CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

CIS 63625385

Informations à jour au 4 janvier 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 04/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Cytarabine............................................................................................................................ 20 mg

Pour 1 mL de solution injectable/pour perfusion.

Chaque flacon de 2 ml de solution contient 40 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 ml de solution contient 100 mg de cytarabine.

Excipient à effet notoire : chaque flacon contient moins de 1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore, exempte de particules visibles.

pH : 7,0 à 9,5

Osmolarité : environ 300 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement d’induction de la rémission dans la leucémie myéloïde aiguë chez l’adulte et pour d’autres leucémies aiguës chez l’adulte et chez l’enfant, y compris la prévention et le traitement de l’atteinte du SNC (leucémie méningée).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est destinée à être utilisé par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intrathécale.

L’injection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut être recommandée en traitement d’entretien.

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion peut être diluée avec de l’eau stérile pour préparations injectables, une solution de glucose pour perfusion intraveineuse ou une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.

Le traitement par cytarabine doit être instauré par ou après consultation d’un médecin très expérimenté en matière de traitement par cytostatiques. Les recommandations qui peuvent être fournies ne sont que générales puisque les leucémies aiguës sont presque exclusivement traitées par des associations de cytostatiques.

Les recommandations posologiques peuvent être établies en fonction du poids corporel (mg/kg) ou en fonction de la surface corporelle (mg/m²). Ces recommandations posologiques peuvent être converties en valeurs exprimées en fonction de la surface corporelle à partir de celles exprimées en fonction du poids par le biais de nomogrammes.

Induction de la rémission :

Traitement continu :

La dose habituelle dans la leucémie est de 2 mg/kg/jour administrés par injection intraveineuse rapide chaque jour pendant 10 jours. Si après dix jours, on note l’absence d’une réponse thérapeutique et d’effets toxiques, la dose peut être augmentée à 4 mg/kg/jour jusqu’à l’apparition d’une réponse thérapeutique ou d’effets toxiques. Pratiquement tous les patients peuvent recevoir ces doses jusqu’à l’apparition d’une toxicité.

Une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour peut être administrée chaque jour par perfusion sur une période de 1 à 24 heures, pendant dix jours, puis être augmentée à 2 mg/kg/jour jusqu’à ce qu’une toxicité soit observée. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la survenue d’une toxicité ou de la rémission. Les résultats de perfusions d’une heure ont été satisfaisants chez la majorité des patients.

Traitement intermittent :

Une dose de cytarabine de 3-5 mg/kg peut être administrée de façon intermittente par voie intraveineuse tous les jours, pendant cinq jours consécutifs. Après une période de repos de 2 à 9 jours, ce cycle de traitement peut être réadministré, et le traitement peut être poursuivi jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une réponse thérapeutique.

L’apparition de signes d’amélioration médullaire a été rapportée entre 7 et 64 jours (moyenne 28 jours) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni rémission ni toxicité après une période d’essai, la prudence est recommandée lors de l’administration de doses plus fortes. Les patients tolèrent généralement les doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. Cette différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et à la courte durée d’action de la forte dose qui en résulte.

La cytarabine a été administrée à des doses de 100-200 mg/m²/24 heures en perfusion continue pendant 5 à 7 jours, seule ou en association à d’autres cytostatiques, notamment, par exemple, une anthracycline. Les cycles supplémentaires peuvent être administrés à intervalles de 2 à 4 semaines, jusqu’à l’apparition de la rémission ou d’une toxicité intolérable.

Traitement d’entretien :

Afin de maintenir la rémission, des doses de 1 mg/kg peuvent être administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une ou deux fois par semaine.

La cytarabine a également été administrée à des doses de 100-200 mg/m², en perfusion continue pendant 5 jours à un mois d’intervalle, en monothérapie ou en association à d’autres cytostatiques.

Administration intrathécale

Des doses comprises entre 5 et 30 mg/m² de surface corporelle ont été administrées.

