DIPHANTE 100 mg, comprimé quadrisécable

CIS 63715217

Informations à jour au 28 novembre 2017.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 28/11/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DIPHANTE 100 mg, comprimé quadrisécable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Phénytoïne sodique……………………………………………………………………….. 100 mg

Pour un comprimé quadrisécable

Excipient à effet notoire : amidon de blé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, rond, plat, de 10 mm de diamètre, avec encoche en croix d’un côté. Voie orale.

Le comprimé peut être divisé en 4 doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

1. Traitement des crises tonico-cloniques généralisées (« grand mal ») et des crises partielles en monothérapie de deuxième intention ou en association.

2. Prévention et traitement des crises précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion crânienne grave.

DIPHANTE ne doit jamais être utilisée pour traiter les absences

4.2. Posologie et mode d'administration  

La posologie doit être déterminée individuellement car, à dosage égal, les concentrations sériques en phénytoïne peuvent être extrêmement variables d’un patient à un autre. Le traitement par la phénytoïne doit être débuté à de faibles doses qui seront augmentées par paliers, jusqu’à l’obtention du contrôle des crises ou à l’apparition d’effets toxiques. Il est vivement recommandé de doser les concentrations sériques en vue d’un ajustement optimal du dosage. La concentration clinique efficace se situe entre 10 et 20 µg/ml ; mais, dans certains cas, le contrôle des crises tonico-cloniques est obtenu avec des concentrations sériques en phénytoïne inférieures. L’obtention de l’état d’équilibre des concentrations sériques peut prendre 7 à 10 jours. Il convient donc de patienter au moins sept à dix jours avant de modifier un dosage. Le traitement d’entretien correspond à la dose la plus basse d’anticonvulsivant permettant de contrôler les crises.

Les comprimés de phénytoïne sodique contiennent de la phénytoïne sodique. Il est à noter que 100 mg de phénytoïne sodique correspondent à 92 mg de phénytoïne en termes de poids moléculaire ; en fonction des spécialités utilisées, l’équivalence moléculaire ne se retrouve pas nécessairement du point de vue biologique. Les praticiens doivent en tenir compte lors du changement de présentation pharmaceutique ; une surveillance des concentrations sériques est conseillée (Cf. rubrique 4.4).

Adultes :

2 à 6 mg/kg par jour.

Dose habituelle : 300 mg/jour. Dose journalière maximale chez l’adulte : 500 à 600 mg/jour. Dans la plupart des cas, des effets secondaires apparaissent à partir de 600 mg/jour, en raison de la toxicité du produit.

Population pédiatrique

Nouveau-nés : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg par jour

· Enfants âgés de 1 mois à 12 ans : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg par jour, ou 300 mg/jour

· Enfants âgés de 12 ans et plus : comme pour les adultes (voir ci-dessus)

Les comprimés ne sont pas adaptés pour une utilisation chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Personnes âgées :

Dose initiale de 3 mg/kg, en raison de leur moindre capacité à métaboliser la molécule (Cf. rubrique 5.2). Ensuite, l’ajustement des doses est fait en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. Lors de l’interprétation des concentrations plasmatiques, il convient de tenir compte de la possibilité d’une augmentation de la fraction non liée de phénytoïne (Cf. rubrique 4.4).

Polymorphisme génétique relatif à la pharmacocinétique de la phénytoïne :

Les gènes CYP2C9 et CYP2C19 présentent un polymorphisme génétique. CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont les deux variations alléliques les plus courantes, entraînant une réduction du métabolisme de la phénytoïne. Pour les métaboliseurs intermédiaires (CYP2C9 *1/*2, *1/*3) et les métaboliseurs lents (CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3), respectivement, commencer avec 75 % et 50 % de la dose habituelle. Ensuite, ajuster la dose en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. (Cf. rubrique 5.2).

Patients obèses :

Le volume de distribution de la phénytoïne augmente avec le degré d’obésité. Chez les patients obèses, il faudra administrer des doses de charge absolues plus élevées de phénytoïne pour obtenir rapidement des concentrations sériques thérapeutiques.

Les comprimés doivent être ingérés de préférence avec un demi-verre d’eau. Le moment et la façon de prendre la phénytoïne doivent être standardisés ; le moment le plus propice se situant 1 heure avant le repas. En cas d’irritation gastrique, il est possible de prendre DIPHANTE au moment des repas.

Le nombre de doses journalières est de 2 ou 3. Cela dépend, pour une grande partie, du métabolisme du patient concerné et de la durée du traitement.

En général, le traitement doit être initié avec une posologie divisé en trois doses. L’heure d’administration du médicament peut être modifiée en fonction de l’évolution des crises ou les modifications de l’EEG, enregistré à différents moments de la journée.

Il est possible d’obtenir le point de saturation du patient de diverses façons, en fonction de l’urgence du traitement :

a) Par voie IV, en milieu hospitalier. Consulter les recommandations relatives à la posologie et au mode d’administration, figurant dans le Résume des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de phénytoïne IV disponibles sur le marché.

b) Par voie orale : Chez l’adulte : 1 000 mg en une seule dose administrée (c.-à-d. : 10 comprimés) ; puis 300 mg par jour en trois doses de 100 mg réparties régulièrement sur une journée.

Chez l’enfant : 15 mg/kg/jour, quel que soit l’âge, en une seule dose ; puis 5 mg/kg/jour.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 4 à 6 heures.

c) Trois doses de 300 mg, sur la base d’une dose toutes les 8 heures ; puis 300 mg/jour, en trois prises de 100mg réparties régulièrement sur l’ensemble de la journée.

Chez l’enfant, 5 mg/kg toutes les 8 heures, le premier jour ; puis 5 mg/kg/jour, quel que soit l’âge.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 24 à 30 heures.

d) 300 mg/jour, chez l’adulte, divisés en trois prises de 100mg régulières.

5 mg/kg/jour chez l’enfant, tous âges confondus, divisés en trois prises régulières.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 5 à 15 jours.

L’augmentation de la posologie, si elle s’avère nécessaire, doit être pratiquée par paliers de 25 mg par jour, chez l’adulte et l’enfant, quel que soit l’âge. L’augmentation doit être lente ; à savoir : par palier de 100 mg au maximum par semaine, toutes les 2 à 4 semaines, à partir du moment où les concentrations thérapeutiques sériques théoriques sont atteintes. Cet ajustement de la dose doit être basé sur la réponse clinique ; il doit également tenir compte de tout effet indésirable qui pourrait apparaître (tout particulièrement le nystagmus). Les concentrations sériques ne peuvent être déterminées tant que l’état d’équilibre des concentrations sériques n’est pas supposé avoir été atteint. Les augmentations de la dose supérieures à 300 mg/jour peuvent rapidement aboutir à une élévation significative des concentrations sériques. C’est pourquoi cela doit se faire très lentement, en prenant les précautions nécessaires.

