SYNTOCINON 5 U.I./1 ml, solution injectable en ampoule

5 U.I. en perfusion intraveineuse (I.V.) (5 U.I. dilués dans 500 ml de sérum glucosé isotonique en perfusion I.V. continue, ou de préférence par le biais dune pompe à perfusion à vitesse variable pendant plus de 5 minutes).

La vitesse de perfusion doit être strictement contrôlée et adaptée à la réponse utérine, en commençant par 2 à 8 gouttes par minute (correspondant à 1 à 4 mU.I. ou 0,1 à 0,4 ml par minute) avec un maximum de 40 gouttes/minute (soit 20 mU.I. ou 2 ml par minute).

La vitesse de perfusion peut être augmentée progressivement, à des intervalles minimum de 20 minutes et ne devra pas dépassée 1-2 mU.I. par minute jusqu'à ce quune contraction similaire à celle obtenue dans le cadre du travail normal soit établie.

A chaque fois que cela sera possible, le rythme de la perfusion sera contrôlé par une pompe de haute précision. Si les contractions régulières ne sont pas établies après perfusion de 500 ml (soit 5 U.I.), la perfusion sera interrompue et pourra être rétablie le jour suivant.

Chirurgie obstétricale (césarienne, interruption de grossesse) : obtention dune bonne rétraction utérine : immédiatement après laccouchement, 5 à 10 U.I. en perfusion I.V. lente (5 U.I. dilués dans 500 ml de sérum glucosé isotonique à 10 U.I. dilués dans 1000 ml de sérum glucosé isotonique en perfusion I.V. continue, ou de préférence par le biais dune pompe à perfusion à vitesse variable pendant plus de 5 minutes).

Rarement, en cas de césarienne, la voie intra-murale peut être utilisée à la dose de 10 à 15 U.I.

Atonie utérine consécutive à une hémorragie de la délivrance :

5 à 10 U.I. par voie intramusculaire (I.M). ou 5 U.I. en perfusion I.V. lente (5 U.I. dilués dans 500 ml de sérum glucosé isotonique en perfusion I.V. continue, ou de préférence par le biais dune pompe à perfusion à vitesse variable pendant plus de 5 minutes).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Compte tenu de ses propriétés antidiurétiques pouvant entraîner une rétention hydrique avec hyponatrémie, ladministration doxytocine nest pas recommandée en cas dinsuffisance rénale sévère. La prise hydrique par voie orale doit être limitée et léquilibre hydrique surveillé. Les électrolytes sériques doivent être mesurés lorsquun déséquilibre est suspecté.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n'a été réalisée.

Patients âgés

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients âgés (65 ans et plus).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Dystocies ;

· Fragilité ou distension excessive de lutérus ;

· Hypertonie utérine ou souffrance ftale quand laccouchement nest pas imminent ;

· Troubles cardiovasculaires et toxémie gravidique sévères ;

· Prédisposition à lembolie amniotique (mort ftale in utero, hématome rétroplacentaire) ;

· Placenta prævia.

· SYNTOCINON ne doit pas être administré dans les 6 heures après administration par voie vaginale de prostaglandines (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

En cas de surdosage, risque dhypertonie utérine et de souffrance ftale réversibles (voir Précautions demploi).

Précautions demploi

SYNTOCINON ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide en raison du risque dhypotension immédiate transitoire avec flush et tachycardie réflexe.

Afin déviter des changements significatifs au niveau de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, SYNTOCINON doit être utilisé avec prudence chez les patientes prédisposées à une ischémie myocardique due à une maladie cardiovasculaire préexistante (telle quune cardiomyopathie hypertrophique, maladie valvulaire et/ou maladie ischémique du cur incluant les vasospasmes des artères coronaires).

SYNTOCINON doit être administré avec prudence aux patientes présentant un « syndrome QT long » ou des symptômes apparentés.

En cas daccouchement dirigé, linjection directe I.M., I.V. est formellement déconseillée.

Ce médicament doit être administré par perfusion I.V. et sous contrôle médical très strict. Il est indispensable de monitorer lactivité de lutérus et létat du ftus du début à la fin de laccouchement, pour prévenir une souffrance ftale ou une hypertonie utérine réversible à larrêt du traitement.

En cas dhémorragie de la délivrance et atonie du post-partum, il est nécessaire de sassurer de la vacuité utérine avant dadministrer le médicament.

Les prostaglandines peuvent potentialiser leffet de loxytocine et réciproquement. En conséquence, si après avoir administré des prostaglandines, lutilisation de loxytocine savère nécessaire, ladministration séquentielle doit être réalisée avec prudence. SYNTOCINON ne doit pas être administré dans les 6 heures après administration par voie vaginale de prostaglandines (voir rubrique 4.3).

Linduction pharmacologique du travail par dinoprostone ou oxytocine augmente le risque de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) en post-partum, dans de très rares circonstances.

