ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

CIS 63341207

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ANSM - Mis à jour le : 27/09/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Crisantaspase (L-asparaginase d’Erwinia chrysanthemi), 10 000 UI/flacon. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche en flacon.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ERWINASE est utilisé en association à d’autres agents chimiothérapeutiques pour le traitement des patients, principalement pédiatriques, atteints de leucémie aiguë lymphoblastique chez qui une hypersensibilité (allergie clinique ou inactivation silencieuse) à l’asparaginase native ou pégylée dérivée d’E. coli est apparue.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie recommandée est de 25 000 UI/m² IM ou IV trois fois par semaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant deux semaines pour remplacer chaque dose de pegaspargase ou chaque cycle de traitement par asparaginase.

Le traitement peut être adapté selon le protocole local.

La dose optimale d’ERWINASE peut varier selon les patients en raison de la forte variabilité interindividuelle de l’activité moyenne de l’asparaginase observée en pédiatrie. Il peut donc être conseillé de surveiller la concentration de l’asparaginase dans le but d’individualiser la posologie.

Population pédiatrique

La dose est la même chez l’adulte et chez l’enfant.

Mode d’administration

La solution d’ERWINASE peut être administrée par perfusion intraveineuse ou par injection intramusculaire.

Pour la perfusion intraveineuse, il est recommandé de diluer la solution d’ERWINASE reconstituée dans 100 ml de chlorure de sodium isotonique et de l’administrer sur 1 à 2 heures.

Pour des instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Antécédents d’hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Pancréatite sévère actuelle ou antérieure associée à un traitement par L-asparaginase.

· Pancréatite actuelle non associée à un traitement par L-asparaginase.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.

Réactions d’hypersensibilité

L’administration d’ERWINASE peut provoquer des réactions d’hypersensibilité (réactions à la perfusion/l’injection), y compris de type anaphylactique.

Les réactions sévères sont fréquentes.

Des réactions se sont produites après la première administration ou les suivantes.

Il y a peu ou pas de réactivité croisée entre la crisantaspase et la L-asparaginase dérivée d’E. coli.

Les réactions comprennent :

· des réactions limitées au site d’administration IM ou IV ou à proximité de celui-ci, et

· d’autres réactions, y compris

o des réactions dont les symptômes correspondent à une réaction anaphylactique, et

o des réactions accompagnées de fièvre (voir rubrique 4.8).

Les réactions peuvent débuter pendant ou immédiatement après l’administration. Chez la majorité des patients, les réactions locales et non locales surviennent dans les premières 24 heures. Des réactions plus tardives, apparaissant deux jours ou plus après une administration IM, ont été rapportées.

Même si la survenue d’une réaction anaphylactique est peu fréquente, les moyens de traitement d’une réaction de ce type (par exemple adrénaline, glucocorticoïde IV et oxygène) doivent être disponibles. En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité sévère, le traitement par ERWINASE doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’un patient a reçu un traitement par une L-asparaginase donnée dans le cadre d’un protocole thérapeutique, le risque d’hypersensibilité et de réactions anaphylactiques est accru s’il reçoit à nouveau la même L-asparaginase (pendant une phase de consolidation ultérieure par ex.). Des taux de 3 à 34 % de réactions allergiques ont été rapportés chez des patients atteints d’une LAL traités par asparaginase d’Erwinia et qui avaient auparavant développé une hypersensibilité à E. Coli.

Pancréatite

Un traitement par L-asparaginase, dont ERWINASE, peut causer une pancréatite. Une pancréatite induite par la L-asparaginase peut se limiter à des manifestations biologiques et/ou radiologiques, évoluer vers une pancréatite avec des symptômes cliniques, et être sévère (voir rubrique 4.8).