En fonction de la méthode de saturation utilisée (voir ci-dessus), la première détermination sera réalisée :

le matin suivant dans le cas a), pareillement dans le cas b), au bout de 48 heures dans le cas c), et pas avant 15 à 20 jours dans le cas d). L’augmentation de la dose ne doit donc pas intervenir avant ces périodes d’attentes respectives.

Arrêt du médicament et passage à une autre antiépileptique :

L’arrêt du médicament doit se faire en réduisant progressivement la dose journalière, sur une période d’au moins 14 jours. Il est également impératif d’initier le nouvel antiépileptique progressivement, sur une période équivalente.

La modification de l’antiépileptique ; c’est-à-dire le remplacement de la phénytoïne par un autre antiépileptique, peut se dérouler conformément au calendrier général ci-après :

· Première semaine : réduction de la dose de phénytoïne actuelle d’un tiers, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’un tiers de la dose prévue.

· Deuxième semaine : réduction de la dose de phénytoïne actuelle d’une moitié, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’une moitié de la dose prévue.

· Troisième semaine : arrêt total de phénytoïne et remplacement par la dose prévue du nouvel antiépileptique.

Le patient doit bénéficier d’une surveillance médicale stricte tout au long de cette période, plus particulièrement au cours de la troisième semaine, période au cours de laquelle une adaptation posologie du nouvel antiépileptique pourrait être indispensable. Cette surveillance médicale est absolument nécessaire pour prévenir l’apparition de crises dues aux concentrations sériques trop basses de l’antiépileptique concerné.

4.3. Contre-indications  

· Dyscrasie sanguine, bradycardie sinusale, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, décompensation cardiaque, syndrome d’Adams-Stokes.

· Hypersensibilité à l’hydantoïne ou à l’un des excipients.

· Antécédents de Syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants avec d’autres anticonvulsivants aromatiques, ou avec des substances actives similaires à la phénytoïne (par ex.: barbituriques, succinimides, oxazolidine-diones), car une réaction croisée peut se produire.

· Porphyrie aiguë intermittente.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

· La phénytoïne peut induire ou aggraver les crises d’absences et les crises myocloniques.

· Comme cela peut se produire avec d’autres antiépileptiques, certains patients sous phénytoïne peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises, ou voir apparaître de nouveaux types de crises. Ces phénomènes peuvent être la conséquence d’un surdosage, d’une baisse des concentrations plasmatiques d’antiépileptiques utilisés de façon concomitante, de la progression de la maladie, ou d’un effet paradoxal.

· La phénytoïne étant massivement métabolisée par le foie (Cf. rubrique 5.2), il pourrait s’avérer nécessaire de réduire le dosage de la phénytoïne pour éviter une éventuelle toxicité chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La surveillance des taux de phénytoïne non liée peut s’avérer cliniquement appropriée car les ajustements de la dose doivent être basés sur les concentrations plasmatiques en phénytoïne libre.

· Si la liaison protéique est réduite, comme c’est le cas chez les patients âgés, chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique, et d’autres problèmes de santé associés à une hypoalbuminémie ou à une urémie (Cf. rubrique 5.2) ; la concentration en phénytoïne sérique totale sera réduite en conséquence. Cependant, la concentration en phénytoïne libre, active du point de vue pharmacologique, reste souvent plus ou moins identique en raison de mécanismes de compensation. C’est pourquoi la réponse clinique peut être obtenue avec des concentrations en phénytoïne totale plus basses. Ainsi, en soi, une altération de la liaison protéique n’implique pas nécessairement une modification de la posologie ; par contre la surveillance des taux plasmatiques de la phénytoïne non liée peut s’avérer adéquate du point de vue clinique.

· Au début du traitement, les valeurs de la fonction hépatique doivent être régulièrement contrôlées.

· Si les concentrations en ASAT et ALAT augmentent, une hépatite doit être exploré par le biais d’examens supplémentaires. On constate souvent une élévation des gammaglutamyl transférases, mais cela n’a pas de signification clinique. Il est impossible d’indiquer à quel moment l’administration de phénytoïne doit cesser ou être suspendue suite à une augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique. En général, on estime que le traitement doit cesser si les taux de transaminases sont supérieurs à trois fois la limite supérieure de la normale. L’arrêt du traitement ne doit pas être brutal ; au contraire, le dosage doit être réduit progressivement, sur une semaine environ, selon la dose administrée. Après retour à la normale des transaminases, le traitement peut reprendre avec l’administration de la dose efficace minimale. Si, dans ces conditions, les taux atteignent à nouveau trois fois la valeur normale, il est conseillé d’arrêter définitivement le traitement.

· Il convient de prendre des précautions en cas d’hépatite virale aiguë. Dans de nombreux cas, une dose inférieure à la dose habituelle peut permettre un traitement par phénytoïne.

· Un examen périodique peut se révéler utile pour rechercher une éventuelle lymphadénopathie, afin de détecter des anomalies précoces du système immunitaire.

· La consommation de boissons alcoolisées est proscrite pendant un traitement par phénytoïne car cela peut accroître la fréquence des crises et leur gravité. En cas de consommation chronique, les concentrations en phénytoïne plasmatique peuvent diminuer. Cependant, suite à la consommation d’une quantité normale occasionnelle ou excessive d’alcool, on observe une augmentation des concentrations plasmatiques (Cf. rubrique 4.5)

· En cas d’inobservance du traitement et/ou d’arrêt brutal, cela peut induire l’état de mal épileptique.

· Une numération formule sanguine (plaquettes comprises) doit être pratiquée avant, puis régulièrement tout au long de la durée du traitement. Des anomalies d’ordre hématopoïétique ont été signalés, notamment : thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, et pancytopénie avec ou sans atteinte de la moelle osseuse, y compris des cas mortels.

· Il est conseillé de contrôler l’hygiène buccale et l’état des gencives en raison de la possibilité d’une hyperplasie gingivale.