Le risque est augmenté dautant plus que la femme présente dautres facteurs de risque de CIVD tels que : être âgée de 35 ans ou plus, complications pendant la grossesse et âge gestationnel supérieur à 40 semaines.

Chez ces femmes, loxytocine ou autre alternative thérapeutique, doit être utilisée avec prudence et le praticien doit être alerté par les signes de CIVD (fibrinolyse).

Insuffisance rénale

Compte-tenu de ses propriétés antidiurétiques pouvant entraîner une rétention hydrique avec hyponatrémie, ladministration doxytocine nest pas recommandée en cas dinsuffisance rénale sévère (voir également rubrique 4.2).

Réaction anaphylactique chez les femmes allergiques au latex

Des cas de réactions anaphylactiques ont été signalés suite à ladministration doxytocine chez des femmes présentant une allergie connue au latex. Compte tenu de lhomologie structurelle existante entre loxytocine et le latex, une allergie/intolérance au latex peut être un facteur de risque important prédisposant à une réaction anaphylactique suite à ladministration doxytocine.

Informations concernant les excipients

SYNTOCINON contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml (0,2 mg par mL), c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 5 mg d'alcool (éthanol) par unité de prise. La quantité par unité de prise de ce médicament équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin. La petite quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'aura aucun effet notable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interaction pharmacodynamique résultant dune utilisation concomitante contre-indiquée

Prostaglandines et leurs analogues

En cas dadministration concomitante ou successive doxytocine et de prostaglandines, il est difficile de contrôler la contractilité utérine (risque dhyperstimulation). En conséquence, SYNTOCINON ne doit pas être administré dans les 6 heures après administration par voie vaginale de prostaglandines (voir rubrique 4.3).

Autres interactions pharmacodynamiques à prendre en compte

Anesthésiques volatils halogénés

Les anesthésiques volatils, tels que le cyclopropane, lhalothane, le sevoflurane, ou le desflurane, peuvent aggraver leffet hypotenseur de loxytocine et réduire son action utérotonique. En cas dadministration concomitante, des troubles du rythme ont aussi été rapportés.

Sympathomimétiques (exceptés les Béta 2 mimétiques)

Pendant ou après une anesthésie péridurale, l'oxytocine peut potentialiser l'effet vasoconstricteur des sympathomimétiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude sur leffet tératogène standard et sur la capacité de reproduction avec loxytocine nest disponible. Basé sur la large expérience de ce médicament, de sa structure chimique et de ses propriétés pharmacologiques, un risque danomalies ftales nest pas attendu lorsquil est utilisé comme indiqué.

Allaitement

L'oxytocine peut être trouvée en petite quantité dans le lait maternel. Toutefois, l'oxytocine n'est pas susceptible de provoquer des effets nocifs chez le nouveau-né, car il passe dans le tube digestif où il subit une inactivation rapide.

Fertilité

Sans objet pour SYNTOCINON compte tenu des indications visées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Après injection intraveineuse rapide doxytocine :

· Une hypotension immédiate transitoire avec flush et tachycardie réflexe peut être observée. Ce changement hémodynamique rapide peut provoquer une ischémie myocardique en particulier chez les patientes ayant une maladie cardiovasculaire préexistante.

Après une injection IV rapide et à doses élevées doxytocine :

· Allongement de lintervalle QTc.

Après une perfusion trop prolongée :

· Très rarement, un effet anti-diurétique qui se manifeste par une intoxication par leau transitoire avec céphalées et nausées. Une hyponatrémie est également possible chez le nouveau-né.

Dans de rares circonstances, linduction pharmacologique du travail par des agents utérotoniques, y compris loxytocine, augmente le risque de coagulation intravasculaire disséminée du post-partum (voir rubrique 4.4).

Exceptionnellement, possibilité de rash, réaction anaphylactoïde, voire de choc anaphylactique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec lutilisation de SYNTOCINON :

Les effets indésirables (Tableaux 1 et 2) sont classés par ordre de fréquence, le plus fréquent en premier, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1 / 10) ; fréquent (≥ 1 / 100 - <1 / 10) ; peu fréquent (≥ 1 / 1000 - <1 / 100) ; rare (≥ 1 / 10 000 - <1 / 1 000) ; très rare (<1 / 10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) y compris cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables rapportés dans les tableaux ci-dessous sont extraits des résultats dessais cliniques ainsi que des rapports de pharmacovigilance. Les effets indésirables issus des rapports de pharmacovigilance relatifs à SYNTOCINON ont été établis par le biais des rapports de cas spontanés et des cas de la littérature. Du fait que ces réactions ont été volontairement signalées par une population de taille incertaine, il est difficile d'estimer avec fiabilité leur fréquence ainsi elles sont donc classées comme « Fréquence indéterminée ». Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes dorganes selon MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes dorganes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1- Les effets indésirables chez la mère

