CERETEC 500 microgrammes, trousse radiopharmaceutique

CIS 64378030

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 22/05/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CERETEC 500 microgrammes, trousse radiopharmaceutique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Exametazime........................................................................................... 500 microgrammes/flacon

HM-PAO* (RR, SS)

* (RR, SS) 4,8-diaza-3, 6, 6,9-tétraméthyl undécane-2,10 dione bisoxime

Excipient(s) à effet notoire :

Le produit après reconstitution contient du sodium : 1,77 mg/flacon. A prendre en considération chez les patients sous régime hyposodé stricte.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Trousse radiopharmaceutique.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Après reconstitution à l’aide d’une solution injectable de pertechnétate (^99mTc) de sodium, la solution d’exametazime technetiée (^99mTc) est indiquée chez les adultes, les enfants et les adolescents en :

Neurologie :

Le Technetium exametazime-(^99mTc) est utilisé pour effectuer une tomographie d'émission monophotonique (TEMP) pour la détection des anomalies de débits sanguins régionaux cérébraux. Les indications suivantes sont suffisamment documentées:

· évaluation des patients en cas de suspicion de démence (diagnostic différentiel entre maladie d’Alzheimer et autres démences dégénératives).

· latéralisation et localisation pré-chirurgicale des foyers épileptogènes des épilepsies partielles explorées au stade ictal;

· évaluation des patients en cas de maladies cérébrovasculaires : déficit neurologique aigu non expliqué par IRM ou TDM ; évaluation et pronostic d’un accident vasculaire cérébral ;

· aide au diagnostic de mort cérébrale.

· évaluation de lésions cérébrales post-traumatiques

Maladies infectieuses ou inflammatoires :

La cible diagnostique est les tissus ou organes où vont s’accumuler les leucocytes après marquage in vitro avec l’exametazime-(^99mTc):

· détection des foyers infectieux ostéomyélites (sans et avec ostéosynthèse)

· diagnostic topographique et d’activité des maladies inflammatoires intestinales (maladie de Cröhn et rectocolite hémorragique) lorsque les explorations habituelles sont contre-indiquées ou mises en défaut ; diagnostic de différenciation entre lésions actives et inactives.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Après reconstitution avec une solution injectable de pertechnétate (^99mTc) de sodium :

(I) Administration par voie intraveineuse pour les études scintigraphiques cérébrales.

(II) Réinjection intraveineuse de leucocytes après marquage in vitro pour les études de foyers infectieux ou inflammatoires.

Adulte et le sujet âgé :

· (I) Scintigraphie cérébrale

Activité recommandée, 555 à 1110 MBq

(Habituellement de 555 à 740 MBq. Les doses > 740 MBq peuvent être injectées lors de préparation pour injection lors de la phase ictale des épilepsies. En effet les seringues sont préparées à l’avance en attente d’une crise convulsive)

· (II) Localisation in vivo des leucocytes marqués au ^99mTc

Activité recommandée, 370 à 740 MBq.

Population pédiatrique

L’utilisation chez les enfants et les adolescents doit être soigneusement évaluée, en fonction des nécessités cliniques et du rapport bénéfice/risque dans ce groupe de patients.

L’activité à administrer chez l’enfant ou l’adolescent peut se calculer selon les recommandations de l’EANM (European Association of Nuclear Medicine) Paediatric Dosage Card en multipliant une activité de base au poids du patient.

Les tableaux ci-dessous donne la dose calculée en fonction du poids corporel du patient,. Les recommandations nationales sur les activités limites de références pour le diagnostic doivent être respectées.

· (I) Scintigraphie cérébrale

· (II) Localisation in vivo des leucocytes marqués au ^99mTc

Normalement une seule procédure diagnostique est suffisante.

Mode d’administration

Ce médicament doit être reconstitué avant d’être administré au patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique la rubrique 12.

· Neurologie : Voie intra-veineuse. Lors de la détection des foyers épileptogènes, l’injection IV doit être effectuée lors de la crise convulsive.

Délai pour l’injection : le produit marqué doit être injecté dans les 30 minutes qui suivent la reconstitution. Se référer à la rubrique 6.3

· Maladies infectieuses/inflammatoires : les leucocytes du patient sont marqués in vitro avec le ^99mTc-exemetazine puis les leucocytes marqués sont injectés par voie intra-veineuse

Pour la préparation du patient, voir rubrique 4.4

Acquisition des images

· (I) Scintigraphie cérébrale

La rétention cérébrale du traceur est obtenue dès 2 minutes après l’injection.

Dans le cas d’une étude de la perfusion en conditions basales, il est recommandé de mettre le patient au repos « neurosensoriel » pendant environ 15 - 20 minutes avant l’injection et 5 minutes après. L’acquisition d’images de l’encéphale par tomoscintigraphie débute entre 30 et 90 minutes post-IV.

Les paramètres de la tomoscintigraphie dépendent de la gamma-caméra utilisée. Les recommandations de la société française de médecine nucléaire sont à respecter. Lors de la reconstruction des images une correction d’atténuation est nécessaire par algorithme type Chang ou via la carte des mu en cas de gamma-caméra hybride avec scanner. En cas de gamma-caméra hybride, la tomoscintigraphie avec scanner permettra de localiser les zones d’hypodébits sanguins cérébrales en améliorant la détection avec correction d’atténuation et de décrire les anomalies anatomiques.

· (II) Localisation in vivo des leucocytes marqués au ^99m Tc

Des images dynamiques peuvent être acquises dans les 60 premières minutes après l’injection pour établir la clairance pulmonaire et pour visualiser la migration leucocytaire immédiate.

Il est généralement conseillé de réaliser des images statiques entre 0,5 et 1,5 heures, 2 et 4 heures et, si nécessaire, entre 18 et 24 heures après l’injection pour détecter toute accumulation locale de l’activité. Dans ce dernier cas, la distinction entre la localisation des leucocytes et la biodistribution normale doit être faite avec soin.

Des images précoces pelviennes et abdominales (1^ère heure) sont essentielles dans le cas de la détection des maladies inflammatoires intestinales.

En cas de suspicion d’ostéomyélite ou infection de prothèse, des acquisitions tomoscintigraphiques entre 4 et 8 h post-injection et éventuellement 16 à 24 heures post-injection sont à effectuer, si possible avec scanner si caméra hybride.

L’acquisition tomoscintigraphie centrée sur une région corporelle permettra de localiser plus précisément le foyer infectieux et est conseillée. En cas de gamma-caméra hybride, la tomoscintigraphie avec scanner permettra de localiser le/les foyers infectieux en améliorant la détection avec correction d’atténuation et de décrire les anomalies anatomiques.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Risque potentiel de réaction d’hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques

En cas de réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique, l’administration du produit doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel de ventilation.

Réinjection de leucocytes marqués avec Ceretec uniquement

Lors de la préparation des leucocytes marqués à l’exametazime-(^99mTc), il est indispensable que les cellules soient débarrassées par lavage des agents de sédimentation avant d’être réinjectées au patient. En effet, les produits utilisés pour la séparation des cellules peuvent engendrer des réactions d’hypersensibilité.

Justification du bénéfice/risque individuel

Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements ionisants doit être justifiée par le bénéfice attendu. L’activité administrée doit correspondre à la plus faible dose de radiations possible compatible avec l’obtention de l’information diagnostique escomptée. Chez l’enfant et l’adolescent, il est nécessaire de limiter l’exposition aux rayonnements ionisants en favorisant les examens non irradiants, en respectant les limites de doses données par l’EANM et la SFBMN, en favorisant l’examen le moins irradiant et le plus efficace en terme diagnostique.

Insuffisance rénale et hépatique

Le rapport bénéfice/risque doit être attentivement étudié en cas d’insuffisance rénale ou hépatique car le risque d’exposition aux radiations peut être augmenté. Aucune étude n’a été effectuée avec l’exametazime.

Population pédiatrique

Voir rubrique 4.2. L’activité à administrer chez l’enfant doit être déterminée en fonction du poids corporel et doit correspondre à la plus faible dose de radiations possible compatible avec l’obtention de la qualité d’image escomptée nécessaire au diagnostic.

Préparation du patient

Afin de réduire l’irradiation de la vessie, il faut recommander au patient de boire avant le début de l’examen et de vider sa vessie aussi souvent que possible, dans les heures qui suivent l’examen.

Dans le cas des indications neurologiques, le patient doit éviter les excitants (alcool, boissons énergisantes, café, tabac, sport, …) et tout traitement modifiant le débit sanguin cérébral (psychotropes, anxiolytiques, benzodiazépines, …). Le patient est mis au repos 15 à 20 minutes avant l’injection. Dans l’indication de l’épilepsie, l’injection de l’exametazime pour la scintigraphie ictale est effectuée lors du contrôle de l’activité encéphalographique du patient au moment de la crise convulsive.

Mises en garde spécifiques

Selon le moment de l’administration, pour une activité donnée, la quantité de sodium peut dans certains cas excéder 1 mmol. Cela est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir la rubrique 6.6.

Après l’injection d’exametazime-(^99mTc) :

Le contact proche (< 1 mètre) avec les enfants et les femmes enceintes doit être évité pendant les 12 heures suivant l’injection.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée et aucune interaction n’a été rapportée à ce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge d'avoir des enfants

Lors de l'administration d'un médicament radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer, il est important de s'informer sur une éventuelle grossesse. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute sur sa grossesse potentielle (si la femme n'a pas eu ses règles, si ses cycles sont très irréguliers, etc.), d'autres techniques n'impliquant pas de rayonnements ionisants (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de ce produit pendant la grossesse. Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal n'ont pas été réalisées.

Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'irradiation du fœtus. Il ne faut réaliser au cours de la grossesse que les seules investigations essentielles, lorsque le bénéfice probable dépasse largement le risque encouru par la mère et le fœtus.

Allaitement

Avant d'administrer un médicament radiopharmaceutique à une femme en période d'allaitement, il est nécessaire d’envisager la possibilité de réaliser l'examen à la fin de l'allaitement ou de s’assurer dans le cas contraire que le radiopharmaceutique choisi est le plus approprié compte tenu de l’éventuel passage de la radioactivité dans le lait.

Si une administration est indispensable, l'allaitement doit être interrompu pendant 12 heures et le lait produit pendant cette période doit être éliminé. Le contact rapproché avec les bébés et les enfants doit être restreint pendant les 12 premières heures.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000) et inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

¹en liaison avec les radiations ionisantes

L'exposition aux rayonnements ionisants est liée à l'induction de cancers et au développement potentiel d'anomalies héréditaires. La dose efficace étant d’environ 10,3 mSv lorsque l’activité maximale recommandée de 1110 MBq est administrée chez un adulte de 70 Kg, et de 4,7 mSv quand une dose habituelle de 500 MBq est injectée, ces effets indésirables sont considérés comme peu probables.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage lié à une erreur de dose injectée en MBq d’exametazime-(^99mTc), la dose absorbée par le patient doit être limitée en favorisant l’élimination du radiopharmaceutique par voie urinaire (boire abondamment) et fécales (indication à donner des laxatifs). La dose efficace doit être estimée afin d’informer le patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classes pharmacothérapeutiques :

Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, radio-marqué par le ^99mTc, système nerveux central, exametazime-technétiée (^99mTc), code ATC : V09AA01.

Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, radio-marqué par le ^99mTc, détection de l’inflammation et de l’infection par marquage in vitro des leucocytes du patient par exametazime-technétiée (^99mTc), code ATC : V09HA02.

Effets pharmacodynamiques

Aux concentrations chimiques et aux activités utilisées pour des examens diagnostiques, l’exametazime-(^99mTc) et les leucocytes marqués au ^99mTc semblent ne pas avoir d'effet pharmacodynamique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

(I) Injection intraveineuse directe pour indications neurologiques :

Distribution

Le principe actif forme avec le ^99mTc un complexe neutre et lipophile dont la masse moléculaire est suffisamment faible pour qu’il traverse la barrière hémato-encéphalique. Ce complexe est rapidement éliminé de la circulation sanguine après injection intraveineuse.

Fixation au niveau des organes

La fixation par l’encéphale atteint sa valeur maximale de 3,5 à 7,0 pour cent de l’activité injectée dans la minute qui suit l’injection.

Élimination

Jusqu’à 15 pour cent l’activité localisée dans l’encéphale sont éliminés du cerveau dans les deux minutes qui suivent l’injection, ensuite la diminution d’activité reste faible au cours des 24 heures qui suivent.

Elle est essentiellement liée à la décroissance physique du ^99mTc. L’activité non localisée dans l’encéphale est largement distribuée dans tout l’organisme notamment au niveau des muscles et des tissus mous. Immédiatement après l’injection, environ 20 pour cent de l’activité injectée sont captés par le foie et excrétés par voie biliaire. Au cours des 48 heures suivantes, environ 40 pour cent de l’activité injectée sont excrétés par le rein, entraînant une réduction générale du bruit de fond dû aux muscles et aux tissus mous.

Demi-vie

La demi-vie physique du ^99mTc est de 6,03 heures

La demi-vie biologique de l’exametazime-(^99mTc) administré par voie intraveineuse directe est d’environ 48 heures.

Par conséquent, la demi-vie efficace de l’exametazime-(^99mTc) dans l’indication de scintigraphie cérébrale est d’environ 5,3 heures.

(II) Injection de leucocytes marqués

Distribution

Les leucocytes marqués au ^99mTc se répartissent entre les compartiments des leucocytes marginés du foie (dans les 5 minutes) et de la rate (dans les 40 minutes) et le compartiment des leucocytes circulants (ce dernier représente environ 50 pour cent du pool de leucocytes). Environ 37 pour cent du ^99mTc associé aux cellules se retrouvent dans le compartiment circulant 40 minutes après l’injection.

Elimination

L’activité due au ^99mTc est lentement éluée des cellules et excrétée par voies urinaire et hépatobiliaire. Cela explique en partie une activité intestinale croissante.

Affections rénales/hépatiques

La pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n’a pas été étudiée.

Demi-vie

La demi-vie physique du ^99mTc est de 6,03 heures

La demi-vie biologique de l’exametazime-(^99mTc) dans l’indication de marquage des leucocytes est d’environ 7 heures.

Par conséquent, la demi-vie efficace de l’exametazime-(^99mTc) dans l’indication de scintigraphie à l’aide de leucocytes marqués est d’environ 3,2 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les essais précliniques ne fournissent pas d'autres données de sécurité utiles au prescripteur.

La dose maximale administrable à l’homme (maximum human dose, MHD) correspond à la totalité du contenu d’un flacon de Cerestab reconstitué selon les instructions de la présente notice et administré à un adulte de 70kg.

Des études de toxicité aigüe par injection simple et chronique à doses réitérées ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses limitées par les contraintes de la formulation et dans la limite dose/volume acceptable.

Les études toxicologiques chez la souris ont montré qu’une injection IV unique de 2,5 mg/kg n’entrainait ni mort ni effets pathologiques. Le facteur de sécurité chez l’homme est de 1750.

Les doses les plus élevées qui ont pu être administrées, correspondant à 2000 fois par administration unique ou 14000 fois par administration répétée, la MHD de Cerestab, n’ont généré aucun effet toxicologique significatif.

La dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO ou NOAEL No Observed Adverse Effect Level) pour une injection unique de Cerestab est de 2000 MHD.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure stanneux dihydraté, chlorure de sodium.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

52 semaines après la date de fabrication.

Conserver le produit reconstitué entre +15°C et +25°C. Ne pas congeler. Ne pas mettre au réfrigérateur. Le produit marqué doit être injecté dans les 30 minutes qui suivent la reconstitution.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver le produit avant ouverture entre +2°C et +25°C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Le produit doit être stocké conformément à la réglementation nationale concernant les produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 mL en flacon de verre transparent, fermé par un bouchon de caoutchouc chlorobutylé, scellé par une capsule en aluminium.

Boîte de 1, 2 ou 5 flacons.

Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Mise en garde générale

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans un service agréé. Leur réception, conservation, utilisation, transfert et élimination sont soumis aux réglementations et autorisations appropriées des autorités compétentes.

La préparation d’un médicament radiopharmaceutique doit tenir compte des principes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d’asepsie doivent être prises.

Le contenu des flacons ne doit être utilisé que pour la préparation de l’exametazime-(^99mTc) et ne doit pas être administré directement au patient sans suivre le protocole de préparation préalable.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament, se référer à la section 12.

Si l’intégrité de ce flacon est compromise à tout moment au cours de la préparation de ce produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Lors de l’administration il convient de minimiser le risque de contamination du médicament et d’irradiation de l’opérateur. L’utilisation d’une protection blindée est obligatoire.

Le contenu de la trousse n’est pas radioactif avant reconstitution. Par contre, après ajout du pertechnétate-(^99mTc) de sodium, la préparation finale doit être placée dans une protection blindée appropriée.

L'administration de produit radiopharmaceutique présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations, etc. Par conséquent, il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément aux règlements nationaux.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

GE HEALTHCARE SAS

22/24 AVENUE DE L’EUROPE

78140 VELIZY VILLACOUBLAY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 556 177 2 8 : 5 mg de poudre en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 556 178 9 1 : 5 mg de poudre en flacon (verre) ; boîte de 2

· 34009 556 179 5 2 :5 mg de poudre en flacon (verre) ; boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Le technétium (^99mTc) est produit au moyen d’un générateur [⁹⁹Mo/^99mTc] et se désintègre en émettant un rayonnement gamma avec une énergie moyenne de 140 keV et une demi-vie de 6,02 heures pour le technétium-99, qui en raison de sa longue demi-vie de 2,13x10⁵ années peut être considéré comme quasi stable.

(I) Scintigraphie cérébrale

D'après la CIPR 128 (International Commission of Radiological Protection, Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals: A Compendium of Current Information Related to Frequently Used Substances: Ann ICRP 2015)), les doses estimées de radiations absorbées par divers organes après administration d’exametazime-(^99mTc) chez l'adulte sont les suivantes :

Pour une activité maximale recommandée injectée de 1110 MBq et un adulte de 70 kg, la dose efficace est de 10,3 mSv

Pour une activité injectée de 740 MBq et un adulte de 70 kg, la dose absorbée à l’organe cible, le cerveau, est de 5,0 mGy et la dose absorbée à l’organe critique, les reins, est de 25,2 mGy. La dose efficace est de 6,88 mSv.

(II) Localisation in vivo des leucocytes marqués au ^99mTc

D’après la CIPR 128, (International Commission of Radiological Protection, Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals: A Compendium of Current Information Related to Frequently Used Substances: Ann ICRP 2015) les doses estimées de radiations γ absorbées par divers organes après administration intraveineuse de leucocytes marqués au ^99mTc chez l’adulte sont les suivantes :

Pour une activité maximale recommandée injectée de 370 MBq et un adulte de 70 Kg, la dose efficace est de 4,1mSv.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Il est nécessaire d'observer, d'une part les précautions de sécurité usuelles pour la manipulation de produits radioactifs et d'autre part de se conformer aux règles d'asepsie afin de maintenir stérile le contenu du flacon.

En particulier, conserver le flacon dans son conteneur blindé d’origine ou le placer dans un récipient blindé équivalent. Ne pas ouvrir le flacon et essuyer le bouchon de caoutchouc avec un tampon antiseptique avant de prélever une dose à travers le bouchon, à l’aide d’une aiguille et d’une seringue stériles à usage unique avec protection blindée appropriée ou à l’aide d’un système automatisé autorisé.

Si l’intégrité du flacon est compromise, le médicament ne doit pas être utilisé.

Délai pour l’injection : le produit marqué doit être injecté dans les 30 minutes qui suivent la reconstitution. Se référer à la rubrique 6.3

Les précautions usuelles de sécurité pour la manipulation des produits sanguins doivent être observées lors de la préparation et de l’administration des leucocytes marqués (voir aussi rubrique 4.4).

A) Protocole commun de préparation de l’exametazime-(^99mTc) pour injection intraveineuse et pour le marquage in vitro des leucocytes.

Respecter les règles d’asepsie pendant toute la manipulation.

(I) Placer le flacon dans un récipient blindé approprié et essuyer le bouchon de caoutchouc avec le tampon imprégné d’alcool isopropylique fourni.

(II) En utilisant une seringue blindée de 10 mL, prélever 0,5 à 1 GBq d'un éluat stérile, obtenu moins de 2 heures avant du générateur de Technétium-^99mTc dont la précédente élution date de moins de 24 heures. Amener à 5 mL avec une solution salée isotonique stérile, injecter ces 5 mL dans le flacon blindé. Avant de retirer l'aiguille du flacon, aspirer 5 mL de gaz en se plaçant au-dessus de la solution de façon à normaliser la pression à l'intérieur du flacon. Agiter le flacon pendant 10 secondes de façon à dissoudre complètement la poudre.