Pour le traitement de la leucémie méningée, généralement, une dose de 30 mg/m² de surface corporelle est administrée tous les 4 jours jusqu’à ce que les analyses du liquide céphalo-rachidien soient normales, suivie d’une dose supplémentaire. L’injection doit être administrée lentement. Voir rubrique 4.8.

À fortes doses

La cytarabine, sous surveillance médicale stricte, est administrée en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques, à la dose de 2-3 mg/m², en perfusion intraveineuse de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 2 à 6 jours (total de 12 doses par cycle). La dose totale de traitement ne doit pas dépasser 36 g/m². La fréquence des cycles de traitement dépend de la réponse au traitement et de la toxicité hématologique et non hématologique. Se reporter également aux précautions d’emploi (rubrique 4.4) pour les modalités d’arrêt du traitement.

Population pédiatrique

Les enfants semblent tolérer des doses plus fortes que les adultes et, lorsque des plages posologiques sont citées, les enfants doivent recevoir la dose la plus forte et les adultes, la dose la plus faible.

Patients insuffisants hépatiques et insuffisants rénaux :

Patients insuffisants hépatiques ou rénaux : la posologie doit être réduite.

La cytarabine peut être dialysée. C’est pourquoi, la cytarabine ne doit pas être administrée immédiatement avant ou après une dialyse.

Patients âgés :

Un traitement à forte dose chez des patients âgés de plus de 60 ans ne doit être administré qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Aucune information ne suggère qu’une modification de la posologie est nécessaire chez les sujets âgés. Néanmoins, les patients âgés ne tolèrent pas les effets toxiques du médicament aussi bien que les patients plus jeunes, et une attention particulière devra être accordée à la leucopénie, la thrombopénie et l’anémie induites par le médicament, et un traitement de soutien approprié devra être instauré le cas échéant.

Mode d’administration

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Anémie, leucopénie et thrombopénie d’étiologie non cancéreuse (p. ex., aplasie médullaire), sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques.

Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après l’utilisation du méthotrexate ou un traitement par rayonnements ionisants.

Pendant la grossesse, la cytarabine doit uniquement être administrée sur indication stricte, les bénéfices du médicament pour la mère devant être mis en balance avec les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mise en garde générale

La cytarabine doit uniquement être utilisée par des médecins expérimentés dans l’administration des chimiothérapies anticancéreuses.

Mises en garde

La cytarabine est un myélosuppresseur puissant ; la sévérité de la myélosuppression dépend de la dose du médicament et du schéma d’administration. Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients atteints d’une aplasie médullaire pré-existante induite par un médicament. Les patients recevant ce médicament doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite et, pendant le traitement d’induction, doivent se soumettre quotidiennement à des numérations leucocytaires et plaquettaires. Des myélogrammes doivent être effectués fréquemment après disparition des blastes de la circulation sanguine périphérique.

L’effet toxique principal de la cytarabine est la myélosuppression ainsi que la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie, la mégaloblastose et la diminution des réticulocytes. Les effets toxiques moins graves comprennent : nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales, aphtes, et dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8).

Après des perfusions continues sur 5 jours ou des injections aiguës de doses comprises entre 50 mg/m² et 600 mg/m², les nombres de leucocytes diminuent selon un mode biphasique. Quels que soient les nombres initiaux, la posologie ou le schéma thérapeutique, une diminution initiale se produit dans les premières 24 heures, suivie d’un minimum aux jours 7-9. Celui-ci est suivi d’une brève élévation qui atteint son maximum aux alentours du douzième jour. Une deuxième diminution, plus importante atteint un minimum aux jours 15-24. Celle-ci est suivie d’une augmentation rapide jusqu’à un niveau supérieur aux valeurs initiales au cours des 10 jours suivants. La diminution du nombre de plaquettes s’observe à 5 jours, le niveau minimum survenant entre les jours 12 et 15. Ensuite, une augmentation rapide jusqu’à un niveau supérieur aux valeurs initiales se produit au cours des 10 jours suivants.

