AKLIEF 50 microgrammes/g, crème

CIS 63631908

Informations à jour au 16 mars 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

Consulter le RCP officiel sur le site de l'ANSM →

BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 16/03/2021

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

AKLIEF 50 microgrammes/g, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Trifarotène........................................................................................................... 50 microgrammes

Pour 1 g de crème.

Excipient à effet notoire : 1 gramme de crème contient 300 milligrammes de propylèneglycol (E1520) et 50 milligrammes d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Crème.

Crème blanche et homogène.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

AKLIEF est indiqué dans le traitement cutané de l’acné vulgaire du visage et/ou du tronc en présence de nombreux comédons, papules et pustules, chez les patients âgés de 12 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Appliquer une fine couche d’AKLIEF crème sur les zones affectées du visage et/ou du tronc une fois par jour, le soir, sur une peau nettoyée et séchée.

Il est recommandé que le médecin évalue l'amélioration continue du patient après trois mois de traitement.

Populations particulières

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité d'AKLIEF chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

AKLIEF n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'AKLIEF chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies.

Mode d’administration

Voie cutanée uniquement. Avant la première utilisation de la pompe, amorcez-la en appuyant à plusieurs reprises (10 fois maximum) jusqu'à l'obtention d'une petite quantité de crème. La pompe est maintenant prête à l'emploi.

Appliquer une fine couche de crème AKLIEF sur les zones affectées du visage (front, nez, menton et joues droites et gauches) et sur toutes les zones affectées du tronc une fois par jour, le soir, sur peau nettoyée et sèche :

· une pression sur la pompe devrait suffire pour couvrir le visage (front, joues, nez et menton) ;

· deux pressions sur la pompe devraient suffire pour couvrir le haut du tronc (partie accessible du haut du dos, épaules et poitrine). Une pression supplémentaire peut être utilisée pour le milieu et le bas du dos en cas d'acné.

Les patients doivent être informés d’éviter tout contact avec les yeux, les paupières, les lèvres et les muqueuses, et de se laver les mains après l'application du médicament.

L'utilisation d'un produit hydratant est recommandée si besoin dès le début du traitement, tout en laissant suffisamment de temps avant et après l'application d’AKLIEF pour que la peau sèche.

4.3. Contre-indications  

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Femmes planifiant une grossesse

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de la crème AKLIEF peut provoquer érythème, desquamation, sécheresse, picotements/brûlure (voir rubrique 4.8). Pour atténuer le risque de telles réactions, il doit être recommandé au patient d'utiliser un produit hydratant dès le début du traitement et, le cas échéant, de réduire la fréquence d'application de la crème AKLIEF ou d'en suspendre temporairement l'utilisation. Malgré les mesures d'atténuation, si des réactions sévères persistent, le traitement peut être interrompu.

Le produit ne doit pas être appliqué sur les coupures, les écorchures, une peau eczémateuse ou souffrant d’érythème solaire.

Comme avec les autres rétinoïdes, l’utilisation de la cire comme méthode dépilatoire doit être évitée sur une peau traitée avec AKLIEF.

Si une réaction suggérant une sensibilité à l’un des composants apparaît, l’utilisation d’Aklief doit être interrompue. L’utilisation concomitante avec Aklief de produits cosmétiques ou de médicaments contre l’acné ayant des effets desquamants, irritants ou desséchants doit être faite avec précaution, car elle peut entrainer des effets irritants supplémentaires.

AKLIEF ne doit pas entrer en contact avec les yeux, les paupières, les lèvres ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux laver immédiatement et abondamment avec de l'eau tiède.

L'exposition excessive au soleil, y compris les lampes à ultraviolets ou la photothérapie, doit être évitée pendant le traitement. L'utilisation d'un écran solaire à large spectre, résistant à l'eau, ayant un facteur de protection solaire (SPF) de 30 ou plus et des vêtements de protection sur les zones traitées est recommandée lorsque l'exposition ne peut être évitée.

Ce produit contient du propylèneglycol (E1520) qui peut causer une irritation cutanée.

Aklief contient également 50 mg d'alcool (éthanol) dans chaque gramme de crème, ce qui équivaut à 5 % p/p. Il peut provoquer une sensation de brûlure sur la peau endommagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effet de la crème Aklief sur d'autres médicaments

Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a montré que l'application de trifarotène n'affecte pas les concentrations systémiques des contraceptifs hormonaux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) administrés par voie orale.

Effet d'autres médicaments sur la crème Aklief

Aucune étude d’interactions médicamenteuses n'a été réalisée pour évaluer les effets des autres médicaments sur les taux systémiques de trifarotène (voir rubrique 5.2).