· Lors d’un traitement à long terme, la phénytoïne peut accélérer le métabolisme de la vitamine D, et donc entraîner une ostéomalacie ou d’autres maladies associées à la vitamine D. Il est conseillé de prendre des suppléments à base de vitamine D.

· Lors d’un traitement à long terme, la phénytoïne peut diminuer l’absorption de l’acide folique, et donc entraîner une anémie mégaloblastique ou d’autres maladies liées à l’acide folique. Il est conseillé de prendre des suppléments à base d’acide folique. L’acide folique peut, en lui-même, également accélérer le métabolisme de la phénytoïne. Dans ce cas, il est donc conseillé de contrôler soigneusement les taux de phénytoïne.

· La phénytoïne peut également avoir des effets négatifs sur l’efficacité des pilules contraceptives dites « de troisième génération ». Il est donc conseillé de prescrire un contraceptif par voie orale contenant plus de 50 µg d’œstrogènes. Cependant, elle peut également avoir des effets sur les contraceptifs contenant plus de 50 µg.

· La phénytoïne peut fausser les résultats des analyses de laboratoire suivantes : glycémie, calcium, iode lié aux protéines (PBI), phosphatase alcaline, gammaglutamyl transpeptidases, test de suppression à la dexaméthasone, et test à la métyrapone.

· Faites attention en cas d’augmentation de posologie (Cf. rubrique 4.2).

· Faites attention lors de l’arrêt du médicament (Cf. rubrique 4.2).

· La phénytoïne est essentiellement métabolisée par les gènes CYP2C9 et CYP2C19. Évitez ou faites très attention avec les inducteurs et les inhibiteurs puissants de ces enzymes (Cf. rubrique 4.5).

· La phénytoïne est un inducteur des gènes CYP2C9, CYP3A4 et CYP1A2. Faites attention avec les médicaments métabolisés par l’un de ces isoenzymes (Cf rubrique 4.5).

· Des comportements et des idées suicidaires ont été observés chez des patients sous antiépileptiques dans diverses indications. Une méta-analyse d’études randomisées, contrôlées par placebo, menées sur des antiépileptiques, a montré une légère augmentation des risques de comportements et d’idées suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu, et les données à notre disposition n’excluent pas la possibilité d’un risque accru avec la phénytoïne. C’est pourquoi il faut contrôler l’apparition de signes évocateurs de comportements et d’idées suicidaires chez les patients, et envisager un traitement adéquat. Il faut conseiller aux patients (et aux aidants) de consulter si des signes évocateurs de comportements et d’idées suicidaires apparaissent.

· Le traitement doit être arrêté si un rash cutané apparaît. Si le rash est de type bulleux, squameux ou purpurique, ou si l’on craint un lupus érythémateux ; il faut envisager des traitements alternatifs.

· Des réactions cutanées potentiellement mortelles, de type syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées chez des patients sous phénytoïne.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces pathologies, et étroitement surveillés pour détecter d’éventuelles réactions cutanées. C’est au cours des premières semaines de traitement que le patient est exposé au risque le plus élevé de voir apparaître un SSJ ou une NET.

En présence de symptômes ou signes évocateurs d’un SSJ ou d’une NET (par ex. rash cutané progressif souvent accompagné de cloques ou de lésions au niveau des muqueuses), l’administration de phénytoïne doit cesser.

La prise en charge d’un SSJ et d’une NET mène aux meilleurs résultats quand le diagnostic est précoce et qu’on cesse l’administration de tout médicament suspect. L’abandon précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si un SSJ ou une NET apparaît chez un patient sous phénytoïne, la phénytoïne ne doit plus jamais être administrée à ce patient à l’avenir.

· Le gène HLA-B*1502 peut être associé à un risque accru d’apparition d’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) chez les patients d’origine thaï ou chinoise (han) traités à la phénytoïne. Chez les patients porteurs du gène HLA-B*1502, l’utilisation de la phénytoïne doit être envisagée uniquement si l’on estime que les bénéfices sont supérieurs aux risques. Au sein des populations d’origine caucasienne ou japonaise, l’allèle HLA-B*1502, est extrêmement rare ; il n’est donc pas possible à l’heure actuelle de conclure à un risque éventuel. Des données concernant ces risques chez les personnes d’autres origines ethniques ne sont pas actuellement disponibles.

· Une « réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques » (syndrome DRESS) peut apparaître. Ce phénomène a été observé chez des patients sous antiépileptiques. Certains cas se sont avérés potentiellement mortels, voire fatals. Le syndrome DRESS, qui ressemble parfois à une infection virale, peut se manifester par les signes suivants : rash, fièvre, éosinophilie et/ou lymphadénopathie, avec atteinte d’autres systèmes d’organes (hépatite, néphrite, myocardite, myosite, ou anomalies hématologiques). Si l’on suspecte un syndrome DRESS, ou si les symptômes ne peuvent être expliqués par une autre étiologie, la phénytoïne doit être arrêtée.

· Des cas de Syndrome d’Hypersensibilité aux Anticonvulsivants (SHA) ont été observés chez des patients sous antiépileptiques. Certains cas se sont avérés potentiellement mortels, voire fatals. Les premiers symptômes sont généralement : fièvre, malaise et rash ; cependant, chez certains patients, les premiers symptômes peuvent également être : diarrhée, lymphadénopathie, œdème facial, myalgie, ou anorexie. Parmi les autres manifestations du syndrome, on trouve : anémie, néphrite, et thrombocytopénie. Chez certains patients, l’arrêt du traitement a entraîné une amélioration en quelques semaines. Si un SHA apparaît, arrêter la phénytoïne et administrer un traitement symptomatique.

Il faut faire attention si l’on utilise des substances actives dotées d’une structure similaire (barbituriques, succinimides, oxazolidine-diones), car cela peut entraîner une réaction croisée (Cf. aussi rubrique 4.3).

· Si l’on initie un traitement avec une spécialité contenant de la phénytoïne, il est recommandé de continuer le traitement avec le même produit pendant toute la période de traitement. Lors du passage de la phénytoïne sodique à la phénytoïne, ou vice-versa, il faut tenir compte du fait que 100 mg de phénytoïne sodique équivaut à 92 mg de phénytoïne. Il existe également d’autres formes pharmaceutiques sur le marché (comprimés et comprimés à libération prolongée), dotées de valeurs d’absorption et de réponses cliniques différentes selon les patients. Il faut également tenir compte du fait que la bioéquivalence n’est pas garantie entre les diverses spécialités. Les recommandations figurant à la rubrique 4.2, « Posologie et mode d’administration », s’appliquent à toutes les modifications mentionnées ci-dessus (substance active, forme pharmaceutique, fabricant).