Des cas de pancréatites dues à des produits contenant de la L-asparaginase, dont ERWINASE, et ayant évolué vers une issue fatale, ont été rapportés.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler l’apparition de signes ou symptômes d’une toxicité pancréatique et être avertis qu’ils doivent signaler rapidement tout symptôme pouvant témoigner d’une pancréatite. Si des symptômes cliniques font suspecter une pancréatite, il convient de déterminer les taux sériques d’amylase et de lipase du patient. Chez les patients traités par L-asparaginase, l’augmentation des taux sériques d’amylase et de lipase peut être retardée, légère ou absente.

ERWINASE doit être définitivement arrêté en cas de pancréatite sévère (voir rubrique 4.3).

Une hypertriglycéridémie, si elle est marquée, peut contribuer au développement d’une pancréatite (voir rubrique 4.8).

Des cas isolés de première apparition d’une pancréatite clinique et de détection de la formation d’un pseudokyste pancréatique plusieurs mois après la dernière administration de L-asparaginase ont été rapportés. Il convient de surveiller l’apparition de signes tardifs de pancréatite chez les patients.

Des cas de développement d’une pancréatite chronique ainsi que d’une insuffisance pancréatique persistante (insuffisance exocrine avec par ex. malabsorption ; intolérance persistante au glucose/diabète) ont été rapportés avec le traitement par L-asparaginase.

Intolérance au glucose

Le traitement par L-asparaginase, dont ERWINASE, peut provoquer une intolérance au glucose et potentiellement une hyperglycémie sévère.

Chez certains patients, une acidocétose a été rapportée.

Les patients doivent être surveillés afin de déceler l’apparition d’une hyperglycémie et de complications potentielles. Une hyperglycémie peut être traitée par de l’insuline et éventuellement par l’interruption du traitement par L-asparaginase.

Troubles de la coagulation

L’administration de L-asparaginase, dont ERWINASE, entraîne une diminution de la synthèse des protéines coagulantes, anticoagulantes et fibrinolytiques, des temps de coagulation anormaux et des anomalies cliniques de la coagulation qui peuvent conduire à des événements thromboemboliques et hémorragiques graves (voir rubrique 4.8).

Un bilan de la coagulation, incluant temps de prothrombine, temps de céphaline activé, taux de fibrinogène et d’antithrombine III (AT III), peut être effectué avant l’instauration du traitement et doit être réalisé à intervalles réguliers pendant le traitement. Des mesures préventives doivent être envisagées. En cas de survenue d’une coagulopathie symptomatique, en plus d’autres interventions cliniquement indiquées, le traitement par ERWINASE doit être interrompu jusqu’à la disparition des troubles. Le traitement peut être ensuite réinstauré conformément au protocole si le bénéfice d’une administration continue est supérieur au risque lié à une nouvelle exposition.

Effets Hépatiques

Le traitement par L-asparaginase, dont ERWINASE, peut provoquer ou aggraver une lésion/dysfonction hépatique (Incluant une élévation des transaminases et de la bilirubine, une stéatose hépatique et une insuffisance hépatique). De plus, la L-asparaginase diminue la synthèse des protéines hépatiques, ce qui conduit à une hypoalbuminémie par ex. (voir également « Troubles de la coagulation » et la rubrique 4.8).

Les tests de la fonction hépatique doivent être régulièrement effectués pendant le traitement. Voir également la rubrique 4.5.

En cas d’effet indésirable hépatique sévère, il convient d’envisager l’interruption d’ERWINASE jusqu’au rétablissement complet ou quasi complet du patient. Le traitement doit être réinstauré uniquement sous une très étroite surveillance.

Troubles neurologiques

Une toxicité sur le SNC, dont une encéphalopathie, des convulsions et une dépression du SNC, de même qu’une leucoencéphalopathie postérieure réversible, peut survenir rarement pendant le traitement par une asparaginase, dont ERWINASE (voir rubrique 4.8.).