Il n'existe pas de données sur le potentiel d'interaction pharmacodynamique du trifarotène. L’utilisation concomitante avec Aklief de produits cosmétiques ou de médicaments contre l’acné ayant des effets desquamants, irritants ou desséchants doit être faite avec précaution, car elle peut entrainer des effets irritants supplémentaires (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.

Grossesse

AKLIEF est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse.

Des études sur des animaux ayant reçu du trifarotène par voie orale ont montré une toxicité pour la reproduction à une exposition systémique élevée (voir rubrique 5.3).

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu.

Allaitement

On ne sait pas si le trifarotène ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de trifarotène/métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s’abstenir du traitement par AKLIEF en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Afin d’éviter le risque d'ingestion et/ou d'exposition chez le nourrisson, les femmes allaitantes ne doivent pas appliquer la crème au trifarotène sur la poitrine.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité humaine n'a été menée avec AKLIEF.

Aucun effet du trifarotène sur la fertilité n'a été observé chez le rat dans les études sur la reproduction par voie orale. Cependant, après administration par voie orale à des chiens, des cas de dégénérescence des cellules germinales ont été observés (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

AKLIEF n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées locales (érythème, desquamation, sécheresse, picotement/brûlure) ont été rapportées séparément des autres effets indésirables afin de mesurer la tolérance locale. Ces réactions cutanées sur le visage sont très fréquentes, et d’intensité légère, modérée et sévère jusqu’à 39%, 29,7% et 6,2% des patients respectivement. le tronc, jusqu'à 32,9 %, 18,9 % et 5,2 % des patients ont présenté respectivement des réactions légères, modérées et sévères. La sévérité maximale se manifestait habituellement durant la première semaine pour le visage et entre la 2^ème et la 4^ème semaine pour le tronc et diminuait avec l'utilisation continue du médicament (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés, tels que décrits dans le tableau 1 ci-dessous, sont l'irritation au site d'application, le prurit au site d'application et brûlure à type coup de soleil, chez 1,2 % à 6,5 % des patients traités par la crème AKLIEF.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables signalés dans les études versus placebo de phase III de 12 semaines chez 1220 patients traités avec la crème AKLIEF (et pour lesquels le taux du bras AKLIEF dépasse celui du bras véhicule) sont présentés au tableau 1.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 – Effets indésirables

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

AKLIEF doit être appliqué par voie cutané une fois par jour seulement.

Si le médicament est appliqué de façon excessive, les résultats obtenus ne seront pas plus rapide ou meilleurs et rougeur, desquamation ou inconfort cutané prononcés pourront survenir. Dans ce cas, cessez l'utilisation et attendez que la peau soit rétablie.

En cas d'ingestion accidentelle, des mesures symptomatiques appropriées doivent être prises. L'ingestion chronique du médicament peut entraîner les mêmes effets indésirables que ceux associés à une prise orale excessive de vitamine A.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Rétinoïdes pour usage topique dans l'acné, Code ATC : D10AD06.

Mécanisme d’action

La crème AKLIEF contient 50 microgrammes par gramme (mcg/g) (p/p) de trifarotène, un dérivé de l'acide terphénylique chimiquement stable avec une activité de type rétinoïde. C'est un puissant agoniste RARγ (agoniste des récepteurs γ de l'acide rétinoïde), caractérisé par sa spécificité élevée à ce récepteur par rapport à RARα et RARβ (50 et 8 fois, respectivement, sans activité sur les récepteurs rétinoïdes X (RXR)).

De plus, le trifarotène module les gènes cibles des rétinoïdes (processus de différenciation et inflammatoire) dans les kératinocytes immortalisés et l'épiderme reconstruit.

Effets pharmacodynamiques

Le trifarotène a démontré, dans le modèle Rhino-souris, une activité comédolytique prononcée avec la diminution du nombre de comédons et une augmentation prononcée de l'épaisseur de l'épiderme. Dans ce modèle, le trifarotène a produit le même effet comédolytique que les autres rétinoïdes connus, à une dose environ 10 fois plus faible.

Le trifarotène a également montré des activités anti-inflammatoire et dépigmentante.

Efficacité et sécurité clinique

La crème AKLIEF appliquée une fois par jour le soir a été évaluée pendant 12 semaines dans 2 études de conception identique randomisées, multicentriques, en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Elles ont été menées sur un total de 2420 patients âgés de 9 ans et plus, atteints d'acné vulgaire faciale et troncale modérée.

La gravité de l'acné a été évaluée à l'aide de l'échelle IGA (Investigator Global Assessment/Evaluation Globale de l’Investigateur)en 5 grades pour le visage et PGA (Physician’s Global Assessment/Evaluation globale du médecin) pour le tronc, l'acné vulgaire modérée étant définie comme un score de grade 3 -modéré (voir tableau 2).