· Il est conseillé de contrôler la dyslipidémie. Initier une prise en charge adéquate en présence d’un taux élevé de lipoprotéines de faible densité, de cholestérol et/ou de triglycérides.

· DIPHANTE contient de l’amidon de blé. L’amidon de blé peut contenir du gluten, mais uniquement à l’état de traces ; il est donc considéré comme ne présentant pas de danger pour les personnes souffrant d’une maladie cœliaque. Les patients présentant une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions pharmacocinétiques :

Effets d’autres médicaments sur la phénytoïne :

La phénytoïne est essentiellement métabolisée par les CYP2C9 et CYP2C19 (Cf. également la rubrique 5.2). Les inducteurs et les inhibiteurs de ces enzymes peuvent faire diminuer ou augmenter les concentrations en phénytoïne. En cas d’interactions potentielles il peut se révéler utile de surveiller les concentrations plasmatiques en phénytoïne. Pour plus de précisions, consulter également les Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments pris de façon concomitante.

Produits susceptibles d’ augmenter les concentrations plasmatiques en phénytoïne :

Acétazolamide, amiodarone, inhibiteurs calciques, chloramphénicol, cimétidine, diazoxide, dicoumarol, disulfirame, (es)oméprazole (à des doses ≥ 40 mg/jour), fluconazole, fluorouracil, fluoxétine, fluvastatine, fluvoxamine, isoniazide, ivacaftor, felbamate, lansoprazole, méthylphénidate, métronidazole, miconazole, moclobémide, modafinil, oxcarbazépine, phénylbutazone, posaconazole, stiripentol, sulfamides (sulfadiazine, sulfaméthizol, sulfaméthoxazole), triméthoprime et cotrimoxazole, télaprévir, ticlopidine, tolbutamide, topiramate, voriconazole, zafirlukast.

Produits susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques en phénytoïne :

Anti-acides (par réduction de l’absorption de la phénytoïne), bosentan, charbon (activé) (par réduction de l’absorption de la phénytoïne), elvitégravir, enzalutamide, nelfinavir, acide folique, (fos)aprépitant, rifamycines (rifabutine, rifampicine, rifamycine), ritonavir, plusieurs oncolytiques (bléomycine, cisplatine, carboplatine, dacarbazine, mercaptopurine), sucralfate (par réduction de l’absorption de la phénytoïne), théophylline, vigabatrine.

Produits susceptibles d’augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques en phénytoïne :

Carbamazépine, ciprofloxacine, diazépam, éfavirenz, isoniazide concomitante avec rifampicine, phénobarbital, primidone, acide valproïque.

Effets de la phénytoïne sur d’autres médicaments :

La phénytoïne est un inducteur des CYP2C9, CYP3A4 et CYP1A2. Sous l’effet de ce produit pharmaceutique, les concentrations plasmatiques de produits pharmaceutiques métabolisés par l’un de ces isoenzymes peuvent subir des modifications non négligeables. La phénytoïne peut également avoir des effets sur les udp-glucuronosyltransférases (UGT) et sur la glucorono-conjugaison de produits pharmaceutiques. Pour plus de précisions, consulter également les Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments pris de façon concomitante.

Produits dont les concentrations plasmatiques diminuent à cause de la phénytoïne :

Abiratérone, afatinib, albendazole, alfentanil, almotriptan, amiodarone, apixaban, aripiprazole, atazanavir, atorvastatine, axitinib, bédaquiline, benzodiazépines, bocéprévir, bortézomib bosutinib, bosentan, célécoxib, brentuximab védotine, bromocriptine, buprénorphine, buspirone, cabazitaxel, inhibiteurs calciques, carbamazépine, caspofungine, chlorphénamine, chloramphénicol, ciclésonide, ciclosporine, citalopram, clarithromycine, clozapine, cobicistat, caféine, colchicine, corticostéroïdes systémiques, coumarines, crizotinib, cyclophosphamide, dabigatran, dabrafénib, daclatasvir, dapoxétine, darifénacine, darunavir, dasabuvir, dasatinib, déférasirox, diclofénac, dihydro-ergotamine, disopyramide, docétaxel, dolutégravir, dompéridone, donépézil, doxycycline, duloxétine, dutastéride, ébastine, éfavirenz, élétriptan, elvitégravir, enzalutamide, éplérénone, ergotamine, erlotinib, érythromycine, escitalopram, éthinylestradiol (en monothérapie), éthosuximide, eslicarbazépine, étravirine, évérolimus, fentanyl, fésotérodine, flurbiprofène, fluvastatine, acide folique, fosamprénavir, (fos)aprépitant, galantamine, géfitinib, glibenclamide, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, halopéridol, ibuprofène, idélalisib, imatinib, indinavir, irbésartan, irinotécan, itraconazole, ivabradine, ivacaftor, kétoconazole, lamotrigine, lapatinib, lédipasvir, lopéramide, lopinavir, losartan, macitentan, maraviroc, mébendazole, méfloquine, mélatonine, méthadone, mexilétine, miansérine, mirtazapine, acide mycophénolique, naproxène, névirapine, nimodipine, nilotinib, olanzapine, ombitasvir + paritaprévir + ritonavir, contraceptifs hormonaux par voie orale, oxybutynine, pazopanib, inhibiteurs de la pde 5, pérampanel, pimozide, pipéraquine, pirfénidone, piroxicam, pomalidomide, posaconazole, progestatif, propafénone, quétiapine, quinidine, rasagiline, réboxétine, rifabutine, rilpivirine, riluzole, riociguat, ritonavir, rivaroxaban, ropinirole, ropivacaïne, ruxolitinib, salmétérol, saquinavir, sertindole, sertraline, siméprévir, simvastatine, sirolimus, sofosbuvir, solifénacine, sorafénib, sunitinib, tacrolimus, tamoxifène, télaprévir, temsirolimus, théophylline, thyromimétiques, tiagabine, ticagrélor, tipranavir, tizanidine, topiramate, torasémide, tramadol, trastuzumab-emtansine, trazodone, triamtérène, antidépresseurs tricycliques, ulipristal, vandétanib, vémurafénib, venlafaxine, vérapamil, vilantérol, vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine, vismodégib, voriconazole, zafirlukast, zolmitriptan, zolpidem, zonisamide, zopiclone.

Agents phytothérapeutiques :

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) peuvent entraîner une réduction des effets de la phénytoïne par induction des enzymes qui métabolisent le médicament. Cet effet d’induction peut perdurer jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis. Si le patient prend déjà du millepertuis, contrôler les concentrations en anticonvulsivant et arrêter le millepertuis. Les concentrations en anticonvulsivant peuvent augmenter lors de l’arrêt du millepertuis. Il peut alors s’avérer nécessaire d’ajuster la dose d’anticonvulsivant.

Alcool

L’ingestion de quantités modérées ou excessives d’alcool peut augmenter les concentrations plasmatiques en phénytoïne. Une consommation prolongée peut faire baisser les concentrations plasmatiques en phénytoïne (Cf. rubrique 4.4)

Nutrition entérale

Quand la phénytoïne est ajoutée à la nutrition entérale, l’absorption de la phénytoïne peut être réduite.

Interactions pharmacodynamiques

L’acétazolamide peut accroître l’hyperammoniémie chez les enfants traités par phénytoïne.

Il faut éviter l’association avec des IMAO et des produits entraînant une aplasie médullaire. Par ailleurs, il est conseillé de ne pas associer un traitement à base de phénytoïne avec des produits pharmaceutiques susceptibles d’entraîner une dépression médullaire, car la phénytoïne peut accroître ce phénomène.

Certains produits pharmaceutiques peuvent précipiter la survenue des crises, surtout s’ils sont administrés à hautes doses. Chez l’épileptique, il est donc préférable d’opter pour des alternatives thérapeutiques qui ne soient pas associés à un risque de crises d’épilepsie. Cependant, il est généralement possible de prévenir les crises avec des doses faibles et/ou un schéma posologique parfaitement adapté. Les produits pharmaceutiques suivants exposent à un risque accru de crises d’épilepsie :

· Amantadine, plus particulièrement à des doses journalières de 200 mg ou plus,

· Les antibiotiques β-lactame (pénicillines, céphalosporines, monobactames et carbapénèmes) administrés en IV à fortes doses, surtout chez l’enfant et les personnes âgées, et en présence de signes évocateurs d’une insuffisance rénale, d’une méningite ou d’une épilepsie. Benzylpénicillines, céfazoline et imipénem exposent à un risque accru de crises par rapport à ampicilline, amoxicilline, ceftriaxone et ceftazidime.

· Antidépresseurs : bupropion, amoxapine, clomipramine, maprotiline et miansérine. Ces produits abaissent le seuil épileptogène.

· Alimémazine et prométhazine.

· Les psychotropes peuvent provoquer des modifications de l’EEG et des crises d’épilepsie. Parmi les psychotropes classiques, la chlorpromazine peut avoir de tels effets. Parmi les psychotropes atypiques, la clozapine est associée aux plus forts risques de crises.

· Immunomodulateurs : ciclosporine et aldesleukine.

· Chloroquine chez les sujets ayant eu une convulsion récente (< 1 an auparavant), la méfloquine à des doses thérapeutiques faibles, prophylactiques et élevées.

· Dexamphétamine, modafinil, atomoxétine.

· Théophylline à hautes doses.

· Tramadol (à hautes doses), plus particulièrement en cas d’association avec des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs) et l’abus d’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse :

Il a été démontré, pour tous les anticonvulsivants, que le nombre global de malformations constatées chez les enfants issus de femmes épileptiques traitées, est 2 à 3 fois plus élevé que dans le reste de la population (environ 3 %). Les malformations les plus courantes liées à la phénytoïne sont : fente labiale et anomalies cardiovasculaires. La prise de phénytoïne au cours du premier trimestre de la grossesse expose le fœtus à un risque spécifique - le syndrome fœtal dû à l’hydantoïne - qui est associé à : anomalies cranio-faciales, hypoplasie des phalanges distales, retard de la croissance intra-utérine, et déficience intellectuelle.

La phénytoïne traverse la barrière placentaire.

On a rapporté un certain nombre de cas au cours desquels l’utilisation de la phénytoïne pendant la grossesse a entraîné une pathologie maligne chez l’enfant, essentiellement des neuroblastomes.

Des cas de chondrodysplasie ponctuée ont également été rapportés suite à une exposition prénatale à la phénytoïne.

La phénytoïne est tératogène chez le rat, la souris et le lapin (Cf. rubrique 5.3).

Des cas d’hypocalcémie, de tétanie et d’hypophosphatémie ont été observés chez des enfants issus de mères épileptiques ayant pris de la phénytoïne pendant la grossesse.

Un cas de syndrome hémorragique a été observé chez un nourrisson. La vitamine K peut corriger cet effet ; elle peut être administrée à la mère avant l’accouchement ou à l’enfant après sa naissance, en fonction de son poids.

L’utilisation de la phénytoïne peut entraîner une carence en vitamine D avec hypocalcémie, et une carence en acide folique ; il peut donc s’avérer nécessaire d’administrer de la vitamine D et de l’acide folique.

Un dérèglement de l’équilibre phosphocalcique et une déminéralisation osseuse peuvent survenir, mais cela reste rare.

Tenant compte de ces divers éléments :

· Les bénéfices et les risques de l’utilisation de la phénytoïne pendant la grossesse doivent être pesés.

· En cas de grossesse il est absolument nécessaire de réduire le dosage de la phénytoïne afin d’obtenir la dose strictement nécessaire pour prévenir l’apparition de crises pendant la grossesse.

Les femmes enceintes sous phénytoïne doivent être soigneusement suivies. En plus des précautions habituelles, il est nécessaire de faire attention aux concentrations sériques en phénytoïne, acide folique, vitamine D, et calcium.

La mesure des concentrations sériques en phénytoïne peut s’avérer précieuse dans le cadre de l’ajustement des doses.

Allaitement :

En raison du passage de la phénytoïne dans le lait maternel et du risque toxique associé, il ne faut pas utiliser la phénytoïne pendant l’allaitement. Le risque est faible si la mère respecte la dose thérapeutique. On ne connaît à ce jour qu’un cas de méthémoglobinémie avec vertiges et diminution du réflexe de succion chez un bébé.

