FOMEPIZOLE AP-HP 5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
CIS 63945150
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ANSM - Mis à jour le : 08/02/2019
FOMEPIZOLE AP-HP 5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fomépizole (sous forme de sulfate de fomépizole)................................................................... 5 mg
Pour 1 mL
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
Lintoxication par léthylène glycol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique > 16mmol/l), un coma convulsif et une insuffisance rénale.
Lintoxication par le méthanol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique >16 mmol/l), une mydriase, des troubles visuels puis un coma.
Lexistence dun trou osmolaire augmenté, non expliqué par la présence déthanol, permet destimer la concentration plasmatique déthylène glycol ou de méthanol en attente dun dosage spécifique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être débuté devant toute suspicion dintoxication par léthylène glycol ou par le méthanol, le plus précocement possible après la prise du toxique, même en labsence de signes de toxicité.
Un dosage sanguin déthylène glycol ou de méthanol doit être effectué lors de ladmission ; lattente du résultat ne doit pas pour autant retarder la mise en route du traitement.
Lorsque les dosages déthylène glycol ou de méthanol sont disponibles, il convient de les réaliser toutes les 12 à 24 heures.
Le sulfate de fomépizole est dilué dans 250 mL dune solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou dune solution de glucose à 5 %. Ladministration est réalisée par voie intraveineuse lente en 45 minutes, selon le schéma posologique suivant.
Intoxication aiguë par léthylène glycol :
· Patient intoxiqué par léthylène glycol ayant une fonction rénale normale : injection dune dose de charge de 15 mg/kg, puis dose(s) dentretien toutes les 12 heures en fonction des résultats des dosages déthylène glycol plasmatique, selon le schéma suivant :
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Ethylène glycol plasmatique g/l |
Ethylène glycol plasmatique mmol/l |
Fomépizole dose de charge mg/kg |
Fomépizole 2ème dose mg/kg |
Fomépizole 3ème dose mg/kg |
Fomépizole 4ème dose mg/kg |
Fomépizole 5ème dose mg/kg |
Fomépizole 6ème dose mg/kg |
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6 |
96 |
15 |
10 |
10 |
10 |
7,5 |
5 |
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3 |
48 |
15 |
10 |
10 |
10 |
7,5 |
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1,5 |
24 |
15 |
10 |
10 |
7,5 |
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0,75 |
12 |
15 |
10 |
7,5 |
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0,35 |
5,6 |
15 |
7,5 |
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0,1 à 0,3 |
1,6 à 5,5 |
15 |
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Lorsque le sulfate de fomépizole est employé, léthylène glycol est éliminé uniquement par voie urinaire et induit une polyurie osmotique. Une hydratation suffisante (orale, accessoirement veineuse) est nécessaire pour prévenir le risque de déshydratation et dhypernatrémie et favoriser une clairance urinaire élevée de léthylène glycol (30 à 35 mL/min).
· Patient intoxiqué par léthylène glycol ayant une insuffisance rénale oligo-anurique : la poursuite du traitement est à réaliser dans un centre spécialisé. Lhémodialyse est nécessaire sil existe une acidose et une insuffisance rénale aiguë. Le sulfate de fomépizole est alors administré sous forme dune dose de charge de 15mg/kg, puis dune perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de lhémodialyse.
Lhémodialyse et ladministration du sulfate de fomépizole sont interrompues lorsquil nexiste plus dacidose métabolique et que la concentration plasmatique déthylène glycol est inférieure à 0,1 g/l (1,6 mmol/l).
Un bilan biologique doit être réalisé en début de traitement : ionogramme veineux pour calculer le trou anionique, créatininémie et gaz du sang (acidose). Ce bilan doit être renouvelé au cours du traitement, toutes les 8 à 12 heures, afin de suivre lévolution du trou anionique et de la créatininémie.
Lefficacité du traitement est jugée sur la normalisation de ces paramètres, ainsi que sur lamélioration des symptômes cliniques (absence daggravation neurologique et maintien de la diurèse).
Intoxication aiguë par le méthanol :
Injection d'une dose de charge de 15 mg/kg, puis dose(s) d'entretien de 10 mg/kg toutes les 12 heures jusqu'à ce que la concentration plasmatique de méthanol devienne indétectable.
Une hémodialyse en association avec le fomépizole sera indiquée devant l'un des critères suivants :
· présence de troubles visuels,
· présence d'un coma pouvant être attribué au méthanol,
· un pH artériel à l'admission inférieur à 7,10,
· une diminution du pH artériel de plus de 0,05 unité ou une baisse des bicarbonates sériques de plus de 5 mmol/l malgré un apport de bicarbonates,
· un pH artériel qui ne peut pas être maintenu supérieur ou égal à 7,30,
· une méthanolémie supérieure à 0,5 g/l,
· une diminution de la méthanolémie à une vitesse inférieure à 0,1 g/l par 24 heures.
Le sulfate de fomépizole est alors administré sous forme d'une dose de charge de 15 mg/kg, puis d'une perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de l'hémodialyse.
Un bilan biologique doit être réalisé en début de traitement : ionogramme veineux pour calculer le trou anionique et gaz du sang (acidose). Ce bilan doit être renouvelé au cours du traitement, toutes les 8 à 12 heures, afin de suivre l'évolution du trou anionique et de l'équilibre acido-basique. Lefficacité du traitement est jugée sur la normalisation de ces paramètres, ainsi que sur lamélioration des symptômes cliniques (absence daggravation neurologique et des troubles visuels).
Hypersensibilité connue aux pyrazolés (par exemple, benzydamine, célécoxib, cortivazol, phénazone).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des réactions allergiques mineures ont été rapportées chez quelques patients (éruption cutanée, éosinophilie). Il convient de surveiller lapparition de ces symptômes.
Précautions demploi
La prise en charge du patient doit être modifiée en cas de manifestation allergique majeure (angidème, bronchospasme, choc anaphylactique...). Il convient alors darrêter immédiatement la perfusion de sulfate de fomépizole en labsence dune autre cause établie, dinstaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer le produit au patient. Un traitement par léthanol sera débuté et lhémodialyse sera discutée.
La surveillance biologique du traitement repose sur le dosage des transaminases hépatiques et de la numération formule sanguine pour la recherche dune éventuelle hyperéosinophilie pendant le mois suivant le traitement.
Une insuffisance hépatique préexistante nécessite une surveillance attentive des transaminases hépatiques.
Le sulfate de fomépizole ne doit pas être administré non dilué ou en bolus.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations à prendre en compte
La prise déthanol ne modifie pas lefficacité du traitement par le fomépizole au cours de lintoxication par léthylène glycol ou le méthanol.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Compte-tenu de lindication, FOMEPIZOLE AP-HP peut être utilisé pendant la grossesse.
Cependant, les études chez lanimal ont mis en évidence des effets reprotoxiques (voir rubrique 5.3).
En clinique, il nexiste pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer si un effet malformatif ou foetotoxique du fomépizole existe lorsquil est administré pendant la grossesse. En fonction de la sévérité de lintoxication, le médecin évaluera le rapport bénéfice/risque pour ladministration du fomépizole. En cas dutilisation pendant la grossesse, une surveillance prénatale est nécessaire pour dépister déventuelles malformations liées au traitement ou à lintoxicant.
Allaitement
Le passage du fomépizole dans le lait maternel nest pas connu. Un risque chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité ne peut être exclu.
Lallaitement doit être interrompu au cours du traitement avec FOMEPIZOLE AP-HP.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lattention doit être attirée sur les risques éventuels détourdissements et de vertiges dus au traitement.
Il est déconseillé de conduire des véhicules ou dutiliser des machines les premiers jours suivant larrêt du traitement.
Les effets indésirables observés ont été les suivants :
· étourdissements, vertiges, sensation débriété, céphalées,
· nausées, vomissements,
· douleur au point dinjection, veinite,
· prurit, éruption cutanée,
· modifications des constantes biologiques : augmentation des transaminases, hyperéosinophilie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Des troubles de la vision (nystagmus) et du langage ont été observés pour des doses de 50 à 100 mg/kg chez le volontaire sain.
En cas de surdosage, une surveillance de la fonction hépatique, notamment des ALAT et des ASAT, devra être mise en place.