Tableau 2 Évaluation globale de l’investigateur et échelles d'évaluation globale du médecin

Dans les deux études pivots, les 3 critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient identiques : 1) le taux de succès basé sur les résultats de l'IGA et du PGA (pourcentage de sujets "guéri" et "presque guéri" et avec un changement d'au moins 2 grades par rapport à l’inclusion) et le changement absolu et en pourcentage par rapport à l’inclusion en ce qui concerne le nombre de lésions 2) inflammatoires et 3) non-inflammatoires à la semaine 12.

Dans l'ensemble, 87 % des patientsétaient caucasiens et 55 % étaient des femmes. Trente-quatre (1,4 %) des patientes étaient âgés de 9 à 11 ans, 1128 (47 %) étaient âgés de 12 à 17 ans et 1258 (52 %) avaient 18 ans ou plus. Tous les patients présentaient une acné vulgaire modérée sur le visage et 99 % sur le tronc. A l’inclusion, les patientss présentaient entre 7 et 200 (moyenne de 36) lésions inflammatoires sur le visage et entre 0 et 220 (moyenne de 38) sur le tronc. De plus, les patientss présentaient 21 à 305 (moyenne de 52) lésions non-inflammatoires sur le visage et entre 0 à 260 (moyenne de 46) sur le tronc.

Les taux de succès IGA et PGA moyennes absolues et pourcentage de diminution du nombre de lésions d'acné après 12 semaines de traitement par rapport à l’inclusion, sont présentés dans les tableaux suivants :

Tableau 3 Amélioration de l'acné faciale par Evaluation Globale de l'Investigateur et changement du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter ; imputation multiple)

Tableau 4 Amélioration de l'acné du tronc par Evaluation Globale du Médecin et changement du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter sur le tronc, imputation multiple)

Population pédiatrique

Groupe d'âge de 9 à 11 ans : Dans les études de phase III, seulement 34 enfants au total de ce groupe d'âge ont été inclus - 19 d'entre eux dans l'étude 18251 et 15 dans l'étude 18252. Dans ce groupe d'âge, le nombre de patients était faible et l'efficacité n'a pas pu être démontrée.

Groupe d'âge de 12 à 17 ans : Dans les études de phase III, un total de 1128 enfants âgés de 12 à 17 ans souffrant d'acné vulgaire modérée ont été inclus : 573 d'entre eux dans l'étude 18251 et 555 enfants dans l'étude 18252.

Les taux de réussite IGA et PGA, la moyenne absolue et le pourcentage de diminution du nombre de lésions d'acné par rapport à l’inclusion après 12 semaines de traitement sont présentés dans les tableaux suivants :

Tableau 5 Amélioration de l'acné faciale par Evaluations Globales de l'Investigateur et changement du nombre de lésions à la semaine 12 chez les 12 à 17 ans (population en intention de traiter ; imputation multiple).

Tableau 6 Amélioration de l'acné du tronc dans les évaluations globales du médecin et changement dans le nombre de lésions à la semaine 12 chez les 12 à 17 ans (population tronculaire en intention de traiter ; imputation multiple).

Efficacité à long terme

Dans l'étude 3, une étude ouverte d'un an sur la sécurité sur 453 patients, âgés de 9 ans et plus, atteints d’acné vulgaire faciale et tronculaire modérée, la crème AKLIEF a démontré une amélioration clinique significative, avec des taux de réussite des IGA et PGA augmentant :

· de 26,6 % à la semaine 12 à 65,1 % à la semaine 52 pour le visage

· de 38,6 % à la semaine 12 à 66,9 % à la semaine 52 pour le tronc, respectivement.

Le succès des IGA et des PGA par le même patient augmentait de 22,0 % à la semaine 12 à 57,9 % à la semaine 52.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L'absorption du trifarotène de la crème AKLIEF a été évaluée chez des adultes et des enfants (10-17 ans) atteints d'acné vulgaire. Les patients ont été traités une fois par jour pendant 30 jours avec 2 grammes/jour d'AKLIEF sur le visage, les épaules, la poitrine et le haut du dos.

Dans l'ensemble, les niveaux d'exposition systémique étaient faibles et semblables chez les adultes et les enfants.

Après 4 semaines de traitement, 7 des 19 (37 %) adultes avaient des concentrations plasmatiques quantifiables de trifarotène. La Cmax s’étendait de sous la limite de quantification (LOQ <5 pg/mL) jusqu'à 10 pg/mL et l'ASC_0-24h s’étendait de 75 à 104 pg.h/mL.

Trois des dix-sept (18 %) enfants présentaient une exposition systémique quantifiable. La Cmax s’étendait de sous la limite de quantification (LOQ <5 pg/mL) à 9 pg/mL et l'ASC_0-24h s’étendait de 89 à 106 pg.h/mL.