Fertilité :

Les anticonvulsivants peuvent entraîner une impuissance chez l’homme et une baisse de la fertilité chez la femme. La phénytoïne est excrétée en petites quantités dans le sperme humain et peut donc affecter la morphologie et la motilité des spermatozoïdes. Chez des patients épileptiques de sexe masculin, traités à la phénytoïne, on a observé des concentrations plasmatiques réduites en testostérone libre. Nous ne disposons d’aucune donnée adéquate concernant la fertilité chez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison du profil des effets secondaires, l’administration de phénytoïne peut avoir des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il doit donc être déconseillé aux patients de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines après l’administration de phénytoïne.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Des réactions cutanées potentiellement mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées ; le risque le plus élevé se situe au cours des premières semaines de traitement, et il est accru chez les patients porteur du gène HLA-B*1502.

La phénytoïne peut entraîner un syndrome d’hypersensibilité qui se manifeste généralement lors de la première exposition au médicament, l’intervalle moyen avant l’apparition se situant entre 17 et 21 jours. Parfois, ce syndrome s’exprime sous la forme d’un rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

On a pu observer chez certains patients sous phénytoïne une hépatotoxicité aiguë, potentiellement fatale, mais cela n’est pas fréquent. L’apparition des symptômes se produit généralement au cours des six premières semaines de traitement. Cela peut se présenter sous la forme d’une partie des symptômes du rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ou seul avec d’autres signes et symptômes ; notamment : ictère, transaminases élevées, hépatomégalie, éosinophilie, et/ou leucocytose.

Bien que l’on n’ait pas établi de rapport de cause à effet, des rapports indiquent des cas de lymphadénopathie ayant entraîné un lymphome malin.

Les patients sous antiépileptiques sont exposés à un risque accru de comportements et d’idées suicidaires.

La phénytoïne étant un antiépileptique dit « inducteur enzymatique », elle peut réduire la densité osseuse et donc accroître les risques d’ostéomalacie, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ; ce principalement au bout de 2 ans de traitement et chez les patients âgés de plus de 40 ans.

Des effets sur l’hématopoïése et des anémies mégaloblastiques ont été rapportés lors de traitements à long terme par phénytoïne.

Dans le cadre d’un traitement à long terme, on observe souvent une hyperplasie des gencives, surtout chez les enfants et les adolescents.

Pour en savoir plus, consulter également la rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables, observées lors d’études cliniques (menées sur des patients adultes, adolescents, enfants et nourrissons de plus d’1 mois) et signalées après la mise sur le marché, sont répertoriées dans le tableau ci-après par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Dans le cadre de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1,000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les données disponibles n’ont pas permis de déterminer quelle est la fréquence de certains des effets indésirables mentionnés ci-après ; elle apparaît donc comme « fréquence indéterminée ». Ces effets ont été signalés de façon spontanée au cours de la période suivant la commercialisation.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Ont été observées, chez des patients sous phénytoïne, une macrocytose et une anémie mégaloblastique répondant généralement à un traitement à l’acide folique.

L’adénopathie pseudolymphomateuse peut évoluer vers une forme maligne de lymphome.

Le syndrome d’hypersensibilité se caractérise par des symptômes tels que : douleurs articulaires, éosinophilie, fièvre, hépatite, diarrhée, anorexie, néphrite, anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie ou rash cutané ; mais ne se limite pas à ces symptômes (par ex. : DRESS : rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques ; SHA : syndrome d’hypersensibilité aux antiépileptiques).

La phénytoïne inhibe la libération de l’hormone antidiurétique (HAD) en cas de syndromes associés à une sécrétion accrue d’HAD. Les concentrations en hormone thyroïdienne peuvent baisser. À moins qu’un dysfonctionnement clinique de la thyroïde soit également visible, ces résultats de laboratoire ne revêtent qu’une signification clinique limitée.

De fortes doses, peuvent entraîner : confusion, comportement agressif, pertes de mémoire, agitation, nervosité, hallucinations, délire, manifestations psychotiques, dépression ou manie.

Les effets indésirables les plus fréquents liés aux troubles du système nerveux renvoient au système nerveux central et sont généralement dépendants de la dose : nystagmus, ataxie, difficultés d’élocutions jusqu’au mutisme, et troubles de la coordination.

Troubles gastro-intestinaux, qui apparaissent normalement au début du traitement, et disparaissent en général après.

Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont été observées. Si les concentrations en ASAT et ALAT augmentent, les lésions hépatiques doivent être explorées par le biais d’examens supplémentaires. On constate souvent une élévation des gammaglutamyl transférases, mais cela n’a aucune signification clinique.

Des cas de syndrome de Raynaud ont été signalés de façon sporadique. Cependant, la plupart des cas étaient liés à une administration IV de la phénytoïne.

L’hypertrophie gingivale peut être limitée en préservant une bonne hygiène buccale et en se brossant soigneusement les dents après chaque repas.

Chez les patients sous phénytoïne à long terme, on a observé : baisse de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose, et fractures. Le mécanisme par le biais duquel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables liés à la phénytoïne est généralement équivalent chez l’enfant et l’adulte. L’hyperplasie gingivale apparaît plus souvent au sein de la population pédiatrique et chez les patients dont l’hygiène buccale est médiocre.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage ou d’empoisonnement, accidentel ou non, le patient doit être admis à l’hôpital dès que possible, afin qu’on puisse surveiller efficacement l’évolution des symptômes et instaurerer le traitement adéquat tout en contrôlant les fonctions vitales.

Symptômes : On ne connait pas la dose létale chez l’enfant. Chez l’adulte, la dose létale moyenne se situe entre 2 et 5 g. Les symptômes initiaux du surdosage sont : nystagmus, ataxie et dysarthrie. Les autres signes sont : tremblements, hyperréflexie, léthargie, troubles de l’élocution, ainsi que nausées et vomissements. Du point de vue cardiovasculaire, on peut également observer les symptômes suivants : hypotension, bradycardie sinusale, et arrêt sinusal transitoire. Le patient peut devenir comateux puis une détresse respiratoire et circulatoire peut entraîner le décès. Il existe des variations individuelles concernant les concentrations plasmatiques toxiques en phénytoïne, le nystagmus apparaît généralement à des concentrations sériques de 20 µg/ml, l’ataxie à 30 µg/ml, la dysarthrie et la léthargie à des concentrations > 40 µg/ml. Même si cela peut paraître contradictoire, un surdosage peut entraîner des crises d’épilepsie.

Traitement : Le traitement du surdosage n’est pas spécifique car il n’existe aucun antidote. Les mesures habituellement prises en cas d’empoisonnement ou de surdosage doivent être mises en œuvre. En cas d’empoisonnement, on peut utiliser : lavage gastrique, diurèse forcée, charbon actif, oxygène, vasopresseurs, et ventilation assistée. En cas d’empoisonnement grave, il est également possible de passer à l’hémodialyse.