Classe de système-organe	Très fréquent ≥1/10	Fréquent ≥1/100, <1/10	Peu fréquent ≥1/1000, <1/100	Rare ≥1/10 000, <1/1000	Très rare <1/10000	Fréquence indéterminée
Troubles du système sanguin et lymphatique						Coagulation Intravasculaire Disséminée (CIVD)
Troubles du système immunitaire					Réaction anaphylactique/anaphylactoïde, associée à une dyspnée et une hypotension, choc anaphylactique/anaphylactoïde
Troubles du métabolisme et la nutrition						Intoxication par leau, hyponatrémie
Troubles du système nerveux central		Céphalées
Troubles cardiaques		Tachycardie, Bradycardie	Arythmie			Ischémie myocardique, Allongement du QTc sur lélectrocardiogramme
Troubles vasculaires						Hypotension
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux						dème pulmonaire aigu
Troubles gastro-intestinaux		Nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané				Rash		Angidème
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales						Hypertonie utérine, contractions tétaniques de lutérus, rupture utérine
Troubles généraux et anomalies au site dadministration						Flushing

Tableau 2 Les effets indésirables chez le ftus/nouveau-né

Classe de système-organe	Très fréquent ≥1/10	Fréquent ≥1/100, <1/10	Peu fréquent ≥1/1000, <1/100	Rare ≥1/10 000, <1/1000	Très rare <1/10000	Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition						Hyponatrémie néonatale
Affections gravidiques, puerpérales er périnatales						Syndrome de détresse ftale (asphyxie et décès)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, possibilité de :

· souffrance ftale (ralentissement du rythme cardiaque, hypoxie, présence de méconium dans le liquide amniotique) ;

· hypertonie utérine (risque de contracture, rupture utérine, et exceptionnellement rupture placentaire et embolie amniotique).

Les symptômes et les conséquences d'un surdosage sont ceux qui sont mentionnés dans les rubriques 4.4 et 4.8. En outre, des cas de décollement placentaire et/ou dembolie amniotique à la suite de la sur-stimulation utérine ont été rapportés.

Le traitement d'un surdosage nécessite l'arrêt immédiat de la perfusion de SYNTOCINON et la mise en place d'une oxygénothérapie chez la mère.

En cas d'intoxication par l'eau, le traitement est symptomatique ; en particulier, il est essentiel de réduire les apports liquidiens et de corriger les troubles électrolytiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : HORMONE POST-HYPOPHYSAIRE (H : Hormones systémiques, Hormones sexuelles exclues), Code ATC : H01BB02.

SYNTOCINON est un ocytocique de synthèse, de constitution et de propriétés pharmacologiques identiques à celles de l'hormone ocytocique post-hypophysaire naturelle. Il augmente la fréquence et l'intensité des contractions utérines.

Basé sur des études in vitro, il a été signalé que lexposition prolongée à loxytocine peut provoquer une désensibilisation des récepteurs à loxytocine ceci étant probablement dû à une dérégulation au niveau des sites de liaison de loxytocine, à la déstabilisation des récepteurs ARNm et à linternalisation des récepteurs de loxytocine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration IV ou IM, l'oxytocine agit rapidement avec une latence d'action inférieure à 1 minute pour la voie IV et de 2 à 4 minutes pour la voie IM. La réponse utérine dure de 30 à 40 minutes après injection IM et peut être plus courte après administration IV.

En perfusion intraveineuse continue, aux doses appropriées, la réponse utérine est progressive et atteint un plateau en 20 à 40 minutes. Les concentrations plasmatiques d'oxytocine après la perfusion intraveineuse à 4 mU.I./min chez les femmes enceintes à terme étaient de 2 à 5 mU.I./ml.

Les taux plasmatiques d'oxytocine sont comparables à ceux observés au cours de la 1ère période du travail spontané.

Après arrêt ou diminution importante de la vitesse de perfusion (en cas de stimulation excessive), l'activité utérine décroît rapidement, mais peut être facilement maintenue à un niveau inférieur acceptable.

L'oxytocine possède une demi-vie courte (de 3 à 17 minutes) ce qui permet le contrôle aisé de l'effet utérotonique par perfusion IV. La liaison aux protéines plasmatiques est faible. L'élimination est essentiellement hépatique et rénale.

Moins de 1 % de la dose administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines. Le volume de distribution apparent est d'environ 0,3 l/kg dans l'espèce humaine et la clairance métabolique est de l'ordre de 20 ml/kg/min, y compris chez la femme enceinte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques de l'oxytocine ne révèlent aucun risque particulier sur la base des études conventionnelles de toxicité aiguë à dose unique, de génotoxicité et de mutagénicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, chlorobutanol hémihydraté, éthanol 94% w/w (alcool), acide acétique glacial, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (+ 2°C et + 8°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur