MOLSIDOMINE ARROW 4 mg, comprimé sécable
CIS 63967289
Informations à jour au 26 février 2019.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.
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ANSM - Mis à jour le : 26/02/2019
MOLSIDOMINE ARROW 4 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Molsidomine........................................................................................................................... 4 mg
Pour un comprimé sécable.
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Angor sévère, rebelle aux posologies usuelles de la molsidomine.
Les comprimés de MOLSIDOMINE ARROW ne sont pas adaptés au traitement de la crise d'angor.
4.2. Posologie et mode d'administration
Angor sévère : 1 comprimé, 3 fois par jour (soit 12 mg de molsidomine).
Un 4ème comprimé peut être nécessaire dans certains angors instables rebelles (soit 16 mg de molsidomine).
La posologie efficace devra être atteinte progressivement en raison du risque de céphalées chez certains sujets.
Mode dadministration
La posologie quotidienne doit être répartie et ajustée en fonction de lefficacité observée et du rythme dactivité du patient.
Ce médicament ne doit pas être prescrit dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à la molsidomine ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Hypotension marquée avec état de choc.
· Association aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) (voir rubriques 4.4 et 4.5) :
o chez tout patient traité par la molsidomine, on ne doit pas prescrire dinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 tant que le patient est sous laction de la molsidomine.
o en cas de traitement par les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, la molsidomine est contre-indiquée.
Chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premier épisode angineux au décours de lactivité sexuelle, il convient de rechercher par linterrogatoire la prise éventuelle dinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (le plus souvent, dans lheure précédant lactivité sexuelle) et si tel est le cas de sabstenir de tout traitement par la molsidomine.
Dune façon générale, daprès les données disponibles, le délai à respecter avant dadministrer de la molsidomine à un patient exposé aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 nest pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.
· lassociation des donneurs de monoxyde dazote (NO) sous quelque forme que ce soit et des stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (GCs) est contre indiqué en raison dun risque élevé dhypotension (voir rubrique 4.5 Interactions avec dautres médicaments et autres formes dinteractions).
Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lassociation de la molsidomine aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 risque dentraîner une chute importante et brutale de la pression artérielle pouvant être notamment à lorigine dune lipothymie, dune syncope ou dun accident coronarien aigu (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. .
Précautions demploi
· Une légère baisse de la pression artérielle est habituelle sous molsidomine. Une certaine prudence est nécessaire chez les malades hypotendus, en particulier chez les sujets âgés et/ou hypovolémiques (déplétion hydrosodée aiguë ou chronique) et chez les patients déjà traités par une substance vasodilatatrice.
· Une posologie progressive est recommandée en cas dinsuffisance hépatocellulaire.
· Dénuée de tout effet dépresseur myocardique, la molsidomine peut être associée aux bêta-bloquants. Elle est dépourvue deffet sur le tissu de conduction.
· La substitution aux dérivés nitrés retard est plus logique que lassociation, en raison dune action commune sur la précharge. Il n'est pas logique d'associer la molsidomine avec les dérivés nitrés d'action prolongée dans la mesure où leur mécanisme d'action est similaire.
· Alcaloïdes de lergot de seigle : Une interaction pharmacodynamique (effet antagoniste), entre les donneurs de monoxyde dazote (NO) et les alcaloïdes de lergot de seigle est possible. Lassociation des donneurs de monoxyde dazote avec les alcaloïdes de lergot de seigle nest pas recommandée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiquées
+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil).
Risque dhypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver létat dischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.
+ Riociguat
Risque dhypotension importante (effet synergique).
+ Lassociation de la molsidomine et des agonistes de la guanylate cyclase soluble (GCs), récepteur du monoxyde dazote (NO), est contre indiquée en raison dun risque élevé dhypotension (voir rubrique 4.3 Contre-indications).
Associations faisant l'objet de précautions demploi
La molsidomine doit être utilisée avec précaution avec les autres médicaments abaissant la pression artérielle (antihypertenseurs ou autres médicaments ayant un effet hypotensif tels que les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques .) et lalcool. En effet, les effets hypotensifs peuvent être majorés.
Associations à prendre en compte
+ Dapoxétine
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.
+ Médicaments abaissant la pression artérielle
Majoration du risque dhypotension, notamment orthostatique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études chez lanimal nont pas mis en évidence deffet tératogène. En labsence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la molsidomine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la molsidomine pendant la grossesse.
L'allaitement est déconseillé en raison de l'absence de données de passage dans le lait.
Fertilité
Sans objet.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des céphalées habituellement modérées et une légère baisse tensionnelle peuvent apparaître en début de traitement.