Il convient d’avoir à sa disposition les équipements nécessaires à la prise en charge des complications potentiellement fatales de la myélosuppression (infection résultant d’une granulocytopénie et d’autres diminutions des défenses de l’organisme, et hémorragies secondaires à la thrombopénie).

Des réactions anaphylactiques ont été constatées avec le traitement par la cytarabine. Une anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant nécessité une réanimation a été rapportée. Ceci s’est produit immédiatement après une administration intraveineuse de cytarabine.

Des effets indésirables neurologiques, gastro-intestinaux et pulmonaires graves, et parfois d’issue fatale (différents de ceux observés avec les schémas thérapeutiques conventionnels à base de cytarabine) ont été rapportés après administration de schémas posologiques expérimentaux à forte dose (2-3 g/m²) de cytarabine. Ces effets comprennent : toxicité cornéenne réversible ; dysfonctionnement cérébral et cérébelleux, généralement réversible ; somnolence ; convulsions ; ulcération gastro-intestinale sévère, dont des pneumatoses kystiques intestinales évoluant vers une péritonite ; septicémie et abcès hépatiques ; et œdèmes pulmonaires.

La cytarabine s’est révélée être mutagène et carcinogène chez l’animal. La possibilité de survenue des effets ci-dessus doit être envisagée lorsque la cytarabine est utilisée dans la prise en charge au long cours des patients.

Précautions d’emploi

Les patients recevant la cytarabine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. La numération fréquente des plaquettes et des leucocytes est impérative. Le traitement doit être suspendu ou modifié lorsque la myélosuppression induite par le médicament a entraîné une chute du nombre de plaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléaires en dessous de 1000 par mm³. Les nombres d’éléments figurés dans le sang périphérique peuvent continuer à diminuer après l’arrêt du traitement, et atteindre les valeurs les plus basses après des intervalles sans médicaments de 12 à 24 jours. S’il est indiqué, le traitement doit être réinstauré dès l’apparition de signes certains de récupération médullaire (sur des myélogrammes successifs). Les patients pour lesquels le traitement a été interrompu jusqu’à normalisation des valeurs de l’hémogramme peuvent échapper au contrôle thérapeutique.

Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles ont été observées après un traitement de consolidation à fortes doses de cytarabine, de daunorubicine et d’asparaginase, chez des patients adultes souffrant de leucémie aiguë non lymphoblastique.

Les patients traités par de fortes doses de cytarabine doivent être surveillés pour déceler une éventuelle neuropathie car une adaptation du schéma posologique peut être nécessaire pour éviter des troubles neurologiques irréversibles.

Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte et un œdème pulmonaire ont été observés après l’administration de fortes doses de cytarabine.

Des cas de cardiomyopathie d’issue fatale ont été rapportés après un traitement expérimental par de la cytarabine à fortes doses en association au cyclophosphamide en préparation à une greffe de moelle osseuse. Cet effet est susceptible d’être lié au schéma thérapeutique.

Lorsque des doses intraveineuses sont administrées rapidement, les patients sont fréquemment nauséeux et peuvent vomir plusieurs heures après. Ce problème a tendance à être moins sévère lorsque le médicament est administré en perfusion.

Une sensibilité douloureuse de l’abdomen (péritonite) et une colite avec résultat positif du test au gaïac, accompagnées d’une neutropénie et d’une thrombopénie concomitantes, ont été rapportées chez des patients traités par des doses conventionnelles de cytarabine en association à d’autres médicaments. Les patients ont répondu à une prise en charge médicale non chirurgicale.

Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès a été rapportée chez des enfants atteints d’une LAM après l’administration intrathécale et intraveineuse de cytarabine à des doses conventionnelles en association à d’autres médicaments.

Insuffisance hépatique et rénale

Le foie humain détoxifie manifestement une fraction importante d’une dose de cytarabine administrée. En particulier, les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique peuvent présenter un risque plus important d’effets indésirables neurologiques après un traitement par cytarabine à forte dose. Ce médicament doit être utilisé avec prudence et à dose réduite chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.