La leucoencéphalopathie postérieure réversible se caractérise à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) par des lésions/oedèmes réversibles (en quelques jours à quelques mois) se situant principalement dans la partie postérieure du cerveau. Les symptômes de la leucoencéphalopathie postérieure réversible incluent notamment : tension artérielle élevée, convulsions, céphalées, état mental altéré, troubles visuels aigus (principalement une cécité corticale ou une hémianopsie homonyme). La responsabilité des asparaginases, d’un traitement concomitant ou des affections sous-jacentes dans la survenue de la leucoencéphalopathie postérieure réversible n’est pas définie. Le traitement consiste en une prise en charge symptomatique, incluant toute mesure généralement utilisée dans la prise en charge des convulsions. Une interruption ou une diminution de la posologie des immunosuppresseurs administrés de manière concomitante peut s’avérer nécessaire. Il convient de solliciter l’avis d’un expert médical.

Une hyperammonémie le cas échéant, peut causer ou contribuer à une toxicité du SNC. Il convient d’envisager de doser le taux sérique d’ammoniaque chez les patients présentant une toxicité du SNC. Chez les patients symptomatiques, instaurer un traitement, le cas échéant.

Des cas de toxicité du SNC induite par la L-asparaginase ayant évolué vers une issue fatale, ont été rapportés.

Insuffisance rénale

Le protocole de chimiothérapie peut causer ou aggraver une insuffisance rénale.

Immunosuppression, infections

Une activité immunosuppressive de la L-asparaginase a été décrite dans des modèles animaux. Elle doit être prise en compte car ERWINASE est utilisé en même temps que d’autres agents qui peuvent réduire la réponse immunitaire et augmenter le risque d’infection.

Précautions particulières d’utilisation

ERWINASE ne doit être utilisé que par des médecins spécialisés dans le traitement des cancers hématologiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée.

L’asparaginase ne doit pas être mélangée à tout autre médicament avant son administration.

En outre, l’administration concomitante de crisantaspase et de médicaments affectant la fonction hépatique peut accroître le risque de modification de paramètres hépatiques (par exemple augmentation du taux d’ASAT et d’ALAT et de la bilirubinémie).

· Méthotrexate, cytarabine

Des données non cliniques indiquent que l’administration antérieure ou concomitante de L-asparaginase atténue l’effet du méthotrexate et de la cytarabine. L’administration de L-asparaginase après le méthotrexate ou la cytarabine conduit à un effet synergique. L’effet clinique de l’administration de L-asparaginase séquence-dépendante sur l’efficacité du méthotrexate et de la cytarabine est inconnu.

La crisantaspase agit également comme un « facteur de secours » si elle est administrée dans les 24 heures suivant l’administration d’une forte dose de méthotrexate.

· Prednisone

L’administration de crisantaspase en association à un traitement par prednisone ou immédiatement avant celui-ci, peut être associée à une augmentation de sa toxicité (possibles modifications des paramètres de la coagulation telle qu’une diminution du taux de fibrinogène et d’AT III).

· Vincristine

L’administration de crisantaspase en association à un traitement par vincristine ou immédiatement avant celui-ci, peut être associée à une augmentation de la toxicité et du risque de réaction anaphylactique.

· Allopurinol

L’administration d’allopurinol est indiquée en cas de néphropathie uratique, dans le but de réduire l’hyperuricémie.

· Imatinib

Un accroissement de l’hépatotoxicité a été rapporté lors de l’administration concomitante d’imatinib et de L-asparaginase. Son utilisation en association avec l’imatinib nécessite donc des précautions particulières.

Interactions pharmacocinétiques

La crisantaspase peut influencer l’interprétation des tests de la fonction thyroïdienne en raison d’une diminution sévère du taux sérique de globuline liant la thyroxine (TBG) (voir également la rubrique 4.8).

La possibilité d’interactions avec des médicaments dont la pharmacocinétique est affectée par les modifications de la fonction hépatique ou de la protéinémie induites par la L-asparaginase doit être prise en compte lors de l’administration de L-asparaginase, dont ERWINASE.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Pour connaître les effets de la chimiothérapie co-administrée, se reporter au RCP de la chimiothérapie choisie.

