phlébite

· thrombophlébite

Affections du système nerveux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale, des troubles neurologiques avec convulsions sont parfois rapportés après injection I.V. de doses élevées de pénicillines.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Occasionnellement, l'injection intramusculaire peut être douloureuse. Dans ce cas, il est conseillé d'utiliser une solution de lidocaïne à 1% comme solvant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Des posologies allant jusqu'à 8 g par jour ont été administrées à des volontaires sans effets indésirables.

NEGABAN peut être éliminé de la circulation par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques bêta-lactamines, pénicillines, code ATC : J01CA17

Mécanisme d’action

NEGABAN est un antibiotique bactéricide, à usage parentéral, appartenant à la famille des bêta-lactamines, agissant en interférant avec la synthèse de la paroi cellulaire des micro-organismes.

Le spectre d'activité antibactérienne de NEGABAN couvre la majorité des micro-organismes aérobies à Gram négatif, à l'exception de Pseudomonas aeruginosa et de Acinetobacter. Il n'est pas actif sur les bactéries à Gram positif, ni vis-à-vis des bactéries anaérobies.

N’étant pas actif sur la flore anaérobie, NEGABAN engendre moins de modifications du microbiote intestinal normal.

Relation PK/PD

NEGABAN possède une activité bactéricide ; les concentrations minimales bactéricides sont proches des concentrations minimales inhibitrices, ou sont seulement deux à quatre fois supérieures.

NEGABAN possède une stabilité vis‑à‑vis des bêta‑lactamases chromosomiques et plasmidiques ; compte tenu de sa demi‑vie relativement longue (4,5 h), les concentrations sériques et tissulaires peuvent rester assez élevées pour proposer une posologie en 2 administrations par jour.

Des concentrations sériques moyennes après administration de NEGABAN 1 g sont mentionnées dans la rubrique 5.2.

Mécanisme de résistance

En lien avec la stabilité de NEGABAN vis‑à‑vis de pratiquement toutes les bêta‑lactamases chromosomiques et plasmidiques (y compris les céphalosporinases), un faible pourcentage de souches résistantes est rapporté.

Les souches de bactéries facultatives à Gram négatif résistantes aux céphalosporines de 2^nde et 3^ème générations sont souvent sensibles à NEGABAN puisqu’il n’existe pratiquement pas de résistance croisée avec celles-ci.

Concentrations critiques

· Selon le CA-SFM (Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie) :

o Enterobacterales sensibles : CMI ≤ 8 mg/l

o Enterobacterales résistantes : CMI > 8 mg/l

· Selon le BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) méthode pour les Enterobacterales :

Toutes les indications sauf les infections urinaires non compliquées :

o Espèces sensibles : CMI ≤ 8 mg/l

o Espèces résistantes : CMI > 8 mg/l

Infections urinaires non compliquées :

o Espèces sensibles : CMI ≤ 32 mg/l

o Espèces résistantes : CMI > 32 mg/l

L’élaboration des concentrations critiques selon l’EUCAST est en cours.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’informations sur la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt de l’antibiotique dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

· Escherichia coli

· Klebsiella pneumonia

· Citrobacter spp.

· Pasteurella multocida

· Proteus mirabilis

· Proteus spp (indole positif)

· Providencia stuartii

· Legionella pneumophila

· Moraxella catarrhalis

· Salmonella Typhimurium

· Shigella sonnei

· Yersinia enterocolitica

· Brucella abortus

· Haemophilus influenzae

· Neisseria gonorrhoeae

· Neisseria meningitidis

Espèces inconstamment sensibles (Résistance acquise ≥ 10%):

· Enterobacter spp

· Serratia marcescens

· Complexe Burkholderia cepacia

Espèces naturellement résistantes :

· Pseudomonas aeruginosa

· Acinetobacter spp.

· Anaérobies

· Gram positif

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’administration de NEGABAN permet d’atteindre les concentrations sériques de témocilline suivantes :

Distribution

Le taux de liaison aux protéines sériques dépend de la concentration plasmatique de la témocilline. Pour 16 mg/l, elle est d’environ 85%.

Des concentrations prolongées de témocilline sont obtenues dans le tissu prostatique, le liquide interstitiel, le liquide lymphatique et le poumon. Après administration de NEGABAN, les concentrations moyennes suivantes ont été observées :

La témocilline ne passe qu’en très faibles quantités dans le liquide céphalo-rachidien, sauf en cas de méningites.

Élimination

Le temps de demi‑vie est long en comparaison à d’autres pénicillines :

· injection I.V. : 4,5 heures

· injection I.M. : 5,4 heures

La témocilline n’est pratiquement pas métabolisée. La témocilline est éliminée principalement par excrétion tubulaire. Environ 80% de la dose administrée est éliminée en 24 heures par les reins sous forme inchangée.

Après injection intramusculaire de 1 g de témocilline, on obtient chez les sujets à fonction rénale normale des concentrations urinaires dépassant 1.300 mg/l.

Insuffisance rénale

L'élimination peut être retardée en cas d'insuffisance rénale.

Dans une étude réalisée sur des patients atteints de maladie rénale au stade terminal, la demi-vie d’élimination (médiane, 24-26h) était prolongée. 48% à 59% de la concentration résiduelle ont été éliminés par hémodialyse intermittente.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques ne démontrent pas de danger particulier pour l’homme, sur base d’études classiques de pharmacologie de sécurité, de toxicité de dose unique et doses répétées, toxicité mutagène et toxicité sur la reproduction et le développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

NEGABAN ne doit pas être mis en solution dans des solutions de bicarbonate sodique, de protéines ou d'hydrolysats de protéines, et de lipides, ni dans du sang ou du plasma.

Lorsque NEGABAN est prescrit en même temps qu'un aminoside, les deux antibiotiques ne pourront pas être mélangés dans la même seringue ou dans le récipient contenant la solution de perfusion en raison d'un risque de perte d'activité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Flacons non ouverts

3 ans

Solutions reconstituées et diluées : voir les détails sur les solvants appropriés et les temps d’administration dans la rubrique 6.6.

La stabilité chimique et physique durant l’emploi a été démontrée sur 24 heures à 25 °C pour tous les solvants recommandés pour la perfusion intraveineuse.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Flacons non ouverts : à conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).

Solutions reconstituées et diluées : ne pas réfrigérer. Voir en outre les rubriques 6.3 et 6.6.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

NEGABAN 1g : boîte contenant 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

A usage unique exclusivement. Jeter toute solution inutilisée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation de la solution et administration de Negaban 1 g

Une technique aseptique standard doit être utilisée pour la préparation et l’administration de la solution.

Les solutions doivent être inspectées visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires ne contenant pratiquement pas de particules peuvent être utilisées.

Le produit doit toujours être utilisé immédiatement après la reconstitution et la dilution.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EUMEDICA SA

67, AVENUE WINSTON CHURCHILL

1180 BRUXELLES

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 045 2 4 : NEGABAN 1 g : boîte contenant 1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.