Chez les patients présentant une altération hépatique pré-existante, la cytarabine doit être administrée avec la plus grande prudence.

Des contrôles périodiques du myélogramme et des fonctions hépatique et rénale doivent être effectués chez les patients recevant un traitement par cytarabine.

La sécurité d’emploi de ce médicament chez le nourrisson n’est pas établie.

Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à une lyse rapide des cellules cancéreuses. Le clinicien doit surveiller le taux d’acide urique sanguin du patient et être préparé à utiliser les traitements pharmacologiques et de soutien nécessaires pour contrôler ce problème.

Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité aux infections

L’administration de vaccins vivants ou vivants-atténués chez les patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant la cytarabine peut aboutir à des infections graves ou fatales. L’administration d’un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant un traitement par cytarabine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins est susceptible d’être diminuée.

Fortes doses

Le risque d’effets indésirables neurologiques augmente si de la cytarabine à forte dose est administrée de façon concomitante à un autre traitement toxique pour le SNC, comme une radiothérapie, ou chez les patients qui ont déjà reçu un traitement du SNC comme une chimiothérapie administrée par voie intrathécale.

Une transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des cas d’insuffisance respiratoire sévère ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie d’issue fatale ont été rapportés après un traitement expérimental par de la cytarabine à forte dose en association au cyclophosphamide en préparation à une greffe de moelle osseuse.

Sodium

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Digoxine

Des diminutions réversibles des concentrations plasmatiques de digoxine à l’état d’équilibre et de l’excrétion rénale des glycosides ont été constatées chez des patients qui recevaient de la bêta-acétyldigoxine et des schémas de chimiothérapie à base de cyclophosphamide, de vincristine et de prednisone avec ou sans cytarabine ou procarbazine. Les données limitées suggèrent que l’ampleur de l’absorption gastro-intestinale de la digitoxine n’est pas substantiellement affectée par l’administration concomitante d’associations d’agents de chimiothérapie connus pour diminuer l’absorption de la digoxine. Par conséquent, la surveillance des taux plasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant des associations d’agents de chimiothérapie similaires. L’utilisation de la digitoxine chez ces patients peut être envisagée comme traitement alternatif.

Gentamycine

Une étude in vitro indique que la cytarabine est susceptible d’inhiber l’activité de la gentamicine contre Klebsiella pneumoniae. Chez les patients sous cytarabine traités par la gentamicine pour une infection à K. pneumoniae, l’absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer qu’il est nécessaire de réévaluer l’antibiothérapie.

5-Fluorocytosine

La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine car il a été montré que l’efficacité thérapeutique de la 5-fluorocytosine était nulle pendant un traitement de ce type.

Utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d’autres immunosuppresseurs

Compte tenu de l’effet immunosuppresseur de la cytarabine, des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes de n’importe quelle localisation de l’organisme, peuvent être associées au traitement par la cytarabine seule ou en association à d’autres immunosuppresseurs après l’administration de doses immunosuppressives qui affectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois fatales.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Étant donné que la cytarabine présente un potentiel mutagène susceptible d’induire des lésions chromosomiques au niveau des spermatozoïdes humains, il convient d’indiquer aux hommes recevant un traitement par cytarabine et à leurs partenaires d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement.

Grossesse

La cytarabine s’est révélée tératogène chez certaines espèces animales. L’utilisation de la cytarabine chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être ne doit être envisagée qu’après une prise en considération soigneuse des bénéfices et risques potentiels.

Compte tenu du risque d’anomalies résultant d’un traitement cytotoxique, en particulier pendant le premier trimestre de la grossesse, une patiente qui est enceinte ou qui est susceptible de l’être pendant son traitement par la cytarabine doit être informée du risque potentiel pour le fœtus et de l’opportunité de poursuivre ou non la grossesse. Il existe un risque certain, mais considérablement réduit, si le traitement est instauré au cours du deuxième ou du troisième trimestre. Bien que des patientes traitées au cours des trois trimestres aient donné naissance à des nourrissons normaux, le suivi de ces nourrissons est recommandé.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné qu’un grand nombre de médicaments sont excrétés dans le lait maternel et compte tenu du risque d’effets indésirables graves de la cytarabine chez les nourrissons, une décision devra être prise quant à l’arrêt de l’allaitement ou à l’arrêt du traitement, en prenant en compte l’importance du traitement pour la mère.

Ce produit ne doit pas normalement être administré aux patientes qui sont enceintes ou aux mères qui allaitent leur enfant.

Fertilité

Aucune étude de fertilité visant à évaluer la toxicité de la cytarabine sur la reproduction n’a été effectuée. Une suppression gonadique pouvant causer des aménorrhées ou une azoospermie peut survenir chez les patients traités par la cytarabine, en particulier en cas d’association avec des agents alkylants. En général, ces effets semblent être corrélés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.8).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

CYTARABINE ACCORD n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Néanmoins, les patients sous chimiothérapie sont susceptibles de présenter une diminution de leurs capacités à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, et doivent être avertis de cette possibilité et recevoir pour consigne d’éviter ces tâches dans ce cas.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec le traitement par la cytarabine. Les fréquences sont définies à l’aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents comprennent : nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, rash, anorexie, inflammation ou ulcération buccale et anale, et dysfonctionnement hépatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique : comme la cytarabine est un myélosuppresseur, on peut s’attendre à une anémie, une leucopénie, une thrombopénie, une mégaloblastose et une diminution des réticulocytes par suite de son administration. La sévérité de ces effets dépend de la posologie et du schéma thérapeutique. On peut également s’attendre à des modifications cellulaires au niveau de la morphologie de la moelle osseuse et des frottis de sang périphérique.

Syndrome de la cytarabine (Ara-C) : (effet immunoallergique) :

Une fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, des douleurs thoraciques occasionnelles, un exanthème, une conjonctivite et des nausées peuvent se produire entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Les corticoïdes peuvent être envisagés à titre de prévention et de traitement. S’ils sont efficaces, le traitement par la cytarabine peut être poursuivi.

Après une administration intrathécale

Affections du système nerveux

Le risque de toxicité neurologique augmente si le traitement par cytarabine, administré à forte dose par voie intraveineuse ou par voie intrathécale, est associé à un autre traitement toxique pour le SNC, comme la radiothérapie, le méthotrexate administré à forte dose ou par voie intrathécale, ou lorsqu’il est administré par voie intrathécale à courts intervalles ou à des doses supérieures à 30 mg/m².

Après un traitement intrathécal, une leucoencéphalopathie nécrosante, une aplasie médullaire, une myélopathie entraînant une para- ou une quadriplégie, une paralysie et d’autres neurotoxicités isolées ont été rapportées.

Affections oculaires

Cécité.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Céphalées, fièvre et/ou autres symptômes d’une arachnoïdite.

Les effets indésirables dus au traitement par la cytarabine à forte dose, autres que ceux observés avec les doses conventionnelles comprennent :

Infections et infestations :

Septicémie, abcès hépatique

Toxicité hématologique :

Se manifestant par une pancytopénie profonde pouvant durer pendant 15 à 25 jours, ainsi que par une aplasie médullaire plus sévère que celle observée aux doses conventionnelles.

Affections du système nerveux :

Après un traitement par de fortes doses de cytarabine, des symptômes d’effets cérébraux ou cérébelleux tels que : changement de personnalité, altération de la vigilance, dysarthrie, ataxie, tremblements, nystagmus, céphalées, confusion, somnolence, étourdissements, coma, convulsions, neuropathies périphériques motrices et sensorielles, apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. L’incidence de ces effets chez les sujets âgés (>55 ans) peut être encore plus élevée. Les autres facteurs prédisposants sont une altération des fonctions hépatique et rénale, un traitement antérieur du SNC (p. ex. une radiothérapie) et l’alcoolisme. Les troubles du SNC sont réversibles dans la plupart des cas.