Grossesse

Il existe peu de données ou des données limitées sur l’utilisation de L-asparaginase chez la femme enceinte.

Les études menées chez l’animal ont mis en évidence des effets tératogènes (voir rubrique 5.3).

ERWINASE n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer ou les hommes désirant concevoir un enfant qui n’utilisent pas de contraception, sauf si clairement indiqué.

Allaitement

On ne sait pas si la L-asparaginase est excrétée dans le lait humain. L’excrétion de la L-asparaginase dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. Un risque pour les enfants allaités ne peut donc être exclu, ERWINASE ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.

Fertilité

Les effets de la crisantaspase sur la fertilité sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune donnée n’est disponible. La possibilité d’un effet dépresseur sur le système nerveux central, de nausées et de vomissements doit être prise en compte en cas de conduite de véhicules et d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

a) Résumé du profil de tolérance

Les 2 effets indésirables les plus fréquents sont les suivants :

· Hypersensibilité, y compris éruption urticarienne, fièvre, bronchospasme, arthralgie, angioœdème, hypotension, autre réaction allergique ou choc anaphylactique. En cas de réaction d’hypersensibilité sévère, le traitement doit être immédiatement et définitivement arrêté. Voir rubrique 4.4.

· Des anomalies de la coagulation dues à une altération de la synthèse des protéines sont les deuxièmes effets indésirables les plus fréquemment rapportés. Des troubles de la coagulation dus à la diminution du taux de certains facteurs de la coagulation et d’inhibiteurs de la coagulation (tels que l’antithrombine III et les protéines S et C), à une hypofibrinogénémie, à une prolongation du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée et à une diminution du taux de plasminogène peuvent entraîner des complications thromboemboliques et hémorragiques. Des cas de thromboses de vaisseaux sanguins périphériques, pulmonaires ou du système nerveux central ont été rapportés, ayant engagé le pronostic vital ou ayant été associés à des effets résiduels retardés selon la localisation de l’occlusion. D’autres facteurs de risque contribuant à des anomalies de la coagulation sont la maladie elle-même, une corticothérapie concomitante et la présence d’un cathéter veineux central. Voir rubrique 4.4.

Les effets indésirables sont généralement transitoires.

b) Tableau des effets indésirables

Les données sur les effets indésirables présentées dans le tableau 1 sont issues de 3 études cliniques (100EUSA12, ALL07P2 et EMTP [Erwinase Master Treatment Protocol]) conduites sur avec ERWINASE chez 1028 patients (principalement des patients pédiatriques), la majorité étant atteints de leucémie lymphoblastique, ainsi que de l’expérience post-commercialisation acquise avec ERWINASE et d’autres préparations de L-asparaginase chez des patients adultes et pédiatriques.

Certains des effets indésirables répertoriés ci-après sont connus pour être associés aux protocoles de chimiothérapie multi-agents (les réactions résultant de la dépression médullaire et les infections par ex.).

Définitions de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/ 10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

c) Description d’effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité

L’hypersensibilité comprend les réactions de type anaphylactique (par ex., hypotension, bronchospasme/sibilants, hypoxie, détresse respiratoire/dyspnée, dysphagie, rhinite, angioedème, urticaire, éruption cutanée, prurit, érythème, pâleur et/ou malaise), réactions fébriles, avec frissons, bouffées congestives, hypertension, tachycardie, vomissements, nausées et/ou céphalées par ex. ; et réactions avec symptômes musculosquelettiques par ex., tels qu’une arthralgie et manifestations cutanées, telles qu’un purpura/des pétéchies (voir rubrique 4.4).

Pancréatite

Une pancréatite induite par la L-asparaginase peut se limiter à des manifestations biologiques et/ou radiologiques, évoluer vers une pancréatite avec des symptômes cliniques, et peut être sévère (voir rubrique 4.4).