Les conditions de l'état d'équilibre ont été atteintes chez l'adulte et l'enfant après 2 semaines d'administration topique. Aucune accumulation de médicament n'est prévue avec une utilisation à long terme.

Distribution

Le trifarotène pénètre dans la peau avec une distribution exponentielle de la couche cornée à l'épiderme et au derme.

Une étude in vitro a démontré que le trifarotène se lie aux protéines plasmatiques à plus de 99,9 %. Aucune liaison significative du trifarotène aux érythrocytes n'a été observée.

Biotransformation

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes CYP450 recombinantes ont montré que le trifarotène est principalement métabolisé par les CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 et dans une moindre mesure par CYP2B6.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Des études in vitro ont montré que la crème AKLIEF aux concentrations systémiques obtenues après administration topique n’inhibait pas les isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du CYP450, et n’induisait pas les CYP1A2, 2B6 ou 3A4.

Des études in vitro ont montré que la crème AKLIEF aux concentrations systémiques obtenues après administration topique n'inhibait ni les transporteurs d'influx MATE, OATP, OAT ou OCT, ni les transporteurs d'efflux BCRP, PgP, BSEP ou MPR.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Note : Les multiples animaux des calculs de l'exposition systémique humaine ont été basés sur les comparaisons de l'aire sous la courbe (ASC) pour une dose topique humaine de 2 g de crème AKLIEF, appliquée une fois par jour.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études de toxicité par voie cutanée à doses répétées chez des miniporcs pendant une période allant jusqu'à 9 mois, l'exposition systémique au trifarotène était très faible, généralement inférieure à la limite de quantification. Il n'y a eu aucun effet systémique et la seule constatation notable a été une irritation réversible de la peau aux sites d'application.

Dans les études sur la reproduction animale, l'administration orale de trifarotène chez des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse s'est révélée tératogène et embryotoxique à des expositions (ASC) de 1614 à 18245 fois et de 800 à 4622 fois supérieures à celles observées chez les humains à la dose maximale recommandée (DMRH) de 2 g chez les humains.

Le trifarotène ne s'est pas révélé tératogène chez le rat et le lapin à des expositions systémiques correspondant respectivement à 534 et 98 fois celles observées chez l'humain.

Le trifarotène n'a eu aucun effet sur le développement prénatal et postnatal chez les rats, jusqu'aux doses orales les plus élevées testées qui correspondaient à des expositions systémiques (ASC) de 595 à 1877 fois plus élevées que celles observées chez l'humain.

Le trifarotène n'a montré aucun effet indésirable sur la fertilité chez les rats exposés par voie orale à des doses d'environ 1754 (mâles) et 1877 (femelles) fois la dose de 2 g chez les humains. Cependant, après administration orale à des chiens, la dégénérescence des cellules germinales avec des cellules germinales pyknotiques/apoptotiques était évidente à partir de la dose la plus faible testée de 0,2 mg/kg/jour correspondant à une exposition systémique 1170 fois supérieure à celles observées chez les humains. Tous les animaux présentant ce résultat présentaient également une hypospermatogenèse et des débris dans les épididymes. Les résultats n'étaient pas complètement rétablis après 8 semaines, ce qui suggère un effet prolongé et possiblement chronique. Comme ces effets ont également été observés à la dose la plus faible testée, la pertinence des résultats pour les doses plus faibles est inconnue.

Une étude sur l'administration orale chez les rats a montré que le trifarotène et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Allantoïne, simulgel 600 PHA (copolymère d'acrylamide et d'acryloyldiméthyltaurate de sodium, isohexadécane, polysorbate 80, oléate de sorbitan), cyclométhicone, éthanol, phénoxyéthanol, propylèneglycol (E1520), triglycérides à chaîne moyenne, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après la première ouverture : à utiliser dans les 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

· Tube :

5 g en tube blanc laminé en polyéthylène basse densité (PEBD)/Aluminium (Al)/polyéthylène haute densité (PEHD), à tête blanche en polyéthylène haute densité (PEHD), fermé par un bouchon blanc en polypropylène (PP).

· Récipient multi-dose avec système de fermeture sans entrée d’air :

15 g, 30 g, ou 75 g : flacon blanc sans entrée d’air en polypropylène (PP)/polyéthylène haute densité (PEHD) fermé avec une pompe blanche en polypropylène (PP) et un capuchon blanc en polypropylène (PP).

Présentation : 1 tube de 5 g ; 1 flacon de 15, 30 ou 75 g.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

GALDERMA INTERNATIONAL

TOUR EUROPLAZA

20, AVENUE ANDRE PROTHIN - LA DEFENSE 4

92927 LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 021 8 0 : 15 g en flacon (PP/PEHD).

· 34009 302 021 9 7 : 30 g en flacon (PP/PEHD).

· 34009 302 022 0 3 : 75 g en flacon (PP/PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.