Le risque de toxicité neurologique augmente si le traitement par la cytarabine, administré à forte dose par voie intraveineuse, est associé à un autre traitement toxique pour le SNC, tel que la radiothérapie ou une forte dose d’un agent cytotoxique.

Toxicité cornéenne et conjonctivale :

Une lésion cornéenne réversible et une conjonctivite hémorragique ont été décrites. Ces phénomènes peuvent être prévenus ou réduits en instaurant un traitement par un collyre contenant un corticoïde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Les signes cliniques d’un œdème pulmonaire / SDRA sont susceptibles d’apparaître, en particulier en cas de traitement à forte dose. Cette réaction est probablement causée par une lésion capillaire alvéolaire. Il est difficile d’effectuer une évaluation des fréquences (citées comme étant de 10 à 26 % dans diverses publications), étant donné que les patients étaient généralement en rechute, auquel cas d’autres facteurs étaient susceptibles de contribuer à cette réaction.

Une pneumonie interstitielle diffuse sans cause bien déterminée, susceptible d’avoir été liée au traitement par la cytarabine, a été rapportée chez des patients traités par des doses intermédiaires expérimentales de cytarabine (1 g/m²), avec et sans d’autres agents de chimiothérapie (méta-AMSA, daunorubicine, VP-16).

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë, évoluant rapidement vers un œdème pulmonaire et une cardiomégalie prononcée à la radiographie, a été rapporté après l’administration d’un traitement expérimental à forte dose de cytarabine, utilisé pour le traitement d’une rechute de la leucémie ; une issue fatale a été rapportée.

Affections gastro-intestinales :

Nécrose gastro-intestinale, colite nécrosante, ulcération gastro-intestinale (y compris pneumatose kystique intestinale évoluant vers une péritonite).

Des réactions plus sévères peuvent apparaître en plus des symptômes fréquents, en particulier en cas de traitement par la cytarabine à fortes doses. Des cas de perforation ou de nécrose intestinale accompagnée d’iléus et de péritonite ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires :

Des lésions hépatiques avec hyperbilirubinémie, une hépatomégalie, un syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été constatés après un traitement à forte dose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Éruption cutanée entraînant une desquamation, alopécie.

Autres :

Une cardiomyopathie d’issue fatale et une rhabdomyolyse ont été rapportées après un traitement par cytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant provoqué un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après une administration intraveineuse de cytarabine.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en perfusion. L’administration de corticoïdes locaux est recommandée à titre de traitement de prévention de la conjonctivite hémorragique.

Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6).

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes de n’importe quelle localisation de l’organisme, peuvent être associées au traitement par la cytarabine seule ou en association à d’autres immunosuppresseurs après l’administration de doses immunosuppressives qui affectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois fatales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par la cytarabine. Les mesures à prendre consistent à arrêter le traitement puis à prendre en charge l’aplasie médullaire résultante, notamment en effectuant une transfusion de sang total ou de plaquettes et en administrant des antibiotiques si nécessaire.

Douze doses de 4,5 g/m² administrées en perfusion intraveineuse pendant une heure toutes les 12 heures entraînent une toxicité neurologique irréversible et fatale.

En cas de surdosage intrathécal : le liquide de perfusion doit être immédiatement remplacé par une solution saline isotonique.

La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents anticancéreux, antimétabolites, analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.

Mécanisme d’action

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent anticancéreux qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique, spécifiquement pendant la phase S du cycle cellulaire. Elle est également dotée de propriétés antivirales et immunosuppressives. Plusieurs études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que l’action principale de la cytarabine est l’inhibition de la synthèse de la désoxycytidine par l’intermédiaire de son métabolite actif triphosphaté, l’arabinofuranosyl cytosine triphosphate ARA-CTP. Toutefois, l’inhibition des kinases cytidyliques et l’incorporation du composé dans les acides nucléiques pourraient également jouer un rôle dans ses effets cytostatiques et cytocides.