Des cas de pancréatites dues à des produits contenant de la L-asparaginase, dont ERWINASE, et ayant évolué vers une issue fatale, ont été rapportés.

Leucoencéphalopathie postérieure réversible

Dans de rares cas, une leucoencéphalopathie postérieure réversible a été observée au cours de traitements à base d’asparaginase. (Voir rubrique 4.4).

Immunogénicité

Comme avec la plupart des protéines thérapeutiques, les patients risquent de développer des anticorps anti-crisantaspase.

Dans une étude conduite avec le traitement par ERWINASE administré par voie IM (étude ALL07P2), 6 des 56 patients (11 %) traités par ERWINASE ont développé des anticorps anti-crisantaspase. Sur ces 6 patients positifs pour les anticorps anti-crisantaspase, l’un d’eux a présenté une réaction d’hypersensibilité (2 %, 1 sur 56). Aucun de ces 6 patients n’avait d’anticorps neutralisants.

Dans une étude conduite avec le traitement par ERWINASE administré par voie IV (étude 100EUSA12), 4 des 30 patients (13,3 %) traités par ERWINASE ont développé des anticorps anti-crisantaspase. Sur ces 4 patients, 3 ont présenté des réactions d’hypersensibilité (10 %, 3 sur 30). Aucun de ces 4 patients n’avait d’anticorps neutralisants.

Les tests d’immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test et peuvent être influencés par plusieurs facteurs tels que : la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du recueil des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. De ce fait, la comparaison de l’incidence des anticorps anti-crisantaspase avec celle des anticorps dirigés contre d’autres produits peut être trompeuse.

d) Population pédiatrique

L’incidence des toxicités hépatiques et pancréatiques et des événements thromboemboliques veineux peut être augmentée chez l’adolescent et le jeune adulte, comparativement à l’enfant.

e) Autres populations particulières

Aucune population particulière de patients dans laquelle le profil de tolérance aurait différé de celui décrit ci-dessus n’a été identifiée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage de l’asparaginase. Aucune donnée n’est disponible sur l’élimination (péritonéale ou par hémodialyse) du produit. Les patients ayant reçu un surdosage accidentel en L-asparaginase doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique. Un surdosage en L-asparaginase peut provoquer une intoxication chronique caractérisée par une altération de la fonction hépatique ou rénale. En cas de surdosage, l’administration de L-asparaginase doit être arrêtée immédiatement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX02.

Mécanisme d’action

La L-asparaginase catalyse la désamination de l’asparaginase en acide aspartique avec libération d’ammoniaque. La réaction biochimique peut être schématiquement décrite comme suit :

L-asparaginase

Asparagine ------------------------------ > Aspartate + NH₃

L’asparagine est incorporée dans la plupart des protéines, et la protéosynthèse s’arrête en son absence, ce qui inhibe la synthèse de l’ARN et de l’ADN et bloque ainsi la prolifération cellulaire.

Les lymphoblastes présentant un déficit en asparagine synthétase, ils sont dépendants de l’asparagine exogène.

L’activité antitumorale de la L-asparaginase est due à une déplétion persistante de l’asparagine exogène.

Il a également été noté que la L-asparaginase, en plus de son activité L-asparaginase, a une activité glutaminase significative. Elle catalyse la désamination de la glutamine en acide glutamique avec libération d’ammoniaque comme suit :

L-asparaginase

Glutamine ------------------------------ > Glutamate + NH₃

La glutamine peut conduire à une autre synthèse de l’asparagine et par conséquent, une déplétion de la glutamine peut venir s’ajouter à la déplétion de l’asparagine. Toutefois, le potentiel exact de cette activité glutaminase demeure inconnu.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La demi-vie d’ERWINASE après perfusion intraveineuse est de 6,4 ± 0,5 heures.