Immédiatement : diurèse forcée et hémoperfusion. En cas d’hypotension ou de bradyarythmie persistante, pratiquer : injection intraveineuse de 0,3 à 0,5 mg d’atropine, à répéter si nécessaire à intervalles de 15 minutes, sans dépasser une dose de 1,5 à 2,0 mg chez l’adulte et de 0,5 à 1,0 mg chez l’enfant (dose moyenne chez l’enfant : de 10 à 20 µg/kg).

En cas d’empoisonnement grave, on peut également envisager une hémodialyse ou une hémoperfusion.

Le traitement par anticonvulsivants doit reprendre dès que possible pour éviter le risque d’un état de mal épileptique, ce qui peut être occasionné par l’arrêt de l’administration du médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques - dérivés de l’hydantoïne, Code ATC : N03AB02

Mécanisme d’action

La phénytoïne agit par le biais d’un bloc sélectif de l’activité neuronale à haute fréquence. Cela s’explique par une suppression, dépendante de l’utilisation et de la fréquence, du potentiel d’action du sodium, entraînant un filtrage des décharges neuronales à haute fréquence prolongées et de l’activité synaptique. À l’échelle moléculaire, ce mécanisme consiste en un blocage voltage-dépendant des canaux sodiques de la membrane responsables du potentiel d’action. Par le biais de cette action, la phénytoïne obstrue le retour positif qui sous-tend l’apparition de l’activité maximale de la crise, tandis que l’activité cérébrale normale, accompagnée de taux plus bas de décharges neuronales, est épargnée des effets dépresseurs.

Effets pharmacodynamiques

La modélisation des crises d’épilepsie sur les animaux, a montré que l’effet le plus significatif de la phénytoïne est sa capacité à modifier le modèle des crises maximales provoquées par électrochocs. La phase tonique caractéristique peut être totalement abolie, mais la crise clonique résiduelle peut être exagérée et prolongée. L’action permettant de modifier la crise est observée avec de nombreux autres antiépileptiques efficaces contre les crises tonico-cloniques généralisées. À l’inverse, la phénytoïne ne peut inhiber les crises cloniques provoquées par le pentylènetétrazole.

Efficacité et sécurité clinique lors des crises tonico-cloniques généralisée et des crises partielles

On dispose désormais de plusieurs publications traitant de l’efficacité de la phénytoïne par rapport à d’autres antiépileptiques (AE), généralement plus récents, utilisés en monothérapie chez des patients épileptiques. Fondamentalement, pour divers types de troubles épileptiques fréquents et supposés répondre à la phénytoïne, l’efficacité et la tolérance de ce médicament ne semblent pas être sensiblement différentes de celles d’autres AE contemporains, couramment utilisés, et généralement plus onéreux. Le profil de ses effets indésirables, et sa facilité d’utilisation, pourraient être quelque peu différents de ceux d’autres agents affichant une efficacité antiépileptique avérée similaire. Il semble qu’on ait abouti à un consensus, au moins en Europe, en vertu duquel la carbamazépine ou un AE nouvelle génération soit préférable à la phénytoïne dans le cadre du traitement de première intention de l’épilepsie associée à des crises tonico-cloniques généralisés, ou à des crises partielles simples ou complexes.

Population pédiatrique

L’efficacité et les effets secondaires du phénobarbital, de la phénytoïne, et du valproate de sodium, pour contrôler les convulsions tonico-cloniques généralisées ; ont été comparés lors d’un essai clinique randomisé, en double aveugle, mené sur des enfants âgés de 4 à 12 ans. L’essai a permis de conclure que l’efficacité de ces 3 médicaments est la même en termes de contrôle des crises. Les effets secondaires sont minimes avec le valproate de sodium, suivi par le phénobarbital. Bien que les effets secondaires aient été plus fréquents avec la phénytoïne ; la plupart d’entre eux ont disparu après l’ajustement posologique.

L’efficacité du clobazam en monothérapie a été comparée à celle de la carbamazépine et de la phénytoïne, chez des enfants âgés de 2 à 16 ans présentant des crises d’épilepsie partielles ou uniquement des crises tonico-cloniques généralisées. Le contrôle des crises s’est avéré équivalent pour les trois médicaments, ainsi que les effets secondaires.

Une étude a conclu que le phénobarbital et la phénytoïne sont dotés de la même efficacité incomplète en tant qu’anticonvulsivants chez le nouveau-né. Une autre étude a montré que le phénobarbital est plus efficace que la phénytoïne pour le contrôle des crises cliniques chez le nouveau-né, quelle que soit l’étiologie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La phénytoïne est absorbée lentement, mais quasi totalement, par le tractus gastro-intestinal.

Elle est globalement insoluble dans l’estomac, en raison du pH acide, et essentiellement absorbée dans l’intestin grêle. Le taux d’absorption est variable ; il semble qu’il soit affecté par la présence d’aliments. La phénytoïne affiche une biodisponibilité d’environ 90 %. La fourchette thérapeutique des concentrations en phénytoïne plasmatique totale se situe généralement entre 10 et 20 µg/ml (40 à 80 µmol/l) ; cependant, les crises de certains patients sont contrôlées à des concentrations plus faibles (Cf. rubrique 4.2).

Distribution

Après l’absorption, la phénytoïne est distribuée assez régulièrement dans la masse hydrique totale, avec quelques petites concentrations régionales sélectives. Chez l’homme, le volume apparent de distribution du médicament se situe dans une fourchette de 0,5 à 0,8 l/kg. Environ 90 % des quantités de médicament retrouvées dans le plasma sont liés à des protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. La fraction plasmatique non liée du médicament est supérieure chez les nouveau-nés, les femmes enceintes, les personnes âgées, en présence d’une hypoalbuminémie (comme en cas de malnutrition, de pathologie hépatique, néphrotique ou urémique, de sida, et chez les grands brûlés ; Cf. rubrique 4.4), et s’accompagne de fortes concentrations en albumine glyquée, comme chez les diabétiques. Certains médicaments acides, tels que les salicylates, l’acide valproïque et diverses substances endogènes (acides gras, bilirubine), peuvent éloigner la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques. De tels déplacements sont rarement importants du point de vue clinique, mais il convient de garder ce paramètre en tête lorsqu’on utilise les concentrations en phénytoïne sérique totale dans le cadre de l’ajustement posologique.