(III) Mesurer l'activité totale et calculer le volume à injecter ou à utiliser pour le marquage in vitro des leucocytes au ^99mTc.

(IV) Remplir l'étiquette fournie pour la solution reconstituée et la coller sur le flacon.

(V) Utiliser la solution au plus tard dans les 30 minutes qui suivent la reconstitution. Eliminer le matériel non utilisé. Le pH de la solution reconstituée est compris entre 9,0 et 9,8.

B) Mesure de la pureté radiochimique

Cette mesure doit être faite dans les 30 minutes après reconstitution.

Trois impuretés radiochimiques peuvent être présentes dans la préparation injectable d’exametazime-(^99mTc) : le complexe secondaire d’exametazime-(^99mTc), du pertechnétate sous forme libre et du ^99mTc réduit et hydrolysé. Il est nécessaire d’associer deux systèmes de chromatographie pour obtenir la composition radiochimique du produit.

Des échantillons sont testés en effectuant avec une aiguille des dépôts à environ 2,5 cm de l’extrémité de deux bandelettes de GMCP-SA (2cm (+ 2 mm) × 20 cm) ou similaire et en plaçant immédiatement l’extrémité de ces bandelettes dans un bac pour chromatographie ascendante contenant du solvant frais (1 cm de profondeur). Les solvants utilisés pour les deux bandelettes GMCP-SA sont d’une part de la butane-2-one et d’autre part du chlorure de sodium en solution aqueuse à 0,9 pour cent (9 g/L). Après élution sur 14 cm, les bandelettes sont retirées du bac et les fronts d’élution sont repérés. Les bandelettes sont séchées et la distribution de l’activité déterminée en utilisant un équipement adéquat.

C) Interprétation des chromatogrammes

Système 1 (GMCP-SA : butane-2-one (méthyl éthyl cétone))

Le complexe secondaire d’exametazime-(^99mTc) et le ^99mTc réduit et hydrolysé ne migrent pas. Le complexe lipophile d’exametazime-(^99mTc) et le pertechnétate ont un Rf compris entre 0,8 et 1,0.

Système 2 (GMCP-SA: Chlorure de sodium à 9 g/L)

Le complexe lipophile d’exametazime-(^99mTc), le complexe secondaire d’exametazime-(^99mTc) et le ^99mTc réduit et hydrolysé ne migrent pas.

Le pertechnétate a un Rf compris 0,8 et 1,0.

I. Calculer le pourcentage d’activité dû à la fois au complexe secondaire d’exametazime-(^99mTc), et au ^99mTc réduit et hydrolysé à partir du Système 1 (A %). Calculer le pourcentage d’activité dû au pertechnétate à partir du Système 2 (B%).

II. La pureté radiochimique (pourcentage de complexe lipophile d’exametazime-(^99mTc) est obtenue par l’équation :

100 – (A % + B %), où

A % représente le taux de complexe secondaire d’exametazime-(^99mTc) et le ^99mTc réduit et hydrolysé,

B % représente le taux de pertechnétate.

La pureté radiochimique obtenue doit être supérieure à 80 pour cent.

Cas particulier du marquage des leucocytes

Protocole de séparation des leucocytes et radiomarquage in vitro à l’exametazime-(^99mTc)

Respecter les règles strictes s’asepsie pendant toute la manipulation

I. Prélever 9 mL de tampon citrate-dextose-acide (ACD) (voir note 1) dans deux seringues plastiques non-héparinées de 60 mL

II. Prélever 51 mL de sang du patient dans chaque seringue à l’aide d’une aiguille Butterfly 19G pour perfusion. Obturer les seringues avec des capuchons stériles.

III. Distribuer 2 mL d’agent de sédimentation dans 5 tubes en matière plastique.

L’amidon hydroxyéthyl 60 mg/mL est recommandé. (voir note 2)

IV. Afin d’éviter la formation de bulles et de mousse, laisser 20 mL de sang s’écouler doucement le long de la paroi de chacun des cinq tubes contenant l’agent de sédimentation. Mettre les 20 mL de sang restant dans un sixième tube ne contenant pas d’agent de sédimentation.