Les céphalées régressent en général spontanément en quelques jours. Ces effets peuvent être majorés par la prise simultanée dautres vasodilatateurs. Une posologie progressive permet den réduire la fréquence.
Exceptionnellement, ont été signalés une hypotension orthostatique, des troubles digestifs, des vertiges ou un prurit.
De rares cas de thrombopénie ont été rapportés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Une hypotension importante peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête déclive, avec surélévation des membres inférieurs et au besoin par une perfusion intraveineuse de sérum isotonique ou de tout autre moyen dexpansion volémique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La molsidomine est la première représentante dune nouvelle famille dantiangoreux, les sydnonimines.
Chez lanimal
La molsidomine augmente la capacitance veineuse de manière durable induisant ainsi une réduction du retour veineux. La pression artérielle systémique a tendance à sabaisser et ce phénomène joint à la réduction du retour veineux entraîne une diminution de la tension pariétale du ventricule gauche et donc de la consommation doxygène du myocarde.
Par ailleurs, il provoque une redistribution du sang de lépicarde vers lendocarde, et ce tout particulièrement au niveau des zones ischémiques.
Il induit une relaxation de la fibre vasculaire lisse, et entraîne ainsi une dilatation des gros troncs épicardiques.
Aux doses thérapeutiques la molsidomine naffecte pas linotropisme et naugmente que peu ou pas la fréquence cardiaque en dépit du léger abaissement des résistances périphériques.
La molsidomine nagit pas sur les conductances calciques et est dépourvue deffet sur le système nerveux végétatif.
La molsidomine exerce chez lanimal des propriétés antithrombotiques au niveau coronaire et est capable de limiter la taille de linfarctus expérimental.
In vitro, laction de la molsidomine se situe à deux niveaux :
Fibre musculaire lisse :
o relaxation de la fibre musculaire lisse vasculaire ;
o sans transformation métabolique préalable faisant intervenir la cystéine, ce qui nexpose pas au phénomène de tachyphylaxie ou déchappement thérapeutique ;
o saccompagnant dune augmentation du taux de GMP cyclique.
Plaquette :
Inhibition des phases précoces de lactivation plaquettaire avec pour conséquence une diminution de la sécrétion (ou de la synthèse) des principaux agents proagrégants et/ou vasoconstricteurs plaquettaires (sérotonine, PAF acéther, thromboxane) sans modification de la sécrétion endothéliale de prostacycline, vasodilatatrice et antiagrégante.
Ces actions sont analogues à celles qui ont été décrites pour le radical NO, lun des principaux facteurs relaxants libérés par lendothélium vasculaire (EDRF). Elles sont vraisemblablement dues à la libération directe de ce radical au cours des biotransformations subies par la molsidomine.
Ces propriétés pharmacologiques sont retrouvées chez lhomme. Elles expliquent que la molsidomine prévienne les manifestations de langor deffort ou de repos.
La molsidomine est un donneur de NO (monoxyde dazote). Le monoxyde dazote stimule la formation de GMP cyclique ; il en résulte une diminution des taux de calcium intracellulaire et une relaxation vasculaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Labsorption intestinale de la molsidomine est rapide et quasi complète chez lhomme : des taux sériques détectables sont obtenus entre la 5ème et la 10ème minute qui suivent ladministration et 90% de la dose ingérée traversent la barrière intestinale. La résorption sublinguale montre la même cinétique.
Distribution
La demi-vie de la molsidomine non transformée varie entre 1 et 2 heures, celle de ces métabolites entre 4 et 5 heures. Elle reste inchangée en cas d'insuffisance rénale et augmente en cas d'insuffisance hépato-cellulaire.
Biotransformation
La biodisponibilité élevée sans grandes variations interindividuelles est expliquée par labsence dinactivation au premier passage hépatique. La molsidomine est transformée au niveau du foie en ses métabolites actifs (SIN-1, SIN-1A), eux-mêmes secondairement métabolisés en composés inactifs. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 à 60 minutes.
La fixation protéique de la molsidomine est très faible, inférieure à 10%.
Élimination
Lélimination de la molsidomine et de ses métabolites se fait par voie rénale : 90% de la dose ingérée sont retrouvés dans les urines, la majorité dans les 24 premières heures.
Lexcrétion biliaire est faible. Il ny a pas daccumulation plasmatique ou tissulaire en cas dadministration répétée.
Linéarité/non-linéarité
Il existe une relation linéaire entre les concentrations plasmatiques et leffet pharmacologique.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Laction de la molsidomine se manifeste en 20 minutes par voie orale ; par voie sublinguale, elle apparaît dès la 10ème minute avec la même intensité.
5.3. Données de sécurité préclinique
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 357 311 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 34009 357 454 6 0 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 34009 563 631 7 9 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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