La demi-vie d’ERWINASE après injection intramusculaire est d’environ 16 heures.

La L-asparaginase passe en très faible proportion dans le liquide céphalorachidien, et est également retrouvée dans la lymphe.

Une activité sérique minimale de l’asparaginase ≥ 0,1 UI/ml a été corrélée à la déplétion en asparagine (asparagine < 0,4 mcg/ml ou 3 μM) et aux concentrations sériques prédictives de l’efficacité clinique.

Etude IM :

Les concentrations sériques minimales de crisantaspase ont été déterminées chez 48 patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) âgés de ≥ 2 ans à ≤ 18 ans inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert en un seul groupe, évaluant la tolérance et la pharmacologie clinique (étude AALL07P2). Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une concentration sérique minimale d’asparaginase supérieure ou égale à 0,1 UI/ml.

À la suite de l’administration intramusculaire d’une dose de 25 000 UI/m² pour le premier cycle de traitement, l’activité sérique de l’asparaginase a été maintenue au-dessus de 0,1 UI/ml 48 heures après la dose chez 92,5 % des patients, et au moins à 0,1 UI/ml après 72 heures chez 88,5 % des patients.

Etude IV :

L’activité sérique minimale de l’asparaginase a été déterminée chez 24 patients atteints de LAL âgés de ≥ 1 an à ≤ 17 ans inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert, en un seul groupe, évaluant la pharmacocinétique (étude 100EUSA12). L’objectif principal de l’étude était de déterminer la proportion de patients présentant des taux d’activité sérique minimale (nadir) d’asparaginase ≥ 0,1 UI/ml sur 2 jours (activité déterminée 48 heures après l’administration de la cinquième dose) au cours des 2 premières semaines du traitement par ERWINASE (trois fois par semaine par voie intraveineuse) chez des patients atteints de LAL/LLB ayant développé une hypersensibilité à l’asparaginase d’E. coli native, à la pegaspargase ou à la calaspargase pegol.

À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose de 25 000 UI/m² sur 1 heure pour le premier cycle de traitement, l’activité sérique de l’asparaginase a été maintenue à ≥ 0,1 UI/ml 48 heures après la dose 5 (critère principal d’évaluation) chez 83 % des patients, et à ≥ 0,1 UI/ml 72 heures après la dose 6 (critère secondaire d’évaluation) chez 43 % des patients.

Anticorps neutralisants

Comme pour les autres préparations de L-asparaginase, le développement d’anticorps neutralisants spécifiques a été rapporté lors d’administrations répétées et il est associé à une activité réduite de la L-asparaginase.

Activité dans le liquide céphalorachidien

Après administration IM de 25 000 U/m2 de crisantaspase par semaine pendant 16 semaines, les taux de L-asparagine dans le LCR étaient indécelables 3 jours après la dernière administration chez 5 des 8 enfants (62,5 %), et chez 2 des 8 enfants (25 %) après la 5e et la 6e administration pendant un traitement de réinduction renforcé.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicologie de la reproduction

Des études de toxicologie de la reproduction ont montré un transfert placentaire de la L-asparaginase chez le lapin. Des effets tératogènes ont été observés chez le lapin, le rat et la souris à des doses inférieures ou égales à celles cliniquement pertinentes. Des malformations des poumons, des reins et du squelette (spina bifida, extrusion abdominale, queue manquante) ont été observées chez le lapin. Le traitement de rates et de souris gestantes a produit une exencéphalie et des anomalies du squelette.

Fertilité

Aucune résultat pertinent n’a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles ou sur le développement embryonnaire précoce chez le rat, à des doses allant jusqu’à 50 % de la dose humaine recommandée ajustée en fonction de la surface corporelle totale, 50 % de la dose humaine recommandée ayant été aussi la plus forte dose testée dans cette étude.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Glucose monohydraté

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium

Acide acétique

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Voir la rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions.

De même, d’autres médicaments intraveineux ne doivent pas être perfusés par la même tubulure intraveineuse que celle de la perfusion d'ERWINASE.

6.3. Durée de conservation  

Durée de conservation du produit dans son emballage

3 ans.

Stabilité du médicament injectable reconstitué

La stabilité physico-chimique de la solution injectable reconstituée a été démontrée durant 15 minutes au maximum dans l’emballage d’origine, et durant 4 heures dans une seringue en verre ou en polypropylène, lorsqu’elle est conservée à une température inférieure à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, la solution injectable reconstituée doit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbiologique. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

Stabilité du médicament injectable dilué

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée en cours d’utilisation a été démontrée durant 4 heures, lorsqu’elle est conservée à une température inférieure à 25 °C dans une poche à perfusion en polychlorure de vinyle (PVC). La stabilité n’a pas été étudiée dans d’autres types de poches à perfusion.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion diluée doit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution et de dilution exclut le risque de contamination microbiologique. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre +2 °C et +8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte contenant cinq flacons avec chacun une capacité nominale de 3 ml, en verre neutre transparent de type 1, fermé au moyen d’un bouchon de 13 mm en caoutchouc halobutyle pour lyophilisation et d’un sceau externe en aluminium. Chaque flacon contient une substance lyophilisée solide de couleur blanche.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué au moyen de 1 à 2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

Après reconstitution dans 1 ml, la concentration résultante est de 10 000 UI/ml. Après reconstitution dans 2 ml, la concentration résultante est de 5 000 UI/ml.

Ajouter lentement la solution injectable de chlorure de sodium (à 0,9 %) en la faisant couler le long de la paroi interne du flacon afin qu’elle n’atteigne pas directement la poudre. Laisser le contenu se dissoudre en agitant ou en faisant tourner délicatement le flacon tout en le maintenant en position verticale et en évitant que la solution ne soit en contact avec le bouchon. Ne pas agiter vigoureusement afin d’éviter la formation de mousse.

La solution doit être limpide sans aucune particule visible. Des agrégats cristallins ou filiformes de protéines peuvent être visibles si le flacon a été trop agité. La solution reconstituée doit être jetée en cas de présence de particules visibles ou d’agrégats de protéines.

La solution reconstituée doit être utilisée dans les 15 minutes qui suivent la reconstitution. Si un délai de plus de 15 minutes ne peut être évité entre la reconstitution et l’administration, la solution doit être transférée dans des conditions aseptiques, dans une seringue en verre ou en polypropylène transparent stérile. La solution reconstituée doit ensuite être conservée à une température inférieure à 25° C et utilisée dans les 4 heures qui suivent.

Pour la perfusion IV, il est recommandé de diluer la solution d’ERWINASE reconstituée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium (à 0,9 %). Pour faciliter la préparation, la solution d’ERWINASE reconstituée peut être transférée directement dans une poche préremplie contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium (à 0,9 %) injectable.

Il est recommandé d’utiliser la solution pour perfusion diluée immédiatement après sa préparation. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion diluée peut être conservée dans la poche à perfusion (voir rubrique 6.3).

ERWINASE n’est pas un médicament cytotoxique et ne nécessite pas les précautions particulières nécessaires pour la manipulation des agents de ce type. Le potentiel sensibilisant d’ERWINASE doit cependant être pris en compte lors de sa préparation et de son administration.

Toute inhalation de la poudre ou de la solution doit être évitée. En cas de contact du produit avec la peau ou des muqueuses, notamment en cas de contact avec les yeux, rincer abondamment la zone atteinte avec de l’eau pendant au moins 15 minutes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

JAZZ PHARMACEUTICALS FRANCE SAS

CITY ONE, 84 QUAI CHARLES DE GAULLE

69006 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 041 6 5 : 10000 UI de poudre en flacon verre avec bouchon en halobutyle. Boite de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.