V. Mélanger le sang et l’agent de sédimentation par agitation douce et faire éclater la bulle éventuellement formée à l’ouverture du tube à l’aide d’une aiguille stérile. Reboucher les tubes et les laisser reposer un temps suffisant (30 à 60 minutes) pour obtenir la sédimentation des érythrocytes.

VI. Pendant ce temps, centrifuger le tube contenant 20 mL de sang sans agent de sédimentation à 2000 g pendant 10 minutes. Le surnageant ainsi obtenu est du plasma sans cellules (PSC1) contenant de l’ACD qui est conservé à température ambiante pour être utilisé comme milieu de marquage des cellules et de reconstitution de la suspension injectable.

VII. Lorsque les hématies ont suffisamment sédimenté (voir (V)), transférer à l’aide d’une pipette plastique les surnageants troubles jaune paille dans des nouveaux tubes. Eviter d’entraîner des érythrocytes sédimentés. Ce surnageant est du plasma riche en leucocytes et riche en plaquettes (PRLRP).

VIII. Centrifuger le PRLRP à 150 g pendant 5 minutes pour obtenir un culot de leucocytes « mélangés » séparé du plasma riche en plaquettes (PRP).

IX. Prélever autant de PRP que possible dans des tubes propres et centrifuger de nouveau à 2000 g pendant 10 minutes pour obtenir un nouveau surnageant : plasma sans cellule (PSC2) contenant l’agent de sédimentation. Ce dernier sera utilisé pour laver les cellules après le marquage.

X. Pendant ce temps, désagréger le culot de leucocytes « mélangés » en tapotant et en faisant tourner très légèrement les tubes. A l’aide d’une pipette plastique, regrouper toutes les cellules dans un tube puis, à l’aide de la même pipette, ajouter 1 mL de plasma sans cellule contenant de l’ACD (étape (VI)) et remettre en suspension en agitant doucement par rotation.

XI. Reconstituer un flacon de Ceretec avec 5 mL d’un éluat de générateur de ^99mTc contenant environ 500 MBq de ^99mTc04- (selon le protocole décrit plus haut pour la préparation d’une injection intraveineuse).

XII. Ajouter 4 mL de la solution d’exametazime-(^99mTc) obtenue immédiatement après la reconstitution à la suspension de leucocytes « mélangés » dans le PSC1 (étape (X)).

XIII. Mélanger doucement par rotation et incuber pendant 10 minutes à température ambiante.

XIV. Pour établir la pureté radiochimique de l’exametazime-(^99mTc) réaliser immédiatement les dépôts sur les bandes de chromatographie, comme décrit dans la notice d’utilisation.

XV. A la fin de l’incubation, ajouter délicatement 10 mL de PSC2 contenant l’agent de sédimentation (étape (IX)) à la suspension cellulaire, afin d’arrêter le marquage. Mélanger doucement les cellules.

XVI. Centrifuger 5 minutes à 150 g.

XVII. Prélever et conserver la totalité du surnageant. A ce stade du protocole, il est essentiel de prélever tout le surnageant contenant l’exametazime-(^99mTc) non lié.

XVIII. Remettre doucement en suspension les leucocytes marqués au ^99mTc dans 5 à 10 mL de PSC1 (étape (VI)). Mélanger doucement par rotation.

XIX. Mesurer la radioactivité des cellules et du surnageant de l’étape (XVII). Calculer le rendement de marquage (RM) exprimé en pourcentage de l’activité cellulaire par rapport à l’activité totale des cellules et du surnageant.

Note 1 :

Tampon citrate-dextrose (ACD)

Citrate trisodique ................................... 22,0 g

Acide citrique......................................... 8,0 g

Dextrose................................................ 22,4 g

Eau ...........................qsp...................... 1L

Stériliser par filtration sur filtre Millipore (0,2 μm).

Conserver à 0-25°C.

Note 2 :

Respecter les règles d’asepsie pour la préparation du tampon citrate-dextrose (ACD) et de l’amidon hydroxyéthyl 60mg/mL.

A défaut, des préparations commerciales peuvent également être utilisées. Les produits devront être conservés selon les recommandations du fabricant et utilisés dans les limites de leurs dates de péremption.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333-24 du Code de la Santé publique.