En cas de surdosage important, le sulfate de fomépizole étant dialysable, il conviendra de discuter lintérêt de la mise en place de lhémodialyse en fonction des effets observés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIDOTE, code ATC : V03AB34.
Mécanisme daction
Propriétés pharmacodynamiques liées à lindication
Le fomépizole est un inhibiteur compétitif de lalcool déshydrogénase (ADH). LADH catalyse la première étape du métabolisme de léthylène glycol et du méthanol au niveau hépatique. Le traitement par fomépizole bloque la formation des métabolites toxiques de léthylène glycol et du méthanol et induit un allongement de leur demi-vie plasmatique.
Léthylène glycol est alors éliminé sous forme inchangée par voie urinaire et le méthanol sous forme inchangée par voies pulmonaire et urinaire.
La demi-vie plasmatique de léthylène glycol de 4 heures est prolongée à 10-16 heures sous leffet du fomépizole.
La demi-vie plasmatique du méthanol de 14 à 20 heures dans les intoxications modérées et de 24 à 30 heures dans les intoxications sévères est prolongée à 54-70 heures sous leffet du fomépizole.
Lefficacité du fomépizole dans le traitement de lintoxication aiguë par léthylène glycol a été montrée chez le chien et le singe avec respectivement des doses de charge de 20 et 50 mg/kg.
Lefficacité du fomépizole dans le traitement de lintoxication aiguë par le méthanol a été montrée chez le singe avec des doses de 10, 20 et 50 mg/kg/j.
Chez des volontaires sains, leffet pharmacologique du fomépizole a été montré de façon indirecte, par la mise en évidence dune interaction métabolique avec léthanol également métabolisé par lADH. Des doses de fomépizole de 7 à 20 mg/kg par voie orale ou intraveineuse sont efficaces.
Propriétés pharmacodynamiques générales
Des études chez les rongeurs suggèrent des effets dépresseurs modérés du sulfate de fomépizole sur le système nerveux central.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le sulfate de fomépizole diffuse rapidement dans lorganisme. Le volume de distribution est denviron 0,7 l/kg.
Biotransformation
Le fomépizole est presque totalement métabolisé dans lorganisme. Le principal métabolite, le 4-carboxypyrazole, na pas deffet inhibiteur in vitro sur lactivité de lADH humaine.
Le métabolisme du fomépizole pourrait impliquer un (ou des) isoenzyme(s) du cytochrome P450. Un second système enzymatique pourrait être mis en jeu pour des concentrations élevées.
Élimination
Lexcrétion du fomépizole et de ses métabolites est principalement urinaire. Seulement 2 à 3 % de la quantité de fomépizole administrée sont excrétés dans lurine sous forme inchangée.
Le fomépizole est dialysable. Le coefficient dextraction, déterminé chez des patients intoxiqués hémodialysés, est compris entre 0,70 et 0,78 et lextraction horaire se situe entre 0,41 et 1,15 mg/kg/h.
Linéarité/non-linéarité
La cinétique délimination du fomépizole apparaît non linéaire et saturable pour des doses de 7 à 20 mg/kg. La cinétique délimination serait linéaire pour des doses plus faibles.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le sulfate de fomépizole na montré aucun signe de mutagénicité, ni de clastogénicité.
Le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction du fomépizole nont pas été étudiés.
Néanmoins, dans la littérature, des effets embryotoxiques (augmentation du taux de résorption des ftus) et tératogènes (augmentation du nombre de malformations des membres antérieurs) ont été observés chez la souris après administration dune dose intra-péritonéale de 100 mg/kg au 11ème jour de gestation.
Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
3 ans.
Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures sans précaution particulière de conservation. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 mL en ampoule (verre type I) ; boîte de 5 ampoules.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Le sulfate de fomépizole est dilué dans 250 mL dune solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou dune solution de glucose à 5 %.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASSISTANCE PUBLIQUE-HOPITAUX DE PARIS (AP-HP)
3 AVENUE VICTORIA
75184 PARIS CEDEX 04
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 562 023 3 1 : 20mL en ampoule (verre) ; boite de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament réservé à lusage hospitalier et à lusage en situation durgence selon larticle R 5121-96 du code de la santé publique.