Biotransformation

La phénytoïne est massivement métabolisée dans le foie, en métabolites inactifs, principalement : 5-(4’-hydroxyphényl)-5-diphénylhydantoïne (p-HPPH) en raison de l’oxydation catalysée par les CYP2C9 et CYP2C19. Le taux de métabolisme semble être inhérent au polymorphisme génétique, et pourrait également dépendre de caractéristiques ethniques ; il a été rapporté qu’il augmente pendant la grossesse et les règles, et baisse quand le sujet vieillit.

Aux dosages habituels, l’activité du CYP2C9 représente 90 % de l’hydroxylation de la phénytoïne chez l’homme, formant de préférence l’isomère-(S). L’isomère-(R) du p-HPPH se forme par le biais de l’activité du CYP2C19. La glucorono-conjugaison du p-HPPH est catalysée par des isoformes 1A d’UDP-glucuronosyltransférases

Il a été montré que, assez tôt au cours d’une administration répétée, on observe un degré d’auto-induction auto-limitée du métabolisme de la phénytoïne, par le biais de la voie p-HPPH, et impliquant plus le CYP2C19 que le CYP2C9.

Élimination

Moins de 5 % de la dose de phénytoïne sont excrétés non métabolisés dans l’urine. Le principal métabolite de la phénytoïne qu’on retrouve dans les urines - le glucuronide conjugué de p-HPPH - représente 60 à 80 % des doses habituelles du médicament. La phénytoïne présente une demi-vie, dose-dépendante, très variable ; cependant, la demi-vie plasmatique moyenne semble être établie à environ 22 heures à l’état d’équilibre (de 7 à 80 heures), la valeur de la clairance étant de 0,02 l/kg/h chez l’adulte, et de 0,06 l/kg/h chez l’enfant de moins de 5 ans.

Linéarité/non-linéarité

L’hydroxylation de la phénytoïne étant saturable à des dosages cliniques, la courbe cinétique de la phénytoïne tient plus de l’équation de Michaelis-Menten que d’une équation linéaire. La constante de Michaelis (Km) de la phénytoïne se situe aux environs de 6 mg/l (24 µmol) ; ce qui est plus faible que la concentration sérique habituellement constatée cliniquement. Cela explique également pourquoi de petites augmentations des doses peuvent entraîner de grandes augmentations des concentrations plasmatiques.

Population pédiatrique

En raison de son métabolisme rapide, il peut arriver qu’un jeune enfant ait besoin d’une dose plus élevée par kg de poids corporel qu’un adulte.

Populations spécifiques : Polymorphisme de CYP450

Les polymorphismes génétiques de CYP2C9 et CYP2C19 jouent un rôle important dans le métabolisme de la phénytoïne. CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont les deux variations alléliques les plus courantes, entraînant une réduction du métabolisme de la phénytoïne

Dans le cadre de la pratique clinique, il faut conseiller aux patients de contacter leur médecin s’ils présentent des effets indésirables tels que : ataxie, nystagmus, trouble de l’élocution ou sédation, car ils peuvent être un CYP2C9 intermédiaire (un allèle mutant : CYP2C9 *1/*2 ou *1/*3) ou un métaboliseur lent (deux allèles mutants : CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3). En général, il faut administrer une dose de phénytoïne plus faible à ces patients (Cf. rubrique 4.2).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il existe de grandes variations des concentrations en phénytoïne sérique, entre les individus, à l’état d’équilibre, aux doses habituelles de médicament (300 ou 400 mg/jour) et une proportion importante des valeurs se situe en dehors de la fourchette thérapeutique. La corrélation entre dose et concentration est meilleure si le dosage de la phénytoïne est exprimé par rapport au poids de corps.

Dans le cadre de la pratique clinique, il peut se révéler nécessaire d’ajuster la dose initiale ou d’entretien de la phénytoïne, pour un patient, afin d’obtenir une concentration en phénytoïne sérique à l’état d’équilibre se situant dans la fourchette souhaitée. Étant donné que la cinétique de l’élimination du médicament est de type Michaelis-Menten, les concentrations en phénytoïne sérique à l’état d’équilibre augmenteront de façon disproportionnée à cause de l’importance relative d’une augmentation de la dose de la phénytoïne.

Les concentrations en phénytoïne ajustées permettent une meilleure classification des patients que les mesures de la phénytoïne totale, surtout lorsque les concentrations en albumine sont basses. Pour les concentrations en phénytoïne ajustées, on peut utiliser les concentrations en albumine plasmatique jusqu’à 7 jours avant les mesures de la phénytoïne totale.

Pour contribuer au dosage de la phénytoïne, la mesure de la phénytoïne libre doit être pratiquée, si possible. Si cela n’est pas possible, une concentration en phénytoïne ajustée peut venir compléter une concentration en phénytoïne totale, surtout chez les patients présentant une albumine plasmatique basse.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La phénytoïne provoque des décès aux stades embryonnaire et fœtal, des retards de croissance, et des anomalies du comportement ; elle est tératogène chez le rat, la souris, et le lapin. Les effets tératogènes les plus courants sont : anomalies cranio-faciales - notamment fente labiale et hydrocéphalie - anomalies rénales, des membres et cardiovasculaires. Chez les rongeurs, les effets tératogènes apparaissent à des doses, et selon des modalités d’exposition, équivalentes à celles de la dose thérapeutique. Des études de la carcinogénicité, menées pendant deux ans sur des souris et des rats, ont montré un accroissement du nombre d’adénomes hépatocellulaires chez les souris, mais pas chez les rats, à des concentrations plasmatiques pertinentes pour l’homme. Le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) classifie la phénytoïne comme potentiellement carcinogène pour l’homme (Group 2B). Des études de la toxicité génétique ont montré que la phénytoïne n’est pas mutagène chez les bactéries. Lors de certaines études in vitro et in vivo, la phénytoïne s’est avérée potentiellement clastogène ; mais d’autres études n’ont pas confirmé ces résultats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Amidon de blé, amidon prégélatinisé, trisilicate de magnésium, croscarmellose sodique, talc, et stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte de 100 comprimés, boîte de 1 000 comprimés pour utilisation en milieu hospitalier.

En plaquettes (Aluminium / PVC) de 10 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

KELA Pharma nv

Industriepark West 68

B-9100 Sint-Niklaas

Belgique

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 926 1 3 : 100 comprimés sous plaquettes Aluminium/PVC.

· 34009 550 325 7 1 : 1000 comprimés sous plaquettes Aluminium/PVC.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II