Les schémas à base de cytarabine à forte dose sont capables de venir à bout de la résistance des cellules leucémiques qui ne répondent plus aux doses conventionnelles. Plusieurs mécanismes semblent intervenir dans cette résistance :

Augmentations de la quantité de substrat

Augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP, étant donné la corrélation positive existant entre la rétention intracellulaire de l’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Administration intraveineuse

Biotransformation

La cytarabine est désaminée en arabinofuranosyl uracile dans le foie et les reins. La cytarabine semble être métabolisée rapidement, essentiellement par le foie et peut-être par les reins.

Élimination

Après une administration intraveineuse chez l’homme, 5,8 % seulement des doses administrées sont excrétés sous forme non modifiée dans les urines 12 à 24 heures après l’administration ; 90 % de la dose sont excrétés sous forme du produit désaminé inactif, l’arabinofuranosyl uracile (ARA-U). Après l’administration de doses intraveineuses uniques, chez la plupart des patients, les concentrations sanguines passent en dessous du seuil de détection en 15 minutes. Certains patients ne présentent aucune trace décelable du médicament dans la circulation dès 5 minutes après l’injection. La demi-vie du médicament est de 10 minutes.

La cytarabine administrée à forte dose donne lieu à des concentrations plasmatiques maximales 200 fois supérieures à celles observées avec le schéma posologique conventionnel. La concentration maximale du métabolite inactif, ARA-U, avec le schéma à dose élevée, est observée après 15 minutes seulement. La clairance rénale est plus lente avec la cytarabine à forte dose qu’avec la cytarabine à dose normale. Les concentrations obtenues dans le liquide céphalorachidien (LCR), après administration d’une perfusion intraveineuse de cytarabine à forte dose (1-3 g/m²) sont d’environ 100-300 nanogrammes/ml.

Administration sous-cutanée

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues environ 20 à 60 minutes après une administration sous-cutanée. À doses comparables, elles sont significativement inférieures aux concentrations plasmatiques obtenues après une administration intraveineuse.

Administration intrathécale

Absorption

La cytarabine doit être administrée par voie intrathécale à titre de traitement préventif et comme traitement de la leucémie avec atteinte du SNC, car la cytarabine administrée par voie intraveineuse ne franchit la barrière hémato-encéphalique que dans une mesure limitée. L’administration intrathécale de la cytarabine donne lieu à des concentrations plasmatiques très faibles.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La cytarabine est embryotoxique et tératogène lorsqu’elle est administrée à des rongeurs pendant la période de l’organogenèse à des doses cliniquement pertinentes. Il a été rapporté que la cytarabine entraîne une toxicité sur le développement, et qu’elle occasionne notamment des dommages au cerveau en développement, lorsqu’elle est administrée au cours de la période péri- et post-natale. Aucune étude formelle de fertilité n’a été rapportée ; toutefois, des anomalies au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été constatées après un traitement par la cytarabine chez des souris.

La cytarabine est mutagène et clastogène et a donné lieu à une transformation maligne de cellules de rongeurs in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Il a été rapporté que les solutions de cytarabine sont incompatibles avec divers médicaments, à savoir, la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le fluorouracile, le sulfate de gentamicine, l’héparine sodique, le succinate sodique d’hydrocortisone, l’insuline ordinaire, le succinate sodique de méthylprednisolone, la nafacilline sodique, l’oxacilline sodique, la pénicilline G sodique (benzylpénicilline), le méthotrexate et le succinate de prednisolone.

Cependant, cette incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p. ex. les concentrations du médicament, les diluants particuliers utilisés, le pH résultant, la température). Il est recommandé de consulter des références spécialisées pour des informations spécifiques sur la compatibilité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 2 ans.

En cours d’utilisation : la stabilité physico-chimique pendant l’utilisation a été démontrée aux concentrations de 0,04 mg/ml, 1,0 mg/ml et 4,0 mg/ml. Le produit est stable pendant 8 jours à une température inférieure à 25 °C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de dilution écarte le risque de contamination bactérienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps et les conditions de conservation pendant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 ml en flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butylique et capsule amovible en aluminium bleu. Boîtes de 1, 5 ou 25 flacons.

5 ml en flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butylique et capsule amovible en aluminium rouge. Boîtes de 1, 5 ou 25 flacons.

Le flacon en verre est enveloppé d’un revêtement en plastique avec base sans PVC.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Exclusivement pour usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est destinée à être administrée par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intrathécale.

La solution diluée doit être limpide, incolore et exempte de particules visibles. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent faire l’objet avant leur administration d’un examen visuel afin de déceler la présence éventuelle de particules et d’un changement de couleur, lorsque la solution et le conteneur le permettent.

Si la solution semble avoir changé de couleur ou si elle contient des particules visibles, il faut l’éliminer. CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion peut être diluée avec de l’eau stérile pour préparations injectables, une solution injectable de dextrose à 5 % ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

Si la cytarabine entre en contact avec la peau, la zone exposée doit être rincée à grande eau, puis soigneusement nettoyée avec de l’eau et du savon. Si la solution entre en contact avec les yeux, rincer très soigneusement avec de grandes quantités d’eau, à la suite de quoi un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement.

Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.

Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques

Administration

Ce médicament doit être administré par ou sous la surveillance directe d’un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapie anticancéreuse.

Préparation (instructions)

1. Les agents de chimiothérapie doivent être préparés avant leur administration exclusivement par des professionnels formés à l’utilisation sure de la préparation.

2. Les opérations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent uniquement être effectuées dans les zones réservées à cet usage.

3. Le personnel exécutant ces procédures doit être protégé comme il se doit avec des vêtements et des gants de protection, ainsi qu’une protection oculaire.

4. Il est conseillé aux femmes enceintes de ne pas manipuler les agents de chimiothérapie.

Contamination

(a) En cas de contact avec la peau ou les yeux, la zone touchée doit être lavée à grande eau ou avec une solution saline normale. Une crème douce peut être utilisée pour traiter la sensation passagère de picotement de la peau. En cas d’atteinte oculaire, il convient de demander un avis médical.

(b) En cas de projection accidentelle, les opérateurs doivent mettre des gants et essuyer le liquide renversé à l’aide d’une éponge conservée dans cette zone à cette fin uniquement. Rincer la zone deux fois à l’eau. Mettre toutes les solutions et les éponges dans un sac en plastique et bien le refermer.

Élimination

Pour détruire les déchets, les mettre dans un sac à déchets à haut risque (pour cytotoxiques) jetable et les incinérer à 1100 °C. En cas de projection accidentelle, limiter l’accès à la zone affectée et porter un équipement de protection approprié comprenant des gants de protection et des lunettes de sécurité. Limiter la propagation du produit et nettoyer la zone avec du papier/un matériau absorbant. Les projections accidentelles peuvent également être traitées avec une solution d’hypochlorite sodique à 5 %. La zone affectée doit être nettoyée à grande eau. Mettre le matériel contaminé dans un sac poubelle résistant aux fuites pour agents cytotoxiques et incinérer à 1100 °C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 579 6 3 : 2 ml de solution en flacon (verre), boite de 1.

· 34009 550 579 7 0 : 2 ml de solution en flacon (verre), boite de 5.

· 34009 550 579 8 7 : 2 ml de solution en flacon (verre), boite de 25.

· 34009 550 579 9 4 : 5 ml de solution en flacon (verre), boite de 1.

· 34009 550 580 0 7 : 5 ml de solution en flacon (verre), boite de 5.

· 34009 550 580 1 4 : 5 ml de solution en flacon (verre), boite de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.